Kłębuszkowe zapalenia nerek - Śląska Izba Lekarska · Pierwotne KZN – choroby zajmujące tylko nerki Wtórne KZN – towarzyszące wielonarządowym / wieloukładowym chorobom:

Kłębuszkowe zapalenia nerek

Jerzy Chudek

Katedra Patofizjologii SUM

Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej

Czym są kłębuszkowe zapalenia nerek?

Grupa chorób charakteryzująca się zajęciem przez proces zapalny wyłącznie lub głównie kłębuszków nerkowych:

Uszkadzającym błonę podstawą

Uszkadzającym podocyty

Powodującym naciek mezangium i nadmiene gromadzenie macierzy pozakomórkowej

Zmiany innych struktur nerki (cewek i śródmiąższu) mają charakter wtórny, związany głównie z białkomoczem

Kłębuszkowe zapalenia nerek - podziały

Klasyfikacja etiologiczna:

Pierwotne KZN – choroby zajmujące tylko nerki

Wtórne KZN – towarzyszące wielonarządowym / wieloukładowym chorobom: Nefropatia toczniowa

Nefropatia nadciśnieniowa (FSGS)

Nefropatia związana z otyłością (FSGS)

Nefropatia błoniastorozplemowa w przebiegu zak. HBV, HCV

Klasyfikacja kliniczna ze względu na przebieg:

Ostre

Gwałtownie postępujące

Przewlekłe

Kłębuszkowe zapalenia nerek - podziały

Klasyfikacja kliniczna ze względu na objawy:

Zespół nerczycowy dominujący masywny białkomocz przekraczający zdolność

kompensacyjną ustroju (z hipoalbuminemią)

obrzęki

Zespół nefrytyczny białkomocz umiarkowany (nienerczycowy – bez hipoalbuminemii)

aktywny osad moczu

nadciśnienie tętnicze

różnego stopnia upośledzenie filtracji kłębuszkowej

Izolowany krwinkomocz krwinkomocz, w okresach zaostrzeń krwiomocz

Bezobjawowy krwinkomocz z białkomoczem krwinkomocz

białkomocz nienerczycowy (bez hipoalbuminemii)

Zespół nerczycowy Uszkodzenie błony sączącej powodujące zwiększenie przepuszczalności błony dla białek krwi

Utrata ujemnego ładunku śródbłonka

Uszkodzenie błony podstawnej

Utrata podocytów

Uszkodzenie błony szczelinowatej podocytów

Zaburzenia reabsorpcji przesączonego białka

Zespół nerczycowy Białkomocz typowo > 3,5 g/24h (ACR≥2g/g kreatyniny)

Hipoalbuminemia (<3,5 g/dl)

Hipogammaglobulinemia – podatność na zakażenia (zap. płuc)

Obrzęki/przesięki do jam ciała

Retencja sodu (zwiększona aktywacja ukł. współczulnego, oporność na ANP, wzmożone wydzielanie wazopresyny)

Istotny spadek ciśnienia onkotycznego przy st. albumin <2g/dl

Dyslipidemia

Hipercholesterolemia/hipertriglicerydemia (zmniejszenie aktywności lipazy lipotroteinowej, utrata z moczem acetylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej, zwiększenieaktywności transferazy CETP)

Wzrost stężenia Lp(a)

Nadkrzepliwość i upośledzona fibrynoliza

Utrata czynników: IX, X, XI, XII, antytrombiny III, białka S, plasminogenu

Nadmiar czynnika V, v. Willebranta, czynnika tkankowego, antyplazminy i α2-makroglobuliny

Zespół nerczycowy – leczenie objawowe Dieta z graniczeniem spożycia soli do 50-100 mmol (3-6g) i tłuszczów nasyconych (<30%

zapotrzebowania) o zawartości białka 0.8-1 g/kg + dobowa utrata

Wypoczynek w pozycji leżącej przy znacznych obrzękach

Leki moczopędne (tiazydowe/spironolakton/pętlowe)

ACE-I/ARB

Leczenie zaburzeń lipidowych: statyna/statyna+fibrat

Profilaktyka p-zakrzepowa (heparyna drobnocząsteczkowa /l. p-krzepliwy)

Wlew albumin przy opornych na leczenie moczopędne obrzękach i st. albumin <2g/dl

Hemofiltracja jeśli leczenie moczopędne dożylne i podaż albumin zawiodły

Ablacja jednej nerki (embolizacja/usunięcie) jeśli zespół nerczycowy uniemożliwia funkcjonowanie, po wyczerpaniu wszystkich innych możliwości terapeutycznych (ukierunkowanych na przyczynę)

Zespół nefrytyczny

Uszkodzenie kłębuszków nerkowych, utrata części kłębuszków nerkowych powodujących:

Upośledzenie natriurezy (hiperwolemię) – nadciśnienie tętnicze

Zwiększoną aktywację układu współczulnego

Zwiększoną aktywacje układu RAA

Kumulację toksyn mocznicowych

Zespół nefrytyczny Białkomocz < 3,5 g/24h (ACR<2g/g kreatyniny)

Krwinkomocz

Prawidłowe stężenie albumin

Obrzęki – umiarkowane, nie występują zawsze

Przesięków nie stwierdza się

Dyslipidemia – zależna od stopnia uszkodzenia nerek

Hipertiglicerydemia, niskie stężenie HDL (zmniejszenie aktywności lipazy lipotroteinowej, lipazy wątrobowej, LCAT)

Wzrost stężenia Lp(a)

Nadciśnienie tętnicze

Niedokrwistość nerkopochodna

Zaburzenia Ca-P

Zespół nefrytyczny – leczenie objawowe Dieta z graniczeniem spożycia soli do 50-100 mmol (3-6g) i tłuszczów nasyconych (<30%

zapotrzebowania) o zawartości białka 0.8-1 g/kg

Leki hipotensyjne ACE-I/ARB zwłaszcza jeśli białkomocz > 1g/24h i eGFR > 30ml/min/1.73m2

Leki moczopędne (tiazydowe/spironolakton/pętlowe)

Leczenie zaburzeń lipidowych: statyna/statyna+fibrat

Zapobieganie hiperfosfatemii

Leczenie niedokrwistości

Przygotowanie do leczenia nerkozastępczego jeśli eGFR<30ml/min/1.73m2

Izolowany krwinkomocz Bezobjawowy białkomocz z krwinkomoczem

Uszkodzenie kłębuszków nerkowych, powodujące utrzymywanie się zmian w moczu

Przebieg bezobjawowy

Leczenie?

Brak dowodów na skuteczność ACE-I/ARB przy białkomoczu < 1g/24h

Obserwacja

Białkomocz jest czynnikiem ryzyka progresji chorób nerek

Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek

Uszkodzenie nerek spowodowane przez krążące kompleksy immunologiczne z aktywacją dopełniacza

Poprzedzone zakażeniem paciorkowcowym, rzadziej innym (1-3 tygodnie)

Częściej u dzieci w wieku szkolnym

Często przebieg bezobjawowy

Samoistne ustępowanie do 6 tygodni

Objawy (typowy z. nefrytyczny)

Obrzęki

Nadciśnienie tętnicze

Zmiany w moczu (krwinkomocz, białkomocz)

Rzadko powoduje ostrą niewydolność nerek (5%)

Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek

Badania pomocnicze

Obniżenie stężenia składowej C3 dopełniacza

Miano antystreptolizyny (ASO) mało przydatne u dorosłych

OKZN nie stanowi wskazania do biopsji

Należy ją rozważyć przy utrzymywaniu się zmian (obniżonej filtracji kłębuszkowej, znacznego białkomoczu) ponad 6 tygodni

OKZN nie nawraca

OKZN nie stanowi wskazania do leczenia immunosupresyjnego

Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008

Ostre wewnątrzwłośniczkowe KZN

Elektronowo gęste złogi podnabłonkowe

(„garbiki podnabłonkowe”)

Obrzęk komórek

śródbłonka

Rozplem komórek

mezangialnych

Granulocyty w świetle włośniczki

Włóknik

Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre)

Klinicznie charakteryzuje się szybkim (tygodnie) pogarszaniem GFR

Markery serologiczne

Przeciwciała anty-GBM

cANCA, pANCA

Krążące kompleksy immunologiczne

(nie zawsze obecne!!!)

Morfologicznie zewnątrzwłośniczkowe KZN z półksiężycami

Stanowi wskazania do leczenia immunosupresyjnego

PDGF

Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre) - typy

Choroba związana a obecnością przeciwciał anty-GBM

linijne złogi podśródbłonkowe IgG

Choroba z obecnością kompleksów immunologicznych

Ziarniste złogi IgG i C3

Ubogoimmunologiczne z obecnością krążących ANCA

Bez złogów

Ubogoimmunologiczne bez autoprzeciwciał

Bez złogów

Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre) – leczenie

Powinno być prowadzone w oddziale nefrologicznym

GPKZN z obecnością przeciwciał anty-GBM Metylprednizolon dożylnie później doustnie

Cyklofosfamid dożylnie/doustnie (12 tygodni)

Plazmaferezy przez 14 dni

Nie nawraca

GPKZN z obecnością przeciwciał ANCA Metylprednizolon dożylnie później doustnie

Cyklofosfamid dożylnie/doustnie przez 6-12 miesięcy później azatiopryna lub

MMF przez 5 lat

Plazmaferezy przez 14 dni

Nawraca

GPKZN z obecnością złogów kompleksów immunologicznych Metylprednizolon dożylnie później doustnie przez 12 miesięcy

Przewlekłe kłębuszkowe zapalenia nerek

Mezangialne KZN

Nefropatia IgA

Nefropatia IgM

Błoniastorozplemowe KZN

Błoniaste KZN

Submikroskopowe KZN

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków

nerkowych (FSGS)

Włókienkowe i immunotakoidalne KZN

Mezangialne KZN

Nefropatia IgA – najczęstsze KZN Genetycznie uwarunkowany defekt struktury IgA1 wytwarzanej w zwiększonych

ilościach w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i dróg oddechowych po wpływem antygenów

Wytwarzanie przeciwciał (IgG i IgA) przeciwko nieprawidłowym IgA1 z tworzeniem kompleksów

Odkładanie się kompleksów w mezangium z aktywacją dopełniacza i stymulacją reakcji zapalnej

Nefropatia IgM Rzadko rozpoznawane KZN związane z gromadzeniem się kompleksów

immunologicznych zawierających IgM

Rozplem komórek mezangialnych

i/lub przybytek macierzy

pozakomórkowej

Złogi immunologiczne (immunoglobuliny, składniki

dopełniacza) w macierzy mezangialnej

Mezangialne rozplemowe KZN


Nefropatia IgA

Nefropatia IgA

Obraz kliniczny: Nawracający krwiomocz z niewielkim białkomoczem towarzyszący zakażeniom dróg

oddechowych u 40-50%

Zespół nerczycowy u 10%

Zespół nefrytyczny u 40%

Niewydolność nerek rozwija 20% chorych w ciągu 20 lat Czynnikami ryzyka są: białkomocz i eGFR< 60 ml/min/1.73m2

Badania laboratoryjne Zwiększone stężenie IgA w surowicy u 50% chorych

Leczenie uzależnione od białkomoczu i eGFR

Białkomocz >1g/24h lub eGFR<60: metyloprednizolon Jeśli brak efektu + MMF/cyklofosfamid/azatiopryna

Tonsilektomia (jeśli zapalenie migdałków)


4-6% KZN, większość chorych <30r.ż.

Mechanizm uszkodzenia: Zwiększone wytwarzanie przeciwciał aktywujących układ dopełniacza

Uszkodzenie błony filtracyjnej przez uwalniane proteazy leukocytarne

Pobudzenie komórek mezangium z wytwarzaniem macierzy pozakomórkowej

Błoniasto-rozplemowe KZN –

zmiany odpowiadające typowi I i III

Wypustki błony podstawnej – „kolce”

przedzielające złogi immunologiczne

Przybytek macierzy

mezangialnej z interpozycją

mezangium

Podnabłonkowe złogi

immunologiczne

Rozplem komórek

mezangialnych

Podśródbłonkowe

złogi immuno-

logiczne

Odcinkowe łączenie się

wypustek

błony podstawnej

nad złogami

Złogi immunologiczne

w macierzy mezangialnej

I typ

Wczesny

III typ

III typ




Obraz kliniczny: Zespół nefrytyczny u 65%

Zespół nerczycowy u 35%

Niewydolność nerek rozwija 50-60% chorych leczonych w ciągu 5 lat

Badania laboratoryjne Zmniejszenie stężenie C3 w surowicy u 60-70% chorych

Wymaga wykluczenia postaci wtórnych

Leczenie uzależnione od białkomoczu i eGFR

Białkomocz >1g/24h lub eGFR<60:

metyloprednizolon/predniolon przez 6-12 miesięcy Jeśli brak efektu po 4 miesiącach + MMF/cyklofosfamid

Submikroskopowe KZN

Do 16 r.ż. najczęstsza przyczyna z. nerczycowego (80%)

U dorosłych 2-25% KZN przebiegających z z. nerczycowym (w każdym wieku)

Mechanizm uszkodzenia: Nieznany

Podejrzewany udział limfocytów T

Znikanie wypustek

stopowatych podocytów(mikroskop elektronowy)

Niemir Z i wsp. Klasyfikacja patomorfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek z elementami patogenezy.

W: Kłębuszkowe choroby nerek. Red. Rutkowski B, Klinger M. MAKmed, Gdańsk 2003, 113-132.

Submikroskopowe KZNSubmikroskopowe KZN

Submikroskopowe KZN Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy

Samoistna remisja u 40-50% chorych

Może nawracać, rzadko rozwija się przewlekła niewydolność nerek (gdy rozwinie się FSGS)

Badania laboratoryjne Zwykle wybiórczy białkomocz


Leczenie

Prednizolon 1mg/kg m.c. (początkowo) przez 20 tygodni (remisja u 60%)

Steroidooporność – brak remisji po 20 tygodniach

Steroidozależność – nawrót po próbie odstawienia lub bezpośrednio po zmniejszeniu dawki

Cyklofosfamid/chlorambucyl/MMF/azatiopryna

Jeśli steroidooporność lub steroidozależność lub działania niepożądane GKS

Cyklosporyna A

Jeśli leczenie l. alkilującymi nie jest efektywne lub możliwe

Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS)

U dorosłych 40% KZN przebiegających z z. nerczycowym (częściej u młodych mężczyzn)

Mechanizm uszkodzenia: Uszkodzenie podocytów, z martwicą pętli naczyniowych (stwardnienie segmentowe)

Przyczyną uszkodzenia podocytów ma być hipotetyczny krążący czynnik humoralny

U dzieci i młodzieży oraz w przypadkach występujących rodzinnie podłoże genetyczne – mutacje genów białek cytoszkieletu i błony sączącej podocytów

Odmiany histologiczne:

Typ wierzchołkowy

Typ z zapadaniem pętli włośniczkowych – najgorsze rokowanie

Typ okołownękowy

Typ komórkowy

Typ nieokreślony – najczęściej rozpoznawany

Znikanie wypustek stopowatych

podocytów (mikroskop elektronowy)

Zapadnięcie się włośniczki

Segmentalna sklerotyzacja

Rozplem komórek nabłonka trzewnego,

które utraciły cechy dojrzałych podocytówNiemir Z i wsp. Klasyfikacja patomorfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek z elementami patogenezy.

W: Kłębuszkowe choroby nerek. Red. Rutkowski B, Klinger M. MAKmed, Gdańsk 2003, 113-132.

OgniskoweOgniskowe--segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowychsegmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych

FSGS

Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS)

Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy – 70-80%

Zespół nefrytyczny - 20%

Izolowany krwiomocz – 5-10% (początkowo)

50-70% leczonych chorych po 10 latach wymaga leczenia nerkozastępczego Czynnikiem obciążającym rokowanie jest białkomocz nerczycowy, a szczególnie białkomocz > 10g/24h i nie

uzyskanie remisji, nawet częściowej (niewydolność nerek u większości chorych w ciągu 3 lat)

Badania laboratoryjne Zwykle typowe dla z. nerczycowego


Leczenie

Metyloprednizolon/prednizolon przez okres 12 miesięcy (remisja u 25-40%)

Ewentualnie plasmaferezy (przy b. ciężkim przebiegu)

Cyklosporyna A (ew. takrolimus)

Jeśli leczenie GKS jest nieskuteczne po 4-6 miesiącach

MMF w razie oporności na CsA lub Tc

Błoniaste KZN

Najczęstsza przyczyna zespołu nerczycowego u dorosłych chorych z KZN

Najwyższa zachorowalność w wieku 40-60 lat wśród mężczyzn

Mechanizm uszkodzenia: Uszkodzenie błony podstawnej przez kompleksy immunologiczne (tworzone z

antygenami podocytów np. receptorem fosfolipazy A2) z miejscową aktywacją układu dopełniacza

Kompleksy są wbudowywane w błonę podstawną

Podnabłonkowe,

elektronowo gęste

złogi immunologiczneWypustki błony podstawnej – „kolce”

przedzielające złogi immunologiczne

Łączenie się wypustek

błony podstawnej nad złogami

I okres

III okres

II okres

Błoniaste KZN


Błoniaste KZN

Błoniaste KZN

Błoniaste KZN Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy – 70-80%

Subnerczycowy, izolowany białkomocz - 20%

Zespół nefrytyczny – 10% (w zaawansowanym stadium choroby)

Duży odsetek samoistnych remisji

35% leczonych chorych po 10 latach wymaga leczenia nerkozastępczego Czynnikiem obciążającym rokowanie jest białkomocz nerczycowy, a szczególnie białkomocz > 5g/24h i nie

uzyskanie remisji, nawet częściowej, zmniejszony eGFR, starszy wiek i płeć męska

Badania laboratoryjne Zwykle typowe dla z. nerczycowego (białkomocz nawet do > 20g/24h)

Prawidłowe stężenie C3 dopełniacza

U 70-80% chorych obecność przeciwciał przeciwreceptorowych dla fosfolipazy A2


Leczenie

Metyloprednizolon/prednizolon przez okres 6-12 miesięcy (remisja u 25-40%) z chrorambucylem lub cyklofosfamidem

Alternatywnie GKS z cyklosporyną A

Wtórne kłębuszkowe zapalenia nerek Nefropatia toczniowa

Wtórne gwałtownie postępujące KZN

Anty-GBM - Choroba Goodpasteure’a

ANCA – ziarniniakowatość Wegenera, z. Churga i Strauss

Zakażenia – infekcyjne zap. wsierdzia, zak. HBV i HCV

Wtórny FSGS

Wtórne błoniaste KZN

Choroba nowotworowa

Zak. HBV i HCV

Wtórne mezangialne KZN

plamica Schönlaina-Henocha

Wtórne submikroskopowe KZN

Choroby limfoproliferacyjna

Nefropatia toczniowa

Jawna klinicznie nefropatia toczniowa dotyka 50% chorych z SLE (zmiany mikroskopowe są częstsze)

Rozpoznanie: Cechy kliniczny uszkodzenia nerek (białkomocz/krwinkomocz/zmniejszenie

eGFR/kwasica cewkowa) u chorego z SLE po wykluczeniu innych przyczyn nefropatii

Biopsja pozwala na ustalenie typu glomerulopatii, cech aktywności choroby (decydują o leczeniu) oraz rokowania

Leczenie dostosowane do ciężkości nefropatii Klasa I i II (zmiany mezangialne) – zalecana chlorochina 250-500 mg/24h

Klasa III-V Indukcja remisji GKS+cyklofosfamid lub GKS+MMF

W przypadku oporności rytuksymab i gammaglobuliny

Podtrzymanie remisji

GKS+azatiopryna lub GKS+MMF

Okres leczenia – co najmniej 3-5 lat

Wtórne gwałtownie postępujące KZN Spowodowane kompleksami immunologicznymi u chorych z zakażeniami:

Infekcyjnym zapaleniem wsierdzia

HBV, HCV, HIV, kiła

Przeciwciała cANCA mogą być obecne

Przeciwskazane leczenie immunosupresyjne i plazmaferezy

Rokowanie zależy od skuteczności leczenia choroby podstawowej

W przebiegu zespołu Goodpasteure’a i ziarniniakowatości Wegenera:

Klinicznie zespół płucno-nerkowy

GKS+cyklofosfamid+plasmaferezy Rokowanie w ostatnich latach istotnie się poprawiło

Okres leczenia – co najmniej 3-5 lat

Polekowe (obecne przeciwciała ANCA):

tiamazol, propulotiouracyl, allopurinol, hydralazyna

Wtórne gwałtownie postępujące KZN

Wtórne FSGS Spowodowane hiperfiltracją:

Nefropatia nadciśnieniowa

Nefropatia związana z otyłością

Nefropatia refluksowa

Wtórną do ubytku nefronów (>75%)

Uszkodzenia polekowe/toksyczne: Pamidronian

Interferon

Heroina

Spowodowane zakażeniami wirusowymi: HIV (bezpośrednie uszkodzenie podocytów)

Obraz kliniczny:

Stopniowo narastający białkomocz i postępujący spadek eGFR

Wtórne błoniastorozplemowe KZN Spowodowane odkładaniem kompleksów immunologicznych:

Przewlekłe HCV, może przebiegać z krioglobulinemią

Przewlekłe HBV

Krioglobulinemia mieszana niezwiązana z HCV

Infekcyjne zapalenie wsierdzia

Obraz kliniczny:

białkomocz i postępujący spadek eGFR

Leczenie MPGN z krioglobulinemią w przebiegu zak. HCV Metyloprodnizolon + cyklofosfamid

(Plazmaferezy)

Leczenie przeciwwirusowe

Wtórne błoniaste KZN Spowodowane odkładaniem kompleksów immunologicznych:

Choroby nowotworowe (rak płuca, żołądka, jelita grubego)

SLE

Przewlekłe HBV i HCV

Leki złoto, penicylamina, NLPZ (diklofenak)

Obraz kliniczny:

Z. nerczycowy

Leczenie Ukierunkowane na przyczynę (objawy ustępują po wielu miesiącach)

Wtórne mezangialne KZN Nefropatia IgA w chorobie Schönleina-Henocha

Obraz kliniczny:

Nawracający krwinkomocz lub z. nefrytyczny

Leczenie zależne od nasilenia KZN Takie jak w nefropatii IgA

Wtórne submikroskopowe KZN Przyczyny:

Polekowe – NLPZ

W zespołach limfoproliferacyjnych

Obraz kliniczny:

Z. nerczycowy

Leczenie: Ukierunkowane na przyczynę

Documents

Kłębuszkowe zapalenia nerek - Śląska Izba Lekarska · Pierwotne KZN – choroby zajmujące tylko nerki Wtórne KZN – towarzyszące wielonarządowym / wieloukładowym chorobom: