Klassifikasjon av kroniske benmargssykdommer

Diagnostikk av kroniske benmargssykdommer

•  Tellinger av hvite blodlegemer, røde blodlegemer, blodplater

•  Mikroskopi av blod

•  Mikroskopi av benmarg

•  Benmargsbiopsi

•  Billeddiagnostikk (stor milt ?)

•  Kromosomforandringer i benmargsceller

•  Molekylærbiologiske funn i benmargsceller (mutasjoner)

Ben- benmarg-benmargsvev

Modning av celler i benmargen

Umodne celler –stamceller (< 1%)

Megakaryocytter- blodplateproduserende celler (< 1%) Tidlig Moden Sen

Myeloblast (1-3%)

Promyelocyt(2-3%)

Myelocyt Metamyelocyt

Proerytroblast Tidlig, intermediær og nær moden erytroblast (15-30%)

Segmentkjernetgranulocytt = vanlige hvite blodlegemer

Røde blodlegemer

Blod Benmarg

Blodplater

Prøvetaking fra benmarg aspirat og biopsier

Benmargsbiopsi (sylinder), snittes, legges på glassplate og farges)

Benmargsaspirat (suger ut benmargs -”suppe”, og stryker det ut på en glassflate)

Mikroskopisnitt

Mikroskopi

Benmargsbiopsi

Hvordan ser blod ut i mikroskopet ? Normalt blodutstryk

Kroniske myeloproliferative sykdommer (MPN).

Polycytemia vera, essensiell trombocytemi og primær myelofibrose er

• sykdommer som oppstår i en umoden benmargscelle som kan utvikle seg både til røde blodlegemer, hvite blodlegemer og blodplater.

• gir uregulert/ukontrollert økning i antallet røde blodlegemer, hvite blodlegemer eller blodplater, alene eller i kombinasjon.

• Funnet i benmargen domineres av den involverte cellen og tilhørende cellelinje (røde blodlegemer, blodplater, hvite blodlegemer).

• Fram til 2005 var årsaken til disse sykdommene helt ukjent, ingen bakenforliggende mekanisme/drivkraft var påvist.

Årsaker til høyt blodplatetall (trombocytose)

Harrison CN. Br J Haematol 2010; 149: 352

Årsaker til og klassifisering av

absolutt erytrocytose

(høy hemoglobin/ hematokrit)

Akvirert høy hemoglobin (erythrocytose) a. Kronisk benmargssykdom (polycythemia vera) b. Secondary Erytropoietin-mediated Hypoxia-driven Chronic lung disease Right-to-left cardiopulmonary vascular shunts Carbon monoxide poisoning Smoker’s erythrocytosis Hypoventilation syndromes including sleep apnoea Renal artery stenosis End-stage renal disease Hydronephrosis Renal cysts (polycystic kidney disease) Pathologic EPO production Tumors Hepatocellular carcinoma Renal cell cancer Renal cysts Cerebellar haemangioblastoma Parathyroid carcinoma/adenomas Uterine leiomyomas Pheochromocytoma Meningioma Exogenous EPO Drug associated Treatment with androgen preparations Postrenal transplant erythrocytosis

c. (Idiopathic erythrocytosis)

Medfødt høy hemoglobin (erytrocytose)

a. Associated with reduced p50 High oxygen-affinity haemoglobin 2,3-Biphosphoglycerate mutase deficiency Methemoglobinemia b. Assosiated with normal p50 VHL mutation incl. Chuvash erythrocytosis Erythropoietin receptor-mutations (Other congenital causes)

Leukemia (2009) 23, 834–844

Normale kromosomer

Kromosom og gen

Rekkefølgen av T,A,G og C representer den genetiske koden

Enkeltbyggestener= Nucleinbaser: T=thymin A= adenin G= guanin C= cytosin

Genetiske kode

Gen

Enkeltbyggestener= Nucleinbaser: T=thymin A= adenin G= guanin C= cytosin

Fra genetisk kode til protein

Aminosyrer: minste byggesten i proteinene

Proteiner kveiler seg opp til tredimensjonale molekyler og samarbeider.

Funn av mutasjonen Jak2 V617F

Guanin→ thymin mutasjon i exon 14 i nucleotid 1849 i genet på 9p24 → substitusjon av valine med phenylalanin i posisjon 617 i JAK2 (V617F)

Mutasjonen opphever hemningen og gjør Jak2 aktiv.

617 Jak2 V617F ……… Gly Val Cys Phe Cys Gly ……. 9p24 exon 14 ……GGA GTA TGT TTC TGT GGA …….

9p24 exon 14 ……GGA GTA TGT GTC TGT GGA ……. Jak2 …..…. Gly Val Cys Val Cys Gly ……. 617

Valine

Phenylalanine

JAK/STAT signalveien

JAK2 er en intracytoplasmatisk ikke-reseptor tyrosinkinase. 1)Inaktiv villtype JAK2-reseptor på overflaten av de hematopoetiske cellene blir stimulert når erytropoietin eller trombopoietin binder seg til den (2). Aktivering av reseptoren fører til konformasjonsendring av denne og binding av fosfat (P) og aktivering av den intracytoplasmatiske delen av reseptoren med påfølgende aktivering av diverse signalveier som STAT (signaltransduser og aktivator av transkripsjon), PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) og MAPK (mitogenaktivert proteinkinase) som fører til celleproduksjon og differensiering. I celler med mutert JAK2 (3) pågår det en konstant signalering av signalveier og dermed økt produksjon av hematopoietiske celler. Ref.: Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2013; 133: 1946 – 50

Molekylærpatologi ved PV, ET og MF (MPN)

Kromosom 9p24 exon 14.

Kromosom 9p24 exon 12 Kromosom 1p34 exon 10

N Engl J Med 2013;369:2379-90.

Kromosom 19p13.2

Forekomst og årsaker til MPN

•  ET forekomst: 1.5-2.4 /100 000/år. Variabel rapportering. Økende senere år pga automatiske celletellere

•  PV foremkomst: 2.3-2.8/100 000/år •  PMF forekomst: Anslagsvis 0.5 - 1.3/100,000/år .

•  Ingen kjent årsak, selv om molekylærpatologien stort sett er kjent.

•  Familiær disposisjon: 5-7 x større risiko for MPN blant førstegrads slektninger av MPN pasienter.

Ola Landgren. Blood2008;112:2199–2204

Komplikasjoner til MPN (ET og PV)

•  Hovedrisikoen er trombotiske (blodpropp) komplikasjoner

•  (småkarssykdom: akroparestesier, erytromelalgi, akrocyanose, synsforstyrrelser, atypiske TIA (forbigående små hjerneslag);

•  dels tilstopping av større blodårer med hjernetrombose, hjerteinfarkt, miltinfarkt, portvenetrombose (blodpropp i mageblodårer) og lungeblodpropp)

•  Over tid risiko for transformasjon til sekundær myelofibrose (benmargsfibrose), økende miltstørrelse (splenomegali), ekstramedullær hematopoiese (benmarg andre steder i kroppen) og akutt leukemi.

Graviditet og MPN

•  Graviditet ved MPN ledsages av økt risiko for komplikasjoner, både for mor og barn.

•  For mor økt risiko for trombose/blødning pre- og postpartum, preeklampsi

•  For foster økt risiko for spontanabort (særlig abort før 3 mnd), morkake-løsning, veksthemning, for tidlig fødte barn.

Symptomer ved MPN

Geyer og Mesa. Blood. 2014;124:3529-3537

Symptomer ved MPN

Geyer og Mesa. Blood. 2014;124:3529-3537

Symptomskjema MPN-SAF-TSS

Komplikasjoner og overgangsformer mellom MPN sykdommene

ET PV

Sekundær AML

Transformasjon: à10 år: <4 %

Myelofibrose etter ET/PV

Primær myelofibrose

Transformasjon: à10år: <10%

Sek AML à10 år:<2%

Trombotiske komplikasjoner

Sek AML à10 år:<5%

Essensiell trombocytemi (ET)

• ET er en kronisk myeloproliferativ sykdom karakterisert av en vedvarende økt produksjon av megakaryocytter (blodplateforstadier), som medfører økt antall blodplater (> 450 x 10*9/l).

• Det er en sterkt økt megakaryocytt mengde i benmargen, ofte forstørret milt (splenomegali), og et klinisk forløp med blødninger og blodpropp-komplikasjoner.

• Over lang tid vil noen utvikle sekundær myelofibrose og sekundær akutt myelogen leukemi.

• Mange pasienter får påvist sykdommen pga tilfeldig påvist, vedvarende høyt blodplatetall (trombocytose) uten symptomer.

WHO 2008 kriterier for ET

 

 Essensiell trombocytemi

Perifert blod:

Økt antall blodplater med vekslende størrelse

Benmargsbiopsi:

Markert økt mengde av megakaryocytter i grupper

Diagnostisk algoritme

Molekylærpatologi ved PV, ET og MF (MPN)

Kromosom 9p24 exon 14.

Kromosom 9p24 exon 12 Kromosom 1p34 exon 10

N Engl J Med 2013;369:2379-90.

Kromosom 19p13.2

Hyppigheten av blodpropp komplikasjoner

Flere studier har vist at frekvensen av blodpropp • Er normal hos yngre, men klart økt > 60 år • Øker hvis det tidligere har forekommet blodpropp

• Øker ved røking, høyt BT, diabetes.

Ved behandling etter moderne retningslinjer reduseres frekvensen betydelig, til < 2%/år, lavere hos yngre, høyere hos eldre.

Risiko vurderingen ved PV og ET er basert på tromboserisiko

Barbui T. Blood 2013;122(13):2176-2184

Internasjonal Prognostisk Skår for trombose ved trombocytemi (IPSET-thrombosis)

Barbui T. Blood. 2012;120(26):5128-5133

Low risk implies a score 0-1; (thrombosis risk 1,03 per 100 person years)

intermediate risk, score 2; (thrombosis risk 2,35)

and high risk, (thrombosis risk 3,56)

Behandling med Hydroxyurea

ved høyrisiko ET

Kun en randomisert studie har vist signifikant effekt av behandling av høyrisikopasienter med HU. (114 pasienter med kriteriene •  > 60 år ( no 62) •  tidligere trombose (17 pasienter) •  eller begge kriterier (35 pasienter) •  blodplatetall < 1 500 x109/l ble randomisert til behandling (56) eller ingen behandling (58). Behandlingsgruppen fikk HU for å holde platetallet under 600 x109/l.

Karakteristiska/ Komplikasjoner

Hydroksyurea 56 pas

Kontroller 58 pas

Alder Blodplater Tidligere trombose Tidligere kjemoterapi Komplikasjoner (med. obs. tid 27 mnd) Arterielle tromboser Venøse

67 ( 40- 82) 809 (533-1165) 30 (54%) 13 (23%) 2 (1 hjerneslag, 1 hjerteinfarct) 0

69 (50-85) 747 (620-1240) 22 (38%) 15 (26%) 11 (5 TIA, 5 digital ischemi, 1 slag) 3

Konklusjon Statistisk signifikant forskjell (0.003) i trombosefrekvens mellom hydroksyurea armen og observasjons armen.

Cortelazzo, N Engl J 1995; 332:1132

C. Harrison, N Engl J Med 2005.

Hydroxyurea sammenlignet med Anagrelide ved høyrisiko ET (PT-1 studien)

Færre arterielle blodpropper i HU armen, men flere venøse tromboser. Flere blødninger i anagrelid armen.

Flere med sekundær myelofibrose i anagrelid armen.

ANAHYDRET studien Anagrelide versus Hydroxyurea ved ET (WHO-kriteriene)

ANA n = 122 HU n= 131

• Ingen forskjell i platereduserende effekt. • Ingen forskjell i ET relaterte hendelser 59 54

• Ingen forskjell i major events 10 13 (Arteriell major, venous major, severe bleedings) • Ingen forskjell i minor events 28 25 (arteriell minor, venous minor, minor bleedings) Bivirkninger (viktigste) Palpitasjoner Leukopeni Ingen forskjell i beh. avbrudd 17 13

Our study suggests that in patients with WHO-ET, anagrelide represents a nonchemotherapeutic alternative to hydroxyurea as first-line therapy for the prevention of thrombotic complications.

Gisslinger. Blood 2013;121:1720-172

Eventfree survival for ET-related events for patients who were rediagnosed as WHO- ET.

The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies - ET

Kiladjian. Blood. 2011;117: 4706-4715

PV og ET 2015 : Aktuell behandingsstrategi Risikokategori (for trombose og blødning)

ET/prefibrotisk MF PV Anbefaling Anbefaling

Lavrisiko uten ekstrem trombocytose (< 65 år, ikke tidligere trombose)

Albyl E lavdose (ev hos selekterte pasienter med CV risiko eller JAK2+). (Ved trc 1000-1500: vW aktivitet >30%)

Albyl E lavdose Venesectio Hct <45

Lavrisiko med ekstrem trombocytose (> 1500)

Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under)

Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under)

Høyrisiko <60 (65)? år (tidl trombose) Høyrisiko > 60-65 år (med eller uten trombose) Høyrisiko > 75 år

1.INF 2.Hydroxyurea eller Anagrelid 1.HU eller INF. 2.Anagrelid

1. HU 2.  Kombinasjon HU/anagrelid? 2. Intermitterende Busulfan

1.INF 2. Hydroxyurea (3.Anagrelide(kun ved trombocytose) 1.HU eller INF (2. Anagrelide)

HU 1. Intermitterende Busulfan

Høyrisiko som er refraktær eller intolerant mot HU

1.  INF (<75 år) 2. Anagrelid 1. Intermitterende Busulfan (>75 år)

1.  Jakavi godkjent des 2014 1/2. INF (<75 år) 3. Intermitterende Busulfan (>75 år)

Polycytemia vera

•  PV er en kronisk, progressiv myeloproliferativ sykdom. •  Ofte langsom debut •  Karakterisert av absolutt økning av rødcellemasse og vanligvis også av

leukocytose (høyt antall hvite blodlegemer), trombocytose (høyt blodplatetall) og splenomegali (forstørret milt).

•  Den utvikles ofte gjennom flere faser: (symptomfri à erytrocytisk/proliferativ à inaktiv à PV relatert myelofibrose à og sekundær akutt myelogen leukemi).

•  Forekomst 2,3 – 2,8 per 100 000 per år.

Hematokrit

Hematokrit

WHO kriterier for PV

WHO 2016 ?

Tefferi. Leukemia 2014.

Polycytemia vera

Markert økt cellemengde og økt mengde umodne røde blodlegemer og megakaryocytter (blodplateproduserende celler)

Hyppigheten av alvorlige tromboser ved PV

Flere studier har vist at frekvensen av blodpropp • Øker hvis det tidligere har forekommet blodpropp

• Alder over 65

• Øker ved høyt BT, diabetes.

Ved behandling etter moderne retningslinjer reduseres frekvensen betydelig, til < 3%/år.

Risiko stratifisering ved PV og ET er basert på tromboserisiko

Barbui T. Blood 2013;122(13):2176-2184

In patients with polycythemia vera, those with a hematocrit target of less than 45% had a significantly lower rate of cardiovascular death and major thrombosis than did those with a hematocrit target of 45 to 50%.

< 45

45-50

Hematokrit og tromboserisiko

N Engl J Med 2015;372:426-35

Åpen fase 3 studie hos pasienter med inadekvat respons eller uakseptable bivirkninger av Hydroxyurea. Ruxolitinib 10 mg x 2 (110 pasienter), standardbehandling (112 pasienter). Primærmål: Hematokrit kontroll og reduksjon av miltstørrelsen med minst 35% ved uke 32.

Resultat: Bedre hematokrit kontroll (60% versus 20%), og miltreduksjon (20 versus 1%). Komplett hematologisk remisjon hos 24% versus 9%. Reduksjon i total symptomscore med minst 50% hos 49% versus 5%.

N Engl J Med 2015;372:426-35

The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies - PV

Kiladjian. Blood. 2011;117: 4706-4715

Blodtapping

PV og ET 2015 : Aktuell behandingsstrategi Risikokategori (for trombose og blødning)

ET/ tidlig (prefibrotisk) MF

PV

Anbefaling Anbefaling

Lavrisiko uten ekstrem trombocytose (< 65 år, ikke tidligere trombose)

Albyl E lavdose (ev hos selekterte pasienter med CV risiko eller JAK2+). (Ved trc 1000-1500: vW aktivitet >30%)

Albyl E lavdose Venesectio Hct <45

Lavrisiko med ekstrem trombocytose (> 1500)

Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under)

Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under)

Høyrisiko <60 (65)? år (tidl trombose) Høyrisiko > 60-65 år (med eller uten trombose) Høyrisiko > 75 år

1.INF 2.Hydroxyurea eller Anagrelid 1.HU eller INF. 2.Anagrelid

1. HU 2.  Kombinasjon HU/anagrelid? 2. Intermitterende Busulfan

1.INF 2. Hydroxyurea (3.Anagrelide(kun ved trombocytose) 1.HU eller INF (2. Anagrelide)

HU 1. Intermitterende Busulfan

Høyrisiko som er refraktær eller intolerant mot HU

1.  INF (<75 år) 2. Anagrelid 1. Intermitterende Busulfan (>75 år)

1.  INF (<75 år) / Jakavi 2. Intermitterende Busulfan (>75 år)

Graviditet og ET. Komplikasjoner.

Harrison C. Hem Oncol Clin North Am 2011

Graviditet og PV. Komplikasjoner.

Harrison C. Hem Oncol Clin North Am 2011

Graviditet ved MPN -høyrisikokriterier

•  Tidligere venøs eller arteriell trombose

•  Tidligere blødning relatert til MPN

•  Tidligere svangerskapskomplikasjon relatert til MPN -Uforklart tilbakevendende første trimester abort

-Intrauterine vekstretardasjon -Intrauterine død eller dødfødsel -Alvorlig prekeklampsi -Abruptio placenta -Alvorlig antepartum eller postpartum blødning

• Betydelig økning av blodplatetallet til >1,500×109/L

Barbui & Finazzi. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6:28–35

Graviditet ved MPN -behandlingsstrategi

•  Lavrisiko graviditet •  1. Hematocrit ved polycythemia vera < 45% (<42% ?) •  2. Lav dose salicylat (Albyl E) gjennom hele graviditeten •  3. Profylaktisk LMWH (heparin) etter fødsel og i 6 uker. •  Høyrisiko graviditet •  Som ovenfor, og i tillegg •  1. Hvis tidligere alvorlig trombose eller alvorlig svangerskaps komplikasjon:

LMWH gjennom hele graviditeten (avslutte salicylat ved blødningskomplikasjoner)

•  2. Hvis platetallet >1,500×109/L: vurder interferon alfa •  3. Hvis tidligere alvorlig blødning: unngå salicylat og vurder interferon alfa

for å redusere trombocytosen.

Barbui & Finazzi. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6:28–35

Primær myelofibrose

MF er en kronisk benmargssykdom karakterisert av økt produksjon av blodceller i benmargen, leder til utvikling av økt mengde bindevev i benmargen (benmargsfibrose), stor og økende milt (splenomegali), og nydannelse av blod i andre organer (lever, milt, bukhulen - ekstramedullær hematopoiese). Det kommer etter hvert økt bennydannelse (osteosclerose) i benmargen, og utvikling av benmargssvikt med blodmangel (anemi).

Primær myelofibrose - symptomer

25 % får påvist sykdommen uten at de har symptomer. Noen av disse får sykdommen påvist fordi de har noe nedsatt blodprosent, eller får tilfeldig påvist lett forstørret milt. Noen har symptomer som tretthet (fatigue), redusert almenstilstand pga anemi. Andre har lettgradig feber, nattesvette, hudkløe, bensmerter og vekttap. Noen har symptomer pga forstørret milt med mageubehag, smerter etter måltid, tidlig metthet. Noen kan debutere med alvorlig blodpropp, ofte i maven, men det er sjelden med blodpropp (trombose) som første symptom.

Myelofibrose Hva gjør vi for å stille diagnosen ?

Klinisk undersøkelse (miltforstørrelse ?) Blodtellinger (hemoglobin, hvite blodlegemer, blodplater), mikroskopi av blod, jernstatus, vitamin B12 og folat. Benmargsbiopsi nødvendig for diagnosen

Ultralyd av milt og lever

Molekylærgenetisk us

Eventuelt kromosom undersøkelse av benmargen

Komplikasjoner ved primær myelofibrose

•  Det er økt hyppighet av arteriell og venøs trombose (blodpropp), ofte på sjeldne steder (levervenetrombose, mesenterialkar (blodårer fra tarm), miltvene etc.)

•  Benmargssvikt med blodmangel (anemi), lave blodplater.

•  Almensymptomer med tretthet, vekttap, nattesvette, hudkløe, maveubehag, redusert livskvalitet…

•  •  Få kan få overgang til akutt myelogen leukemi.

WHO kriterier for Primær myelofibrose

DiffDiagn

Fibrotic phase of idiopathic myelofibrosis

Late osteosclerotic phase of idiopathic myelofibrosis

MF benmarg Ben-nydannelse

Bindevev Uttalt fibrose (bindevevs nydannelse)

Skåringssystemer ved MF Skårings-system

Anvendbarhet Prognostiske Faktorer

Risiko-skår

Risikoskår  

IPSS (Cervantes. Blood 2009; 13:2895-2901),

Ved diagnose Alder > 65 år 1 Lav risiko (skår 0), Intermediær- 1 risiko (skår 1), Intermediær- 2 risiko (skår 2), Høyrisiko (skår ≥ 3),

Anemi (Hb< 10g/dl) 1 Leukocytter > 25 1 Blaster i blod ≥ 1 % 1 Konstitusjonelle symptomer

1

DIPSS (Passamonti. Blood 115: 1703-1708, 2010)

Under hele sykdomsforløpet

Alder > 65 år 1 Lav risiko (skår 0), Intermediær-1 risiko (skår 1-2), Intermediær-2 risiko (skår 3-4), Høyrisiko (skår 5-6),

Anemi (Hb< 10g/dl) 2 Leukocytter > 25 1 Blaster i blod ≥ 1 % 1 Konstitusjonelle symptomer

1

DIPSS pluss * (Gangat. J Clin Oncol 2010:29:392-397).

Under hele sykdomsforløpet

DIPSS lav risiko 0 Lavrisiko (skår 0), Intermediær-1 risiko (skår 1), Intermediær-2 risiko (skår2-3), Høyrisiko (skår ≥4),

DIPSS intermediær-1 1 DIPSS intermediær-2 2 DIPSS høyrisiko 3 Transfusjons-avhengighet 1 Ugunstig cytogenetikk ¶ 1 Trombocytter < 100 1

* Kalkuler først DIPSS skår, og legg deretter til skår for transfusjonsavhengighet, cytogenetikk og trombocytopeni for å kalkulere endelig DIPSS pluss skår. ¶ Prognostisk ugunstige karyotyper er kompleks karyotype eller ett eller to avvik som inkluderer +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), eller 11q23 rearrangering.

Behandlingsmessige alternativ

• Stamcelle-transplantasjon: Yngre pasienter med begrenset levetid iht prognostisk score. For ikke- transplantable pasienter er behandlingen symptomatisk. • Tradisjonelle medikamentelle alternativ: Hydroxyurea første valg ved proliferativ sykdom Interferon-α hos yngre pasienter i tidlig proliferativ fase av sykdommen. Anagrelide kan brukes ved behandlingstrengende trombocytose og intoleranse for andre konvensjonelle medikamenter. • Anemibehandling: Danazol, steroider, thalidomid, erytropoietin. Begrenset og kortvarig effekt. Det er ingen sammenlignende studier. • Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, men effekten varer kun 3-6 måneder. Splenectomi

Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2013; 133: 1946 – 50

Jakavi (Ruxolitinib)

Ruxolitinib: JAK1/JAK2 inhibitor: I Comfort I /Comfort II studiene (N Engl J 2012) ga behandling med Ruxolitinib betydelig reduksjon i miltstørrelsen, reduksjon i almensymptomer, og noe bedring i overlevelse. Godkjent av SLV i 2012 til behandling av sykdomsrelatert splenomegali eller symptomer ved MF.

COMFORT-I

1:1

Ruxoli'nib  15  or  20  mg  BID  

Placebo

RANDOMI ZE

Key  Inclusion  Criteria    •  PMF  or  PPV-­‐MF,  or  PET-­‐MF  

•  Intermediate-­‐2  or  High  Risk  by  IWG-­‐MRT  

•  Palpable  spleen  ≥5  cm  

•  Platelet  count  ≥100  x109/L  •  JAK2V617F  posi've  or  

nega've  

Reduksjons i miltstørrelse

COMFORT-I

Håvar Knutsen

Reduksjon i symptomer:

2:1

Ruxoli'nib  15  or  20  mg    twice  daily  

146  

Best available therapy

73

RANDOMI ZE

Key  Inclusion  Criteria    •  PMF  or  PPV-­‐MF,  or  PET-­‐MF  

•  ≥  2  IWG  risk  factors  (IPSS)  

Forandringer i miltvolum og lengde

Betydelig bedring av symptomer og livskvalitet, og noe bedring i overlevelse.

COMFORT-II

Algoritme for behandling av MF

Diagnostikk av MF Kalkuler risikoscore Vurder symptomer (MPN 10)

Vurder behandling (salicylat, Hydroxyurea Interferon Anagrelide) Anemibehandling

Lavrisiko Lite symptomer

Lavrisiko Mye symptomer

Intermediær til høyrisiko Vurder eventuell stamcelle –tx og timing

Observasjon (versus studie)

Mulig JAK2 hemmer eller interferon/HU (studier om mulig)

Rask stamcelle-transplant

Stamcelle tx uaktuelt/ ev senere

Behandlings svikt

Planlegg Stamcelle- transplant

JAK2 hemmer Andre cytored medikamenter

Klinisk studie Kombinasjonsbeh Andre JAK2 inhib Nye medikam

JAK2 inhibitorer (avh av sykd spt og splenomegali)

Geyer og Mesa. Blood 2014;124:3529-3537)

Noen av studiene vi venter på

•  Pegylated Interferon Alfa-2a vs Hydroxyurea in Polycythemia Vera (PV) and Essential Thrombocythemia (ET)

•  Low Dose Interferon Alpha vs Hydroxyurea in Treatment of Chronic Myeloid Neoplasms (DALIAH). Dansk studie

•  Ruxolitinib ved Hydroxyurea resistent ET (fase II studie)

•  Pacritinib (Jak2 hemmer) ved myelofibrose: Sammenlignes med beste alternative behandling i 2 fase 3 studier ved myelofibrose

•  …………

Slutt

Medikamentelle alternativ Hydroksy- Urea (HU)

Anagrelide Interferon

Pegylert interferon

Busulfan/ Myleran

Ruxolitinib/ Jakavi

Medikament-klasse

Antimetabolitt (cellegift)

Imidazoquinazolin (ikke cellegift)

Biologic agent (ikke cellegift)

Biologic agent (ikke cellegift)

Cellegift Jak2 hemmer

Virknings-mekanisme

Hindrer DNA reparasjon Leukemi-risiko : liten eller ingen når det gis alene.

Hemmer megakaryocytt modningen (ikke leukemi-risiko)

Myelosuppressive (ikke leukemi-risiko)

Myelosuppressiv (ikke leukemi-risiko)

Myelosuppressivt Leukemirisiko når gis med andre leukemogene nmedikamenter.

JAK1 og JAK2 hemmer

Spesifisitet Affiserer alle cellelinjer

Affiserer kun blod-plateproduksjonen

Affiserer alle cellelinjer

Affiserer alle cellelinjer

Affiserer alle cellelinjer

Affiserer alle cellelinjer

Farmakologi Halveringstid ca 4 t, utsk. i nyrer

Halv.tid ca 1 ½ time, utsk.i nyrer

Metaboliseres i nyrer

Passerer ikke placenta

Metaboliseres i lever.

Startdose 500 –1000 mg daglig

0,5 mg 2 ganger daglig.

F.eks 3 mill IE 3 ganger per uke

30-45 µg ukentlig

4 mg x 1 5-20 mg x 2

Tid til effekt

3-5 dager 6-10 dager Dager til få uker Dager til få uker Få dager Få dager

Bivirkninger hos >10% av pasientene

Cytopeni,munnsår hyperpigme- ntering, utslett, negle-forandringer Leggsår, lichen planus lign. forandr. i munn og hud, kvalme,

Hodepine, palpitasjoner, diare, væske-retensjon, anemi Pulmonal hypertensjon, lungefibrose

Influenza-lign. sympt., fatigue, anorexi, vekttap, alopecia Kløe hyperlipidemi, transaminase-stigning

Influenza-lign. sympt, fatigue, anorexi, vekttap, alopesi. Kløe, hyperlipidemi, transaminase-stigning

Lite subjektive bivirkninger i vanlig dosering

Kan gi anemi, trombocytopeni, nøytropeni

Kontra-indikasjoner

Graviditet, mulighet for graviditet, amming.

Hjertesvikt, graviditet, mulighet for graviditet

Kasuistikker antyder relativ sikkerhet under graviditet. Ikke ved amming

Kasuistikker antyder relativ sikkerhet under graviditet. Ikke ved amming

Graviditet, mulighet for graviditet, amming. Økt leukemirisiko i sekvens med Hydroxyurea

Graviditet, amming