Upload
prasetya-rastra-sewakottama
View
101
Download
11
Embed Size (px)
Citation preview
KEMOTERAPI 3KEMOTERAPI 3
dr. Sianny Suryawatidr. Sianny Suryawati
Bagian Farmakologi FK UWKSBagian Farmakologi FK UWKS
KEMOTERAPI KANKERKEMOTERAPI KANKERKonsep :Konsep : Obat CCS (Obat CCS (cell cycle specificcell cycle specific) bekerja spesifik pada ) bekerja spesifik pada
sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggipertumbuhan sedang tinggi
Obat CCNS (Obat CCNS (cell cycle non specificcell cycle non specific) membunuh sel ) membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahattumor pada fase proliferasi dan fase istirahat
Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a suatu dosis membunuh sebagian suatu dosis membunuh sebagian populasi populasi sel (bukan sel (bukan sejumlah sel)sejumlah sel)
Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker oleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmikoleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmik
Contoh Contoh : 3 dosis log-kill suatu obat dapat : 3 dosis log-kill suatu obat dapat menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)
STRATEGI KEMOTERAPI KANKERSTRATEGI KEMOTERAPI KANKER1.1. TERAPI KOMBINASITERAPI KOMBINASI Meningkatkan log-kill, dapat timbul efek sinergistikMeningkatkan log-kill, dapat timbul efek sinergistik Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan
mencegah klon yang resistenmencegah klon yang resisten Kombinasi obat CCS dan CCNS Kombinasi obat CCS dan CCNS sel kanker yang sel kanker yang
membelah dan yang istirahatmembelah dan yang istirahat Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi :Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi :
a)a) Masing-masing obat harus aktif bila digunakan Masing-masing obat harus aktif bila digunakan sendirian melawan sel kanker tertentusendirian melawan sel kanker tertentu
b)b) Mekanisme kerjanya berbedaMekanisme kerjanya berbeda
c)c) Resistensi silang antara obat minimal Resistensi silang antara obat minimal
d)d) Efek sampingnya berbeda Efek sampingnya berbeda
2.2. PULSE THERAPYPULSE THERAPY
Terapi intermitten, dg pemulihan hematology Terapi intermitten, dg pemulihan hematology & imunologi di antaranya& imunologi di antaranya
Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 minggu untuk mendapatkan efek maksimum minggu untuk mendapatkan efek maksimum pada sel neoplastikpada sel neoplastik
Baik untuk terapi leukemia, karsinoma testis, Baik untuk terapi leukemia, karsinoma testis, dan Wilm’s tumordan Wilm’s tumor
3.3. RECRUITMENT & SYNCHRONYRECRUITMENT & SYNCHRONY
Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk
mencapai log-kill yang signifikan mencapai log-kill yang signifikan
pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah
proliferasi proliferasi dilanjutkan pemberian obat CCS dilanjutkan pemberian obat CCS
(aktif melawan sel yang sedang membelah) (aktif melawan sel yang sedang membelah)
pembunuhan sel kanker maksimalpembunuhan sel kanker maksimal
4.4. RESCUE THERAPYRESCUE THERAPY
Mengurangi efek toksik obat antikankerMengurangi efek toksik obat antikanker
Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam diberi leucovorin diberi leucovorin
(formyl tetrahydrofolate) (formyl tetrahydrofolate) akumulasi oleh sel normal akumulasi oleh sel normal
menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa
asam folatasam folat
Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic
cystitis) cystitis) dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna) dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna)
insidens menuruninsidens menurun
Dexrazoxane Dexrazoxane menjerat radikal bebas menjerat radikal bebas mengurangi toksisitas mengurangi toksisitas
cardiac anthracycline (mis, doxorubicine)cardiac anthracycline (mis, doxorubicine)
Mekanisme resistensi :Mekanisme resistensi :
1.1. Peningkatan repair DNAPeningkatan repair DNA Terjadi pada senyawa alkilating dan cisplatinTerjadi pada senyawa alkilating dan cisplatin
2.2. Pembentukan senyawa trappingPembentukan senyawa trapping Produksi senyawa thiol trapping (mis, Produksi senyawa thiol trapping (mis,
gluthatione)gluthatione)interaksi dengan obat antikanker interaksi dengan obat antikanker spesies reactive electrophilicspesies reactive electrophilic
Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine, Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine, cisplatin, anthracyclinecisplatin, anthracycline
3.3. Perubahan enzim targetPerubahan enzim target Terjadi pada senyawa methotrexateTerjadi pada senyawa methotrexate
4.4. Penurunan aktivasi prodrugPenurunan aktivasi prodrug Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin, Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin,
thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine, thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine, fluorouracil)fluorouracil)
5.5. Inaktivasi obat antikankerInaktivasi obat antikanker Terjadi pada antimetabolit purin dan pirimidinTerjadi pada antimetabolit purin dan pirimidin
6.6. Penurunan akumulasi obatPenurunan akumulasi obat Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk
permukaan sel glycoprotein permukaan sel glycoprotein terlibat pada akselerasi terlibat pada akselerasi efluks obatefluks obat
Obat Antikanker
Bekerja pada DNA
Bekerja pada mitotic spindle
Bekerja pada reseptor hormon steroid
Agonis Antagonis
Merusak DNAMenghambat sintesis
atau metabolisme
AlkilasiPembentukan radikal bebas
AntimetabolitInhibitor
topoisomerase
ALKYLATING AGENTALKYLATING AGENT Temasuk obat CCNSTemasuk obat CCNS Membentuk spesies molekuler reaktif yang Membentuk spesies molekuler reaktif yang
mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa DNA, terutama posisi N-7 pada guanine DNA, terutama posisi N-7 pada guanine cross-linking base, pairing base abnormal, cross-linking base, pairing base abnormal, pecahnya strand DNApecahnya strand DNA
Resistensi : peningkatan DNA repair, Resistensi : peningkatan DNA repair, penurunan permeabilitas obat, pembentukan penurunan permeabilitas obat, pembentukan senyawa trapping senyawa trapping
1.1. CYCLOPHOSPHAMIDECYCLOPHOSPHAMIDE Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik acrolein acrolein Lymphoma non-Hodgkin, Ca mamma, Ca Lymphoma non-Hodgkin, Ca mamma, Ca
ovarium, neuroblastomaovarium, neuroblastoma ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia, ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia,
disfungsi jantung, toksisitas pulmoner, sindroma disfungsi jantung, toksisitas pulmoner, sindroma gangguan sekresi ADHgangguan sekresi ADH
Acrolein a haemorrhagic cystitis Acrolein a haemorrhagic cystitis dpt dikurangi dpt dikurangi dengan hidrasi dan pemberian dengan hidrasi dan pemberian mercaptoethanesulfonate (mesna)mercaptoethanesulfonate (mesna)
22.. MECLORETAMINEMECLORETAMINE Konversi spontan a senyawa sitotoksik reaktifKonversi spontan a senyawa sitotoksik reaktif Regimen MOPP a limfoma HodgkinRegimen MOPP a limfoma Hodgkin ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopeciaES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia
3. CARMUSTINE (BCNU) dan 3. CARMUSTINE (BCNU) dan LOMUSTINE (CCNU)LOMUSTINE (CCNU) Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk
SSPSSP Obat tambahan untuk tumor otakObat tambahan untuk tumor otak ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSPES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP
4.4. CISPLATIN dan CARBOPLATINCISPLATIN dan CARBOPLATIN Pemberian per i.v, ekskresi dalam bentuk asal Pemberian per i.v, ekskresi dalam bentuk asal
melalui ginjalmelalui ginjal Campuran obat untuk Ca testis, kandung kemih, Campuran obat untuk Ca testis, kandung kemih,
paru, dan ovariumparu, dan ovarium ES : gangguan GIT, hematotoksik ringan, ES : gangguan GIT, hematotoksik ringan,
neurotoksik (neuritis perifer, kerusakan saraf neurotoksik (neuritis perifer, kerusakan saraf akustik), nefrotoksik akustik), nefrotoksik dapat diturunkan dengan dapat diturunkan dengan hidrasi dan pemberian manitolhidrasi dan pemberian manitol
Carboplatin Carboplatin kurang bersifat neurotoksik tapi efek kurang bersifat neurotoksik tapi efek mielosupresi lebih besarmielosupresi lebih besar
5.5. PROCARBAZINEPROCARBAZINE Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida
radikal bebas radikal bebas scission DNA strand scission DNA strand Aktif per oral, dapat mencapai cairan serebrospinal, Aktif per oral, dapat mencapai cairan serebrospinal,
eliminasi via metabolisme hepaticeliminasi via metabolisme hepatic Komponen regimen MOPP utk Hodgkin’s diseaseKomponen regimen MOPP utk Hodgkin’s disease ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP, ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP,
neuropati perifer, reaksi kulit, neuropati perifer, reaksi kulit, disulfiram-like reactiondisulfiram-like reaction (dgn ethanol)(dgn ethanol)
Menghambat berbagai enzim Menghambat berbagai enzim MAO, ensim utk MAO, ensim utk metabolisme obat di heparmetabolisme obat di hepar
Bersifat leukemogenikBersifat leukemogenik
6.6. BUSULFANBUSULFAN Leukemia myelogeous kronisLeukemia myelogeous kronis ES : insufisiensi adrenal, fibrosis pulmoner, ES : insufisiensi adrenal, fibrosis pulmoner,
pigmentasi kulitpigmentasi kulit
7.7. DACARBAZINEDACARBAZINE Regimen ABVD Regimen ABVD Hodgkin’s disease Hodgkin’s disease ES : alopecia, skin rash, gangguan GIT, ES : alopecia, skin rash, gangguan GIT,
mielosupresi, fototoksik, mielosupresi, fototoksik, flu-like syndromeflu-like syndrome
ANTIMETABOLITANTIMETABOLIT
Termasuk obat CCS Termasuk obat CCS efek primer pada fase S efek primer pada fase S siklus selsiklus sel
Punya efek imunosupresan Punya efek imunosupresan
1.1. METHOTREXATEMETHOTREXATE Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase
penurunan sintesa timidin, nukleotida purin, asam penurunan sintesa timidin, nukleotida purin, asam amino amino mengganggu metabolisme asam nukleat mengganggu metabolisme asam nukleat dan proteindan protein
Derivat poliglutamat methotrexate Derivat poliglutamat methotrexate penting pada penting pada efek sitotoksikefek sitotoksik
Resistensi : penurunan akumulasi obat, perubahan Resistensi : penurunan akumulasi obat, perubahan sensitivitas obat, penurunan aktivitas DHFR, sensitivitas obat, penurunan aktivitas DHFR, penurunan pembentukan poliglutamatpenurunan pembentukan poliglutamat
Pemberian po/iv, tidak dapat masuk SSP, tidak Pemberian po/iv, tidak dapat masuk SSP, tidak dimetabolisme, ekskresi via renal dimetabolisme, ekskresi via renal hidrasi yang hidrasi yang adekuatadekuat
Digunakan untuk : chorioCa, leukemia akut, Digunakan untuk : chorioCa, leukemia akut, limfoma non-Hodgkin, cutaneus T-cell Ca, Ca limfoma non-Hodgkin, cutaneus T-cell Ca, Ca mamma, rheumatoid arthritis, psoriasis, mamma, rheumatoid arthritis, psoriasis, abortifacientabortifacient
ES : supresi sumsum tulang, mucositis GIT, jangka ES : supresi sumsum tulang, mucositis GIT, jangka panjang panjang hepatotoksik, infiltrate paru dan fibrosis hepatotoksik, infiltrate paru dan fibrosis
Leucovorin (folinic acid) Leucovorin (folinic acid) menurunkan efek menurunkan efek toksik methotrexate pada sel normal toksik methotrexate pada sel normal Leucovorin Leucovorin rescuerescue
2.2. MERCAPTOPURINE (6-MP) danMERCAPTOPURINE (6-MP) danTHIOGUANINETHIOGUANINE
Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRTase Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRTase nukleosida toksiknukleosida toksik
Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase, peningkatan Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase, peningkatan produksi alkaline phosphatase produksi alkaline phosphatase menginaktivasi menginaktivasi nukleotida toksik nukleotida toksik
Bioavailabilitas oral rendahBioavailabilitas oral rendah Allopurinol Allopurinol menghambat metabolisme 6-MP oleh menghambat metabolisme 6-MP oleh
xanthin oxydasexanthin oxydase Leukemia akut, leukemia miositik kronisLeukemia akut, leukemia miositik kronis ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting), disfungsi ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting), disfungsi
hepatic (kolestasis, jaundice, nekrosis)hepatic (kolestasis, jaundice, nekrosis)
3.3. CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINECYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINE ARABINOSIDE ARABINOSIDE
Antimetabolit pirimidin Antimetabolit pirimidin aktivasi oleh kinase aktivasi oleh kinase AraCTP AraCTP inhibitor DNA polymerase inhibitor DNA polymerase
Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumorPaling spesifik untuk fase S siklus sel tumor Resistensi : penurunan uptake, penurunan konversi mjd Resistensi : penurunan uptake, penurunan konversi mjd
AraCTPAraCTP Parenteral dengan infus lambat, dpt mencapai SSP, Parenteral dengan infus lambat, dpt mencapai SSP,
metabolisme hepaticmetabolisme hepatic Komponen penting terapi leukemia akutKomponen penting terapi leukemia akut ES : iritasi GIT, mielosupresi, dosis tinggi ES : iritasi GIT, mielosupresi, dosis tinggi
neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)
4.4. FLUOROURACIL (5-FU)FLUOROURACIL (5-FU) Biotransformasi Biotransformasi 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’- 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’-
monophosphate (5-FdUMP) monophosphate (5-FdUMP) menghambat thymidilate menghambat thymidilate synthase synthase thymineless death thymineless death
Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU, peningkatan Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU, peningkatan aktivitas thymidilate synthase, penurunan sensitivitas aktivitas thymidilate synthase, penurunan sensitivitas obatobat
Pemberian per iv, dpt mencapai CSF, metabolisme Pemberian per iv, dpt mencapai CSF, metabolisme hepatichepatic
Kanker kandung kemih, mamma, ovarium, colon, Kanker kandung kemih, mamma, ovarium, colon, kepala dan leherkepala dan leher
Topikal : keratosis, basal cell Ca superficialTopikal : keratosis, basal cell Ca superficial ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopeciaES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia
ALKALOID TUMBUHANALKALOID TUMBUHAN1.1. VINBLASTINE dan VINCRISTINEVINBLASTINE dan VINCRISTINE
Merupakan racun spindle Merupakan racun spindle mencegah pertemuan mencegah pertemuan tubulin dimer menjadi microtubule tubulin dimer menjadi microtubule blok blok pembentukan mitotic spindlepembentukan mitotic spindle
Bekerja pd fase MBekerja pd fase M Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane
transportertransporter Pemberian per iv, tdk dpt mencapai CSF, eliminasi via Pemberian per iv, tdk dpt mencapai CSF, eliminasi via
eksresi bilier eksresi bilier ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopeciaES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius, tp Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius, tp
punya efek neurotoksik punya efek neurotoksik arefleksia, neuritis perifer arefleksia, neuritis perifer dan paralytic ileusdan paralytic ileus
2.2. ETOPOSIDE dan TENIPOSIDEETOPOSIDE dan TENIPOSIDE Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg
topoisomerase II dan menghambat transport topoisomerase II dan menghambat transport electron mitrokondrialelectron mitrokondrial
Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2 Absorpsi per oral baik, eliminasi melalui ginjalAbsorpsi per oral baik, eliminasi melalui ginjal Kombinasi regimen obat untuk Ca paru, prostate, Kombinasi regimen obat untuk Ca paru, prostate,
dan testisdan testis ES : iritasi GIT, mielosupresi, alopeciaES : iritasi GIT, mielosupresi, alopecia
3.3. PACLITAXEL dan DOCETAXELPACLITAXEL dan DOCETAXEL
Merupakan racun spindle Merupakan racun spindle mencegah mencegah penggabungan tubulus dengan monomer tubulinpenggabungan tubulus dengan monomer tubulin
IntravenaIntravena Ca mamma dan Ca ovarium lanjutCa mamma dan Ca ovarium lanjut ES Paclitaxel : netropenia, trombositopenia, ES Paclitaxel : netropenia, trombositopenia,
neuropati perifer, dan reaksi hipersensitif (selama neuropati perifer, dan reaksi hipersensitif (selama infuse)infuse)
ES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutulES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul
ANTIBIOTIKANTIBIOTIK
1.1. DOXORUBICIN dan DAUNORUBICINDOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN Interkalasi antara pasangan basa Interkalasi antara pasangan basa menghambat menghambat
topoisomerase II topoisomerase II radikal bebas radikal bebas memblok sintesa memblok sintesa RNA dan DNA RNA dan DNA scission strand DNA&disrupsi scission strand DNA&disrupsi membranmembran
Anthracycline, gol. CCNSAnthracycline, gol. CCNS Pemberian iv, metabolisme di liver, ekskresi via Pemberian iv, metabolisme di liver, ekskresi via
empedu dan urine (warna merah)empedu dan urine (warna merah) Idarubicine Idarubicine anthracycline baru anthracycline baru AML AML ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia berat, ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia berat,
kardiotoksik kardiotoksik dapat dicegah oleh Dexrazosane dapat dicegah oleh Dexrazosane Sediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksikSediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksik
2.2. BLEOMYCINBLEOMYCIN
Membuat radikal bebas Membuat radikal bebas mengikat DNA mengikat DNA memecah strand dan menghambat sintesa DNAmemecah strand dan menghambat sintesa DNA
Campuran glikopeptida, aktif pada fase G2 Campuran glikopeptida, aktif pada fase G2 obat obat CCSCCS
ES : disfungsi paru (pneumonitis, fibrosis) a ES : disfungsi paru (pneumonitis, fibrosis) a lambat dan dose-limiting, reaksi hipersensitif lambat dan dose-limiting, reaksi hipersensitif (demam, menggigil, anafilaksis), dan reaksi (demam, menggigil, anafilaksis), dan reaksi mukokutaneus (alopesia, pembentukan blister, mukokutaneus (alopesia, pembentukan blister, hyperkeratosis)hyperkeratosis)
3.3. DACTINOMYCINDACTINOMYCIN Mengikat double stranded DNA dan menghambat Mengikat double stranded DNA dan menghambat
sintesa DNA-dependent RNAsintesa DNA-dependent RNA Obat CCNS, pemberian parenteral, ekskresi Obat CCNS, pemberian parenteral, ekskresi
melalui empedumelalui empedu Untuk melanoma dan Wilm’s tumorUntuk melanoma dan Wilm’s tumor ES : supresi sumsum tulang, reaksi kulit, iritasi ES : supresi sumsum tulang, reaksi kulit, iritasi
GITGIT
4.4. MITOMYCINMITOMYCIN
Obat CCNS Obat CCNS metabolisme enzim liver metabolisme enzim liver senyawa senyawa alkilating alkilating meng-cross link DNA meng-cross link DNA
Pemberian iv, ekskresi melalui metabolisme Pemberian iv, ekskresi melalui metabolisme hepatichepatic
Melawan sel tumor hipoksik Melawan sel tumor hipoksik adenoCa cervix, adenoCa cervix, lambung, pancreas, parulambung, pancreas, paru
ES : mielosupresi parah, toksik untuk jantung, ES : mielosupresi parah, toksik untuk jantung, liver, paru, ginjalliver, paru, ginjal
SENYAWA ANTIKANKER HORMONALSENYAWA ANTIKANKER HORMONAL
1.1. GLUCOCORTICOIDGLUCOCORTICOID Prednison Prednison paling sering paling sering Leukemia limfositik akut dan kronis, Hodgkin’s Leukemia limfositik akut dan kronis, Hodgkin’s
disease, limfoma laindisease, limfoma lain
2.2. HORMON SEXHORMON SEX Untuk kanker yang tergantung pada hormonUntuk kanker yang tergantung pada hormon Fluoxymesterone Fluoxymesterone steroid androgenic steroid androgenic wanita dg wanita dg
Ca mamma stadium lanjutCa mamma stadium lanjut Diethylstilbestrol Diethylstilbestrol steroid estrogen steroid estrogen pria dengan pria dengan
Ca prostatCa prostat
3.3. ANTAGONIS HORMON SEXANTAGONIS HORMON SEX TamoxifenTamoxifen agonis parsial reseptor estrogen agonis parsial reseptor estrogen memblok memblok
ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel kanker jaringan mamma kanker jaringan mamma dipakai untuk Ca mamma dipakai untuk Ca mamma (reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi(reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi
TamoxifenTamoxifen jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten thd progestin, ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen thd progestin, ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen hyperplasia dan neoplasiahyperplasia dan neoplasia
ES : mual muntah, hot flush, perdarahan vaginal, ES : mual muntah, hot flush, perdarahan vaginal, hiperkalsemia, disfungsi okuler, edema periferhiperkalsemia, disfungsi okuler, edema perifer
ToremifenToremifen antagonis reseptor estrogrn yg baru antagonis reseptor estrogrn yg baru Ca Ca mamma lanjutmamma lanjut
FlutamideFlutamide antag. Rec. androgen antag. Rec. androgen Ca prostat Ca prostat ES : ES : ginekomasti, hot flushes, disfungsi heparginekomasti, hot flushes, disfungsi hepar
4.4. ANALOG GONADOTROPIN-ANALOG GONADOTROPIN-RELEASING HORMONERELEASING HORMONE
Leuprolide, Goserelin, NafarelinLeuprolide, Goserelin, Nafarelin agonis GnRH agonis GnRH
pemberian dosis tetap pemberian dosis tetap menghambat rilis LH dan menghambat rilis LH dan
FSH pitutary FSH pitutary tx Ca prostat tx Ca prostat
ES Leuprolide : nyeri tulang, ginekomasti, ES Leuprolide : nyeri tulang, ginekomasti,
hematuria, impotensi, atrofi testishematuria, impotensi, atrofi testis
AROMATASE INHIBITORAROMATASE INHIBITOR
Aromatase Aromatase enzim yang mengkatalisa konversi enzim yang mengkatalisa konversi androstenesdione mjd estroneandrostenesdione mjd estrone
Anastrozole, LetrozoleAnastrozole, Letrozole aromatase inhibitor aromatase inhibitor kanker mamma lanjutkanker mamma lanjut
ES : nausea, diare,hot flushes, nyeri tulang dan ES : nausea, diare,hot flushes, nyeri tulang dan punggung, dispnea, edema periferpunggung, dispnea, edema perifer
ANTIBODI MONOKLONALANTIBODI MONOKLONAL
1.1. RITUXIMABRITUXIMAB Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel
limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. rendah a limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. rendah a digunakan bersama antikanker konvensionaldigunakan bersama antikanker konvensional
ES : reaksi hipersensitif dan mielosupresiES : reaksi hipersensitif dan mielosupresi
2.2. TRASTUZUMABTRASTUZUMAB Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2 ES : mual, muntah, sakit kepala, disfungsi kardiakES : mual, muntah, sakit kepala, disfungsi kardiak
SENYAWA ANTIKANKER LAINNYASENYAWA ANTIKANKER LAINNYA
1.1. ASPARAGINASEASPARAGINASE Enzim yang mengosongkan asparaginase serum Enzim yang mengosongkan asparaginase serum
terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan limfoma) limfoma) memerlukan asparaginase eksogen utk memerlukan asparaginase eksogen utk pertumbuhannyapertumbuhannya
Pemberian ivPemberian iv ES : reaksi hipersensitif, akut pankreatitis, ES : reaksi hipersensitif, akut pankreatitis,
perdarahanperdarahan
2.2. MITOXANTRONEMITOXANTRONE Menyebabkan alkilasi basa DNAMenyebabkan alkilasi basa DNA leukemia akut leukemia akut
refrakter, Ca mammarefrakter, Ca mamma ES : mielosupresi, gangguan GIT, aritmiaES : mielosupresi, gangguan GIT, aritmia
3.3. INTERFERONINTERFERON Glikoprotein endogen Glikoprotein endogen antineoplastik, antineoplastik,
imunosupresi, antiviralimunosupresi, antiviral interferon interferon hairy cell leukemia, std. awal hairy cell leukemia, std. awal
leukemia myelogenous kronis, T cell lymphomaleukemia myelogenous kronis, T cell lymphoma ES : mielosupresi, disfungsi neurologistES : mielosupresi, disfungsi neurologist
IMUNOFARMAKOLOGIIMUNOFARMAKOLOGI
Senyawa ImnusupresanSenyawa Imnusupresan Senyawa ImnumodulatorSenyawa Imnumodulator
SEL - SEL IMUNSEL - SEL IMUN
RESPON IMUNRESPON IMUN
SENYAWA IMUNOSUPRESANSENYAWA IMUNOSUPRESAN
1.1. CORTICOSTEROIDCORTICOSTEROID Bkj pd multiple cellular site Bkj pd multiple cellular site efek luas pd proses efek luas pd proses
inflamasi dan imuninflamasi dan imun Biokimia Biokimia gene expression gene expression penurunan sintesa penurunan sintesa
prostaglandin, leukotrien, sitokin, molekul2 lain yg prostaglandin, leukotrien, sitokin, molekul2 lain yg berpartisipasi pd respon imunberpartisipasi pd respon imun
Seluler Seluler menghambat proliferasi limfosit T menghambat proliferasi limfosit T supresi imunitas selulersupresi imunitas seluler
Supresi limfosit B Supresi limfosit B mengurangi imunitas humoral mengurangi imunitas humoral
Pd dosis imunosupresan Pd dosis imunosupresan sitotoksik thd subset sitotoksik thd subset tertentu sel Ttertentu sel T
Terapi kontinyu Terapi kontinyu katabolisme IgG meningkat katabolisme IgG meningkat kadar menurunkadar menurun
Mampu menginduksi apoptosis Mampu menginduksi apoptosis tx bbrp jenis tx bbrp jenis kankerkanker
Menekan reaksi imunologis pd px penerima Menekan reaksi imunologis pd px penerima transplantasitransplantasi
ES : supresi adrenal, hambatan pertumbuhan, ES : supresi adrenal, hambatan pertumbuhan, penurunan massa otot, osteoporosis, retensi garam, penurunan massa otot, osteoporosis, retensi garam, diabetogenesis, psikosisdiabetogenesis, psikosis
2.2. CYCLOSPORIN, TACROLIMUS, CYCLOSPORIN, TACROLIMUS, dan SIROLIMUSdan SIROLIMUS
Antibiotika peptida Antibiotika peptida mengikat imunophyllin mengikat imunophyllin mengganggu fungsi sel Tmengganggu fungsi sel T
Siklosporin Siklosporin mengikat cyclophyllin; Tacrolimus mengikat cyclophyllin; Tacrolimus mengikat FK Binding Protein (FKBP)mengikat FK Binding Protein (FKBP)
Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor activated T cell (NF-AT) activated T cell (NF-AT) translokasi ke nucleus dan translokasi ke nucleus dan meningkatkan produksi sitokin meningkatkan produksi sitokin hasil : produksi sitokin hasil : produksi sitokin menurunmenurun
Sirolimus Sirolimus mengikat FKBP mengikat FKBP menghambat respon sel T menghambat respon sel T thd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruhthd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruh
Sirolimus Sirolimus inhibitor poten thd proliferasi sel B, inhibitor poten thd proliferasi sel B, produksi Ab, respon sel mononuclear thd colony-produksi Ab, respon sel mononuclear thd colony-stimulating factorstimulating factor
Faktor utama keberhasilan transplantasi organ Faktor utama keberhasilan transplantasi organ solidsolid
Pemberian po, metab. hepatic lambat oleh Pemberian po, metab. hepatic lambat oleh sitokrom P450, T1/2 panjangsitokrom P450, T1/2 panjang
ES : disfungsi renal, hipertensi, neurotoksik, ES : disfungsi renal, hipertensi, neurotoksik, hiperglikemia, hiperlipidemia, kolelithiasishiperglikemia, hiperlipidemia, kolelithiasis
Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia dan toksisitas sel hematopoietikdan toksisitas sel hematopoietik
3.3. MYCOPHENOLATE MOFETILMYCOPHENOLATE MOFETIL
Konversi Konversi mycophenolic acid mycophenolic acid menghambat menghambat inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk sintesa purin) sintesa purin) menekan aktivasi limfosit B & T menekan aktivasi limfosit B & T
Transplantasi ginjal, liver, jantungTransplantasi ginjal, liver, jantung Transplantasi ginjal Transplantasi ginjal dg siklosporin dosis kecil dg siklosporin dosis kecil
menurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicitymenurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicity ES : gangguan GITES : gangguan GIT
4.4. AZATHIOPRINEAZATHIOPRINE
Prodrug Prodrug antimetabolit mercaptopurin antimetabolit mercaptopurin menghambat enzim metabolisme purin menghambat enzim metabolisme purin sitotoksik sitotoksik pd fase awal proliferasi sel limfoidpd fase awal proliferasi sel limfoid
Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd homograft renalhomograft renal
ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, disfungsi renal, peningkatan insidens kankerdisfungsi renal, peningkatan insidens kanker
5.5. CYCLOPHOSPHAMIDECYCLOPHOSPHAMIDE Prodrug Prodrug senyawa alkilating senyawa alkilating sitotoksik thd sel sitotoksik thd sel
limfoid proliferatif limfoid proliferatif efek thd sel B > sel T efek thd sel B > sel T Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Ab-Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Ab-
induced red cell aplasia, transplantasi organinduced red cell aplasia, transplantasi organ Transplantasi sumsum tulang Transplantasi sumsum tulang tdk mencegah tdk mencegah
graft-host rejectiongraft-host rejection ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic
cystitis, alopecia, sterilitascystitis, alopecia, sterilitas
6.6. ETARNECEPTETARNECEPT
Protein chimeric Protein chimeric bentuk recombinant reseptor bentuk recombinant reseptor TNF mns TNF mns mengikat TNF- mengikat TNF- penurunan penurunan pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk aktivasi lekositaktivasi lekosit
Digunakan utk RADigunakan utk RA ES : hipersensitifitas, reaksi di tmp injeksiES : hipersensitifitas, reaksi di tmp injeksi
7.7. LEFLUNOMIDELEFLUNOMIDE Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase
menahan limfosit di fase G1 siklus selmenahan limfosit di fase G1 siklus sel Untuk terapi RAUntuk terapi RA ES : alopecia, rash, diareES : alopecia, rash, diare
8.8. THALIDOMIDETHALIDOMIDE Supresi produksi TNF Supresi produksi TNF reaksi leprosy, SLE, reaksi leprosy, SLE,
antikanker, apthous ulcer dan wasting syndrome antikanker, apthous ulcer dan wasting syndrome pd px AIDSpd px AIDS
Terkenal karena efek teratogeniknyaTerkenal karena efek teratogeniknya
9.9. LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN
(LIG)(LIG) Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG), Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG),
dihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusiadihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusia Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen memblok memblok
imunitas seluler imunitas seluler menekan penolakan organ transplant menekan penolakan organ transplant Digunakan pd transplantasi sutul Digunakan pd transplantasi sutul menekan reaksi GvH menekan reaksi GvH Maintenance stlh transplantasi sutul, jantung, ginjal Maintenance stlh transplantasi sutul, jantung, ginjal
kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau keduanyakeduanya
Menginduksi remisi pada px anemia aplastikMenginduksi remisi pada px anemia aplastik ES : reaksi hipersensitif (mis, serum sickness, anafilaksis), ES : reaksi hipersensitif (mis, serum sickness, anafilaksis),
nyeri di tmp injeksi dan eritema, limfoma (komplikasi nyeri di tmp injeksi dan eritema, limfoma (komplikasi lanjut)lanjut)
10.10. Rh0(D) IMMUNOGLOBULINERh0(D) IMMUNOGLOBULINE Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk
antigen Rh0(D) eritrosit antigen Rh0(D) eritrosit pd ibu Rh0(D) pd ibu Rh0(D) neg, bayi Rh0(D)+ neg, bayi Rh0(D)+ memblok respon imun memblok respon imun primer primer mencegah penyakit Rh hemolitik mencegah penyakit Rh hemolitik pd bayi baru lahirpd bayi baru lahir
Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig Ab maternal utk Ab maternal utk sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan berikutnyaberikutnya
11.11. MUROMONAB-CD3MUROMONAB-CD3
Mengikat antigen CD3 pd permukaan Mengikat antigen CD3 pd permukaan timosit mns dan sel T matur timosit mns dan sel T matur memblok memblok efek membunuh sel T dan mengganggu efek membunuh sel T dan mengganggu fungsi sel T lainnya fungsi sel T lainnya mengatasi renal mengatasi renal homograft rejection crisishomograft rejection crisis
Pemberian dosis I Pemberian dosis I demam, dispnea, edema demam, dispnea, edema paru, efek hipersensitifparu, efek hipersensitif
12.12. DACLIZUMABDACLIZUMAB Mengikat subunit a reseptor IL-2 Mengikat subunit a reseptor IL-2 mencegah mencegah
aktivasi oleh IL-2aktivasi oleh IL-2 Transplantasi ginjal Transplantasi ginjal tidak digunakan utk episode tidak digunakan utk episode
penolakan akutpenolakan akut
13.13. INFLIXIMABINFLIXIMAB Mekanisme kerja = etanerceptMekanisme kerja = etanercept Menginduksi remisi pd Chron’s dis. yang resisten Menginduksi remisi pd Chron’s dis. yang resisten
thd terapithd terapi Kombinasi dg methotrexate Kombinasi dg methotrexate mengurangi keluhan mengurangi keluhan
pd px RApd px RA ES : reaksi infus, peningkatan kecepatan infeksiES : reaksi infus, peningkatan kecepatan infeksi
SENYAWA IMUNOMODULATORSENYAWA IMUNOMODULATOR
1.1. ALDESLEUKINALDESLEUKIN Rekombinan IL-2 Rekombinan IL-2 mendorong produksi sitotoksik mendorong produksi sitotoksik
T-cell dan mengaktivasi NK cellT-cell dan mengaktivasi NK cell Terapi tambahan utk renal cell Ca, pemulihan Terapi tambahan utk renal cell Ca, pemulihan
fungsi imunfungsi imun
2.2. INTERFERONINTERFERON
Interferon Interferon -2a -2a menghambat proliferasi sel menghambat proliferasi sel hairy cell leukemia, CML, malignant melanoma, hairy cell leukemia, CML, malignant melanoma, Kaposi’s sarcoma, hepatitis B dan CKaposi’s sarcoma, hepatitis B dan C
Interferon Interferon -1b -1b multiple sclerosis yg relaps multiple sclerosis yg relaps Interferon Interferon -1b -1b meningkatkan sintesa TNF meningkatkan sintesa TNF
efek imunomodulator > efek imunomodulator > px chronic px chronic granulomatous disease granulomatous disease penurunan insidens dan penurunan insidens dan keparahan infeksikeparahan infeksi
3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)
Aktivasi makrofag Aktivasi makrofag peningkatan respons imun peningkatan respons imun Imunisasi TBC, imunostimulan pd tx Ca bladder Imunisasi TBC, imunostimulan pd tx Ca bladder
superficialsuperficial
4.4. THYMOSINTHYMOSIN Hormon protein dari kelenjar thymus Hormon protein dari kelenjar thymus stimulasi stimulasi
maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan T-cell dari lymphoid stem cell biasaT-cell dari lymphoid stem cell biasa
Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia)Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia)
REAKSI ALERGIREAKSI ALERGI
MEKANISME ALERGI OBATMEKANISME ALERGI OBAT
1.1. ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA)ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA) Reaksinya diperantarai oleh IgEReaksinya diperantarai oleh IgE Anafilaksis, urtikaria, angioedemaAnafilaksis, urtikaria, angioedema Molekul obat + protein karier Molekul obat + protein karier hapten hapten proliferasi proliferasi
sel B + pembentukan IgE sel B + pembentukan IgE mengikat reseptor Fc mengikat reseptor Fc pada mast cell jaringan dan basofil darahpada mast cell jaringan dan basofil darah
Paparan berikutnya Paparan berikutnya obat berikatan dg IgE pd obat berikatan dg IgE pd permukaan mast cell & basofil permukaan mast cell & basofil rilis mediator rilis mediator (histamine, kinin, leukotrien, prostaglandin) (histamine, kinin, leukotrien, prostaglandin) respon vaskuler dan jaringanrespon vaskuler dan jaringan
Sering Sering penicillin, sulfonamide penicillin, sulfonamide
2. ALERGI OBAT TIPE II2. ALERGI OBAT TIPE II
Melibatkan IgG atau IgM Melibatkan IgG atau IgM mengikat sel darah mengikat sel darah sirkulasisirkulasi
Paparan ulang Paparan ulang lisis sel krn komplemen lisis sel krn komplemen
Contoh : Contoh : anemia hemolitikanemia hemolitik krn methyldopa, krn methyldopa, SLESLE krn hydralazine/procainamide, krn hydralazine/procainamide, Thrombocytopenic Thrombocytopenic purpurapurpura krn quinidine, krn quinidine, AgranulositosisAgranulositosis krn krn berbagai obatberbagai obat
3. ALERGI OBAT TIPE III3. ALERGI OBAT TIPE III
Tipe kompleks Tipe kompleks melibatkan IgM atau IgG melibatkan IgM atau IgG complement-fixing, mgk IgEcomplement-fixing, mgk IgE
Contoh : drug induced serum sickness, vasculitis, Contoh : drug induced serum sickness, vasculitis, Steven-Johnson syndromeSteven-Johnson syndrome
4.4. ALERGI OBAT TIPE IVALERGI OBAT TIPE IV Cell mediated reactionCell mediated reaction Pemberian obat topikal Pemberian obat topikal dermatitis kontak dermatitis kontak
REAKSI ALERGI TIPE IVREAKSI ALERGI TIPE IV
Comparison of Different Types of HypersensitivityComparison of Different Types of Hypersensitivity
CharacteristicCharacteristicss
Type-IType-I(anaphylactic)(anaphylactic)
Type-IIType-II(cytotoxic)(cytotoxic)
Type-IIIType-III(immune (immune complex)complex)
Type-IVType-IV(delayed type)(delayed type)
AntibodyAntibody IgEIgE IgG, IgMIgG, IgM IgG, IgMIgG, IgM NoneNone
AntigenAntigen ExogenousExogenous Cell surfaceCell surface SolubleSoluble Tissues & Tissues & organsorgans
Response timeResponse time 15-30 minutes15-30 minutes Minutes-hoursMinutes-hours 3-8 hours3-8 hours 48-72 hours48-72 hours
AppearanceAppearance Weal & flareWeal & flare Lysis & Lysis & necrosisnecrosis
Erythema and Erythema and edema, edema, necrosisnecrosis
Erythema and Erythema and indurationinduration
HistologyHistology Basophils and Basophils and eosinophilseosinophils
Antibody and Antibody and complementcomplement
Complement Complement and and neutrophilsneutrophils
Monocytes and Monocytes and lymphocyteslymphocytes
CharacteristiCharacteristicscs
Type-IType-I(anaphylacti(anaphylactic)c)
Type-IIType-II(cytotoxic)(cytotoxic)
Type-IIIType-III(immune (immune complex)complex)
Type-IVType-IV(delayed (delayed type)type)
Transferred Transferred withwith
AntibodyAntibody AntibodyAntibody AntibodyAntibody T-cellsT-cells
ExamplesExamples Systemic Systemic anaphylaxis, anaphylaxis, Local Local anaphylaxis, anaphylaxis, Hay fever, Hay fever, Asthma, Asthma, Eczema Eczema
Blood Blood transfusion transfusion reactions, reactions, haemolytic haemolytic disease of the disease of the newborn, newborn, autoimmune autoimmune haemolytic haemolytic anaemia, anaemia, Good Good Pasteur’s Pasteur’s nephritisnephritis
Arthus Arthus reaction reaction (Localised); (Localised); Systemic Systemic reactions, reactions, disseminated disseminated rash, arthritis, rash, arthritis, glomerulo-glomerulo-nephritis, nephritis, SLE, farmer's SLE, farmer's lung diseaselung disease
Contact Contact dermatitis, dermatitis, Tubercular Tubercular lesions lesions
MODIFIKASI ALERGI OBATMODIFIKASI ALERGI OBAT
KortikosteroidKortikosteroid menghambat proliferasi sel menghambat proliferasi sel limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan dan edemadan edema
Epinephrine, theophylline, dopamineEpinephrine, theophylline, dopamine reaksi reaksi tipe I tipe I memblok rilis mediator atau sbg memblok rilis mediator atau sbg antagonis fisiologis mediatorantagonis fisiologis mediator