Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin€¦ · Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin Conflicts of Interest ∙Experte im HMEC-swissmedic seit 2010 ∙Seit >6 Jahren keine persönlichen

Klinik für Pneumologie/Schlafmedizin

Quadrimed

26. Januar 2017

BPCO – la jungle des inhalateurs

Im Dschungel der Inhalatoren – ein

Wegweiser für eine individualisierte

COPD-Therapie

Prof. M. Brutsche


Conflicts of Interest

∙ Experte im HMEC-swissmedic seit 2010

∙ Seit >6 Jahren keine persönlichen Gelder von der Industrie

∙ Keine Teilnahme an Advisory Boards

∙ Keine Kongresseinladungen

∙ Keine persönlichen Referentenhonorare

∙ Durchführung von klinischen Studien ohne persönliche Honorare

∙ Präsident der SGP

29.01.2017

2


Inhalt

∙ Überblick Inhalativa

∙ Überblick Inhaler

∙ Rationale Inhaler-Auswahl

∙ Preise

∙ Diskussion

3


Inhalativa

∙ Anticholinergika (=Parasympathikolytika)

∙ SAMA (Ipatropium-bromid) Wirkung 4 - 6 h

∙ LAMA (Tio/Aclidinium/Glycopyronium) Wirkung 12 - 24 h

∙ Beta-2-Mimetika (=Sympathikomimetika)

∙ SABA (Salbutamol/Fenoterol) Wirkung 4 h

∙ LABA (Salmeterol/Formoterol Wirkung 12 h

∙ Ultra-LABA (Indacaterol/Vilanterol) Wirkung 24 h

∙ Inhalative Steroide

∙ Bud/Flutic/Ciclenosid/Mom/BDP Wirkeintritt 4 - 7 d


Wirkmechanismus

∙ Anticholinergika (=Parasympathikolytika)

∙ Hemmung der Kontraktion der glatten Muskulatur, Verbesserung der mucoziliären Dyskinesie

∙ Bronchodilatation, Verbesserung der mucoziliären Clearence

∙ Beta-2-Mimetika (=Sympathikomimetika)

∙ Hemmung der Kontraktion der glatten Muskulatur, Verbesserung der mucoziliären Dyskinesie

∙ Bronchodilatation, Verbesserung der mucoziliären Clearence

∙ Inhalative Steroide

∙ Entzündungshemmend durch Translokation und Aktivierung des Glucocorticoid-Rezeptors (Transkriptionsfaktor)


Cholinerge/ Muscarin Rezeptoren

- ubiquitär

- proximal

Beta-2 Rezeptoren

- ubiquitär

- Lungenperipherie

Steroid Rezeptoren

- ubiquitär

- Lungenperipherie


Arztwunsch

Universeller Inhaler

ein Inhaler für alle Wirkstoffe

gleiche Funktionsweise

gleiches Atemmanöver


Patientenwunsch

Serra Batlles

2002


R e a lit ät

http://www.google.ch/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.amazon.de/Pari-085G3200-Turbo-Boy-Inhalationsger%C3%A4t/dp/B0071H5GT0&ei=UIizVKdmx9o979KBgAE&bvm=bv.83339334,d.ZWU&psig=AFQjCNEkHp0qeViPNdBZt-YPpsSAqUHIXA&ust=1421138359724100

http://www.google.ch/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.pulmomed.com.au/eflowrapid.html&ei=kYizVPiNBYnEPY_xgJgH&bvm=bv.83339334,d.ZWU&psig=AFQjCNFckjh-E7cb5Vru2qD_pMw_lXexxQ&ust=1421138428748274


Gruppen von Inhalatoren

- Pulverinhalator (dry powder inhaler - DPI)

- Diskus, Turbohaler, Handyhaler, Aerolyzer, Breezhaler,

Ellipta, Genuair

- Dosieraerosol (metered-dose inhaler - MDI)

- Soft-mist inhaler (SMI) - Respimat

- Atem-getriggerte MDIs (Ba-MDI) – nicht in der CH

- MDI mit Vorschaltkammer

- Vernebler (small volume nebulizer - SVN)


Übersicht Inhalations-Behandlungen

bei COPD (& Asthma)

Indacaterol/Glycopyrronium

Studiendesign FLAME

Doppelblinder Behandlungszeitraum

(52 Wochen)

Tag -35 bis

Tag -29

Tag 1 bis Tag 365

Nachuntersuchung

zur Sicherheit

nach 30 Tagen

Screening-

Zeitraum

IND/GLY 110/50 μg einmal tgl.

SFC 50/500 μg zweimal tgl.

Tag -28 bis

Tag -1

Besuch

1

Tag 366 bis

Tag 395

Besuch

101

52-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Doppel-Dummy-Studie im

Parallelgruppen-Design

Zeitraum vor der

Randomisierung

12 Klinikbesuche Besuch

201

Randomisierung

Run-in-

Zeitraum

Wedzicha, J., et al., NEJM, 2016

5328 Patienten wurden

gescreent.

3362 Patienten durchliefen

die Randomisierung.

1680 wurden der IND/GLY-Gruppe zugewiesen. 1682 wurden der SFC-Gruppe

zugewiesen.

1360 schlossen die 52-wöchige

Behandlung ab. 1400 schlossen die 52-wöchige

Behandlung ab.

1678 erhielten eine Behandlung und

wurden in die

Sicherheitsanalyse

aufgenommen.

3 erhielten keine Behandlung.

278 brachen die Behandlung ab.

129 erlebten ein unerwünschtes

Ereignis.

111 brachen ab oder wurden

vom Vormund aus der Studie

genommen.

17 zeigten eine fehlende

Wirksamkeit.

13 wurden vom Arzt aus der

Studie

genommen.

8 hatten eine

Prüfplanabweichung.

1680 erhielten eine Behandlung und

wurden in die Sicherheitsanalyse

aufgenommen.

1 erhielt keine Behandlung.

320 brachen die Behandlung ab:

145 erlebten ein unerwünschtes

Ereignis.

125 brachen ab oder wurden vom

Vormund aus der Studie

genommen.

22 zeigten eine fehlende Wirksamkeit.

16 wurden vom Arzt aus der Studie

genommen.

7 hatten eine Prüfplanabweichung.

5 hatten technische Probleme.

1675 wurden in die Analyse des modifizierten

Intent-to-Treat-Sets aufgenommen.

1528 wurden in die Analyse des

Per-Protokoll-Sets aufgenommen.

5 wurden aus den Analysen der modifizierten

Intent-to-Treat-Population und der Per-Protokoll-

Population ausgeschlossen.

3 erhielten keine Behandlung.

1 nahm an einer anderen Studie teil.

1 verstiess gegen die Richtlinien der guten

klinischen Praxis.

147 wurden nur aus der Analyse der Per-

Protokoll-Population

ausgeschlossen.

99 erfüllten nicht die Einschlusskriterien

oder erfüllten die Ausschlusskriterien.

45 erhielten nicht zulässige Medikamente.

9 hatten eine Behandlungsabweichung.

1 hatte einen anderen Grund.

3 wurden aus den Analysen der modifizierten

Intent-to-Treat-Population und der Per-

Protokoll-Population ausgeschlossen.

1 erhielt keine Behandlung.

2 verstiessen gegen die Richtlinien der

guten klinischen Praxis.

123 wurden nur aus der Analyse der

Per-Protokoll-Population ausgeschlossen.

91 erfüllten nicht die Einschlusskriterien oder

erfüllten die Ausschlusskriterien.

32 erhielten nicht zulässige Medikamente.

8 hatten eine Behandlungsabweichung.

4942 begannen den Run-in-

Zeitraum.

387 schieden während des Screening-Zeitraums aus.

248 erfüllten nicht die Screeningkriterien.

119 brachen ab oder wurden vom Vormund aus der Studie genommen.

12 erlebten ein unerwünschtes Ereignis.


2 hatten den Status Lost-to-Follow-up.

1 wurde vom Arzt aus der Studie genommen.

CONSORT-Diagramm zur Aufteilung der Patienten

1 wurde als „während des Screening-Zeitraums ausgeschieden“ aufgezeichnet.

1580 schieden während des Run-In-Zeitraums aus.

1375 erfüllten nicht die Einschlusskriterien oder erfüllten die Ausschlusskriterien.

83 brachen ab oder wurden vom Vormund aus der Studie genommen.

67 erlebten ein unerwünschtes Ereignis.

26 wurden vom Arzt aus der Studie genommen.

16 war es nicht möglich, das Gerät zu verwenden.

6 hatten den Status Lost-to-Follow-up.


3 verstarben.


modifizierten Intent-to-Treat-Sets

aufgenommen.


Per-Protokoll-Sets aufgenommen.

p=0,003

p<0,001

0,89 0,96 0,83

0,88 0,94 0,82

0,8 0,9 1,0 1,15

Rate ratio für alle Exazerbationen

Per-Protokoll-Population

Modifizierte Intent-to-Treat-

Population

Überlegenheits-

grenze

Nicht-

Unterlegenheits-

grenze

Indacaterol/Glycopyrronium besser Salmeterol/Fluticason besser

Die Darstellung zeigt das Ratenverhältnis für alle Exazerbationen (mild, moderat und schwer) in der IND/GLY-Gruppe gegenüber der SFC-Gruppe. Die Grenzen weisen auf 95%-ige

Konfidenzintervalle hin. Die modifizierte Intent-to-Treat-Population umfasste alle Patienten, die randomisiert worden waren und während des Behandlungszeitraums mindestens eine Dosis

des Prüfpräparats erhielten, und bei denen keine schwerwiegenden Nichteinhaltungen der Richtlinien für eine gute klinische Praxis vor der Entblindung festgestellt wurden. Die Per-

Protokoll-Population umfasste alle Patienten in der modifizierten Intent-to-Treat-Population, die keine grösseren Prüfplanabweichungen hatten (Definitionen grösserer

Prüfplanabweichungen wurden vor der Entblindung festgelegt).

Indacaterol/Glycopyrronium hat vs. Salmeterol/Fluticason Non-inferiority und Superiority bezüglich aller COPD Exazerbationen über 52 Wochen erreicht

Wedzicha, J., et al., NEJM, 2016

SFC-Gruppe

1’679

1’675

1’507

1’530

1’389

1’434

1’303

1’368

1’071

1’138 IND/GLY-Gruppe

Schwere Exazerbationen

Indacaterol/Glycopyrronium reduziert das Risiko für alle (milde, moderate, schwere) Exazerbationen

0 6 12 19 26 32 38 52 45

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Wah

rsch

ein

lich

keit

fü

r ein

e

Exazerb

ati

on

(%

)

Woche

IND/GLY-Gruppe

SFC-Gruppe

1’675 763 535 409 281

1’679 642 415 313 217

Alle Exazerbationen

IND/GLY-Gruppe

SFC-Gruppe

1’675 1’299 1’091 948 711

1’679 1’210 975 820 608

Mittlere oder

schwere Exazerbationen

Hazard ratio, 0.84

(95% CI, 0.78-0.91)

P<0.001

Alle

16%

Risiko-

Reduktion

Hazard ratio, 0.78

(95% CI, 0.70-0.86) P<0.001

Moderate oder schwere

22%

Risiko-

Reduktion

Hazard ratio, 0.81

(95% CI, 0.66-1.00)

P=0.046

schwere

(Hospitalisationen)

19%

Risiko-

Reduktion

Risikopatienten

Indacaterol/Glycopyrr. 110/50 μg, 1x tgl.

Salmeterol/Fluticason 50/500 μg, 2x tgl.

Wedzicha, J., et al., NEJM, 2016 Analyse der modifizierten Intent-to-Treat Population (mITT)



bei Asthma (& COPD)


wer verordnet ? / wer instruiert ?

18

Hananaia 1994


Beinhalten Laktose

Unterschiedliche Handhabe

Pulverinhalatoren (dry-powder inhaler - DPI)

https://youtu.be/F9mnTncAHzM

http://www.pneumologie.kssg.ch/home/patienten___besucher/Informationen/richtig-inhalieren.html













Rothe 2014


HFA-Treibgas

+/- gleiche Handhabe

Dosieraerosol (metered-dose inhaler - MDI)











Rothe 2014


Brauchen keine Koordination beim Einatmen

+/- gleiche Handhabe

Klobig

Hygiene...

Vorschaltkammer (spacer)


Rothe 2014


Verneblung mittels Druckluft oder Ultraschall

Dauer 4-20 min

Unterschiedliche Handhabe

Vernebler (small volume nebulizer - SVN)

http://www.google.ch/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.amazon.de/Pari-085G3200-Turbo-Boy-Inhalationsger%C3%A4t/dp/B0071H5GT0&ei=UIizVKdmx9o979KBgAE&bvm=bv.83339334,d.ZWU&psig=AFQjCNEkHp0qeViPNdBZt-YPpsSAqUHIXA&ust=1421138359724100

http://www.google.ch/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.pulmomed.com.au/eflowrapid.html&ei=kYizVPiNBYnEPY_xgJgH&bvm=bv.83339334,d.ZWU&psig=AFQjCNFckjh-E7cb5Vru2qD_pMw_lXexxQ&ust=1421138428748274


Inhalationstechnik

∙ Metaanalyse von 144 publizierten Studien (54‘354

Patienten, 59‘584 beobachtete Inhalationen)

29.01.2017

26

CHEST August 2016

29.01.2017

27


29.01.2017

28

Inhalationstechnik

über die Jahre...


29.01.2017

29

SMF 2016


Welche Fragen muss ich mir stellen...?

∙ Welches Medikament?

∙ Wo soll das Medikament deponiert werden?

∙ Wer musst inhalieren?

∙ Präferenzen – Arzt/Patient

29.01.2017

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29.01.2017

31

29.01.2017

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Flo Tone Inhaler

https://youtu.be/c_TLGRLZ958






bei COPD (& Asthma)

Ordnungsversuch nach Inhalatoren Pulver

• Breezhaler – komplettes COPD-Set

• Ellipta – (fast) komplettes COPD- und Asthma-Set

• Turbohaler – komplettes Asthma-Set

Spray mit feiner Sprühwolke

• Respimat – COPD-Set

HFA-Sprays – komplettes Asthma-Set



bei Asthma (& COPD)


Medikamentenpreise

∙ Spielen keine Rolle

∙ Die neu zugelassenen Inhalativa/Inhaler wurden auf

der Basis der bereits zugelassenen Medikamente

beurteilt und preislich eingestuft

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Fazit

∙ Es gibt neue Inhalativa und eine Vielzahl neuer Inhaler

∙ Das Prinzip ist einfach, trotzdem hapert es häufig an

der korrekten Anwendung

∙ Instruktion der Patienten ist sehr wichtig

∙ Regelmässige Überprüfung der Inhalationstechnik

empfohlen

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