Keminformatika · 2017. 3. 6. · Pharmacophore Perception, Development, and Use in Drug Design. IUL Biotechnology Series. La Jolla: International University Line (2000). 3 A. Nicholls

1

Keminformatika

Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry

2017. március

Bevezetés


Definició

Keminformatika vagy kemoinformatika (bioinformatika)

A kifejezést a 1990-es években definiálták: számítástechnikaimódszerek alkalmazása kémiai problémák megragadására különöstekintettel a kémiai szerkezeti információ manipulálására.

„Chemoinformatics is the mixing of information resources to transform data intoinformation, and information into knowledge, for the intended purpose of makingbetter decisions faster in the arena of drug lead identification and optimisation”(Brown et al, 1998)

„Chem(o)informatics is a generic term that encompasses the design, creation,organisation, management, retrieval, analysis, dissemination, visualisation and useof chemical information” (Paris et al, 2000)


F.K. Brown Ann. Rep. Med. Chem. 33, 375-384 (1998)

W.A. Warr Meth. Mol. Biol. 672, 1-37 (2011)

A kemoinformatika alkalmazása a gyógyszerkutatásban

A kemoinformatikát a gyógyszerkutatás számos területén alkalmazzák:

• új szintetikus utak tervezése és lekérdezés adatbázisokban

• biológiai hatás becslése kvantitatív szerkezet-hatás összefüggés modellekkel

• receptor-ligandum kölcsönhatások vizsgálata dokkolással

• új vegyületek keresése in silico szűréssel

A keminformatikára jellemző, hogy általában nagy számú vegyülettel (vegyületadatbázissal) dolgozik. Az adatbázis általában tartalmaz szerkezeti információt,ami az alkalmazott módszertől függően a felhasznált szerkezetek lehetnek 2- vagy3-dimenziósak, az adatnyerés módjától függően beszélhetünk Database mining,Graph mining, Molecule mining, Sequence mining és Tree mining módszerektől.


A molekulák ábrázolása



Néhány megfontolás vegyületek (számítógépes)

2D rajzolásával kapcsolatbanA szénatomokat általában nem szoktuk kirajzolni: ha nincs feltüntetve a vegyjel,

akkor szénatomról beszélünk. Kivétel: a láncvégi szénatomok.

A hidrogénatomokat általában nem szoktuk kirajzolni: ha egy atomnak szabad

vegyértéke lenne, azt úgy kell tekintenünk, mintha hidrogénnel lennének

helyettesítve. Kivétel: a láncvégi és a heteroatomokon található hidrogének.

Vegyületek berajzolásánál a szerkezeteket általában síkban kiterítve rajzoljuk oly

módon, hogy a három egymást követő atom által bezárt szög 120° legyen.

Hosszabb láncok esetén arra törekszünk, hogy egyszer az egyik, majd a másik

irányba törjük meg a láncot, így „zegzugos” vonalat kapunk.

CH3 CH3 CH3 OH CH3

OCH3 CH3

NCH3

CH3

CH3 NH2 CH3

NHCH3

CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

7


Forrás: http://www.acdlabs.com/

Cég: ACD Labs

Rajzolóprogram: ChemSketch

„az Advanced Chemistry

Development (ACD/Labs) ingyenes

ChemSketch-licenszeket adott

számos akadémiai intézményeinek”

A nómenklatúra modul gomb:

Az ingyenes változat korlátozásai:

- Maximum 50 atom

- Maximum 3 (anellált) gyűrű

A vegyület „szótár” az ingyenes

változatban nem érhető el:

ChemSketch: kémiai rajzoló- és

nevezéktan program

A program képes szerkezetet alapján

SIMILES- és InChi kódok

meghatározására vagy ezek alapján

a szerkezet megrajzolására

http://www.acdlabs.com/

8


Cég: Chemaxon

Rajzolóprogram: MarvinSketch

„Az ingyenes akadémiai licensz-

programú iskolák és egyetemek

részére”

Komputációs eszközök, a

protonáltság (pKa), a megoszlás

(logP, logD), az izomerizáció és a

töltések becslésére, valamint NMR

spektrum szimuláció.

Forrás: http://www.chemaxon.com/

MarvinSketch: kémiai rajzoló- és

nevezéktan program

A beépített nómenklatúra modul

segítségével korlátozások nélkül

tudunk szabályos kémiai (IUPAC)

nevet generálni, a szoftver

adatbázisában pedig a legtöbb ismert

szerves vegyület „tradicionális”

elnevezése is szerepel.

http://www.acdlabs.com/

http://www.chemaxon.com/


http://www.chemaxon.com/product/msketch.html

http://www.chemaxon.com/product/msketch.html


3D ábrázolás: atomok

Színezés: bár az egyes kémiai programok eltérő színekkel jelölhetik az egyes

atomokat, a legfontosabb atomok színezése általában megegyezik.

Méret: az atomokat jelölhetjük egyforma vagy a van der Waals sugárral arányos

méretű gömbökkel, amelyből következtethetünk az egyes atomok térigényére is.

A leggyakoribb atom

színkódok:

Szén: szürke

Hidrogén: fehér

Oxigén: vörös

Nitrogén: kék

Kén: sárga

Klór: zöld

Drótváz (wire) / ball & wire: Az atomok középpontját egyenes vonalak kötik össze, a vonal

színe megegyezik az atom színével. Az atomokat gömbökkel

is szokták jelölni (ball & wire). Minden gömb sugara

egyforma (nem van der Waals sugár)!


3D ábrázolás: grafikus modellek

Csövek (tube) / ball & sticks:Az atomok középpontját megvastagított vonalak (csövek)

kötik össze, végük lekerekített. Az atomokat gömbökkel is

szokták jelölni (ball & wire). A gömb sugara arányos a van

der Waals sugárral.

Térkitöltő (Space Filling) vagy CPK*: models Az atomok átmérője megfelel a van der Waals sugárnak, az

így kapott alakzat közel megfelel az elektronsűrűség

felszínnek.

Gra

fik

ai

igén

yb

evét

el

*Robert Corey, Linus Pauling and Walter Koltun kémikusok után


Néhány fontosabb fájltípus

http://www.ch.ic.ac.uk/chemime/ és http://openbabel.org/wiki/Category:Formats

MDL Molfile

Filename Extensions mdl, mol, sd, sdf

Chemical MIME Type chemical/x-mdl-molfile

Specification URL http://www.mdl.com/downloads/public/ctfile/ctfile.jsp

Sybyl mol2

Filename Extensions mol2

Chemical MIME Type chemical/x-mol2

Specification URL http://www.tripos.com/data/support/mol2.pd

PDB (Protein Data Base)

Filename Extensions ent, pdb

Chemical MIME Type chemical/x-pdb

Specification URLhttp://www.rcsb.org/pdb/static.do?p=file_formats/pdb/ind

ex.html

http://openbabel.org/wiki/Category:Formats

http://openbabel.org/wiki/Category:Formats

http://openbabel.org/wiki/List_of_extensions

http://www.ch.ic.ac.uk/chemime/

http://www.mdl.com/downloads/public/ctfile/ctfile.jsp



http://www.tripos.com/data/support/mol2.pdf



http://www.rcsb.org/pdb/static.do?p=file_formats/pdb/index.html

A kémiai szerkezet kódolása


13


Kémiai szerkezet kódolása ASCII-

karakterekkel: InChI

Az InChI betűszó az angol International Chemical Identifier (nemzetközi kémiai

azonosító) rövidítéséből ered, az IUPAC és az NIST (National Institute of Standards

and Technology) fejlesztette ki az 2000 és 2005 között.1,2 Arra tervezték, hogy

segítségével a molekuláris információt standardizált és ember által is könnyen

értelmezhető módon kódolják, ingyenesen hozzáférhető, szabad forráskódú szoftver.

Az InChI Key rögzített hosszúságú (25 karakter), tömör, digitális leképezése az

InChI-nek, amely azonban ember által már nem értelmezhető.

1 McNaught, Alan (2006). "The IUPAC International Chemical Identifier:InChl". Chemistry International (IUPAC) 28 (6).

http://www.iupac.org/publications/ci/2006/2806/4_tools.html. Retrieved on 2007-09-18.

2 The IUPAC International Chemical Identifier (InChI)". IUPAC. 5 September 2007. http://www.iupac.org/inchi/release102.html. Retrieved

on 2007-09-18.

CH3

OHInChI=1/C2H6O/c1-2-3/h3H,2H2,1H3

InChI Key=LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYAB

O

OH OH

O

OH

OHInChI=1/C6H8O6/c7-1-2(8)5-3(9)4(10)6(11)12-5/h2,5,7-10H,1H2/t2-,5+/m0/s1

InChI Key=CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCBT

14


A SMILES betűszó, az angol simplified molecular input

line entry specification (egyszerűsített, begépelhető

molekula-leíró rendszer) rövidítéséből ered, Arthur és David

Weininger fejlesztette ki az 1980-as években1,2. Széles körben

használt leíró nyelv a molekulák ASCII-karakterekkel történő

tömör kódolására. A legtöbb molekula-rajzoló és kémiai

adatbázis program elfogadja bemenetként a SMILES

kódokat, és képes azokat kétdimenziós rajzokká konvertálni.

1D. Weininger J. Chem. Inf. Comput. Sci. 28, 31-36 (1988).

2D. Weininger et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29, 97-101 (1989).

CH3

OH

O

OH OH

O

OH

OH

SMILES code: CCO SMILES code: OC=1C(=O)O[C@H]([C@@H](O)CO)C=1O

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html

Kémiai szerkezet kódolása ASCII-

karakterekkel: SMILES

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html

15


A SMARTS (SMiles ARbitrary Target Specification) leíró nyelv segítségével

molekula részleteket vagy mintázatokat ún. „substructural patterneket”

definiálhatunk. Ezek a leírók nagyon hasonlítanak a SMILES kódokra (minden

SMILES leíró valid SMARTS leíró), de vannak apróbb eltérések. A

leglényegesebb, hogy a SMILES teljes molekulákat, míg a SMARTS molekula

részleteket (láncokat, gyűrűket, funkciós csoportokat stb.) ír le. A pontos és jól

definiált SMART leírók rendszere olyan keminformatikai felhasználásokat tesz

lehetővé mint például a keresés, a szűrés vagy az összehasonlítás.

Hasonlóan a SMILEShoz, itt is két alapvető szimbólum létezik: atomok és

kötések. Ezen szimbólumok segítségével ún. gráfokat definiálhatunk, ami leírja

az adott molekulát/atomcsoportot, de a SMARTS néhány további jelölést is

tartalmazhat, például logikai operátorokat és a SMILES-nál általánosabb

speciális jelöléseket is.

SMARTS minmtázatok (patterns)

16


SMARTS: példák

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html

cc any pair of attached aromatic carbons

c:c aromatic carbons joined by an aromatic bond

c-c aromatic carbons joined by a single bond (e.g. biphenyl)

O any aliphatic oxygen

[O;H1] simple hydroxy oxygen

[O;D1] 1-connected (hydroxy or hydroxide) oxygen

[O;D2] 2-connected (etheric) oxygen

[C,c] any carbon

[F,Cl,Br,I] the 1st four halogens.

[N;R] must be aliphatic nitrogen AND in a ring

[!C;R] (NOT aliphatic carbon) AND in a ring

[n;H1] H-pyrrole nitrogen

[n&H1] same as above

[c,n&H1] any aromatic carbon OR H-pyrrole nitrogen

[c,n;H1] (aromatic carbon OR aromatic nitrogen) and exactly one H

*!@* two atoms connected by a non-ring bond

*@;!:* two atoms connected by a non-aromatic ring bond

[C,c]=,#[C,c] two carbons connected by a double or triple bond

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html

Kémiai szerkezeti kulcsok (structural keys), kémiai ujjlenyomatok (fingerprints) és

farmakofór modell


A kémiai ujjlenyomatok (molecular fingerprints)


A kémiai ujjlenyomatok (molecular fingerprints), vagy bináris vektorok

vagy bit vektorok olyan 1-esekből és 0-ból álló számsorozatok,

amelyek a molekula 2D (vagy 3D) szerkezete alapján generálunk és

mindig egyedi, csak az adott molekulára jellemző mintázatot ad. Így

aztán ez a számsor – hasonlóan a valódi ujjlenyomatokhoz – alkalmas a

vegyület azonosítására.

A kémiai ujjlenyomatokat elterjedten használják különféle keminformatikai

műveletek mint pl. a kémiai hasonlóság vizsgálata vagy a ligandum alapú

virtuális szűrés.

Számos típusuk létezik, a csoportosítás alapja leggyakrabban a módszer illetve a

kiindulási vegyület dimenzionalitása (2D vagy 3D).

2D ujjlenyomatok


• Feature-based (szerkezeti kulcs alapú) pl. MACCS1

• Path-based (útvonal alapú) pl. Daylight FP22

• Circular pl. Multilevel Neighborhoods of Atoms (MNA)3

vagy MolPrint2D4

• Tree-based pl. kD grid5

• Atom-pairs6

• Pharmacophore (2D) pl. ChemAxon7

1 J.L. Durantet al. J. Chem. Inf. Comp. Sci. 42, 1273-1280 (2002).2 http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.finger.html3 D. Filimonov et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39, 666-670 (1999).4 A. Bender et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44, 170-178 (2004).5 T.G. Kristensen et al. Algorithms Mol. Biol. 5:9 (2010).6 R.E.Carhart et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 25, 64-73 (1985).7 https://docs.chemaxon.com/pages/viewpage.action?pageId=14942989

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.finger.html

https://docs.chemaxon.com/pages/viewpage.action?pageId=14942989

3D ujjlenyomatok


• Three-point pharmacophore fingerprints (pharmacophoric

triplets) pl. Schrödinger CANVAS1

• 3D-ligand-based methods (capture the SAR by identifying

common pharmacophoric features within a set of active

molecules)2

• 3D-methods focuses on the comparison of the shape of

molecules, pl. Overlay of Chemical Structures (ROCS)3

1 S.D. Pickett et al. J. Chem. Inf. Model. 36, 1214-1223 (1996).2 O.F. Güner editor. Pharmacophore Perception, Development, and Use in Drug Design.

IUL Biotechnology Series. La Jolla: International University Line (2000).3 A. Nicholls et al. J. Comput. Aided Mol. Des. 19, 661-686 (2005).

A kémiai szerkezeti kulcsok (structural keys)


A „Structural keys” az ujjlenyomatok egyik speciális változata, bizonyos források

különálló módszernek tekintik. Az egyik legkorábban alkalmazott kémiai

adatbázis HTS eljárás. A módszer lényege, hogy kiválasztjuk a fontosnak tartott

szerkezeti vonásokat (features), ezekből egy listát állítunk össze, majd az adatbázis

egyes molekuláira lebontva egy IGEN (1) / NEM (0) listát állítunk össze, annak

függvényében, hogy az adott molekula tartalmazza-e azt a szerkezeti elemet.

Bár egy ilyen lista összeállítása hosszadalmas és bonyolult feladat, két molekula

összehasonlítása az így kapott „bit string” alapján már nagyon gyors.

A vonásokat általában SMARTS kódok segítségével definiálják.

A MACCS az egyik legelterjedtebb szerkezeti kulcs módszer.


MACCS kulcsok

MACCS (Molecular ACCess Systemkey) ujjlenyomatokat az MDL cég fejlesztette ki (a

1970-es évek végén). Sajnos az első publikáció nem ismert, a legtöbb cikk/dolgozat idézni

szokott az a cikk, amelyben az MDL azt írja le hogyan `reoptimilizálták` ezeket a

kulcsokat.*

*J.L. Durant et al. J. Chem. Inf. Comp. Sci. 42, 1273-1280 (2002).

A MACCS tehát egy sor az adott kémiai szerkezetre vonatkozó kérdésből áll. Az ezekre

adott válaszok listája bináris értékek – lehet igaz (1) vagy hamis (0). Ez a lista (bitstring)

lesz ezután az adott vegyület MACCS kulcs kémiai ujjlenyomata.

A MACCS kulcsok 166 ilyen kérdést tartalmaznak (166 bit) de létezik egy 960 bites

változat is (általában a 166-osat használják). Kérdéses, hogy valaha hivatalosan

közzétették-e ezt a listát, az általánosan elterjedt változat valószínűleg az MDL Isis/Base

szoftver súgó fájlából származik.

Példa kérdések:

• Kevesebb mint 3 oxigén atom van? → igen → 1

• Található S-S kötés? → igen → 1

• A gyűrű tagszáma 4? → nem → 0

• Van legalább egy F, Cl, Br, vagy I atom?→igen → 1

Szerkezet: String:

1 1 0 1


S. Vilar et al. Nat. Protoc. 9, 2147–2163 (2014) doi:10.1038/nprot.2014.151

MACCS példa: diazepam

Gyakori, hogy a kettes szám-

rendszerben kódolt bitstringet

átkonvertálják decimális vagy

hexadecimális kóddá.


MACCS keys description

http://www.mayachemtools.org/docs/modules/html/MACCSKeys.html#generatemaccskeys

Bond types:

- : Single

= : Double

T : Triple

# : Triple

~ : Single or double query bond

% : An aromatic query bond

None : Any bond type; no explicit bond specified

$ : Ring bond; $ before a bond type specifies ring bond

! : Chain or non-ring bond; ! before a bond type specifies chain bond

@ : A ring linkage and the number following it specifies the atoms position in the line, thus @1 means

linked back to the first atom in the list.

Aromatic: Kekule or Arom5

Kekule: Bonds in 6-membered rings with alternate single/double bonds or perimeter bonds

Arom5: Bonds in 5-membered rings with two double bonds and a hetero atom at the apex of the ring.

Atom symbols for 166 keys:

A : Any valid periodic table element symbol

Q : Heteroatoms; any non-C or non-H atom

X : Halogens; F, Cl, Br, I

Z : Others; other than H, C, N, O, Si, P, S, F, Cl, Br, I



A szerkezeti kulcsok hoz lépest a következő evolúciós lépést az azoknál jóval

absztraktabb, előre definiált mintázatokat nem tartalmazó ujjlenyomat

módszerek jelentették, amelyek mindig magából az adott szerkezetből hozhatóak

létre. Egy ilyen algoritmus például az alábbiak alapján jár el:

• minden egyes atomra létrehoz egy-egy mintázatot

• létrehoz továbbá az adott atomot és a legközelebbi szomszédjait (illetve a

közöttük lévő kötéseket) tartalmazó mintázatot

• az adott atomcsoportot (és annak kötéseit) valamit a tőle két kötés

távolságra, vagyis „lépésre” (paths) találhatóakat

• … 3 lépésre találhatóakat

• … folytatva 4, 5, 6 és 7 lépésig

Például egy OC=CN „molekula” esetében:

Ujjlenyomatok

0-bond paths: C O N

1-bond paths: OC C=C CN

2-bond paths: OC=C C=CN

3-bond paths: OC=CN


A „hasított” (hashed) ujjlenyomatok

A hash (hasító) függvények segítségével a változó méretű leíró adatot fix méretű

digitális adatként térképezhetjük fel. A hash függvény által generált adatot

nevezzük hash értéknek, kódnak, összegnek vagy egyszerűen csak

„hasheknek”. A hasítófüggvények informatikában használt speciális eljárások a

kereső algoritmusoknál használt indexstruktúrák hasítótáblák felépítésére,

amelyek nagy méretű adatállományok adatelemeinek gyors, hatékony

megkeresését teszi lehetővé.


Az ujjlenyomatok és a szerkezeti kulcsok

összehasonlítása

• Univerzális: a szerkezeti kulcsokkal ellentétben az ujjlenyomat

módszerek nem alkalmaznak előre definiált kérdéseket, ezért

bármilyen típusú adatbázishoz / lekérdezéshez használhatóak.

• Hatékonyabb: a szerkezeti kulcsokkal generált „bitmap”

információtartalom szempontjából sokkal „ritkásabb” (a legtöbb

kérdésre adott válasz nemleges, tehát nagyrészt nullákból fog

állni), ezzel szemben a molekuláris ujjlenyomat sokkal „sűrűbb”

(kb. 20-40%-kal), vagyis ugyanannyi biten több információ

tárolható, anélkül, hogy a „megkülönböztető” erejéből veszítene.

• Pontosság: az ujjlenyomatokban rengeteg az átfedés, egy-egy

mintázat legalább két (de általában több) helyen is szerepel. Ennek

eredményeként minél bonyolultabb a molekula, annál

pontosabban írja le az ujjlenyomat.

28

A farmakofór modell

Definíció: a farmakofór modell a kémiai jegyek olyan térbeli

elrendeződése amely kiváltja az aktivitást az adott célponton.

• A hangsúly a farmakofór modell esetében tehát a specifikus kémiai

csoportok megfelelő térbeli elrendeződésén van.

• Ezért nem elegendő csupán azt tudnunk, hogy az aktív vegyületeinknek

(például) milyen közös csoportjai vannak

• De, hogy ezen csoportok egymáshoz képest hogyan helyezkednek el, azt is

pontosan ismernünk kellZsargon:

Farakofór csoportok (features) = farmakofór csoport típusok (általánosságban)

Farakofór csoportok (sites) = meghatározott farmakofór csoportok (egy adott molekulán belül)

Farakofór hipotézis(hypothesis) = farmakofór modell vagy csak „farmakofór”

Paul Ehrlich: „olyan molekuláris szerkezet (phoros) amely hordozza azokat a csoportokat

(pharmaconok), amelyek felelősek a biológiai hatásért”

(Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17)

Peter Gund: „azon szerkezeti elemek összessége a molekulán belül, amelyeket a receptor kötő helye

felismer és így kiváltja az adott molekulára jellemző biológiai hatást.”

(Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: p. 117–143)


29

OH

OH

CH3

CH3

N

O

OH

(A) (hidrogén) Akceptor / (D) Donor

(N) Negatív / (P) Pozitív

(R) Aromás / (H) Hidrofób (csoportok)

A Fexofenadine egy harmadik generációs antihisztamin (H1-receptoron ható) gyógyszer

amelyet a szénanátha, a csalánkiütés és egyéb allergiás tünetek kezelésére használnak

(Patikában kapható mint: Allegra, Telfast, Fastofen, Tilfur, Vifas, Telfexo, Allerfexo stb.)

Phase, version 4.1, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2015.

PHASE (Schrödinger) farmakofór modellező szoftver


A bioinformatika gyakorlaton használt famakofór ujjlenyomatokat a Schrödinger

CANVAS modulja segítségével generáltuk. Ehhez a szoftver a molekulák 3D szerkezetéből

kiindulva 3- vagy 4 (a fenti elemből álló) farmakofórokat hoz létre (automatikusan).

A kémiai hasonlóság


A hasonlóságot számos módon mérhetjük:


• ekvivalencia osztályoko mondhatjuk, hogy két molekula vagy hasonló, vagy különböző

• numerikus méréso mondhatjuk, hogy két molekula hasonlósága pl. ~0,85

o a hasonlósági koefficiensek értéke általában 0,0 (teljesen különböző) és 1,0 (azonos)

között változik

• távolság méréso a hasonlóság “ellentéte” (0,0 = azonos; vagy nincs maximuma, vagy egy fix limithez

maximalizálják az értéket

a leírás valamely szintjén minden molekula azonosnak tekinthető• összegképlet

• szerkezeti gráf (with no distinction between node and bond types)

• csökkentett gráf

• azonos gyűrűrendszer

• azonos ujjlenyomatok

Numerikus hasonlóság számítás


Normálisan kiszámítják a hasonlóság numerikus értékét két molekula között

a keresett szerkezet a „célpont”

az adatbázisban található szerkezeteket rangsorolhatjuk a célponthoz való hasonlóságuk mértéke alapján

• keressen meg minden olyan molekulát, ahol ez az érték > mint egy megadott küszöbérték

• keresse meg a célponthoz leghasonlatosabb N molekulát

nem szükséges egy bizonyos szerkezeti jegy megléte az így megtalált molekulákban

• de lesznek a célponttal megegyező szerkezeti jegyeik is

Hasonlóság számítás


A hasonlóságot legkönnyebben szerkezeti jegyek vagy kémiai ujjlenyomatok alapján számíthatjuk ki

• megszámoljuk a az “on” biteket mindkét molekulára

• megszámoljuk a az “on” biteket a két molekulára külön-külön

A szerkezet: 00010100010101000101010011110100 13 bits “on” (A)

B szerkezet: 00000000100101001001000011100000 8 bits “on” (B)

A és B együtt: 00000000000101000001000011100000 6 bits “on” (C)

• A hasonlósági koefficiens kiszámítható

A, B és C alapjánA

B

C

Hasonlóság számítás


If we describe our molecules by the presence or absence of features, then

the binary association coefficients or similarity measures are based on the four

terms a, b, c, d shown in the two way table.

B molekula

0 1 Összeg

A molekula

0 d b b + d

1 a c a + c = A

Összeg a + d b + c = B nWhere:

a is the count of bits on in object A but not in object B.

b is the count of bits on in object B but not in object A.

c is the count of the bits on in both object A and object B.

d is the count of the bits off in both object A and object B.

In addition:

n = ( a + b + c + d )

A = ( a + c )

B = ( b + c )

Where:

n is the total number of bits on or off in objects A or B.

A is the count of the bits on in object A.

B is the count of the bits on in object B.



Tanimoto koefficiens


hasonlóság

= 6 / (13 + 8 – 6) = 0.4A mindkét molekulában megtalálható bitek számát elosztjuk az

egyes molekulákban található bitek számával

A Tanimoto koefficiens (Jaccard koefficiensnek is nevezik) a

keminformatikában legelterjedtebben használt hasonlósági

koefficiens

𝑐

𝑎 + 𝑏 + 𝑐

36


További gyakran használt koefficiensek


Measure Range Formula

Cosine 0.0, 1.0𝑐

𝑎 + 𝑏 ∗ (𝑏 + 𝑐)

Dice 0.0, 1.02.0 ∗ 𝑐

𝑎 + 𝑐 + (𝑏 + 𝑐)

Euclid 0.0, 1.0𝑐 + 𝑑

𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑

Forbes 0.0, ∞𝑐 ∗ (𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑)

𝑎 + 𝑐 ∗ (𝑏 + 𝑐)

Hamman -1.0, 1.0

𝑐 + 𝑑 − (𝑎 + 𝑏)

𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑

Kulczynski 0.0, 1.0 0.5 ∗𝑐

𝑎 + 𝑐+

𝑐

𝑏 + 𝑐

Measure Range Formula

Manhattan 1.0, 0.0(𝑎 + 𝑏)

(𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑)

Matching 0.0, 1.0𝑐 + 𝑑

𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑

Pearson -1.0, 1.0𝑐 ∗ 𝑑 − (𝑎 ∗ 𝑏)

𝑎 + 𝑐 ∗ 𝑏 + 𝑐 ∗ 𝑎 + 𝑑 ∗ (𝑏 + 𝑑)

Rogers-

Tanimoto0.0, 1.0

𝑐 + 𝑑

(𝑎 + 𝑏) + (𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑)

Russell-Rao 0.0, 1.0𝑐

𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑

Simpson 0.0, 1.0𝑐

min( 𝑎 + 𝑐 , 𝑏 + 𝑐 )

Yule -1.0, 1.0𝑐 ∗ 𝑑 − (𝑎 ∗ 𝑏)

𝑐 ∗ 𝑑 + (𝑎 ∗ 𝑏)


A kémiai leírók


Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet

1. MW (Molcular Weight) azaz molekulatömeg:

gyógyszervegyületek esetében ez általában 150 – 500 g/mol (a QP-ban 130-

750), ennél nagyobb molekulák általában már nehezen jutnak át a

sejtmembránon, ennél kisebb vegyületek meg nem fognak szelektíven csak

egy (vagy néhány) célponthoz kötődni (DE: antibiotikumok)

2. HBA/HBD (Hydrogen Bond Acceptors / Donors): hidrogén donor/akceptor

atomok száma:

a receptor-ligandum szempontjából ez a legjelentősebb kölcsönhatás

gyógyszervegyületek esetében általában 0 – 6 illetve 2 – 20

3. TPSA (Topological Polar Surfce Area): poláros felszín, azaz általában a

poláros N és O atomok Van der Waals felszínének összegét értjük ez alatt,

gyógyszervegyületek esetében ez általában 7 – 200 Å3

Számos változata létezik (SASA, FOSA, FISA, PISA, WPSA stb.)

Néhány fontosabb kémiai leíró


PSA számítása: klasszikus és fragmens alapú


5. Oktanol-víz megoszlási hányados (Octanol/water partition coefficient)

logaritmusa (logP):

egy adott anyag koncentrációjának a hányadosa két, egymással határos

fázisban (ez lehet két különböző folyadék vagy folyadék-gáz), tehát azt fejezi

ki, hogy az adott anyag hogyan oszlik meg a két fázis között

gyógyszervegyületek esetében általában a víz-oktanol rendszert szokták

vizsgálni (az oktanol lipofilitása nagyjából megegyezik a membránlipid

kettősréteg belsejében található lipofilitással), ennek értéke -2.0 – 6.5

Oktanol-víz megoszlási hányados

A megoszlási hányados klasszikus módszere a rázótölcséres

módszer, a korszerű HPLC és elektrokémiai módszerek

azonban gyorsabbak és pontosabbak.

A számítógépes kémiai becslés a 2D szerkezet alapján, atom-

vagy fragmensek alapján lehetséges.


Általánosnak tekinthető „ökölszabály” amelyet Christopher A. Lipinski dolgozott ki

1997-ben, a „gyógyszerszerűség” (druglikeness) meghatározására. Számos

gyógyszervegyületet megvizsgálva arra a következtetésre jutott, hogy ezek általában

relatíve kis méretűek és lipofil jellegűek. Tapasztalatait NÉGY pontban összegezte:

1. hidrogéndonor atomok száma (donorHB) ≤ 5

2. hidrogénaceptor atomok száma (acptHB) ≤ 10

3. a molekulatömeg (MW) < 500 dalton (vagy g / mol)

4. az oktanol-víz megoszlási hányados (logP) < 5

Ezek mindegyikében szerepel az ÖTÖS szám (vagy annak többszöröse), és állítása

szerint egy vegyület csak akkor lehet gyógyszer, ha az ezek közül legalább

HÁROM teljesül.

Azóta számtalan példa igazolja, hogy ezek a szabályok nem tekinthetők általános

érvényűnek, sokan tettek kísérletet a szabályok pontosítására / finomítására.

Lipinski 5-ös szabály (rule of 5)

Molconn-Z. eduSoft, LC, PO Box 1811, Ashland, VA 23005. http://www.edusoft-lc.com/molconn/

Molconn-Z is the standard program for generation of Molecular Connectivity,

Shape, and Information Indices for Quantitative Structure Activity Relationship

(QSAR) Analyses. New parameters and concepts of QSAR, including the E-State,

have been introduced first in Molconn-Z. The software is calculating the following

physicochemical parameters:

• Molecular Connectivity Chi Indices: mχt and mχtv

• Kappa Shape Indices: mκ and mκα

• Electrotopological State (E-State) Indices: Si

• Molecular Connectivity Difference Chi Indices:

dmχt and dmχtv

• Atom-type E-State Indices.

• Group-type E-State Indices.

• Topological Equivalence Classification of Atoms

• Other Topological Indices:

Shannon Index

Information Indices

Wiener Number

Platt Number

Bonchev-Trinajstiç

• Total Topological Index

• Counts of Subgraphs: paths,

rings, clusters, etc.

• Vertex Eccentricities

Molconn-Z leírók


http://www.edusoft-lc.com/molconn/

Ajánlott irodalom1. CHEMOINFORMATICS FOR DRUG DISCOVERY

Jürgen Bajorath

John Wiley & Sons, 2014

ISBN 978-1-118-13910-3

2. AN INTRODUCTION TO CHEMOINFORMATICS

(Revised Edition)

Andrew R. Leach and Valerie J. Gillet

Springer, 2007

ISBN 978-1-4020-6290-2

3. BIOINFORMATICS: AN INTRODUCTION

(Second Edition)

Jeremy J. Ramsden

Springer, 2004

ISBN 978-1-84800-256-2

4. SOKVÁLTOZÓS ADATELEMZÉS (KEMOMETRIA)

Borosy András Péter

Nemzeti Tankönyv Kiadó, 2001

ISBN 963 19 2114X


Felhasznált szoftverek


1. MarvinSketch, version 15.4.6.0

(Marvin Beans for Scientist, free academic license)

ChemAxon Ltd., 2015

http://www.chemaxon.com

2. OpenBabelGUI

(OpenBabel version 2.3.2, General Public License)

http://openbabel.org/wiki/Windows_GUI

http://openbabel.org/wiki/Main_Page

N.M. O'Boyle et al. J. Cheminf. 3:33 (2011)





MDL Information SystemsMDL Information Systems (Molecular Design Limited) Inc. launched as a computer-aided drug design firm was

founded by Stuart Marson and W. Todd Wipke in 1978 in Hayward, California.

With 15 years of research on computer synthesis at the University of California, Santa Cruz, Wipke, with Marson,

fresh from a Ph.D. at Stanford University and a postdoctoral stint at the University of California, Berkeley, were

convinced that computer-assisted molecular design was possible as a commercial enterprise.

MDL was the first company to provide interactive graphical registry and full and substructural retrieval. The

company's initial products were first-of-their-kind systems for storing and retrieving molecules as graphical structures

and for managing databases of chemical reactions and related data. These systems revolutionized the way scientists

accessed and managed chemical information in the 1980s.

From its initial pioneering of computer handling of graphical chemical structures with MACCS (Molecular ACCess

System) in 1979, MDL continued at the forefront of the field now known as cheminformatics.

In 1985, MDL moved its corporate headquarters from Hayward to a larger campus in San Leandro, CA. In 1987, MDL

was purchased by Maxwell Communications Corporation.

In 1993, the company was publicly offered as MDL Information Systems, Inc. (MDLI) on the NASDAQ stock

exchange. In 1997, the company was purchased by Reed Elsevier, the Anglo-Dutch publisher and information

provider, becoming a wholly owned subsidiary of Elsevier, a publisher of scientific, technical and medical

information. In February 2006, Elsevier MDL moved its corporate headquarters from San Leandro to San Ramon, CA.

In October 2007, Elsevier MDL was acquired by Symyx Technologies, Inc., an R&D productivity company offering

software, modular workflow tools and research services to global enterprises in the life sciences, chemicals, energy

and consumer products industries. MDL was merged with Symyx Software, and the new combined organization is

based in San Ramon, CA. The infrastructure-related software applications and databases of MDL, including CrossFire

Beilstein, CrossFire Gmelin, the Patent Chemistry Database, xPharm and PharmaPendium — were retained by

Elsevier and integrated within Elsevier's Science & Technology operations.

http://en.wikipedia.org/wiki/MDL_Information_Systems

http://en.wikipedia.org/wiki/MDL_Information_Systems


MACCS keys description1 ISOTOPE

2 103 < ATOMIC NO. < 256

3 GROUP IVA,VA,VIA

PERIODS 4-6 (Ge...)

4 ACTINIDE

5 GROUP IIIB,IVB (Sc...)

6 LANTHANIDE

7 GROUP VB,VIB,VIIB (V...)

8 QAAA@1

9 GROUP VIII (Fe...)

10 GROUP IIA (ALKALINE

EARTH)

11 4M RING

12 GROUP IB,IIB (Cu...)

13 ON(C)C

14 S-S

15 OC(O)O

16 QAA@1

17 CTC

18 GROUP IIIA (B...)

19 7M RING

20 SI

21 C=C(Q)Q

22 3M RING

23 NC(O)O

24 N-O

25 NC(N)N

26 C$=C($A)$A

27 I

28 QCH2Q

29 P

30 CQ(C)(C)A

31 QX

32 CSN

33 NS

34 CH2=A

35 GROUP IA (ALKALI

METAL)

36 S HETEROCYCLE

37 NC(O)N

38 NC(C)N

39 OS(O)O

40 S-O

41 CTN

42 F

43 QHAQH

44 OTHER

45 C=CN

46 BR

47 SAN

48 OQ(O)O

49 CHARGE

50 C=C(C)C

51 CSO

52 NN

53 QHAAAQH

54 QHAAQH

55 OSO

56 ON(O)C

57 O HETEROCYCLE

58 QSQ

59 Snot%A%A

60 S=O

61 AS(A)A

62 A$A!A$A

63 N=O

64 A$A!S

65 C%N

66 CC(C)(C)A

67 QS

68 QHQH (&...)

69 QQH

70 QNQ

71 NO

72 OAAO

73 S=A

74 CH3ACH3

75 A!N$A

76 C=C(A)A

77 NAN

78 C=N

79 NAAN

80 NAAAN

81 SA(A)A

82 ACH2QH

83 QAAAA@1

84 NH2

85 CN(C)C

86 CH2QCH2

87 X!A$A

88 S

89 OAAAO

90 QHAACH2A

91 QHAAACH2A

92 OC(N)C

93 QCH3

94 QN

95 NAAO

96 5M RING

97 NAAAO

98 QAAAAA@1

99 C=C

100 ACH2N

101 8M RING

102 QO

103 CL

104 QHACH2A

105 A$A($A)$A

106 QA(Q)Q

107 XA(A)A

108 CH3AAACH2A

109 ACH2O

110 NCO

111 NACH2A

112 AA(A)(A)A

113 Onot%A%A

114 CH3CH2A

115 CH3ACH2A

116 CH3AACH2A

117 NAO

118 ACH2CH2A > 1

119 N=A

120 HETEROCYCLIC ATOM >

1 (&...)

121 N HETEROCYCLE

122 AN(A)A

123 OCO

124 QQ

125 AROMATIC RING > 1

126 A!O!A

127 A$A!O > 1 (&...)

128 ACH2AAACH2A

129 ACH2AACH2A

130 QQ > 1 (&...)

131 QH > 1

132 OACH2A

133 A$A!N

134 X (HALOGEN)

135 Nnot%A%A

136 O=A > 1

137 HETEROCYCLE

138 QCH2A > 1 (&...)

139 OH

140 O > 3 (&...)

141 CH3 > 2 (&...)

142 N > 1

143 A$A!O

144 Anot%A%Anot%A

145 6M RING > 1

146 O > 2

147 ACH2CH2A

148 AQ(A)A

149 CH3 > 1

150 A!A$A!A

151 NH

152 OC(C)C

153 QCH2A

154 C=O

155 A!CH2!A

156 NA(A)A

157 C-O

158 C-N

159 O > 1

160 CH3

161 N

162 AROMATIC

163 6M RING

164 O

165 RING

166 FRAGMENTS



Documents

Keminformatika · 2017. 3. 6. · Pharmacophore Perception, Development, and Use in Drug Design. IUL Biotechnology Series. La Jolla: International University Line (2000). 3 A. Nicholls