Mehanizmi bakterijske odpornosti in pomen predpisovanja antibiotikov

za razvoj odpornosti

do . dr. Mateja Pirš, dr. ed. I štitut za ikro iologijo i i u ologijo, UL MF

Odpornost proti antibiotikom

• Lahko ede od ežele ih uči kov a ti iotič ega zdravlje ja

• Pojav odpornih sevov tekom zdravljenja:

• Muta ije ali izraža je eha iz ov odpor osti, ki se iso izrazili, dokler bakterija ni bila izpostavljena antibiotiku

• Odpor a akterija je ila ŽE prisot a o stiku z a ti iotiko , ki je u ičil o čutljive akterije, se je a ožila lahko povzroči okuž o

Odpornost proti antibiotikom

• Naravna:

• neprepustnost membrane,

• kromosomsko kodira i ge i za odpor ost proti določe i antibiotikom)

• Pridobljena

• različ e uta ije os ov ih ge ov

• prenos mobilnih elementov – plazmidi, transpozoni…

• Vir:

• Bakterije, s katerimi si delijo

ekološko išo

Odpornost proti antibiotikom

• Rezistenco opazimo šele, ko zač e o testirati nov antibiotik

• Z uporabo antibiotika selekcioniramo odporne vrste, ki zapolnijo išo

• hitrost in uči kovitost širje ja določe ega reziste č ega fenotipa odvisna od števil ih dejavnikov – npr: stopnje izraže e odpornosti, sposobnost bakterije da pre aša/tolerira izraža je reziste č ega mehanizma, povezava z drugimi geni, mesto primarne kolonizacije…

• Širje je uspeš ih klonov

• ol iš ič a higiena

• Vrtci, ustanove za podaljša o nego, DSO

• ne-humane iše živali v živilski industriji

• Campylobacter, odpornost proti ciprofloksacinu pri E.coli

• Enterococcus avoparcin & vanA VRE v 90. letih

Razvoj rezistence – genetski vidik

1. Mutacija elič ih genov

2. Pridobivanje eksogenih reziste č ih genov

3. Mutacija pridobljenih genov

Andersson Nat Rev Microbiol. 2010;8(4):260–71.

Razvoj rezistence – genetski vidik: Pridobitev reziste č ih genov

• Veči a antibiotikov so naravno prisotne substance ali njihovi

polsi tetič i derivati resiste č i geni za veči o antibiotikov so

prisotni bodisi v vrsti, ki izdeluje antibiotik ali v vrstah s katerimi si

deli ekološko išo.

Cephalosporium

acremonium osnovni cefalosporini

Penicillium notatum osnovni penicilini

Streptomyces cattleya

tie a i i …. karbapenemi

Odpornost proti antibiotikom – ioke ič i vidik

1. Modifikacija antibiotika

2. Modifikacija tarče

3. Omejen dostop do tarče

4. Črpalke

Mehanizmi odpornosti: kombinacije mehanizmov odpornosti

Mehanizmi pridobljene

odpornosti proti karbapenemom • tvorba karbapenemaz

• prepustnost zunanje membrane oteže dostop do tarč ega esta delova ja

izguba porinov +/- tvorba drugih betalaktamaz (npr. betalaktamaz skupine C ali ESBL)

• poveča o izloča je antibiotikov iz celice s po očjo pose ih črpalk

Nordmann P. Trends Mol Med. 2012

VOB

• Sploš a opredelitev: Magiorakos AP et. al., CMI 2011

• MDR: izolat je odpore proti tre ali več a ti iotič i razredom

• XDR: izolat je o čutljiv za dva ali a j a ti iotič ih razredov

• PDR: izolat je opore proti vse testira i a ti iotič i razredom

• Problem:

• opredelitev a ti iotič ih razredov! • število RUTINSKO testira ih a ti iotič ih razredov

Staphylococcus aureus

DeLeo, Chambers J Clin Invest. 2009

Staphylococcus aureus - MRSA

• prvi MRSA sev: A glija l. = arhaič i klo ST -MRSA-I, CC → razširil se je po Evropi → kas eje po vse svetu

• l. 1982: Japonska = New York/ Japan klon (ST5-MRSA-II, CC5)

• l. 1985 (Nova Zelandija) = Brazilski klon (ST239-MRSA-III, CC8)

• sevi z SCC e IV → razširili po l. • v začetku . stoletja Avstralija = sevi z SCC e V ...

• različ ih SCC e tipov od I do XI

Staphylococcus aureus - MRSA

• HA-MRSA: pogosteje se pojavlja v ol iš ič e okolju → selektiv i pritisk antibiotikov in antiseptikov

• CA-MRSA: MRSA kot patoge v do ače okolju okuž e pri ljudeh rez dejavnikov tveganja za OPZ

• LA-MRSA: MRSA rej ih živali; pojavlja se a zad jih letih osil i prašiči, govedo, far ski delav i ; pretež o kolo izator, redko povzroči oleze pri človeku/ živali • ST 398-MRSA-V → verjete pre os MSSA ST iz človeka a prašiča →

prilagoditev na novega gostitelja + geni za odpornost proti meticilinu in tetra ikli u → prenos MRSA (ST 398-V a človeka Price 2012)

• mecC l. 2011 so odkrili nov gen mecC pri govedu → izolate mecC MRSA so dokazali tudi pri ljudeh (García-Álvarez 2011)

Vzor i o čutljivosti za i odpor osti proti a ti iotiko pri MRSA v dveh slovenskih regijah - 2011-2015; LIKARJEV SIMPOZIJ 2016 Mateja Pirš, Nataša Šve t Kuči a, Maja Bombek, Slavi a Lore čič Ro ik, Iztok Štru elj

Tetraciklin TCY – 10 %

oz ačevale LA MRSA

13

Staphylococcus aureus – MRSA & ODPORNOST PROTI GLIKOPEPTIDOM

VISA

• eha ize odpor osti: zade elje a elič a ste a oteže prehod glikopeptidnih antibiotikov

• l. 1996 (Japonska); VISA (Mu50)

• l. 1997 (Japonska); heteroVISA

• o čutljivi a vankomicin (MIK < 2 µg/ml), subpopulacije rastejo v prisot osti VA > g/l MIK ≥ µg/ l

VRSA

• mehanizem odpornosti: VanA gen enterokokov (MIK > 128 µg/ml);

• ZDA: bolniki okuže i z MRSA + VRE • Portugalska : ol i a okuže a z MRSA + VRE

Proti vankomicinu odporni enterokoki (VRE)

Pridobljena odpornost proti vankomicinu

• Širje je v . letih prejš jega stoletja • Severna Amerika:

• pojav VRE povezan z veliko porabo vankomicina pri ljudeh

• Evropa: • pri pojavu VRE prispevala uporaba glikopeptidnega antibiotika

avoparcina kot rast i pro otor pri živalih, predvse pri prašičih i perutnini.

• Uporabo avoparcina so prepovedali leta 1997 postopen upad VRE pri živalih

Enterobakterije

- v osemdesetih letih uporaba 3.gen. cefalosporinov pojav BL razširje ega spektra

- encimi TEM in SHV mutacije

- do začetka devetdesetih let, K. pneumoniae.

- ol iš ič i pre osi i iz ruhi, v EIT + redko okuž e v do ače okolju.

• 1989 odkrita ova druži a e i ov ESBL – CTX-M

- najpogosteje pri E. coli, tudi K.pneumoniae

- veči o a pri ol ikih z okuž o prido lje o v do ače okolju, tudi v negovalnih ustanovah in DSO vnos CTX-M v ol iš i o

.

↑ okuž z e tero akterija i, ki izločajo e i e ESBL

↑ upora a a ti iotikov, ki so še uči koviti - predvsem karbapenemi

Odpornost proti karbapenemom pri enterobakterijah in gramnegativnih

nefermentativnih bacilih

• Odpornost proti kar ape e o arašča: • nefermentativni gramnegativni bacili: P. aeruginosa in A.

baumannii

• enterobakterije (predvsem pri K. pneumoniae)

• XDR/PDR

• v ekaterih državah se pojavljajo tudi izolati, ki so odpor i proti skoraj vse ali elo vse kli ič o upora i a ti iotiko

Odpornost proti karbapenemom pri enterobakterijah in gramnegativnih

nefermentativnih bacilih

• 1985 – imipenem, 1995 – meropenem, 2001 – ertapenem

- hkrati opisane prve karbapenemaze

- V drugi polovici devetdesetih let karbapenemaza sk. A. – KPC (ZDA), karbapenemaza skupine B – IMP (Japonska)

- Konec devetdesetih karbapenemaza skupine B – VIM (Italija)

- 2009 - karbapenemaza skupine B – NDM-1 (Indija, VB)

- 2001 – karbapenemaza skupine D – OXA-48 Turčija

K.pneumoniae - CRE

EARS-Net 2005-2015

Grčija – začetek izbruha ≈ 2001

1.3

33.5

61.9

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Slovenija Italija Grčija

• E. coli – CRE:

• KPC 7,2%, NDM 10,3%, VIM 0%, OXA-48 22,2% (drugo 60,3%)

• K. pneumoniae – CRE:

• KPC 31,5%, NDM 7,7%, VIM 5,7%, OXA-48 25,8% (drugo 29,3%)

• CRE – CPE:

• Izolati tipič o XDR – odporni proti BL, kinolonom, aminoglikozidom in trimetoprim/sulfametoksazolu

• Kolistin 28,3% R

• Fosfomicin: 54% R

• Tigeciklin 5,2% R

• Odpornost na vse testirane antibiotike: 9,3% izolatov

EUSCAPE študija – Lancet ID

Vir?

• Bol iš i e – hotspots za VOB & pomembna vloga pri pojavljanju in širje ju VOB

• Bol iš ič e odplake:

• Velika količi a VOB

• Antibiotiki & stalen selekcijski pritisk

• V redkih državah se priporoča primarna obdelava ol iš ič ih odplak pred izlivom v sploš i kanalizacijski sistem

• Čistil e naprave: hotspots za prenos različ ega dednega materiala med bakterijami – tudi genov za odpornost proti antibiotikom.

• Ni jasno, ali in koliko to prispeva k globalni epidemiologiji VOB domnevno pa je to eden od dejavnikov

Živali/hra a kot vir ge ov, ki kodirajo odpornost proti antibotikom

Živali/hra a kot vir genov, ki kodirajo odpornost proti antibotikom

…The estimated total release of ciprofloxacin for 1 day was 44 kg, which is equivalent to

Sweden’s entire consumption over 5 days, or, expressed in another manner, sufficient to

treat everyone in a city with 44 000 inhabitants. These discharges have led to pollution of

river sediment, surface, ground

and drinking water…

Okolje kot vir genov, ki kodirajo odpornost proti antibotikom

Okolje kot vir VOB

Reziste č i geni: • Betalaktami • Tetraciklini • Aminoglikozidi

• amikacin se isi tetič i antibiotik

A ti iotič o breme

•humana medicina

•veterinarska medicina

•pridelava hrane

•farmacevtska industrija

Baquero, 2009

Kaj lahko naredimo?

• Za upočas itev porasta odpornosti proti antibiotikom in preprečeva je širje ja večkrat o odpor ih akterijskih klo ov z visoki tvega je za širje je so bistvenega pomena:

• smotrna uporaba antibiotikov

• dobra ol iš ič a higiena: higiena rok, aktivno iskanje nosilcev, ukrepi kontaktne izola ije, razkuževa je opre e i pripo očkov, ki pridejo v stik s koloniziranim bolnikom

• z a jševa je ož ost v osa ovih reziste č ih determinant iz akterij okoljskega i živalskega izvora.