KŁĘBUSZKOWE CHOROBY NEREK PRZEBIEGAJĄCE Z ZESPOŁEM … · Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek pojawia się kilka (1–6) tygodni po przebyciu ostrej infekcji bakteryjnej. Naj-częściej

s48

POL J PATHOL 2011; 1 (SUPLEMENT 1): S48-S56

Na zespół nefrytyczny składają się: krwiomocz lub krwin-komocz, białkomocz (zwykle na poziomie nienerczycowym),nadciśnienie i niedomoga nerek.

1. Ostre (poinfekcyjne, postreptokokowe)kłębuszkowe zapalenie nerek

1.1. Definicja

Ostre (poinfekcyjne, postreptokokowe) kłębuszkowe za-palenie nerek to kłębuszkowe zapalenie nerek pojawiają-ce się w krótkim czasie po przebyciu infekcji bakteryjnej,objawiające się zespołem nefrytycznym i zwykle ustępują-ce bez pozostawienia trwałych następstw.

1.2. Etiologia i patogeneza

Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek pojawia się kilka (1–6) tygodni po przebyciu ostrej infekcji bakteryjnej. Naj-częściej czynnikiem przyczynowym są paciorkowcetzw. szczepów nefrytogennych (1, 2, 4, 12, 25, 42, 49, 57,60). W części przypadków podobne objawy kliniczne i ob-raz morfologiczny są opisywane po przebytych zakażeniachwywoływanych innymi bakteriami, najczęściej gronkow-cami, ale także bakteriami Gram-ujemnymi oraz innymiczynnikami infekcyjnymi. W klasycznych opisach pierwotnainfekcja dotyczyła głównie górnych dróg oddechowych, rza-dziej skóry. Współcześnie często występuje zapaleniepłuc, procesy zapalne w obrębie dróg moczowych, a tak-że bakteryjne zapalenie w obrębie serca. Kłębuszkowe za-palenie nerek w wyniku zapalenia wsierdzia lub innych dłu-gotrwałych procesów zapalnych przejawia cechy odrębnei wymaga osobnego omówienia (patrz niżej). Nawetw 15% przypadków miejsce infekcji może być nieznane.Czynnikami usposabiającymi są: cukrzyca, alkoholizm, do-żylnie podawane narkotyki oraz upośledzenie odporności(w tym AIDS). Rzeczywiście, infekcyjne kłębuszkowe za-palenie nerek jest najczęstszą glomerulopatią zapalną wy-stępującą w przebiegu cukrzycy. Mechanizm prowadzącydo uszkodzenia kłębuszka nie jest w pełni poznany i zapewnezłożony. Wykazano występowanie reakcji krzyżowej mię-dzy antygenami bakteryjnymi a składnikami kłębuszka ner-kowego, w tym błony podstawnej. Antygeny pochodzeniabakteryjnego wraz ze swoistymi przeciwciałami mogą siętakże odkładać w obrębie pętli kapilar, powodując pojawienie

się procesu zapalnego, m.in. przez aktywację układu do-pełniacza na drodze klasycznej. Substancje pochodzenia bak-teryjnego mogą również bezpośrednio uszkadzać składni-ki kłębuszka lub działać jako superantygeny.

1.3. Objawy kliniczne

Ostre (poinfekcyjne, postreptokokowe) kłębuszkowe za-palenie nerek to choroba rzadka w krajach rozwiniętych,głównie w związku z częstym stosowaniem antybiotykówi poprawą standardu życia, co zmniejsza częstość wystę-powania infekcji bakteryjnych. Częściej dotyka dzieci, w czę-ści przypadków epidemicznie; wydaje się jednak, że odse-tek chorych dorosłych rośnie i może osiągnąć 1/3przypadków. Może się to wiązać ze wzrostem średniej dłu-gości życia i wzrostem częstości występowania stanów pre-dysponujących. Prawdopodobnie rzeczywista częstość wy-stępowania choroby może być większa, ponieważ częśćprzypadków przebiega skąpoobjawowo. Objawy kliniczneto: krwinkomocz lub widoczny makroskopowo krwiomocz,obecność wałeczków erytrocytarnych, leukocyturia, biał-komocz, obrzęki, nadciśnienie tętnicze, oliguria i różnegostopnia upośledzenie czynności nerek. Poziom białkomo-czu bywa różny, zwykle przekracza 2 g/dobę, w części przy-padków osiąga poziom nerczycowy. W badaniach dodat-kowych widoczne jest zmniejszenie stężenia dopełniacza orazpodwyższone miano ASO. Tak charakterystyczny obraz wy-stępuje u 90% chorych. W związku z tym badanie biop-syjne nie jest wykonywane we wszystkich przypadkach i jestto jednostka widywana w materiale histologicznym rzadziejniż na oddziałach nefrologicznych. Wskazaniem do biop-sji może być m.in. przedłużanie się objawów, ujemny wy-nik ASO czy znaczny białkomocz.

1.4. Mikroskopia świetlna

Zmiany widoczne w mikroskopie świetlnym zależą odetapu choroby (ryc. 1.–3.). We wczesnej fazie zwraca uwa-gę powiększenie kłębuszków, które są obficie komórkowe,światła kapilar są zaciśnięte. Zwiększona komórkowość kłę-buszka dotyczy głównie światła kapilar kłębuszkowych;w ich obrębie widoczne są liczne granulocyty obojętno-chłonne; są to najbardziej charakterystyczne i najłatwiej-sze do zauważenia komórki. Mogą też występować eozy-nofile, makrofagi i limfocyty. Określenie dokładnegoskładu komórkowego w barwieniu rutynowym nie jest jed-

KŁĘBUSZKOWE CHOROBY NEREK PRZEBIEGAJĄCE Z ZESPOŁEM

NEFRYTYCZNYM LUB GWAŁTOWNIE POSTĘPUJĄCĄ

NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK

KRZYSZTOF OKOŃ

s49

nak możliwe. Można również zaobserwować rozplemi obrzęk śródbłonków. W świetle kapilar może się odkładaćwłóknik. Na nieco późniejszych etapach procesu chorobo-wego zaznacza się wzrost liczby komórek mezangialnych.W miarę ustępowania objawów choroby zmiany we-wnątrzwłośniczkowe ustępują, natomiast rozplem komórekmezangium może utrzymywać się znacznie dłużej, nawet przezkilka lat. W przypadkach o bardziej agresywnym przebie-gu w części kłębuszków widoczne są półksiężyce.

1.5. Badanie immunofluorescencyjne

Immunofluorescencyjnie na terenie kłębuszków widocznesą złogi C3c oraz immunoglobulin, głównie IgG. W zej-ściowej fazie choroby częściej ma być wykrywana IgM. Zło-gi mogą mieć lokalizację zarówno mezangialną, jak i ob-wodową, w części przypadków przypominają pseudolinearnezłogi w nefropatii błoniastej. Najczęściej jednak ziarnistezłogi są obecne na obwodzie kapilar, jak również w obrę-bie mezangium, dając obraz „gwiaździstego nieba”. W póź-niejszych okresach widoczne są głównie depozyty mezan-gialne.

1.6. Badanie mikroskopowo-elektronowe

W badaniu mikroskopowo-elektronowym najbardziejcharakterystyczne są depozyty typu garbików (humps). Mająone lokalizację podnabłonkową, spore rozmiary i są dośćróżnorodne. Typowo nie obserwuje się tworzenia kolców(spikes) i występującego w glomerulopatii błoniastej regu-

larnego pogrążania złogów w błonie podstawnej, jednakczęść garbików zostaje wbudowana w błonę podstawną, two-rząc w fazie zejściowej choroby złogi śródbłonowe. Opróczgarbików obserwuje się złogi mezangialne, a także pod-śródbłonkowe. W czasie ewolucji choroby złogi elektronowogęste podlegają podobnym przemianom jak obraz immu-nofluorescencyjny: początkowo dominują złogi zlokalizo-wane podnabłonkowo i ewentualnie podśródbłonkowo,a w fazie końcowej raczej złogi mezangialne.

1.7. Rozpoznanie różnicowe

Różnicowanie obejmuje przede wszystkim chorobykłębuszków nerkowych przebiegające ze zmianami roz-plemowymi. Odróżnienie od nefropatii IgA może być kło-potliwe, ponieważ opisano występowanie w ostrym roz-plemowym kłębuszkowym zapaleniu złogów IgAo mezangialnej lokalizacji. Pozostałe cechy morfologicznemają być identyczne jak w wypadkach o typowym obra-zie immunofluorescencyjnym. Od choroby Bergera odróżniate przypadki obecność zmian śródwłośniczkowych. W póź-

Rycina 1. Ostre poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek.Kłębuszki są obficie komórkowe, zawierają liczne granulocyty,o zaciśniętych światłach kapilar. Barwienie HE, powiększenie 200×

Rycina 2. Widoczna jest wewnątrzwłośniczkowa lokalizacjagranulocytów (strzałki). Barwienie HE, powiększenie 400×

Rycina 3. Późniejsza faza zmian. Granulocytom towarzyszyrozplem komórek mezangialnych. Barwienie HE, powiększenie400×

KŁĘBUSZKOWE CHOROBY NEREK PRZEBIEGAJĄCE Z ZESPOŁEM NEFRYTYCZNYM LUB GWAŁTOWNIE POSTĘPUJĄCĄ NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK

s50

niejszym okresie, gdy zmiany te ustępują, obraz morfolo-giczny mógłby więc być identyczny. Przydatne może byćstwierdzenie zmniejszenia stężenia dopełniacza. Kliniczniestwierdzano też starszy wiek, związek z cukrzycą, upośle-dzeniem odporności i nowotworami. Czynnikiem przy-czynowym często może być infekcja wywołana przezgronkowca złocistego, w tym szczepy oporne na metycy-linę. Przebieg jest często niekorzystny; wskazane jestwięc wyróżnianie takiego „IgA-dodatniego poinfekcyjne-go zapalenia” jako odrębnej jednostki. Nefropatia toczniowamoże także przypominać późniejsze fazy postreptokokowegokłębuszkowego zapalenia. Cechami odróżniającymi ne-fropatię toczniową są: silnie dodatnie odczyny w kierun-ku wszystkich immunoglobin i składników dopełniacza (fullhouse pattern) w badaniu immunofluorescencyjnym, obec-ność C1q oraz nietypowe dla ostrego kłębuszkowego za-palenia lokalizacje depozytów. Rozstrzygnięcie powinnoprzynieść przeanalizowanie kontekstu klinicznego. Wcze-sne fazy błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapale-nia mogą charakteryzować się obecnością znacznegozwiększenia komórkowości kłębuszka i obecnością granu-locytów. Jednakże w tej jednostce chorobowej częściej bę-dzie obserwowany zespół nerczycowy, a badanie ultra-strukturalne winno pozwolić na rozstrzygnięcie wątpliwości.Jeżeli dysponujemy jedynie materiałem do badania w mi-kroskopie elektronowym, koniecznie może być odróżnie-nie złogów podnabłonkowych w poinfekcyjnym kłębusz-kowym zapaleniu i glomerulopatii błoniastej; zasadza sięono na nieregularności i niewielkiej tendencji garbików dowbudowania w błonę podstawną. Najważniejsze jest jed-nak, że objawy i kontekst kliniczny obu jednostek są od-mienne.

1.8. Rokowanie

Rokowanie jest zwykle dobre. W wypadkach pedia-trycznych, szczególnie epidemicznych, u ponad 90% pa-cjentów obserwuje się całkowity powrót do zdrowia. Ro-kowanie jest gorsze u dorosłych, zwłaszcza w wypadkachz białkomoczem na poziomie nerczycowym; nawet u 1/4 pacjentów może dojść do rozwoju przewlekłej nie-wydolności nerek. Gorsze rokowanie występuje też u pa-cjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerkiw ostrej fazie choroby. Obecność półksiężyców świadczyo większej agresywności procesu. W grupie osób starszychnawet 3/4 nie odzyskuje pełnej wydolności narządu. Nie-korzystne jest także rokowanie odległe u chorych zewspółistniejącą glomerulopatią cukrzycową.

2. Inne kłębuszkowe zapalenie nerekwystępujące w przebiegu infekcji,zwłaszcza o charakterze przewlekłym –infekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

2.1. Definicja

Jest to kłębuszkowe zapalenie nerek występujące w prze-biegu infekcji, zwłaszcza o charakterze przewlekłym, towarzyszące takim stanom, jak bakteryjne zapalenie wsier-dzia, infekcja zastawki komorowo-żylnej lub komorowo-

-otrzewnowej (shunt nephritis), przetoki pomiędzy krążeniemwrotnym i systemowym (zarówno wrodzone, jak i wyko nanesztucznie w leczeniu nadciśnienia wrotnego), długo utrzymującesię ropnie czy przewlekłe ropne zapalenie kości. Podobne ce-chy kliniczne i morfologiczne może mieć kłębuszkowe zapalenienerek w przebiegu zakażenia S. mansoni. Częstość występo-wania kłębuszkowego zapalenia nerek w przebiegu infekcjibakteryjnych jest trudno ocenić.


Patomechanizm zmian zbliżony jest nieco do występu-jącego w ostrym kłębuszkowym zapaleniu – tworzące siękompleksy antygen–przeciwciało osadzają się w obrębie kłę-buszka nerkowego, aktywując układ dopełniacza na dro-dze klasycznej. W dawniejszych publikacjach podnoszonomożliwość, zwłaszcza w wypadku zapalenia wsierdzia, pro-stego mechanizmu zatorowego. Pogląd ten jednak zostałzarzucony. Różnice morfologiczne w porównaniu z ostrympoinfekcyjnym zapaleniem kłębuszkowym wynikają z krą-żenia w krwiobiegu większych ilości antygenu. Także bak-terie zapoczątkowujące proces chorobowy są odmienne odklasycznego postreptokokowego kłębuszkowego zapalenia;najczęściej są to rozmaite gatunki gronkowca. W części przy-padków może dochodzić do aktywacji odporności komór-kowej. Nie stwierdza się wtedy obecności złogów immu-nologicznych na terenie kłębuszków (pauci immuneglomerulonephritis). Częstość występowania kłębuszkowegozapalenia nerek w przebiegu infekcji bakteryjnych jest trud-na do oceny, w literaturze podawane są wartości od mniejniż 1% przypadków do niemal 60%; niższe odzwierciedlajądane bardziej aktualne, co związane jest z powszechnymstosowaniem antybiotyków.


Obraz kliniczny obejmuje gorączkę, cechy uogólnionegozakażenia, objawy wynikające z choroby zasadniczej orazskładniki zespołu nefrytycznego. Z reguły obserwowany jestkrwinkomocz i białkomocz, nadciśnienie jest rzadko spo-tykane. Stopień upośledzenia czynności nerki jest rozma-ity, od prawidłowej funkcji narządu do obrazu szybko po-stępującej niewydolności; występuje tu naturalnie związekz obrazem morfologicznym. Często obserwowane jestzmniejszenie stężenia dopełniacza, w części przypadków opi-sano występowanie czynnika reumatoidalnego lub ANCA,przy czym rola tych ostatnich przeciwciał w patogeneziezmian kłębuszkowych jest niejasna.


W obrazie morfologicznym zmiany mogą mieć rozma-itą postać; do pewnego stopnia istnieje relacja pomiędzy ro-dzajem choroby zasadniczej a postacią zmian kłębuszkowych.Zmiany rozplemowe, zarówno śródwłośniczkowe, jak i me-zangialno rozplemowe naśladują ostre zapalenie poinfekcyjne.W połowie przypadków bakteryjnego zapalenia wsierdziaobserwuje się segmentalną martwicę ścian kapilar i zakrzepyw ich świetle. Niezajęte segmenty pętli naczyniowych mogąmieć całkowicie utrzymaną strukturę lub wykazywać roz-plem komórek. W miarę upływu czasu zmiany martwiczegoją się przez tworzenie włóknistych obszarów bliznowacenia.

KRZYSZTOF OKOŃ

s51

W przebiegu shunt nephritis najczęściej widuje się obraz bło-niasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia typu I,nieodbiegający od przypadków idiopatycznych.


Obraz immunofluorescencyjny oraz ultrastrukturalny nieprzejawiają cech odmiennych od analogicznych glomeru-lopatii niezwiązanych z zakażeniem.


Różnicowanie ze względu na wspomnianą rozmaitość obrazu morfologicznego obejmuje wiele jednostek choro-bowych. Najważniejsze dla ustalenia właściwego rozpoznaniasą pełne i wiarygodne dane kliniczne, obraz morfologicz-ny często bowiem jest identyczny z widywanym w przy-padkach niezwiązanych z procesem infekcyjnym. Blizno-wacenie kłębuszków będące pozostałością po przebytymzapaleniu może być trudne od odróżnienia od ogniskowe-go i segmentalnego stwardnienia. Stwierdzenie złogów im-munologicznych w badaniu immunofluorescencyjnymi ultrastrukturalnym naprowadza na właściwy trop.

2.7. Rokowanie

Rokowanie jest gorsze niż w wypadku ostrego po-streptokokowego zapalenia. Zastosowanie celowanej antybiotykoterapii w połączeniu z chirurgiczną korektą de-fektu anatomicznego lub usunięciem materiału zakaźne-go może spowodować cofnięcie się zmian rozplemowych,podobnie jak w ostrym zapaleniu. Obecność półksiężyców,zaawansowane bliznowacenie, nieskuteczność antybioty-koterapii pogarszają rokowanie.

3. Błoniasto-rozplemowe (mezangialno--włośniczkowe) kłębuszkowe zapalenienerek

3.1. Definicja

Błoniasto-rozplemowe (mezangialno-włośniczkowe) kłę-buszkowe zapalenie nerek to grupa kłębuszkowych zapaleńnerek, w których współwystępuje uszkodzenie pętli kapilarkłębuszkowych związane z odkładaniem złogów immuno-logicznych z aktywacją i pomnożeniem komórek mezangium.


Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek jestchorobą wynikającą z odkładania kompleksów immuno-logicznych. W postaci idiopatycznej składnik antygenowytych kompleksów pozostaje nieznany; ważniejsze przyczynypostaci wtórnej wymieniono w tabeli I. Złogi immunolo-giczne odkładają się w obrębie ściany kapilar, głównie po-między śródbłonkiem a błoną podstawną i indukują kolejneskładniki procesu zapalnego poprzez aktywację dopełnia-cza na drodze klasycznej. W obrębie kłębuszka pojawia sięnaciek zapalny, generowane są inne mediatory, a komór-ki mezangialne ulegają rozplemowi.


Obraz kliniczny jest bardzo zmienny i nie przejawia cechswoistych. Zwykle obserwuje się – w różnych proporcjach– krwiomocz, białkomocz oraz niedomogę nerek. Często wy-stępuje również zespół nerczycowy. W połowie przypadkóww momencie rozpoznania może występować upośledzenieczynności nerki. W surowicy okresowo może występowaćzmniejszenie stężenia składników dopełniacza, zwłaszczauczestniczących w aktywacji na drodze klasycznej.

3.4. Badanie w mikroskopie świetlnym

Pod względem morfologicznym można obserwować kil-ka wariantów. Relacja pomiędzy typem I i III pozostaje nie-jasna. W nielicznych wypadkach rodzinnych błoniasto--rozplemowego kłębuszkowego zapalenia mogą one współ-występować; z drugiej strony nie obserwuje się przejścia jed-nej postaci w drugą. Z kolei opisanie w typie III obecno-ści przeciwciał stabilizujących konwertazę C5 sugeruje, żejest to odrębny proces chorobowy. Typ II nazywany jest tak-że chorobą gęstych złogów i wydaje się jednostką odręb-ną; dlatego w niniejszym opracowaniu jest w całości oma-wiany w odrębnym podrozdziale.

Typ I jest zdecydowanie najczęstszy. W przypadkach ty-powych wstępne rozpoznanie uzyskuje się już przy wstępnejocenie w mikroskopie świetlnym (ryc. 4.–7.). Charaktery-stycznie, chociaż nie we wszystkich przypadkach, stwierdzasię podkreślenie lobulacji kłębuszków. W dawniejszychopracowaniach „postać z lobulacją” była wyodrębniana jakoosobna jednostka. Pojawienie się wyraźnych zrazików w ob-rębie pętli naczyniowych ma być wynikiem znacznego roz-plemu komórek i przyrostu macierzy pozakomórkowejw obrębie mezangium. Wzrost komórkowości mezangiumjest na ogół znaczny, rozlany i dość jednolity, aczkolwiek w wy-padkach o mniejszej agresywności może być ogniskowy i bar-dziej subtelny. We wczesnej fazie choroby mogą być obec-ne liczne granulocyty obojętnochłonne. W późniejszymokresie może dominować sklerotyzacja. Pomiędzy poszcze-gólnymi pętlami lub pomiędzy pętlami a torebką Bowma-na mogą być widoczne zlepy. Czasem pojawiają się półksię-życe. Obwodowe ściany kapilar kłębuszkowych są pogrubiałe.Pogrubienie może przypominać zmiany w glomerulopatii bło-


Tabela I. Ważniejsze przyczyny wtórnego błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Wirusowe zapalenie wątroby typu BInne infekcje wirusowe, bakteryjne i pasożytniczeKrioglobulinemiaNowotwory, szczególnie chłoniaki i białaczki Toczeń rumieniowaty układowy i inne kolagenozy Niedobór α1 antytrypsynyZespół antyfosfolipidowyZespół hemolityczno-mocznicowyAnemia sierpowataLeki

s52

niastej, jednak częściej błony są nieregularne, w części pętlibardzo grube, w innych wydają się prawidłowe. Nieregularnośćstruktury zwraca uwagę także w obrębie poszczególnych pę-tli, zwłaszcza w barwieniach srebrowych. W barwieniu so-lami srebra, przy starannej ocenie na ogół można znaleźć przy-najmniej pojedyncze pętle o podwójnym okonturowaniu(„szyny tramwajowe”). Nierzadko ta cecha morfologiczna jestpierwszym sygnałem, aby brać pod uwagę rozpoznanie bło-niasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia. Barwieniaz wykorzystaniem fuksyny kwaśnej mogą ujawnić obecnośćzłogów w obrębie obwodu pętli lub w mezangium.

3.5. Badanie w mikroskopie elektronowym

Badanie mikroskopowo-elektronowe jest niezbędne do ustalenia rozpoznania. W obrębie pętli naczyniowych

stwierdza się obecność elektronowo gęstych złogów podśród -błonkowych i podnabłonkowych, przy czym w typie I zde-cydowanie dominują złogi podśródbłonkowe. Brak bada-nia ultrastrukturalnego uniemożliwia więc klasyfikację zmianna podtypy. Złogom towarzyszy tzw. interpozycja (prze-mieszczenie) mezangium, czyli obecność cytoplazmy ko-mórek w obrębie obwodu pętli. W części przypadków jestto skutek wnikania wypustek komórek mezangium, jed-nak w części „interpozycja” dotyczy raczej komórek śród-błonka. Obecne są także złogi mezangialne.

Typem III wg Burkholdera określa się zmiany, któ-re mają cechy morfologiczne niejako pośrednie pomiędzyglomerulopatią błoniastą a błoniasto-rozplemowym zapa-leniem kłębuszkowym. Rozplem mezangium jest zwyklemniej nasilony niż w typie I. Obok zmian mezangialno--rozplemowych i pogrubienia ścian kapilar jak w typie I

Rycina 4. Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek.Zmiany o niewielkiej aktywności. Można zauważyć podkreślenielobulacji, niewielki wzrost komórkowości (granatowa strzałka),pogrubienie ścian kapilar (zielone strzałki). Barwienie HE,powiększenie 400×

Rycina 5. Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek.Zmiany zaawansowane z cechami sklerotyzacji. Lobulacja wyraźniewidoczna, rozplem komórek staje się mniej wyraźny. W niektórychzrazikach (*) bezkomórkowa substancja przypomina zmianyw cukrzycy. Barwienie HE, powiększenie 400×

Rycina 6. Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie.W barwieniu PAS dobrze widoczny jest zarówno wzrostkomórkowości, przyrost matrix, lobulacja, jak i pogrubienie ściankapilar. Odczyn PAS, powiększenie 400×

Rycina 7. Rozplem komórek, niewidoczne światła kapilari pojedyncze granulocyty niekiedy mogą błędnie sugerowaćpostreptokokowe kłębuszkowe zapalenie. Barwienie HE, powiększenie 200×

KRZYSZTOF OKOŃ

s53

w mikroskopie świetlnym można stwierdzić obecność„kolców” (spikes). Badanie ultrastrukturalne ujawnia, obokpodśródbłonkowych, także złogi podnabłonkowe, które ana-logicznie do depozytów w glomerulopatii błoniastej ulegajązamknięciu w odkładanym materiale błony podstawnej.

Typ III mezangialno-włośniczkowego kłębuszko-wego zapalenia nerek opisany przez Strife i Andersawykazuje bardziej różnorodne zmiany. Złogom podśród-błonkowym towarzyszą depozyty leżące śródbłonowo,przy czym są one słabo wysycone i lokalizują się główniew obrębie lamina rara interna. Obserwowane są także zło-gi podnabłonkowe. Zmiany obserwowane w różnych pę-tlach kapilar mogą być rozmaite i do rozpoznania może byćniezbędna staranna analiza znacznych obszarów wycinka.W mikroskopie świetlnym, w preparatach srebrowych, ob-serwuje się błonę podstawną znacznie bardziej nieregular-ną niż w innych podtypach.

3.6. Diagnostyka różnicowa

We wczesnej fazie, ze względu na obecność granulocytów,konieczne jest odróżnienie od ostrego (postreptokokowego) kłę-buszkowego zapalenia. Umożliwia to badanie ultrastruktu-ralne (lokalizacja złogów, obecność przemieszczenia mezan-gium). Obraz błoniasto-rozplemowego kłębuszkowegozapalenia obserwuje się w przebiegu tocznia rumieniowategoukładowego (systemic lupus erythematosus – SLE); w wypadkubraku klinicznego rozpoznania SLE takie cechy, jak m.in. sil-nie dodatnie odczyny w kierunku wszystkich immunoglobulini składników dopełniacza (full house pattern), dodatni odczynw kierunku C1q, znaczne rozmiary złogów, obecność depo-zytów w torebce Bowmana lub ścianach kanalików, sugeru-ją możliwość kolagenozy. Cechą mogącą wskazywać nakrioglobulinemię jako przyczynę zmian może być szklisty ma-teriał tworzący cylindryczne złogi w świetle kapilar; w bada-niu mikroskopowo-elektronowym złogi mogą mieć „krysta-loidną” budowę. W części przypadków wtórnej glomerulopatiibłoniastej, zwłaszcza w przebiegu antygenemii HBs, zmianombłoniastym towarzyszy znaczniejsze poszerzenie obszarów me-zangialnych ze wzrostem komórkowości. Taki wzrost komórkowości jest jednak niewielki, a w badaniu ultrastruk-turalnym stwierdza się jedynie złogi podnabłonkowe i me-zangialne, bez cech interpozycji mezangium. Zejściowe fazybłoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia mogą na-śladować guzkową postać glomerulopatii cukrzycowej.W chorobach tych jednak nie stwierdza się istotnego wzro-stu komórkowości mezangium, a w badaniu ultrastruktural-nym nie obserwuje się złogów ani przemieszczenia mezangium.

3.7. Rokowanie

Przebieg choroby jest postępujący i często prowadzi doniewydolności nerek. Po przeszczepie w 25% przypadkówwystępuje wznowa procesu.

4. Choroba gęstych złogów

4.1. Definicja

Choroba gęstych złogów (dense deposits disease – DDD)to rzadka choroba kłębuszków nerkowych, w przebiegu któ-

rej w obrębie środkowej części błon podstawnych widocz-ne są linijne elektronowo gęste złogi. Skład i mechanizmpowstawania złogów pozostaje niejasny. Choroba gęstychzłogów bywa określana jako błoniasto-rozplemowe kłę-buszkowe zapalenie typu III, jednak liczne argumenty prze-mawiają za tym, że jest to choroba całkowicie odrębna, za-równo patogenetycznie, morfologicznie, jak i pod względemcech klinicznych.

Choroba występuje u osób w różnym wieku, ale głów-nie u dzieci i młodzieży. Objawia się typowym ostrym ze-społem nefrytycznym.


Podstawowym zjawiskiem w DDD ma być występo-wanie nieprawidłowej aktywacji układu dopełniacza.W 80% przypadków stwierdza się obecność przeciwciałastabilizującego C3bBb – konwertazę szlaku alternatywnegodopełniacza – poprzez wyłączenie regulacyjnej funkcji czyn-nika H. Część przypadków może być związana z niedoboremlub nieprawidłowościami czynnika H.

W surowicy stwierdza się obniżenie składników drogialternatywnej dopełniacza. Prawdopodobnie spaczona ak-tywacja komplementu odpowiada za współwystępowaniechoroby gęstych złogów i nabytej połowiczej lipodystrofii.


W mikroskopie świetlnym obraz jest rozmaity. Trady-cyjnie opisywano zmiany zbliżone do błoniasto--rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek: widocz-ne jest pogrubienie ścian kapilar w połączeniu ze zwięk-szeniem komórkowości mezangium, odkładaniem macie-rzy pozakomórkowej, a niekiedy podkreśleniem lobulacji.Stwierdzono jednak, że obraz morfologiczny bywa od-mienny: zmiany mezangialno-rozplemowe mogą być naj-częstszym typem uszkodzenia. Spotykane są równieżprzypadki z rozplemem wewnątrzwłośniczkowym i obec-nością granulocytów obojętnochłonnych, naśladujące ostre(poinfekcyjne) kłębuszkowe zapalenie, w innych przypad-kach pojawiają się półksiężyce. Ta ostatnia postać morfo-logiczna ma być typowa dla pacjentów młodych.

Dobrej jakości preparaty srebrowe mogą ujawnić cha-rakterystyczną strukturę błon podstawnych, które są po-grubiałe, z linijnym przejaśnieniem w części środkowej. Przejaśnienie odpowiada elektronowo gęstym złogom,niewykazującym znacznego powinowactwa do soli srebra.Złogi bywają także widoczne w skrawkach barwionych błę-kitem toluidyny, np. preparatach półcienkich wykonywa-nych w trakcie preparatyki mikroskopowo-elektronowej.


Immunofluorescencyjnie z zasady stwierdza się dodatnieodczyny w kierunku fragmentu C3c (oraz C3d) dopełnia-cza. Złogi mają charakter obwodowych pasm wzdłuż ściankapilar oraz mezangialny. W mniej niż połowie przypad-ków mogą być też obecne złogi immunoglobulin lub C1q.

4.5. Badanie w mikroskopie elektronowym

Badanie w mikroskopie elektronowym jest niezbędne dorozpoznania DDD. Stwierdza się obecność elektronowo gę-


s54

stych złogów w centralnej części błony podstawnej; są onehomogenne, mogą występować odcinkowo lub tworzyć cią-głe pasmo (ryc. 8.). Złogi o identycznej strukturze obser-wowane są w 1/3 przypadków w błonie podstawnej toreb-ki Bowmana, a w 1/4 w błonie podstawnej kanalikównerkowych. Ponadto w części przypadków występują de-pozyty podnabłonkowe typu „garbików” i interpozycja ko-mórek mezangium w obręb błon podstawnych.


Morfologiczna diagnostyka różnicowa obejmuje całespektrum zmian o zbliżonej morfologii i prezentacji kli-nicznej, a więc błoniasto-rozplemowe, mezangialno-roz-plemowe, postreptokokowe kłębuszkowe zapalenie nerek,a także glomerulopatię błoniastą, szczególnie przypadkiwtórne ze zwiększeniem komórkowości mezangium. Roz-poznanie różnicowe opiera się na stwierdzeniu charakte-rystycznego obrazu mikroskopowo-elektronowego.

4.7. Rokowanie

Rokowanie jest niepomyślne i na ogół następuje progresjado przewlekłej niewydolności nerek; czas progresji może się-gać kilkunastu lat. W rzadkich przypadkach opisano re-misje spontaniczne; leczenie steroidami może także indu-kować remisję. Choroba gęstych złogów często nawracaw nerce przeszczepionej.

5. Kłębuszkowe zapalenie z półksiężycami/kłębuszkowe zapalenie nerekz ogniskową martwicą

5.1. Definicja

Kłębuszkowe zapalenie z półksiężycami / kłębuszkowezapalenie z ogniskową martwicą (crescentic/focal necrotizingglomerulonephritis) to kłębuszkowe zapalenie nerek, w któ-rym histologicznie widoczne są – w różnych proporcjach

– segmentalne ogniska martwicy pętli kłębuszkowych, gro-madzenie i proliferacja komórek w obrębie przestrzeni Bow-mana w postaci półksiężyców, a klinicznie szybko postę-pująca niewydolność nerek.


Obraz morfologiczny tej jednostki chorobowej widywanyjest najczęściej w przebiegu systemowych zapaleń naczyń,szczególnie naczyń drobnych, jak choroba Wegenera lubmicroscopic polyangitis. W patogenezie zjawiskiem podsta-wowym jest ciężkie uszkodzenie ściany kapilary kłębusz-kowej z pojawieniem się martwicy włóknikowatej. Uszko-dzenie ma podłoże immunologiczne, lecz rozmaitymechanizm.

Po części różnice w patogenezie przekładają się na róż-nice w obrazie immunofluorescencyjnym: 1. W obrębie błony podstawnej mogą odkładać się prze-

ciwciała skierowane przeciwko składnikom samej błony,zwłaszcza kolagenowi IV. Skutkuje to występowaniemlinijnego świecenia obwodowego w badaniu immuno-fluorescencyjnym. Jest to mechanizm widywany w zespoleGoodpasture’a i jako powikłanie niektórych innychchorób, np. glomerulopatii błoniastej lub zespołu Alporta.

2. W obrębie pętli mogą odkładać się kompleksy immu-nologiczne ze składnikiem antygenowym pochodzenianerkowego lub pozanerkowego, co wiąże się z wystę-powaniem ziarnistych złogów w badaniu immunoflu-orescencyjnym. Jest to mechanizm występujący w SLE,postreptokokowym kłębuszkowym zapaleniu, błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniu.

3. Uszkodzenie może wynikać z działania granulocytów obo-jętnochłonnych aktywowanych przeciwciałami swo-istymi dla składników cytoplazmy tych komórek (pro-teinaza 3, mieloperoksydaza, ANCA). Jest to mechanizmwidywany głównie w zespole Wegenera i mikroskopo-wym zapaleniu naczyń, być może także w nefropatii IgAi plamicy Henocha-Schoenleina.

4. Uszkodzenie może wynikać z reakcji komórkowej; taki me-chanizm jest najsłabiej udokumentowany. Martwica pętli naczyniowych doprowadza do przecho-dzenia w obręb przestrzeni Bowmana składników osocza,mediatorów procesu zapalnego oraz komórek nacieku za-palnego (głównie makrofagów); prowadzi to równolegledo rozplemu komórek warstwy ściennej torebki Bowmana,a być może także podocytów. Segmentalna martwica i pół-księżyce są więc ze sobą ściśle związane i często współistniejąw tym samym materiale biopsyjnym, a nawet w tym sa-mym kłębuszku. Stwierdzenie jednej ze zmian może za-leżeć od płaszczyzny przekroju lub momentu ewolucji cho-roby widocznego w materiale morfologicznym. W ciągudalszej ewolucji choroby w obrębie pętli objętych martwicąoraz w obrębie półksiężyca zachodzi stereotypowy procesorganizacji i włóknienia, który stopniowo doprowadza dowytworzenia w miejscu uszkodzenia włóknistej blizny zezrostem pomiędzy torebką Bowmana a pętlami kłębuszka.


Choroba objawia się najczęściej wystąpieniem zespołunefrytycznego o nagłym początku, czasem po przebytej in-fekcji górnych dróg oddechowych. W obrazie klinicznymdominuje oliguria i cechy niewydolności nerek, nato-

Rycina 8. Choroba gęstych złogów. Pasmowate zagęszczeniewzdłuż błony podstawnej. ME, powiększenie 3000×

KRZYSZTOF OKOŃ

s55

miast nadciśnienie i białkomocz są zwykle umiarkowane.Poziom składników dopełniacza bywa prawidłowy.


W początkowej fazie procesu zmiany są ogniskowe i seg-mentalne, pętle kapilar nieobjęte martwicą lub zmianamirozplemowymi mogą wyglądać prawidłowo, później zostajązajęte wszystkie lub niemal wszystkie kłębuszki. Kłębuszkizawierające rozległe półksiężyce i zapadnięte pętle naczy-niowe mogą być trudne do zidentyfikowania i odróżnieniaod zmienionych zapalnie naczyń czy ziarniniaków. Barwieniasrebrowe lub PAS są w takich przypadkach pomocne. Ogni-ska martwicy włóknikowatej i komórkowe półksiężyce czę-sto współistnieją w tym samym kłębuszku, chociaż mogąbyć widoczne na różnych przekrojach (ryc. 9.–11.). Cza-sem jednak pozostają w bliskim kontakcie. Półksiężyce zło-żone są na ogół z komórek nieco większych niż inne skład-niki kłębuszka nerkowego, o dość obfitej cytoplazmie.Z czasem w obrębie półksiężyca spada liczba komórek, a od-kłada się skolagenizowana tkanka włóknista, by z biegiemczasu utworzyć włóknistą bliznę – półksiężyc włóknisty.Drobniejsze półksiężyce mogą pozostawiać po sobie jedy-nie zrosty pomiędzy pętlami a torebką Bowmana. Wartozaznaczyć, że stwierdzenie pojedynczych półksiężycówwłóknistych nie może być podstawą rozpoznania zejścia ze-wnątrzwłoś niczkowego kłębuszkowego zapalenia nerek aninawet glomerulopatii, takie półksiężyce opisywane są bo-wiem także w innych jednostkach chorobowych, takich jaknefropatia refluksowa, przewlekłe odmiedniczkowe zapa-lenie lub cukrzyca. Należy również pamiętać, że jedno-znaczne odróżnienie włóknistego półksiężyca od włóknie-nia okołotorebkowego nie jest łatwe.


W badaniu immunofluorescencyjnym stwierdza sięobecność włóknika w obrębie objętych martwicą pętli i pół-księżyców. W obrębie pozostałych pętli naczyniowych naj-częściej nie stwierdza się immunoglobulin. Jest to typowezarówno w wypadkach idiopatycznych, jak i w przebieguzapaleń drobnych naczyń mediowanych przez ANCA. Od-różnienie przypadków idiopatycznych i choroby systemo-wej opiera się na danych klinicznych. Stwierdzenie obfitychzłogów immunologicznych, ich skład oraz sposób świece-nia sugerują, że proces chorobowy wystąpił w przebiegu in-nej glomerulopatii pierwotnej albo wtórnej.

5.6. Badanie mikroskopowo-elektronowe

Badanie mikroskopowo-elektronowe najczęściej niewie-le wnosi do rozpoznania. Stwierdza się przerwania ciągłościbłony podstawnej kapilary oraz odkładanie włóknika lub ele-mentów morfotycznych w świetle kapilar lub w przestrze-ni Bowmana. Stwierdzenie nielicznych złogów elektronowogęstych nie wyklucza pierwotnego zewnątrzwłoś niczkowegozapalenia, natomiast obfite złogi mogą ujawnić obecność za-sadniczego procesu kłębuszkowego.

5.7. Rokowanie

Rokowanie w wypadkach zewnątrzwłośniczkowegokłębuszkowego zapalenia jest poważne i w znacznej częściprzypadków choroba doprowadza do niewydolności nerek.

Rycina 9. Widoczne już pod niższym powiększeniem ogniskamartwicy włóknikowatej (*). Wokół kłębuszka miesza noko -mórkowe nacieki zapalne. Barwienie HE, powiększenie 200×

Rycina 10. Rozległy półksiężyc komórkowy obejmuje cały obwódkłębuszka. Barwienie HE, powiększenie 400×

Rycina 11. Rozległy półksiężyc komórkowy obejmuje cały obwódkłębuszka. Barwienie HE, powiększenie 400×


s56

Okres progresji jest różny i wynosi od kilku tygodni do 2 lat. Do istotnych czynników rokowniczych należą: • liczba półksiężyców, • stopień sklerotyzacji kłębuszków, • zaawansowanie zmian podścieliskowych, • poziom białkomoczu, obecność nadciśnienia i niedo-

krwistości. Przypadki wtórne do innych pierwotnych glomerulopatii

rokują lepiej.

Serdecznie dziękuję Panu Doktorowi Wojciechowi Dąbrosiowiza wykonanie zdjęć z mikroskopu elektronowego.

Praca finansowana z grantu MNiSW: N N402 088735.

Piśmiennictwo 1. Alchi B, Jayne D. Membranoproliferative glomerulonephritis.

Pediatr Nephrol 2010; 25: 1409-1418.2. Anders D, Agricola B, Sippel M, et al. Basement membrane

changes in membranoproliferative glomerulonephritis. II.Characterization of a third type by silver impregnation of ultrathin sections. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1977; 376:1-19.

3. Appel GB, Cook HT, Hageman G, et al. Mem -branoproliferative glomerulonephritis type II (dense depositdisease): an update. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1392-1403.

4. Bilińska W, Rogowska-Kalisz A, Finke D, et al. Shuntnephritis. Pol Merkuriusz Lek 2002; 13: 500-502.

5. Burkholder PM, Marchand A, Krueger RP. Mixed mem -branous and proliferative glomerulonephritis. A correlativelight, immunofluorescence, and electron microscopic study.Lab Invest 1970; 23: 459-479.

6. Caron C, Luneau C, Gervais MH, et al. Shunt glome -rulonephritis: clinical and histopathological manifestations.Can Med Assoc J 1979; 120: 557-561.

7. Choi HK, Lamprecht P, Niles JL, et al. Subacute bacterialendocarditis with positive cytoplasmic antineutrophilcytoplasmic antibodies and anti-proteinase 3 antibodies.Arthritis Rheum 2000; 43: 226-231.

8. D'Agati VD, Jennette CJ, Silva FS. Non-neoplastic kidneydiseases. Atlas of nontumor pathology. King DW, Sobin LH,Stocker JT, Wagner B (eds.). AFIP, Washington DC 2005.

9. Haas M. Incidental healed postinfectious glomerulonephritis:a study of 1012 renal biopsy specimens examined by electronmicroscopy. Hum Pathol 2003; 34: 3-10.

10. Haas M, Racusen LC, Bagnasco SM. IgA-dominant postinfectiousglomerulonephritis: a report of 13 cases with commonultrastructural features. Hum Pathol 2008; 39: 1309-1316.

11. Haffner D, Schindera F, Aschoff A, et al. The clinical spectrum ofshunt nephritis. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1143-1148.

12. Holers VM. The spectrum of complement alternative pathway-mediated diseases. Immunol Rev 2008; 223: 300-316.

13. Licht C, Fremeaux-Bacchi V. Hereditary and acquiredcomplement dysregulation in membranoproliferativeglomerulonephritis. Thromb Haemost 2009; 101: 271-278.

14. Majumdar A, Chowdhary S, Ferreira MA, et al. Renalpathological findings in infective endocarditis. Nephrol DialTransplant 2000; 15: 1782-1787.

15. Naicker S, Fabian J, Naidoo S, et al. Infection andglomerulonephritis. Semin Immunopathol 2007; 29: 397-414.

16. Nakopoulou L. Membranoproliferative glomerulonephritis.Nephrol Dial Transplant 2001; 16 Suppl 6: 71-73.

17. Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM, et al. Postinfectiousglomerulonephritis in the elderly. J Am Soc Nephrol 2011; 22:187-195.

18. Nasr SH, Markowitz GS, Stokes MB, et al. Acute postinfectiousglomerulonephritis in the modern era: experience with 86adults and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2008;87: 21-32.

19. Nasr SH, Markowitz GS, Whelan JD, et al. IgA-dominantacute poststaphylococcal glomerulonephritis complicatingdiabetic nephropathy. Hum Pathol 2003; 34: 1235-1241.

20. Rodrigues VL, Otoni A, Voieta I, et al. Glomerulonephritis inschistosomiasis mansoni: a time to reappraise. Rev Soc BrasMed Trop 2010; 43: 638-642.

21. Sasatomi Y, Kiyoshi Y, Takabeyashi S. A clinical andpathological study on the characteristics and factors influencingthe prognosis of crescentic glomerulonephritis using a clusteranalysis. Pathol Int 1999; 49: 781-785.

22. Strife CF, McEnery PT, McAdams AJ, et al.Membranoproliferative glomerulonephritis with disruption ofthe glomerular basement membrane. Clin Nephrol 1977; 7:65-72.

23. Walker PD. Dense deposit disease: new insights. Curr OpinNephrol Hypertens 2007; 16: 204-212.

24. Walker PD, Ferrario F, Joh K, et al. Dense deposit disease isnot a membranoproliferative glomerulonephritis. Mod Pathol2007; 20: 605-616.

25. Wen Y, Chen M. Discrimination between postinfectious IgA-dominant glomerulonephritis and idiopathic IgA nephropathy.Ren Fail 2010; 32: 572-577.

26. West CD, McAdams AJ. Membranoproliferative glome -rulonephritis type III: association of glomerular deposits withcirculating nephritic factor-stabilized convertase. Am J KidneyDis 1998; 32: 56-63.

27. Worawichawong S, Girard L, Trpkov K, et al. ImmunoglobulinA-dominant postinfectious glomerulonephritis: frequentoccurrence in nondiabetic patients with Staphylococcus aureusinfection. Hum Pathol 2011; 42: 279-284.

KRZYSZTOF OKOŃ

Documents

KŁĘBUSZKOWE CHOROBY NEREK PRZEBIEGAJĄCE Z ZESPOŁEM … · Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek pojawia się kilka (1–6) tygodni po przebyciu ostrej infekcji bakteryjnej. Naj-częściej