Sindrom Mata Kering Mohammad-Ali Javadi , MD dan Sepehr Feizi , MD Penulis informasi ► catatan Pasal ► Hak Cipta dan Lisensi informasi ► Artikel ini telah dikutip oleh artikel lainnya di PMC. Go to:

Abstrak Pemahaman kita tentang keratoconjunctivitis sicca (KCS), juga dikenal sebagai sindrom mata kering, telah berubah selama beberapa tahun terakhir. Sampai akhir-akhir ini, kondisi itu dianggap hanya karena insufisiensi air mata berair. Hari ini, dipahami bahwa KCS adalah gangguan multifaktorial karena peradangan pada permukaan mata dan kelenjar lakrimal, defisiensi neurotropik dan disfungsi kelenjar meibom. Perubahan paradigma telah menyebabkan pengembangan obat baru dan lebih efektif.

Kata kunci: Dry Eye Syndrome, Xerophtalmia Go to:

PENDAHULUAN Mata kering adalah gangguan dari film air mata yang terjadi karena kekurangan merobek atau robek penguapan yang berlebihan; hal itu menyebabkan kerusakan pada permukaan mata interpalpebral dan berhubungan dengan berbagai gejala yang mencerminkan ketidaknyamanan okular. 1 Sindrom mata kering, juga dikenal sebagai Xerophtalmia (KCS), adalah kondisi umum yang dilaporkan oleh pasien yang mencari perawatan oftalmologi dan ditandai oleh peradangan dari permukaan dan lakrimal okular kelenjar.

Gejala mata kering dapat merupakan manifestasi dari penyakit sistemik, oleh karena itu deteksi tepat waktu dapat mengakibatkan pengakuan dari kondisi yang mengancam jiwa. Selain itu, pasien dengan mata kering cenderung berpotensi membutakan infeksi, seperti bakteri keratitis 2 dan juga pada peningkatan risiko komplikasi setelah prosedur umum seperti operasi laser bias.

Pengetahuan tentang patofisiologi mata kering baru ini telah ditingkatkan dan kondisi sekarang dipahami sebagai penyakit multifaktorial, yang ditandai dengan peradangan pada permukaan mata dan penurunan produksi air mata. 3 Kesadaran ini telah menyebabkan pengembangan terapi yang sangat efektif.

Go to:

EPIDEMIOLOGI Sekitar 1 dari 7 orang berusia 65-84 tahun melaporkan gejala mata kering sering atau sepanjang waktu. 4 Moss et al 5 melaporkan prevalensi mata kering menjadi 14,4% pada 3722 subjek

berusia 48-91 tahun dan mencatat bahwa prevalensi kondisi dua kali lipat setelah usia 59. Schein et al 4 , sebaliknya, menemukan korelasi antara mata kering dan usia atau jenis kelamin, sementara peneliti lain telah melaporkan asosiasi seperti ada. Sebuah studi pada 926 subyek yang berusia 40 tahun dan lebih tua, menemukan prevalensi lebih tinggi dari mata kering pada wanita yang juga lebih mungkin untuk memiliki diagnosis-mata terkait kering atau prosedur. 6 Menurut penelitian lain, perempuan mengalami peningkatan tajam dalam prevalensi mata kering lebih awal dari laki-laki, sekitar usia 45, kira-kira pada awal menopause. 7

Studi epidemiologis pada sindrom mata kering menunjukkan perbedaan besar dalam prevalensi. Kesulitan dalam menentukan luasnya penyakit sebagian berasal dari pemahaman terbatas patofisiologi mata kering. Dengan demikian, definisi sindrom mata kering berbeda dari satu penelitian ke penelitian lainnya, membuat hasil sulit untuk membandingkan. 8 ini lebih rumit oleh kurangnya protokol uji klinis standar untuk mendiagnosa kondisi.

Go to:

JENIS KLINIS Film air mata prekornea merupakan komponen penting dari permukaan mata dan dapat dibagi lagi menjadi lapisan lipid anterior, lapisan berair menengah dan lapisan musin terdalam. Lapisan tersebut diproduksi oleh kelenjar meibom, kelenjar lakrimal dan sel goblet konjungtiva, masing-masing. 2 Film air mata melumasi mata, mempertahankan nutrisi dan oksigenasi struktur okular, bertindak sebagai komponen bias dan membantu menghilangkan kotoran dari permukaan okular . Dalam hal produksi air mata, mata kering dapat dibagi menjadi air mata jenis kekurangan dan menguapkan. 3 defisiensi air mata mata kering selanjutnya dapat dibagi lagi menjadi sindrom non-Sjogren dan sindrom Sjogren, yang merupakan penyakit autoimun yang terkait dengan lakrimal dan ludah infiltrasi limfosit kelenjar. Mata kering evaporasi dapat dibagi menjadi penyakit kelenjar meibom (MGD) dan mata kering paparan terkait. 4 , 5 Dalam kelompok lain pasien, musin kekurangan karena sindrom Stevens-Johnson atau pemfigoid sikatrisial okular adalah mekanisme yang mendasari mata kering. 8

Go to:

ETIOLOGI Sindrom mata kering dikaitkan dengan daftar panjang penyebab yang dapat dibagi menjadi primer dan sekunder. Mata kering dapat mengembangkan sekunder untuk penyakit radang (misalnya pembuluh darah, alergi), kondisi lingkungan (misalnya alergen, asap rokok, iklim kering), ketidakseimbangan hormon (misalnya wanita perimenopause dan pasien di bawah terapi penggantian hormon), dan memakai lensa kontak. Gangguan sistemik, seperti diabetes mellitus, penyakit tiroid, rheumatoid arthritis dan lupus eritematosus sistemik juga dapat menyebabkan mata kering. Selain itu, kekurangan neurotropik, operasi mata sebelumnya (seperti transplantasi kornea, prosedur katarak ekstrakapsular dan bedah refraktif), atau penggunaan jangka panjang dari obat yang membuat hipersensitivitas atau toksisitas pada mata dapat menyebabkan rentan terhadap kering mata. Banyak obat sistemik, seperti diuretik, antihistamin, antidepresan,

psikotropika, agen penurun kolesterol, beta-blocker dan kontrasepsi oral juga dapat dikaitkan dengan mata kering. 9 , 10

Wanita pasca menopause mungkin terbesar di kelompok risiko; hal ini disebabkan penurunan kadar hormon menyebabkan hilangnya perlindungan anti-inflamasi dan penurunan sekresi lakrimal. 9

Go to:

PATOGENESIS Studi dilakukan pada profil proteomik dari permukaan okular membandingkan kering dengan mata yang normal menggunakan enzim-linked Immunosorbent Assay (ELISA) telah mengungkapkan penurunan laktoferin dan pertumbuhan epidermal faktor dalam mata kering. Sebuah protein yang ditemukan dalam sel-sel asinar kelenjar lakrimal, AQP-5, terbukti ditingkatkan dalam jenis Sjogren sindrom mata kering, yang menunjukkan kemungkinan kebocoran protein tersebut dalam film air mata karena infiltrasi limfosit dari kelenjar lakrimal. 9 Solomon et al 10 menemukan peningkatan sitokin inflamasi interleukin 1 (IL-1) alpha dan IL-1 beta di kedua MGD dan Sjogren sindrom, menunjukkan peningkatan aktivitas protease pada permukaan okular, terutama di epitel konjungtiva. Terlepas dari IL-1, IL-6 juga meningkat pada sindrom Sjogren, 11 menunjukkan proses inflamasi dalam subkelompok ini mata kering. Studi lain menyelidiki asam sialat, komponen musin menangis, menemukan tingkat yang lebih rendah pada pasien mata kering dibandingkan dengan kontrol, menunjukkan perubahan kuantitas dan kualitas glikoprotein film air mata pada penyakit mata kering. 12 Perubahan profil protein air mata dalam kering sindrom mata, terutama pada penyakit Sjogren, telah menjelaskan mekanisme mata kering.

Go to:

GEJALA KLINIS Gejala yang berhubungan dengan mata kering mungkin termasuk pembakaran okular, sensasi benda asing, sensasi menyengat, nyeri, fotofobia dan penglihatan kabur. 9 - 12

Go to:

Hasil pemeriksaan Sebagai sindrom mata kering dapat dikaitkan dengan berbagai penyebab, penting untuk melakukan evaluasi menyeluruh sebelum melanjutkan pengobatan. Anamnesis yang cermat harus diperoleh dengan perhatian khusus pada diabetes, penyakit tiroid, gangguan jaringan ikat dan memakai lensa kontak. Prosedur okular sebelumnya, seperti bedah refraktif laser juga penting dalam menentukan penyebab sindrom mata kering. Banyak obat dapat mempengaruhi sekresi air mata dan penting untuk meninjau sejarah obat pasien. Pemeriksaan klinis yang cermat harus mencakup celah lampu biomicroscopy untuk menentukan status permukaan mata dan

mendiagnosa terkait disfungsi kelenjar meibom, blepharitis atau seborrhoea meibom. Pemeriksaan tarsus dan forniks untuk bekas luka dan symblepharon penting untuk mengecualikan sindrom Stevens-Johnson yang sudah ada sebelumnya, penyakit radang permukaan mata atau infeksi sebelumnya. Sebuah hati-hati melihat konjungtiva dan kornea akan membantu untuk menilai keparahan mata kering; peningkatan pewarnaan diamati dalam kasus yang lebih berat. Kadang, filamen kornea dan edema dapat diamati pada mata sangat kering. Hal ini penting untuk menjadi menyeluruh dalam pemeriksaan untuk menemukan daerah-daerah lain keterlibatan. Penyebab sistemik tertentu mata kering, seperti rheumatoid arthritis dan lupus eritematosus sistemik tidak hanya melibatkan permukaan mata tetapi juga menyebabkan peradangan pada episklera atau sklera, dan kadang-kadang segmen posterior.

Go to:

KRITERIA DIAGNOSTIK Ohashi et al 9 menyatakan bahwa kombinasi dari (1) gejala mata kering, (2) temuan sugestif dari Schirmer (<5 mm pembasahan setelah 5 menit) dan tes izin fluorescein, dan (3) fluorescein dan Rose Bengal pewarnaan (> 3 + ) akan memverifikasi mata kering klinis. Penulis lain telah menyusun kriteria diagnostik yang berbeda dan tidak ada konsensus dalam hal ini. 13 - 15 Untuk lebih memperumit masalah, gejala dan tanda-tanda tidak selalu berkorelasi dengan baik dengan satu sama lain dalam banyak pasien. 14

Untuk mengkonfirmasi diagnosis mata kering, tes tertentu yang diperlukan dalam pengaturan klinis. Stabilitas air mata film dapat dinilai dengan uji waktu break-up air mata fluorescein (TBUT). Ini mengukur interval dalam detik antara berkedip lengkap dan penampilan pertama dari tempat kering atau diskontinuitas dalam film prekornea. Pasien dengan TBUT kurang dari 3 detik diklasifikasikan dengan mata kering klinis. Jika ada kekurangan air, meniskus air mata akan tampak kurang dari 1 mm tipis,. Metode lain klinis untuk menilai keparahan mata kering adalah mata dye permukaan pewarnaan. Fluorescein dan Rose Bengal noda dapat digunakan sebagai pewarna diagnostik. Pewarnaan fluorescein terjadi ketika penghalang epitel terganggu dan berfungsi sebagai tes yang baik untuk evaluasi mata kering. Rose Bengal noda sel epitel devitalized pada konjungtiva dan melayani tujuan yang sama. Namun, Rose Bengal menyebabkan iritasi sementara setelah berangsur-angsur dan mungkin kurang nyaman. Pasien dengan sindrom mata kering dapat menunjukkan tanda-tanda belang-belang epitheliopathy dan bahkan lecet kornea.

Tes klinis yang penting lainnya adalah tes Schirmer yang mengukur produksi air mata berair. Tes ini mudah dilakukan dalam pengaturan klinis tetapi mungkin akan dikenakan kesalahan. Strip kertas filter, yang disebut Schirmer strip, ditempatkan pada tutup lebih rendah dalam konjungtiva tarsal. Pasien diperbolehkan untuk berkedip normal dan strip air mata skor sesuai dengan itu membasahi gelar dalam 5 menit. Ada dua cara untuk melakukan tes ini: (a) tanpa anestesi topikal (Schirmer tes I) yang mengevaluasi kemampuan permukaan okular untuk menanggapi rangsangan permukaan; dan (b) di bawah anestesi topikal (Schirmer tes II) yang mengevaluasi sekresi air mata basal. Pasien dengan air mata membasahi kurang dari 10 mm dianggap memiliki mata kering klinis dan mata dengan kurang dari 5 mm pembasahan didiagnosis sebagai sangat

kering. Namun, penting untuk dicatat bahwa tes Schirmer tunduk pada perubahan lingkungan dan fisiologis dengan hasil yang bervariasi dari waktu ke waktu.

Go to:

MANAJEMEN Pengelolaan mata kering tergantung pada penyebab dan keparahan kondisi. Air mata buatan yang digunakan untuk mengisi lapisan berair kekurangan dari film air mata dan untuk mencairkan sitokin inflamasi. Air mata buatan yang tersedia dalam viskositas yang berbeda dan diawetkan atau non-diawetkan persiapan. Jika kekurangan air mata parah, agen lebih kental seperti gel atau salep dapat digunakan untuk mempertahankan perlindungan lebih lama. Sejak KCS, termasuk sindrom Sjogren, terkait dengan peradangan, penggunaan steroid topikal atau obat anti-inflamasi non-steroid kadang-kadang membantu. Antibiotik topikal mungkin diperlukan jika sindrom mata kering dikaitkan dengan komplikasi kornea. Meibomian kelenjar waran penyakit resep kebersihan kelopak mata dan tutup hangat kompres, bersama-sama dengan antibiotik topikal atau bahkan sistemik seperti doxycycline. 13 , 14

Untuk penyakit yang lebih berat, agen imunomodulasi topikal, seperti tetes siklosporin-A, mungkin menjadi perlu. Studi telah menunjukkan peningkatan tanda-tanda dan gejala mata kering, bersama dengan penurunan konjungtiva infiltrasi sel-T dan tingkat sitokin air mata setelah penggunaan siklosporin-A tetes. 15 , 16

Dalam kasus yang sangat parah, sering pelumas topikal mungkin tidak cukup. Penelitian telah melihat ke dalam penggunaan serum autologus mata topikal tetes mata sangat kering dengan perbaikan dilaporkan setelah rejimen pengobatan jangka panjang mulai dari 4 sampai 6 minggu. Faktor pertumbuhan yang disediakan oleh serum autologus penting untuk penyembuhan epitel. Serum autologus dapat dibuat dengan pemusingan darah vena dan mencampurnya dengan larutan garam seimbang untuk 20%. 17

Lensa kontak perban kadang-kadang berguna dalam mata kering untuk meminimalkan tingkat keratopati eksposur. Penyakit mata kering yang parah dengan komplikasi kornea dapat menjamin intervensi bedah seperti oklusi punctal. Puncta lakrimal dapat dipasang sementara dengan colokan kolagen diserap atau untuk jangka waktu yang lebih lama dengan colokan non-absorbable yang perlu dihapus jika muncul masalah. Tetap oklusi punctal juga dapat dilakukan untuk mencegah air mata dari pengeringan melalui sistem drainase. Untuk pasien dengan mata kering sekunder akibat penyakit jaringan ikat, penting untuk berkolaborasi dengan internis dan mengoptimalkan pengobatan untuk gangguan sistemik. Dalam mata kering sangat parah sekunder terhadap penyakit permukaan mata (seperti cedera kimia, sindrom Stevens-Johnson, atau pemfigoid sikatrisial okular), transplantasi membran amnion, tarsorrhaphy, keratoplasty, transplantasi sel induk limbal, atau bahkan prostesis okular, seperti kontak scleral kaku lensa, mungkin menjadi perlu untuk pemulihan penglihatan. 18

Terapi Anti-inflamasi

Sebelum penemuan terbaru dibingkai kembali pemahaman kita tentang mata kering, pengobatan terbatas pada penggunaan air mata buatan, salep, dan terapi non-farmakologis, seperti oklusi punctal, pengendalian lingkungan, kelembaban-penahan kacamata, dan operasi. Masing-masing telah kemanjuran terbatas dan sedikit menghasilkan tahan lama peningkatan kualitas hidup pasien. Hari ini, mata kering dapat diobati dengan sukses dengan agen anti-inflamasi, yang paling menguntungkan dari yang cyclosporine topikal. Bukti klinis menunjukkan bahwa terapi anti-inflamasi menghambat produksi mediator inflamasi dan mengurangi tanda-tanda dan gejala KCS.

Kortikosteroid

Kortikosteroid adalah agen anti-inflamasi yang kuat secara rutin digunakan untuk mengendalikan peradangan di berbagai organ. Kortikosteroid memiliki beberapa mekanisme aksi. Mereka bekerja melalui reseptor glukokortikoid jalur mediasi tradisional yang secara langsung mengatur ekspresi gen dan juga dengan jalur non-reseptor yang mengganggu regulator transkripsi gen pro-inflamasi. Di antara beberapa aktivitas biologisnya, kortikosteroid menghambat produksi sitokin inflamasi dan kemokin, mengurangi sintesis matriks metaloproteinase dan mediator lipid inflamasi (misalnya prostaglandin), mengurangi ekspresi molekul-molekul adhesi sel (misalnya antar molekul adhesi 1), dan merangsang limfosit apoptosis. 19 - 21 Steroid telah dilaporkan untuk mengurangi produksi sejumlah sitokin inflamasi, termasuk IL-1, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), dan granulosit macrophage colony-merangsang . Faktor (GM-CSF), dan matriks metalloproteinase 9 (MMP-9) oleh epitel kornea 22 Kortikosteroid telah berhasil digunakan untuk pengobatan penyakit epitel kornea karena mata kering dalam beberapa penelitian klinis. 23 - 25

Cyclosporine

Cyclosporine A (CSA) adalah undecapeptide siklik lipofilik diisolasi dari jamur Hypocladium inflatum Gams. 26 Ini pertama kali diperkenalkan untuk penggunaan klinis sebagai obat kekebalan-penekan untuk pencegahan penolakan transplantasi organ pada tahun 1983. Efek modulatory immuno agen ini telah terbukti bermanfaat untuk pengobatan berbagai penyakit seperti psoriasis, rheumatoid arthritis dan kolitis ulserativa yang memiliki basis inflamasi yang mendasari. Salah satu mekanisme kerjanya adalah penghambatan kalsineurin, sebuah fosfatase serin / treonin, dengan pengurangan berikutnya dalam ekspresi gen tertentu yang terlibat dalam aktivasi sel-T seperti IL-2, IL-4, IL-12.

Potensi CSA untuk mengobati penyakit mata kering telah ditunjukkan dalam beberapa acak uji klinis double-bertopeng. 27 - 29

Tetrasiklin dan Derivatif mereka

Tetrasiklin memiliki anti-inflamasi, serta antibakteri, sifat yang dapat membuat mereka berguna untuk manajemen penyakit peradangan kronis. Agen-agen ini menurunkan aktivitas kolagenase, fosfolipase A 2, dan beberapa metaloproteinase matriks. Mereka juga menurunkan produksi IL-1α dan TNF-α dalam berbagai jaringan, termasuk epitel kornea. 30 - 32 Pada konsentrasi tinggi, tetrasiklin menghambat sitokin eksotoksin yang disebabkan stafilokokus dan kemokin. 33 , 34

Tetrasiklin juga diketahui menghambat ekspresi matriks metaloproteinase, menunjukkan alasan untuk mereka gunakan dalam rosacea okular. 35 Mereka juga dapat menghambat angiogenesis, yang dapat berkembang pada rosacea.

Doxycycline ditemukan pada awal 1960-an. Ini adalah turunan tetrasiklin long-acting semisintetik yang menghambat ribosom bakteri dalam berbagai macam mikro-organisme. Dalam dosis subantimicrobial itu juga efektif sebagai pengobatan utama untuk rosacea dan steril ulserasi kornea. 36 , 37 studi sebelumnya yang menggunakan model mata kering eksperimental menunjukkan bahwa doksisiklin adalah berkhasiat dalam menurunkan aktivitas gelatinolitik di epitel permukaan mata, serta menurunnya kadar MMP- 9 transkrip mRNA, dan mencegah kenaikan mata-diinduksi kering eksperimental di IL-1 dan TNF-α. 38 Doxycycline juga meningkatkan kornea keteraturan permukaan dan fungsi penghalang. 39

Asam Lemak Esensial

Asam lemak esensial yang diperlukan untuk kesehatan. Mereka tidak dapat disintesis oleh vertebrata dan harus diperoleh dari sumber makanan. Di antara asam lemak esensial adalah asam omega-6 dan omega-3 asam lemak 18 karbon. Dalam diet Barat yang khas, asam omega-6 lemak yang dikonsumsi 20 sampai 25 kali lebih banyak daripada asam lemak omega-3. Asam lemak omega-6 merupakan prekursor asam arakidonat dan mediator lipid pro-inflamasi tertentu seperti prostaglandin E 2 dan leukotrien B 4. Sebaliknya, omega-3 asam lemak tertentu, seperti asam eicosapentaenoic ditemukan dalam minyak ikan, menghambat sintesis mediator lipid dan juga memblokir produksi IL-1 dan TNF-α. 40 , 41 A efek klinis yang menguntungkan dari ikan omega minyak -3 asam lemak pada rheumatoid arthritis telah diamati pada beberapa uji klinis terkontrol plasebo double-bertopeng. 42 , 43 Dalam percobaan prospektif terkontrol plasebo klinis, asam linoleat dan gamma-asam linoleat diberikan secara oral dua kali sehari menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam gejala iritasi mata, dan pengurangan mata lissamine permukaan pewarnaan hijau konjungtiva HLA-DR reaktivitas. 44 Dalam model hewan diinduksi mata kering, pengobatan topikal dengan asam alpha-linolenic signifikan menurun kornea pewarnaan fluorescein dibandingkan dengan kendaraan dan kontrol tidak diobati, menurun CD11b (+) sel dan mengurangi ekspresi kornea IL-1α dan TNF-α, dan konjungtiva TNF-α. 45

Go to:

KESIMPULAN Sindrom mata kering terdiri dari spektrum yang luas dari gangguan dengan penyebab yang berbeda. Dokter harus menyadari sejauh mana gejala mata kering. Sejarah menyeluruh dan penyelidikan sangat diperlukan untuk mengidentifikasi penyebab mata kering. Uji klinis yang berguna untuk menilai keparahan kondisi ini termasuk Schirmer, pewarna fluorescein, dan putus air mata tes waktu. Manajemen tergantung pada diagnosis yang akurat dan keparahan kondisi. Perawatan yang mengisi air mata kekurangan meliputi air mata buatan, gel dan salep di penyakit ringan sampai sedang. Terapi lainnya seperti steroid topikal, obat imunomodulasi, antibiotik, lensa kontak perban, serum autologus dan transplantasi membran amnion dapat digunakan dalam kasus yang lebih berat. Di mata sangat kering, intervensi bedah seperti oklusi punctal dapat

digunakan untuk meminimalkan drainase air mata. Konjungtiva dan tutup operasi tertentu juga dapat dilakukan untuk mengobati penyebab yang spesifik.

J Ophthalmic Vis Res. Jul 2011; 6(3): 192–198. PMCID: PMC3306104

Dry Eye SyndromeMohammad-Ali Javadi, MD and Sepehr Feizi, MDAuthor information ► Article notes ► Copyright and License information ►This article has been cited by other articles in PMC.Go to:

AbstractOur understanding of keratoconjunctivitis sicca (KCS), also known as dry eye syndrome, has been changed over recent years. Until lately, the condition was thought to be merely due to aqueous tear insufficiency. Today, it is understood that KCS is a multifactorial disorder due to inflammation of the ocular surface and lacrimal gland, neurotrophic deficiency and meibomian gland dysfunction. This change in paradigm has led to the development of new and more effective medications.

Keywords: Dry Eye Syndromes, Keratoconjunctivitis SiccaGo to:

INTRODUCTIONDry eye is a disorder of the tear film which occurs due to tear deficiency or excessive tear evaporation; it causes damage to the interpalpebral ocular surface and is associated with a variety of symptoms reflecting ocular discomfort.1 Dry eye syndrome, also known as keratoconjunctivitis sicca (KCS), is a common condition reported by patients who seek ophthalmologic care and is characterized by inflammation of the ocular surface and lacrimal glands.

Dry eye symptoms may be a manifestation of a systemic disease, therefore timely detection may lead to recognition of a life–threatening condition. Additionally, patients with dry eye are prone to potentially blinding infections, such as bacterial keratitis2 and also at an increased risk of complications following common procedures such as laser refractive surgery.

Knowledge of the pathophysiology of dry eye has recently been improved and the condition is now understood to be a multifactorial disease, characterized by inflammation of the ocular

surface and reduction in tear production.3 This awareness has led to the development of highly effective therapies.

Go to:

EPIDEMIOLOGYApproximately 1 out of 7 individuals aged 65 to 84 years reports symptoms of dry eye often or all of the time.4 Moss et al5 reported the prevalence of dry eye to be 14.4% in 3,722 subjects aged 48 to 91 years and noted that the prevalence of the condition doubled after the age of 59. Schein et al4, in contrast, found no correlation between dry eye and age or sex, while other researchers have reported such associations to exist. A study on 926 subjects aged 40 years and older, found a higher prevalence of dry eye in women who were also more likely to have a dry eye-related diagnosis or procedure.6 According to another study, women experienced a sharp increase in the prevalence of dry eye earlier than men, around the age of 45, roughly at the onset of menopause.7

Epidemiological studies on dry eye syndrome suggest vast differences in prevalence. The difficulty in determining the extent of the disease stemmed in part from limited understanding of the pathophysiology of dry eye. As such, definitions of dry eye syndrome differed from one study to another, making results difficult to compare.8 This is further complicated by the lack of a standardized clinical testing protocol to diagnose the condition.

Go to:

CLINICAL TYPESThe precorneal tear film is an essential component of the ocular surface and can be subdivided into an anterior lipid layer, a middle aqueous layer and an innermost mucin layer. These layers are produced by the meibomian glands, the lacrimal gland and goblet cells of the conjunctiva, respectively.2 The tear film lubricates the eye, maintains nutrition and oxygenation of ocular structures, acts as a refractive component and helps remove debris from the ocular surface. In terms of tear production, dry eye can be divided into tear deficient and evaporative types.3 Tear deficiency dry eye can further be subdivided into non-Sjogren syndrome and Sjogren syndrome, which is an autoimmune disease associated with lacrimal and salivary gland lymphocytic infiltration. Evaporative dry eye can be divided into meibomian gland disease (MGD) and exposure-related dry eye.4,5 In yet another group of patients, mucin deficiency due to Stevens-Johnson syndrome or ocular cicatricial pemphigoid is the underlying mechanism of dry eye.8

Go to:

ETIOLOGYDry eye syndrome is associated with a long list of causes which can be divided into primary and secondary. Dry eye may develop secondary to inflammatory disease (e.g. vascular, allergic), environmental conditions (e.g. allergens, cigarette smoke, dry climate), hormonal imbalance (e.g.

perimenopausal women and patients under hormone replacement therapy), and contact lens wear. Systemic disorders, such as diabetes mellitus, thyroid disease, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus can also lead to dry eye. In addition, neurotrophic deficiency, previous eye surgery (such as corneal transplantation, extracapsular cataract procedures and refractive surgery), or long-term use of medications which create hypersensitivity or toxicity in the eye can predispose to dry eye. Many systemic medications, such as diuretics, antihistamines, antidepressants, psychotropics, cholesterol lowering agents, beta-blockers and oral contraceptives may also be associated with dry eye.9,10

Postmenopausal women may be the largest at risk group; this is due to a decrease in hormonal levels leading to loss of anti-inflammatory protection and decreased lacrimal secretion.9

Go to:

PATHOGENESISStudies performed on the proteomic profile of the ocular surface comparing dry with normal eyes using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) has revealed a decrease in lactoferrin and epidermal growth factor in dry eyes. A protein found in acinar cells of the lacrimal gland, AQP-5, was shown to be increased in the Sjogren type of dry eye syndrome, indicating possible leakage of such proteins into the tear film due to lymphocytic infiltration of the lacrimal gland.9 Solomon et al10 found an increase in inflammatory cytokines interleukin 1 (IL-1) alpha and IL-1 beta in both MGD and Sjogren syndrome, indicating increased protease activity on the ocular surface, mainly in the conjunctival epithelium. Apart from IL-1, IL-6 was also increased in Sjogren syndrome,11 indicating an inflammatory process in this subgroup of dry eye. Another study investigating sialic acid, a component of mucin in tears, found a lower level in dry eye patients compared to controls, indicating a change in quantity and quality of tear film glycoproteins in dry eye disease.12 The change in tear protein profile in dry eye syndrome, especially in Sjogren disease, has shed light on mechanisms of dry eye.

Go to:

CLINICAL SYMPTOMSSymptoms associated with dry eye may include ocular burning, foreign body sensation, stinging sensation, pain, photophobia and blurred vision.9–12

Go to:

WORKUPAs dry eye syndrome may be associated with a variety of causes, it is important to perform a comprehensive evaluation before proceeding to treatment. A careful history should be obtained with particular attention to diabetes, thyroid disease, connective tissue disorders and contact lens wear. Previous ocular procedures, such as laser refractive surgery are also important in

determining the cause of dry eye syndrome. Many medications can affect tear secretion and it is important to review the patient’s drug history. A careful clinical examination should include slit lamp biomicroscopy to determine ocular surface status and diagnose associated meibomian gland dysfunction, blepharitis or meibomian seborrhoea. Examination of the tarsus and fornices for scars and symblepharon is important to exclude pre-existing Stevens-Johnson syndrome, other ocular surface inflammatory disease or previous infections. A careful look at the conjunctiva and cornea would be helpful to assess the severity of dry eye; an increase in staining is observed in more severe cases. Occasionally, corneal filaments and edema may be observed in extremely dry eyes. It is important to be thorough in the examination to find other areas of involvement. Certain systemic causes of dry eye, such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus not only involve the ocular surface but also cause inflammation of the episclera or sclera, and occasionally the posterior segment.

Go to:

DIAGNOSTIC CRITERIAOhashi et al9 suggested that a combination of (1) dry eye symptoms, (2) suggestive findings on Schirmer (< 5 mm wetting after 5 minutes) and fluorescein clearance tests, and (3) fluorescein and Rose Bengal staining (> 3+) would verify clinical dry eye. Other authors have devised different diagnostic criteria and there is no consensus in this regard.13–15 To further complicate the issue, symptoms and signs do not always correlate well with each other in many patients.14

To confirm a diagnosis of dry eye, certain tests are required in the clinical setting. Tear film stability can be assessed with the fluorescein tear break-up time test (TBUT). This measures the interval in seconds between a complete blink and the first appearance of a dry spot or discontinuity in the precorneal film. Patients with TBUT less than 3 seconds are classified with clinical dry eye. If there is aqueous deficiency, the tear meniscus will appear to be thin, less than 1 mm in height. Another clinical method for assessing the severity of dry eye is ocular surface dye staining. Fluorescein and Rose Bengal stains can be used as diagnostic dyes. Fluorescein staining occurs when the epithelial barrier is disrupted and serves as a good test for evaluation of dry eye. Rose Bengal stains devitalized epithelial cells on the conjunctiva and serves a similar purpose. However, Rose Bengal causes transient irritation after instillation and may be less comfortable. Patients with dry eye syndrome can show signs of punctate epitheliopathy and even corneal abrasions.

Another important clinical test is the Schirmer test which measures aqueous tear production. This test is easy to perform in clinical settings but may be subject to errors. Strips of filter paper, called Schirmer strips, are placed on the lower lid inside the tarsal conjunctiva. The patient is allowed to blink normally and the tear strip is scored according to the degree it wets in 5 minutes. There are two ways to perform this test: (a) without topical anesthesia (Schirmer test I) which evaluates the ability of the ocular surface to respond to surface stimulation; and (b) under topical anesthesia (Schirmer test II) which evaluates basal tear secretion. Patients with tear soaking less than 10 mm are considered to have clinical dry eye and eyes with less than 5 mm wetting are diagnosed as severely dry. However, it is important to note that Schirmer tests are subject to environmental and physiologic changes with varying results over time.

Go to:

MANAGEMENTManagement of dry eye depends on the cause and severity of the condition. Artificial tears are used to replenish the deficient aqueous layer of the tear film and to dilute inflammatory cytokines. Artificial tears are available in different viscosities and preserved or non-preserved preparations. If the tear deficiency is severe, more viscous agents such as gels or ointments can be used to maintain longer protection. Since KCS, including Sjogren syndrome, is associated with inflammation, the use of topical steroids or non-steroidal anti-inflammatory medications is sometimes helpful. Topical antibiotics may be necessary if the dry eye syndrome is associated with corneal complications. Meibomian gland disease warrants prescription of eyelid hygiene and warm lid compresses, together with topical or even systemic antibiotics such as doxycycline.13,14

For more severe disease, topical immunomodulating agents, such as cyclosporine-A drops, may become necessary. Studies have demonstrated an improvement in signs and symptoms of dry eye, together with reduction in conjunctival T-cell infiltration and tear cytokine levels following the use of cyclosporine-A drops.15,16

In very severe cases, frequent topical lubricants may not suffice. Studies have looked into the use of autologous serum as topical eye drops for severely dry eyes with improvement reported after prolonged treatment regimens ranging from 4 to 6 weeks. Growth factors provided by autologous serum are important for epithelial healing. Autologous serum can be prepared by centrifuging venous blood and diluting it with balanced salt solution to 20%.17

Bandage contact lenses are sometimes useful in dry eyes to minimize the extent of exposure keratopathy. Severe dry eye disease with corneal complications may warrant surgical intervention such as punctal occlusion. Lacrimal puncta can be plugged temporarily with absorbable collagen plugs or for a longer period of time with non-absorbable plugs which need to be removed if problems arise. Permanent punctal occlusion can also be performed to prevent tears from draining through the drainage system. For patients with dry eye secondary to connective tissue disease, it is important to collaborate with internists and optimize treatment for the systemic disorders. In very severe dry eye secondary to ocular surface disease (such as chemical injury, Stevens-Johnson syndrome, or ocular cicatricial pemphigoid), amniotic membrane transplantation, tarsorrhaphy, keratoplasty, limbal stem cell transplantation, or even ocular prostheses, such as rigid scleral contact lenses, may become necessary for restoration of vision.18

Anti-Inflammatory Therapy

Before recent findings reframed our understanding of dry eye, treatment was limited to the use of artificial tears, ointments, and non-pharmacologic therapies, such as punctal occlusion, environmental control, moisture-retaining eyewear, and surgery. Each had limited efficacy and few resulted in long-lasting improvement in patients’ quality of life. Today, dry eye can be treated successfully with anti-inflammatory agents, the most beneficial of which is topical

cyclosporine. Clinical evidence indicates that anti-inflammatory therapy inhibits the production of inflammatory mediators and reduces the signs and symptoms of KCS.

Corticosteroids

Corticosteroids are potent anti-inflammatory agents routinely used to control inflammation in various organs. Corticosteroids have multiple mechanisms of action. They work through traditional glucocorticoid receptor mediated pathways which directly regulate gene expression and also by non-receptor pathways that interfere with transcriptional regulators of pro-inflammatory genes. Among their multiple biological activities, corticosteroids inhibit the production of inflammatory cytokines and chemokines, decrease the synthesis of matrix metalloproteinases and lipid mediators of inflammation (e.g. prostaglandins), reduce the expression of cell adhesion molecules (e.g. intercellular adhesion molecule 1), and stimulate lymphocyte apoptosis.19–21 Steroids have been reported to decrease the production of a number of inflammatory cytokines, including IL-1, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), and granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) by the corneal epithelium.22 Corticosteroids have been successfully used for treatment of corneal epithelial disease due to dry eye in several clinical studies.23–25

Cyclosporine

Cyclosporine A (CsA) is a lipophilic cyclic undecapeptide isolated from the fungus Hypocladium inflatum gams.26 It was first introduced for clinical use as an immune-suppressant drug for prevention of organ transplant rejection in 1983. The immuno modulatory effect of this agent has been proven to be beneficial for treatment of a broad range of disorders such as psoriasis, rheumatoid arthritis and ulcerative colitis which have an underlying inflammatory basis. One of its mechanisms of action is inhibition of calcineurin, a serine/threonine phosphatase, with subsequent reduction in the expression of certain genes involved in T-cell activation such as IL-2, IL-4, IL-12.

The potential of CsA for treating dry eye disease has been demonstrated in several randomized double-masked clinical trials.27–29

Tetracyclines and their Derivatives

The tetracyclines have anti-inflammatory, as well as antibacterial, properties that may make them useful for management of chronic inflammatory diseases. These agents decrease the activity of collagenase, phospholipase A2, and several matrix metalloproteinases. They also decrease the production of IL-1α and TNF-α in a wide range of tissues, including the corneal epithelium.30–32 At high concentrations, tetracyclines inhibit staphylococcal exotoxin-induced cytokines and chemokines.33,34 Tetracyclines are also known to inhibit matrix metalloproteinase expression, suggesting a rationale for their use in ocular rosacea.35 They can also inhibit angiogenesis, which may develop in rosacea.

Doxycycline was discovered in the early 1960s. It is a semisynthetic long-acting tetracycline derivative which inhibits bacterial ribosomes in a wide variety of micro-organisms. In

subantimicrobial doses it is also effective as primary treatment for rosacea and sterile corneal ulceration.36,37 Previous studies using experimental dry eye models demonstrated that doxycycline was efficacious in decreasing gelatinolytic activity in the ocular surface epithelia, as well as decreasing levels of MMP-9 mRNA transcripts, and preventing experimental dry eye-induced increase in IL-1 and TNF-α.38 Doxycycline also improves corneal surface regularity and barrier function.39

Essential Fatty Acids

Essential fatty acids are necessary for health. They cannot be synthesized by vertebrates and must be obtained from dietary sources. Among the essential fatty acids are the 18 carbon omega-6 and omega-3 fatty acids. In a typical western diet, omega-6 fatty acids are consumed 20 to 25 times more than omega-3 fatty acids. Omega-6 fatty acids are precursors of arachidonic acid and certain pro-inflammatory lipid mediators such as prostaglandin E2 and leukotriene B4. In contrast, certain omega-3 fatty acids, such as eicosapentaenoic acid found in fish oil, inhibit synthesis of these lipid mediators and also block the production of IL-1 and TNF-α.40,41 A beneficial clinical effect from fish oil omega-3 fatty acids on rheumatoid arthritis has been observed in several double-masked placebo-controlled clinical trials.42,43 In a prospective placebo-controlled clinical trial, linoleic acid and gamma-linoleic acid administered orally twice a day led to significant improvement in ocular irritation symptoms, and a reduction in ocular surface lissamine green staining conjunctival HLA-DR reactivity.44 In an animal model of induced dry eye, topical treatment with alpha-linolenic acid significantly decreased corneal fluorescein staining as compared to both vehicle and untreated controls, decreased CD11b(+) cells and reduced the expression of corneal IL-1α and TNF-α, and conjunctival TNF-α.45

Go to:

CONCLUSIONSDry eye syndrome consists of a wide spectrum of disorders with different causes. Clinicians should be aware of the extent of dry eye symptoms. A thorough history and investigation is necessary to identify the cause of dry eye. Useful clinical tests for assessing the severity of the condition include Schirmer, fluorescein dye, and tear break up time tests. Management depends on an accurate diagnosis and the severity of the condition. Treatments that replenish deficient tears include artificial tears, gels and ointments in mild to moderate disease. Other treatment modalities such as topical steroids, immunomodulating drugs, antibiotics, bandage contact lenses, autologous serum and amniotic membrane transplantation may be used in more severe cases. In severely dry eyes, surgical intervention such as punctal occlusion can be employed to minimize tear drainage. Certain conjunctival and lid operations can also be performed to treat specific causes.

Go to:

Footnotes

Conflicts of Interest

None.

Go to:

REFERENCES1. Lemp MA. Report of the National Eye Institute/Industry workshop on Clinical Trials in Dry Eyes. CLAO J. 1995;21:221–232. [PubMed]2. Lemp MA, Chacko B. Diagnosis and treatment of tear deficiencies. In: Tasman W, Jaeger E, editors. Duane’s Clinical Ophthalmology. Philadelphia: Harper and Row; 1997. 3. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands. Cornea. 1998;17:584–589. [PubMed]4. Schein OD, Muñoz B, Tielsch JM, Bandeen-Roche K, West S. Prevalence of dry eye among the elderly. Am J Ophthalmol. 1997;124:723–728. [PubMed]5. Moss SE, Klein R, Klein BE. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmol. 2000;118:1264–1268. [PubMed]6. McCarty CA, Bansal AK, Livingston PM, Stanislavsky YL, Taylor HR. The epidemiology of dry eye in Melbourne, Australia. Ophthalmology. 1998;105:1114–1119. [PubMed]7. Yazdani C, McLaughlin T, Smeeding JE, Walt J. Prevalence of treated dry eye disease in a managed care population. Clin Ther. 2001;23:1672–1682. [PubMed]8. Brewitt H, Sistani F. Dry eye disease: the scale of the problem. Surv Ophthalmol. 2001;45:S199–S202. [PubMed]9. Ohashi Y, Ishida R, Kojima T, Goto E, Matsumoto Y, Watanabe K, et al. Abnormal protein profiles in tears with dry eye syndrome. Am J Ophthalmol. 2003;136:291–299. [PubMed]10. Solomon A, Dursun D, Liu Z, Xie Y, Macri A, Pflugfelder SC. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42:2283–2292. [PubMed]11. Tishler M, Yaron I, Geyer O, Shirazi I, Naftaliev E, Yaron M. Elevated tear interleukin-6 levels in patients with Sjögren syndrome. Ophthalmology. 1998;105:2327–2329. [PubMed]12. Jones DT, Monroy D, Ji Z, Atherton SS, Pflugfelder SC. Sjögren’s syndrome: cytokine and Epstein-Barr viral gene expression within the conjunctival epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994;35:3493–3504. [PubMed]13. Latkany R. Dry eyes: etiology and management. Curr Opin Ophthalmol. 2008;19:287–291. [PubMed]14. Tuft S, Lakhani S. Medical management of dry eye disease. Dev Ophthalmol. 2008;41:54–74. [PubMed]15. Kymionis GD, Bouzoukis DI, Diakonis VF, Siganos C. Treatment of chronic dry eye: focus on cyclosporine. Clin Ophthalmol. 2008;2:829–836. [PMC free article] [PubMed]16. Jap A, Chee SP. Immunosuppressive therapy for ocular diseases. Curr Opin Ophthalmol. 2008;19:535–540. [PubMed]17. Kojima T, Higuchi A, Goto E, Matsumoto Y, Dogru M, Tsubota K. Autologous serum eye drops for the treatment of dry eye diseases. Cornea. 2008;27:S25–S30. [PubMed]

18. Geerling G, Brewitt H. Flow chart on surgical approaches to dry eye. Dev Ophthalmol. 2008;41:313–316. [PubMed]19. Dursun D, Kim MC, Solomon A, Pflugfelder SC. Treatment of recalcitrant recurrent corneal erosions with inhibitors of matrix metalloproteinase-9, doxycycline and corticosteroids. Am J Ophthalmol. 2001;132:8–13. [PubMed]20. Liden J, Rafter I, Truss M, Gustafsson JA, Okret S. Glucocorticoid effects on NF-kappaB binding in the transcription of the ICAM-1 gene. Biochem Biophys Res Commun. 2000;273:1008–1014. [PubMed]21. Aksoy MO, Li X, Borenstein M, Yi Y, Kelsen SG. Effects of topical corticosteroids on inflammatory mediator-induced eicosanoid release by human airway epithelial cells. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:1081–1091. [PubMed]22. Djalilian AR, Nagineni CN, Mahesh SP, Smith JA, Nussenblatt RB, Hooks JJ. Inhibition of inflammatory cytokine production in human corneal cells by dexamethasone, but not cyclosporin. Cornea. 2006;25:709–714. [PubMed]23. Pflugfelder SC, Maskin SL, Anderson B, Chodosh J, Holland EJ, De Paiva CS, et al. A randomized, double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5%, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance. Am J Ophthalmol. 2004;138:444–457. [PubMed]24. Marsh P, Pflugfelder SC. Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjögren syndrome. Ophthalmology. 1999;106:811–816. [PubMed]25. Wachtel M, Frei K, Ehler E, Fontana A, Winterhalter K, Gloor SM. Occludin proteolysis and increased permeability in endothelial cells through tyrosine phosphatase inhibition. J Cell Sci. 1999;112:4347–4356. [PubMed]26. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology. 2000;47:119–125. [PubMed]27. Gündüz K, Ozdemir O. Topical cyclosporin treatment of keratoconjunctivitis sicca in secondary Sjögren’s syndrome. Acta Ophthalmol (Copenh) 1994;72:438–442. [PubMed]28. Laibovitz RA, Solch S, Andriano K, O’Connell M, Silverman MH. Pilot trial of cyclosporine 1% ophthalmic ointment in the treatment of keratoconjunctivitis sicca. Cornea. 1993;12:315–323. [PubMed]29. Stevenson D, Tauber J, Reis BL. Efficacy and safety of cyclosporin A ophthalmic emulsion in the treatment of moderate-to-severe dry eye disease: a dose-ranging, randomized trial. The Cyclosporin A Phase 2 Study Group. Ophthalmology. 2000;107:967–974. [PubMed]30. Solomon A, Rosenblatt M, Li DQ, Liu Z, Monroy D, Ji Z, et al. Doxycycline inhibition of interleukin-1 in the corneal epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:2544–2557. [PubMed]31. Li DQ, Luo L, Chen Z, Kim HS, Song XJ, Pflugfelder SC. JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells. Exp Eye Res. 2006;82:588–596. [PMC free article] [PubMed]32. Li Y, Kuang K, Yerxa B, Wen Q, Rosskothen H, Fischbarg J. Rabbit conjunctival epithelium transports fluid, and P2Y2(2) receptor agonists stimulate Cl(−) and fluid secretion. Am J Physiol Cell Physiol. 2001;281:C595–C602. [PubMed]33. Krakauer T, Buckley M. Doxycycline is anti-inflammatory and inhibits staphylococcal exotoxin-induced cytokines and chemokines. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3630–3633. [PMC free article] [PubMed]

34. Voils SA, Evans ME, Lane MT, Schosser RH, Rapp RP. Use of macrolides and tetracyclines for chronic inflammatory diseases. Ann Pharmacother. 2005;39:86–94. [PubMed]35. Stone DU, Chodosh J. Oral tetracyclines for ocular rosacea: an evidence-based review of the literature. Cornea. 2004;23:106–109. [PubMed]36. Akpek EK, Merchant A, Pinar V, Foster CS. Ocular rosacea: patient characteristics and follow-up. Ophthalmology. 1997;104:1863–1867. [PubMed]37. Seedor JA, Perry HD, McNamara TF, Golub LM, Buxton DF, Guthrie DS. Systemic tetracycline treatment of alkali-induced corneal ulceration in rabbits. Arch Ophthalmol. 1987;105:268–271. [PubMed]38. De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, Farley WJ, Li DQ, Stern ME, et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye. Exp Eye Res. 2006;83:526–535. [PubMed]39. De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, Farley W, Li DQ, Stern ME, et al. Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:2847–2856. [PubMed]40. James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production. Am J Clin Nutr. 2000;71:343S–348S. [PubMed]41. Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, Georgilis K, Lonnemann G, van der Meer JW, et al. The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells. N Engl J Med. 1989;320:265–271. [PubMed]42. James MJ, Cleland LG. Dietary n-3 fatty acids and therapy for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1997;27:85–97. [PubMed]43. Kremer JM. n-3 fatty acid supplements in rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr. 2000;71:349S–351S. [PubMed]44. Barabino S, Rolando M, Camicione P, Ravera G, Zanardi S, Giuffrida S, et al. Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component. Cornea. 2003;22:97–101. [PubMed]45. Rashid S, Jin Y, Ecoiffier T, Barabino S, Schaumberg DA, Dana MR. Topical omega-3 and omega-6 fatty acids for treatment of dry eye. Arch Ophthalmol. 2008;126:219–225. [PubMed]

Articles from Journal of Ophthalmic & Vision Research are provided here courtesy of Farzanegan Radandish Co.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3306104/