İki ucu keskin bıçak: Steroidler ve GN tedavisi

Prof. Dr. Belda DursunPamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Nefroloji Bilim Dalı, Denizli

Steroidler ve GN tedavisi• Steroid:

– İmmün-modülasyon etkisiyle en sık kullanılan ilaç

– Düşük terapötik indeks– Doz/süre bağımlı yan etkiler– Uygunsuz veya zararlı olduğu durumlar

HEDEF: maksimum klinik etkinlikminimal yan etki

Steroid Etki Mekanizması

• Glukokortikoid aktivitesinden 2 temel mekanizma sorumludur:– Klasik genomik etki (sitoplazmik GR aracılı)– Sekonder non-genomik etki (membran GR

aracılı)

GlukokortikoidlerinGenomik ve Non-Genomik Etkileri

Advers Etki?:anti-inflamatuvarprotein sentezi

Yararlı Etki: Proinflamatuvarprotein (NF-kB)

sentezi inhibisyonuPonticelli C. cJASN 2018

Heat-shock protein

immunophilin

Antiinflamatuvar ve immün etki mekanizması

• NF-kB inhibisyonu:– IL-2 , IFN-gamma salınımında azalma ve T

hücre aktivasyon inhibisyonu– IL-1,3,4,6 ve TNF-a inhibisyonu, IL-10 artışı

• İnflamatuvar hücre trafiğine etkiler: – PMNL artış/marjinasyonunda azalma– Lenfosit/ monosit azalma, – Makrofaj inhibisyonu

• Vazokonstriksiyon etkisi: – ödem ve inflamasyonun azaltılması

Podosit Üzerine Etkisi

• Deneysel GN modellerinde steroidin koruyucu etkisi: – Podosit GR kompleks (HSP ve IP) ekspresyonu inhibisyonu– Podosit apoptozu inhibisyonu/ podosit progenitor artışı– Nephrin fosforilasyonu artışı– cGMP aracılı podosit aktin stabilizasyonu

Guess A. AJP Renal Physiol, 2010Ohashi T. Clin Exp Nephrol, 2011Zhang J. AJP Renal Physiol, 2013

Anti-proteinürik etki

Glukokortikoid Etkinliği

• Glukortikoid duyarlılığında bireysel farklılıklar: – Glukokortikoid reseptör gen (NR3C1) polimorfizm– Çoklu ilaç rezistans-1 gen polimorfizm

Steroide Direnç Durumları• Genel steroid direnci:

– Genetik/familial• Kısmi steroid direnci:

– Glukokortikoid reseptör düşük ekspresyonu veya polimorfizmi

– Çoklu ilaç direnci gen mutasyonu

• Yalancı steroid direnci:

-Yetersiz doz (öz. çocuk ve yaşlılarda)

-Kısa süreli tedavi (MDH, FSGS)-Yetersiz emilim (mukozal

ödem, PPİ)

-Artmış katabolizma (cyt P450 aktivatörü ilaç (antikonvülzan, rifampin, vs)

Farmakolojik Özellikleri

• Sentetik glukokortikoidlerin yarı ömrü kortizolden daha uzun: – Kısa etkili (prednizon, prednizolon, metilprednizolon: 60-200 dk, dokuda 12-36 st– Orta etkili (parametazon, triamcinolon): 300 dk, dokuda 36-48 st– Uzun etkili (deksametazon, betametazon >48 st

Plazma yarı ömrü 70-120 dk, dokuda 8-12 st

Riski artıran faktörler:– Doz:

• düşük (<10 mg/gün prednizon)…çok düşük doz(<5 mg/gün yan etki riski daha düşük

• orta (10-20 mg/gün)• yüksek (>20 mg/gün)

– Tedavi süresi: (uzun süre, >3 ay)– Çoklu-doz uygulama (pro-inflamatuvar süreç, immün sistemde zayıflama)– Diğer medikal sorunlar (ileri yaş, ko-morbid durumlar)

Steroid Yan Etki Mekanizması

Steroidlerin Sık Görülen Yan Etkileri

Psikiyatrik:Uyku bozukluğu,Kişilik değişikliği (öfori, depresyon)Psikoz Akatizi

Cilt/yumuşak doku:Cushingoid görünümÖdem, fasial eritem, Akne, hirşutizmAbdominal stria, ciltte incelmeEkimoz/purpura

Kardiyovasküler: HipervolemiHipertansiyonAritmiAteroskleroz

Nörolojik:NöropatiPsödotümor serebri

Göz:Katarakt,GlakomaEkzoftalmi

İmmünolojik:Lenfopeni, lökositozİmmünsüpresyonİnfeksiyon

Endokrin:Obezite/MS/ DMHiperlipidemiAdrenal yetmezlik

Kas-iskelet:Myopati /osteoporozTendon RüptürüAseptik nekrozBüyüme geriliği

GİS: Gastrit/ Peptik ve kolonik ülserGIS kanama

Diğer: HiperkoagülabiliteHipokalemi

Steroidler GN tedavisinde gerçekten işe yarıyor mu?

RKÇ yetersizBireysel varyasyonlar

GN alt tiplerinde farklı endikasyonlar

Glomerülonefritlerde steroidendikasyonları-KDIGO

endikasyon

MDH Çocukta ilk seçenek, 60 mg/m2 4 hft süreyle, idame 40mg/m2 ga 2-5 ay süreyle. Erişkinde 1mg/kg/gün veya 2 mg/kg ga, remisyon sağlanıncaya dek 16 hft süreyle. Sık relaps veya steroid bağımlılığında MMF, CNI ve rituximab

İdiyopatik FSGS Minimum 16 hft tdv, remisyon sağlanınca 6 ayda doz azaltılarak kesilebilir. Zayıf tolerans veya rezistan olgularda CNI geçilebilir. Sekonder FSGS (genetik, toksik, viral, maladaptif nedenler) steroid kullanılmamalıdır.

Membranöz GN Tek başına etkili değil. Alkile edici ajanlar ile kombine siklik tdv, 6 ay süreyle. Düşük doz steroid+CNI ile etkinlik artışı. Alternatif tdv rituximab.

C3 glomerülopati/MPGN

MPGN: altta yatan nedene spesifik tdv. C3 GN: Tek başına etkinliği düşük, MMF ile kombinasyon tercih edilebilir. Eculizumab tedavide etkinliği gösterilmiştir.

Pauci-immünhızlı ilerleyen GN

Erken dönemde indüksiyon fazında yüksek doz iv steroid. Siklofosfamid, rituximab ve/veya PE eklenebilir. İdame dönemde oral steroid ve dozu azaltmak için AZA, MMF.

Lupus Nefriti Başlangıç döneminde steroid pulse tedavi ile birlikte siklofosfamid, MMF,rituximab. İdame dönemde oral steroid ve dozu azaltmak için AZA, MMF, CNI kombinasyonları.

IgA nefropati eGFR>50 ml/dk/1.73m2 ve >1 gr/gün proteinüri olanlarda 6 ay steroid tedavi renal sağkalıma olumlu etki. GFR azaldığında ve yüksek dozlarda steroidriskli………………

Effect of Oral Methylprednisolone on Clinical Outcomesin Patients With IgA NephropathyThe TESTING Randomized Clinical Trial JAMA. 2017;318(5):432-442.• IgAN, proteinüri>1 gr/gün ve eGFR 20-120 ml/dk/1.73m2, • Randomizasyon : semptomatik tdv vs 0.8 mg/kg oral metilprednizolon 2 ay (6-8 ayda kesilecek) • Median 1.5 yıllık takip sonrası çalışma sonlandırıldı (ciddi advers olay: infeksiyonlar, 2’si fatal)

Steroid tedavisinde dikkat edilmesi gereken unsurlar

• Hastalığın özelliği:– Primer vs sekonder– Proliferatif vs non-

proliferatif– Aktivite indeksi

• aktif inflamatuvarhistolojik lezyon, hematüri/proteinüri

• Tedaviye yanıt:

-Başlangıç GFR düzeyi-Sebat eden proteinüri-IF/TA belirgin artış-Tedaviye yanıtsızlık

Steroid: Yan Etkisi ve Yönetimi

Steroid Pulse Tedavi

• iv yüksek doz pulse tedavi (her biri 0.5-1 gr’ı aşmayacak şekilde):– İnfeksiyon riski (her gün/gün aşırı olarak 3 dozdan fazla verilmemeli).– Hızlı / santral venden infüzyon: kardiak aritmi, konvülsiyon, anaflaksi, ani

kardiak ölüm riski (nadiren, riskli bireylerde)– Kardiak sorun varsa infüzyon sırasında EKG monitorizasyonu– Geçici hiperglisemi, hiperkoagülabilite (faktör VII aktivasyonu), renal

fonksiyon bozukluğu– Steroid periferik venden 30-60 dk içinde yavaş infüzyon, öncesinde

serum K düşüklüğünden kaçınılmalıdır.– Tedavi sonrası 2 saat izlem, yan etki takibi

Metabolik Etkiler• Cushingoid değişiklikler ve kilo artışı:

– Steroid etkisiyle iştah artışı– Steroid doz/süresine bağlı, genellikle ilk 2

ayda ortaya çıkar• ≥16 mg/gün prednizon ≥60 gün

kullanımında %70 oranında kilo artışı• >7.5 mg prednizon uzun süre kullanımda

%25 Cushingoid görünüm– Önlem: uygun diyet, egzersiz

Steriode bağlı obezite/metabolik etkiler

Steroid aracılıHiperglisemi/ Diyabet

• Hiperglisemi / DM:– Glukoneogenez, insülin rezistansı, iştah ve kilo artışı

• Yüksek doz ve uzun süre steroid riskli (≥20-30 mg/gün)• Steroid aracılı hiperglisemi %32.3 DM %18• Ailesinde/kendisinde DM/ bozulmuş glu toleransı, gestasyonel DM,obezite ve

ileri yaşta risk yüksek• KŞ ve Hb A1c takibi(>%6 riskli)

– Önlem: uygun diyet, egzersiz, steroid doz azaltımı– Steroid kesilirse aylar içinde düzelebilir veya kalıcı DM gelişebilir– Tedavi : oral hipoglisemik: insülin sensitizer/sekretagog, incretin

mimetik, insülin

Suh S. Endocrinol Metab 2017;32:180-189

• Dislipidemi:– Steroid etkisiyle :

• Asetil-CoA karboksilaz ve FFA sentetaz aktivasyonu, HMG-CoA-redüktaz ve lipoprotein lipaz inhibisyonu

• ACTH salımında azalma (LDL-reseptör aktivitesinde bozulma)• Hiperglisemi, İR, hepatik VLDL sentezinde artış• özellikle hipertrigliseridemi sık, VLDL , total kolesterol, LDL artışı, HDL azalma

– Yüksek steroid dozu riskli – Ailesinde/kendisinde DM, hiperlipidemi, hipotroidi olanlar riskli– Kan lipid düzeyi takibi– Tedavi: uygun diyet, statin, gemfibrozil, fenofibrat

Kardiyovasküler Etkiler

• Hipervolemi ve hipertansiyon: – Yüksek steroid dozu, ileri yaş, mevcut

kalp/böbrek hastalığı riskli– Yakın izlem, uygun diyet (Na

kısıtlaması), antihipertansif• Prematür aterosklerotik hastalık:

-AMI, inme, TİA, kalp yetmezliği,mortalite

• Aritmi: - AF ve atrial flutter, pulse steroidsırasında ani kardiak ölüm riski

-Mevcut kardiak hastalık ve diüretik (hipokalemi) riski artırır

-Kardiak monitorizasyon, hipokaleminin önlenmesi önemli

Tuz ve su retansiyonu (aldosteron artışı), vazokonstriksiyon artışı, vazodilatasyon bozukluğu

NO inhibisyonu ile vasküler düz kas hücre fonksiyon bozukluğu Diğer metabolik etkiler (insülin rezistansı)

Gastrointestinal etkiler• Gastrit, peptik ülser, GIS kanama riskinde artış• Yüksek doz steroid ve peptik ülser arasında direkt ilişki?

(NSAİİ alanlarda sinerjistik etki)• Diğer: visseral perforasyon, yağlı KC, sistemik yağ embolizm, akut

pankreatit

Steroid: Kemik Üzerine Etkisi

Steroid İlişkili Osteoporoz• Tedavinin ilk aylarında hızlı kemik kaybı:

– Kemikte yıkım artar, yapım azalır– Barsakta Ca emilimi azalır, renal Ca

atılımı artar• Erken ilk 3-6 ay kırık riski (vertebra,

femur boynu) en yüksek • Düşük dozda bile risk var (prednizon

2.5-7.5 mg/gün)• Genellikle geç prezentasyon• Radyolojik tanı genellikle rastlantısal• Asemptomatik, veya ani eğilme, ağırlık,

öksürük ile sırt ağrısı

• ≥3 ay veya bir aydan fazla ≥20 mg steroid planlanıyorsa risk analizi yapılmalı:

• İleri yaş• Kendisi/ailesinde kırık öyküsü• Düşük VKİ• Sık düşme öyküsü• Sigara/alkol kullanımı• KMY-DEXA (kalça ve lomber), • FRAX kırık riski analizi (>%20 riskli)• Vertebra görüntüleme• Vitamin D eksikliği, HPTH,

hipogonadizm

Steroid İlişkili Osteoporoz• Önlem:

– Steroid mümkün olan en düşük doz/süre verilmesi

– Ağırlık yükleyici egzersizler– Sigara/alkol bırakılması, – Düşmelere karşı önlem– ≥3 ay steroid planlanıyorsa

günde 1200 mg elemental Ca ve 600-800 IU vitamin D desteği

• Tedavi: • ≥50 yaş erkek /postmenapozal kadın

(T skoru≤-2.5 veya fraktür) farmakolojik tedavi (Grade 1B)

• Yüksek riskli ≥50 yaş erkek ve postmenapozal kadın (T skoru -1 ile -2.5) farmakolojik tedavi (Grade 2B)

• Farmakolojik tedavi:• Bifosfonat (haftalık oral alendronat/

risedronat) (renal fonk bozukluğuna dikkat!!!) iv zolendronik asit, teriparatid

• Takip : başta ve 1 yıl sonra DEXA,

Avasküler Nekroz

E Steroide bağlı kemikte vaskülarizasyonun bozulması, kemik iliğinde

basınç artışı: Yağ mikroembolileri Adiposit sayı/hacim artışı, venöz staz, kompartman sendromu Endotele direkt toksik etki, nekroz

Demineralizasyon, trabeküler yapıda incelme, kollaps

Etiyoloji: ekleee

• Avasküler nekroz:– Yüksek doz,uzun süre steroid riskli (başlangıçta yüksek doz)– Tedavinin ilk haftalarında ve düşük dozda da oluşabilir– Tanı yaşı <40 yıl– Diğer risk faktörleri ( SLE, alkol vs) – Ağrı ilk semptom, hareket kısıtlılığı, Cushingoid görünüm – Geç dönemde başvuru – Erken tanı için yüksek şüphe indeksi – MRI sensitivite %100 (altın standart), bilateral tutulum sık– Radyolojik klasifikasyon sistemi– Tedavi:

• (non-operatif: bifosfonat, statin, antikoagülan, vazodilatör) %20 başarı

• eklem koruyucu işlem: kor dekompresyonu , greft, osteotomi

• Total eklem protezi (%>30 tutulum varsa)

Müsküler sisteme etkiler• Myopati :

– Alt ekstremite proksimal kas grubu, simetrik tutulum– Merdiven çıkarken zorluk– Yaş ve dozdan bağımsız– Steroid kesilmesi ile düzelir

• Spontan tendon rüptürü (nadir) – Aktif spor (tenis, basketbol, futbol) yapanlar riskli

Oftalmolojik etkiler• Katarakt:

– steroid doz/süresine bağlı, erken dönemde de oluşabilir, minimal güvenli doz yok (≥10 mg ve > 1 yıl riskli)

– Genellikle bilateral, posterior subkapsüler– Periyodik oftalmolojik muayene: bazal, ilk 6 ayda ve yıllık

• Glakom (aile hikayesi, DM ve yüksek doz myopi riski artırır)• Egzoftalmus ve göz kapaklarında şişlik (nadiren)

Dermatolojik etkiler• Cushingoid görünüm• Akne, stria rubrae(irreversibl)• Fasial eritem, • «Bateman’s purpura»• Hirşutizm• Ciltte atrofi (Parşömen cilt)

İmmün Sistem

• Doğal ve kazanılmış immünitede bozukluk• Doza-bağlı infeksiyon riskinde artış (bakteriyel, viral, fungal,

paraziter) Tbc reaktivasyonu• İleri yaş, eşlik eden sorunlarda risk artışı• Tedavi öncesi infeksiyon tarama/tedavisi• Genellikle asemptomatik, afebril, yakın monitorizasyon şart• Fırsatçı infeksiyon profilaksi (antifungal, PCP için TMP-SMX )• Uygun aşılama (tedavi döneminde canlı aşı yapılmamalı)

Nöropsikiyatrik etkiler• Kişilik bozuklukları:

– Erken dönem öfori veya anksiyete, uzun dönemde depresif– Kendisi/ailesinde depresyon/ alkolizm olanlar riskli

• Psikoz: >20 mg/gün, uzun süre kullanım riskli, psikiyatri desteği• Hafıza bozuklukları • Uyku bozuklukları (bölünmüş dozlar,akşam dozu riskli)• Psödotümör serebri: intrakranial basınç artışı ve papil ödemi (çocukta hızlı

steroid doz azaltımı riskli )

Büyüme Geriliği• Çocuk ve adölesanlarda boy kısalığı• Steroid tedavisi:

– GH salınımının inhibisyonu / GH reseptör etkileşimi

– IGF-1 baskılanması• Tedavi: büyüme geriliği olan pediatrik

hastalarda rekombinant human GH

Adrenal Yetersizlik• Uzun dönem steroid kullanımı HPA aksı baskılar (ACTH, kortizol azalır).• Steroidin ani/hızlı kesilmesi riskli:

– Doz/süre/kişiye göre farklılıklar :• >20 mg/gün, >3 hft kullanım ve klinik Cushing görünümü olanlar riskli• Akşam dozu ≥ 5 mg, birkaç haftadan uzun kullanımda risk• 3 haftadan kısa süre kullanımda veya günaşırı <10 mg/gün risk düşük

– Sabah tek doz kullanımda risk az, bölünmüş dozlar (akşam) riskli– Günaşırı kullanım ile baskılanmada azalma?

Operasyon, travma durumunda steroid ek doz uygulanması Gerektiğinde ACTH stimülasyon testi

Steroid tedavisi nasıl kesilmeli?• Uzun süre yüksek doz (≥ 3hft , ≥20 mg/gün) steroid tedavisi sonrası:

– Ani kesilmeden kaçınılması (adrenal yetmezlik riski)– Steroid yavaş kesilmeli (minimal doza ulaştıktan sonra,ör. prednizon 2.5

mg günaşırı)– Günlük dozda azaltma (%10-20) oranında azaltma, her 1-4 haftada bir )– Günaşırı-doz uygulamasına geçerek doz azaltma

• ≤3hft kullanımda herhangi bir dozda kullanımda hızlı kesilebilir

Steroidin hemen veya hızlı kesilmesi gereken durumlar:• Akut psikoz • Herpes virüs korneal ülserasyon (kornea

perforasyonu/körlük)• Kontrolsüz ciddi hipertansiyon

Gebelik• Sentetik steroid plasentaya geçer ancak fötüse ulaşmadan

metabolize olur• Nadiren fötal adrenal yetmezlik (>20 mg/gün dozlarda)• Doğmasal defekt ( yarık damak/dudak) 1:1000• Laktasyon : anne sütüne eser miktarda geçmektedir

steroid yan etkisini azaltan genel önlemler

İlaç seçimi Kronik tedavide kısa-etkili steroidler

İlaç uygulaması Sirkadien ritme uygun, sabah 07.00-09.00’de tek doz

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanım

Glukokortikodler sitokrom P450 enzim sistem ile metabolize olur. Bu enzim sistemini aktive (fenobarbital,fenitoin, rifampin) /inhibe(ketokonazol, klaritromisin) eden ilaçlar ile kullanımda dikkat

Warfarin antikoagülan aktivitesinde değişiklik (sıkı INR takibi)Florokinolon ile tendinit ve rüptür riskiAntiasit ve PPİ ile oral emilimin azalması (arada 2-4 st olmalı)Diüretikler ile hipopotasemi riskiNSAİİ ile peptik ülser riski

Yan etki takibi Hastalar yan etki geliştiğinde hemen başvuracak şekilde eğitilmeli ve hekim başvuruyu dikkate almalı

Sağlıklı yaşam prensipleri

Kişisel hijyen, düşük kalorili diyet, tuz alımının kısıtlanması,sigara/alkol bırakılması, fiziksel aktivite, kan basıncı ve KŞ kontrolü

Uygun hasta seçimi Kronik infeksiyon, ciddi HT, DM, obezite, psikiyatrik hastalık ve GFH<30ml/dk/1.73m2 olanlarda dikkatli kullanılmalı

SON SÖZ

• Steroidler hala GN tedavisinde majör rol oynayan ilaçlardır

• Yan etki profilinin iyi yönetimi ve uygun şekilde kullanımı kar/zarar oranını artıracaktır