Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
KLINIČKA
FARMAKOLOGIJA
NEOPIOIDNIH I OPIOIDNIH
ANALGETIKA
Podela analgetika
•Neopioidni
•Opioidni
•Adjuvantni
Izbor analgetika
• Dati najbezbedniji efikasan lek
• Dati najmanju efikasnu dozu
• Izbegavati klinički značajne neželjene
interakcije sa drugim lekovima.
Analgetici
• Kod kontinuiranog bola daju se regularno,
tj. prema satnici.
• Kod akutnog, sporadičnog bola daju se
prema potrebi.
Merenje bola
• Određivanje intenziteta, kvaliteta i
anatomske lokalizacije bola vrši se pre
započinjanja terapije bola, kao i periodično
tokom terapije, radi procene efikasnosti.
• Za merenje bola koriste se numeričke,
vizuelne ili verbalno-deskriptivne,
opservacione skale, McGill-Melzac –ov
upitnik bola i dr.
Vizuelna Analogna Skala (VAS)
Nema bola Najjačibol
Primer: Pacijent je stavio oznaku na 9.0 cm od početka skale
Kod VAS ne smeju se stavljati opisne ili numeričke oznake
izmedju krajeva skale
Linija od 10 cm omogućava lako merenje i beleženje
Mc Gill - ov
upitnik za bol
Wong-Baker Faces Pain Rating Scale pogodna je za decu
Uzrasta od 3 godine i više, mentalno retardirane osobe,
kao i starije osobe sa kognitivnim poremećajima
Lice
• Mirno, bez upadljivog izraza ili osmeha 0
• Povremeno mrštenje, odutnost, nezainteresovanost 1
• Povremeno ili stalno drhtanje brade, stisnuta vilica 2
Noge
• Normalni položaj ili relaksiran 0
• Uznemiren, umoran, napet 1
• Šutira nogama ili ih savija ka sebi 2
Aktivnost
• Mirno leži, normalan položaj, lako se pokreće 0
• Grči se, pomera se napred ili nazad, napet je 1
• Izvija se, ukrućuje udove, trza se2
Plač
• Ne plače (budan ili zaspao) 0
• Stenje, ječi, povremeno se žali 1
• Stalno plače, vrišti ili jeca, često se žali 2
Utešljivost
• Zadovoljan, relaksiran 0
• Umiruje se na dodir, zagrljaj ili priču, rastrojen 1
• Teško se uteši ili umiri 2
Ukupan zbir ocena za jednu procenu......................
Opservaciona FLACC (Face Legs Arms Cry
Consolability Scale )
Neopioidni analgetici
• Nesteroidni antiinflamatorni lekovi -NSAIL
• Paracetamol
NSAIL
• Inhibišu enzim ciklooksigenazu 1 i 2
(COX-1 i COX-2)
Neselektivni inhibitori COX-1 i -2:
Ibuprofen, naproksen, diklofenak, piroksikam.
Selektivni inhibitori COX-2:
Rofekoksib, celekoksib (called coxibs )
Ciklooksigenaza
COX-1 i COX-2
NSAIL: selektivnost COX-1 vs COX-2
Efikasnost neopioidnih
analgetika
• Paracetamol i NSAIL su efikasni analgetici
kada je bol slab do umereno jak.
• Paracetamol je manje efikasan analgetik
od NSAIL i ima slabo izraženo
antiinflamatorno dejstvo.
Efikasnost NSAIL
• Između pojedinih NSAIL, nema značajnih
razlika u efikasnosti, ali postoje značajne
interindividualne varijacije u odgovoru.
• Pri izboru NSAIL, lekar obično rukovodi
anamnestičkim podacima o prethodnoj
delotvornosti, ili se izbor vrši po principu
pokušaj-greška.
Doziranje NSAIL
• Preporučuje se da terapija počne sa
manjom dozom NSAIL, a zatim se doza
postepeno povećava sve dok se ne
postigne željeni stepen analgezije.
• Povećanje doze može biti ograničeno
pojavom dozno-zavisnih neželjenih
efekata, kao i dostizanjem maksimalne
analgetičke doze.
Doziranje NSAIL
• Bol počinje da popušta ubrzo posle
primene prve doze, ali puni analgetički
efekt postiže se posle jedne do dve
nedelje.
• Za postizanje punog antiiflamatornog
dejstva NSAIL potrebno je da prođe tri
nedelje terapije.
Podnošljivost neopioidnih
analgetika
• U terapijskim dozama paracetamol može
da izazove manje ozbiljna, a retko ozbiljna
neželjena dejstva.
• U terapijskim dozama NSAIL mogu da
izazovu brojna neželjena dejstva, a medju
njima i ozbiljna neželjena dejstva.
Ozbiljna neželjena dejstva NSAIL
▪ Gastrointestinalni trakt
▪ Bubrezi
▪ Kardiovaskularni sistem
Ozbiljna neželjena dejstva
NSAIL na gastrointestinalnom
traktu
▪ulkus želuca i duodenuma
▪krvarenje
▪perforacija
Neželjena dejstva NSAIL na
bubregu
▪poremećaj vode i elektrolita
(retencija natrijuma, edemi,
hiperkalijemija)
▪akutna bubrežna insuficijencija
▪nefrotski sindrom
▪renalna papilarna nekroza ...
Neželjena dejstva NSAIL na
kardiovaskularnom sistemu
▪hipertenzija
▪kongestivna srčana slabost
▪protrombotični efekti
Bezbednost NSAIL
▪ Između pojedinih NSAIL, nema značajnih razlika u efikasnosti, ali postoje značajne individualne varijacije u odgovoru.
▪ NSAIL se bitno razlikuju u vrsti i incidenci neželjenih dejstava.
▪ Pretpostavlja se da može biti posledica razlike u selektivnosti ovih lekova prema izoenzimima ciklooksigenaze (COX-1, COX-2).
▪Jednako su efikasni analgetici kao i
neselektivni NSAIL
▪Ispoljavaju značajno manje neželjenih
dejstava na gastrointestinalnom traktu
▪Ne narušavaju funkciju trombocita
▪Ne izazivaju manje neželjenih dejstava na
KVS i bubrege u odnosu na neselektivne
NSAIL
Selektivni inhibitori COX-2, koksibi
(etorikoksib, celekoksib, lumirakoksib )
➢Septembar 2004. god.,
rofekoksib (VioxxR, Merck) povučen sa
tržišta jer povećava rizik od nastanka
ozbiljnih kardiovaskularnih događaja
(infarkt miokarda i moždani udar).
➢April 2005, god., valdekoksib
(BextraR, Pfizer) - veća incidenca
trombotičnih dogadjaja.
Bezbednost koksiba?
Neselektivni NSAIL- rizik
od tromboze ?
▪ Neselektivni NSAIL povećavaju rizik od
trombotičnih dogadjaja
▪ Efekti variraju od leka do leka
▪ Dozno-zavisni su
Svi NSAIL su udruženi sa rizikom od
trombotičnih dogadjaja, infarkta
miokarda i moždanog udara
• Najnižu efikasnu dozu neselektivnih NSAIL
ili koksiba treba primenjivati najkraće
moguće vreme i treba periodično
preispitivati potrebu za dužom primenom .
Prospetktivna kohortna studija
PRECISION studija
2016
• Velika randomizovana studija koja poredi bezbednost umerenih doza celekoksiba, naproksena i ibuprofena.
• 24,081 pacijenata sa reumatoidnim artritisom ili osteoartritisom koji zahtevaju svakodnevnu primenu NSAIL i imaju kardiovaskularno oboljenje ili povećan rizik za nastanak kardiovaskularnog oboljenja.
PRECISION studija
rezultati• U pacijenata koji su primali umerene doze
NSAIL zbog artritisa, celekoksib nije
pokazao veći rizik od kardiovaskularnog
događaja od neselektivnih NSAIL.
• Celekoksib nosi manji rizik od
gastrointestinalnih neželjenih efekata od
ibuprofena i naproksena.
• Celekoksib nosi značajno niži rizik od
neželjenih dejstava na bubreg od
ibuprofena, ali ne u odnosu na naproksen.
Svi NSAIL su kontraindikovani :
▪Akutni ulkus ili krvarenje
▪Alergijska reakcija
▪Postoperativna terapija bola
kod bypass operacije
Koksibi nose manji rizik od GI neželjenih
dejstava u odnosu na tradicionalne NSAIL
• Neselektivni NSAIL povećavaju rizik od
komplikacija u gornjim delovima
gastrointestinalnog trakta za 2–4 puta.
• Najveći rizik nose COX-1 selektivni NSAIL
u visokim dozama.
Osobe sa rizikom od pojave
ulkusa
▪Neselektivni NSAIL + gastroprotektivni
lekovi (inhibitori protonske pumpe)
▪Koksibi u osoba sa visokim rizikom od
ulkusa
NSAIL-rizik od krvarenja u GIT
• Kod osoba sa rizikom od ulkusne bolesti (stariji
od 65 god., prethodna ulkusna bolest, koriste
lekove koji štete GIT-u) neselektivnim NSAIL
dodaju se blokatori protonske pumpe.
• U teškim slučajevima kombinuju se COX-2
selektivni NSAIL sa inhibitorima protonske
pumpe (anamnestički podaci o krvarenju iz
digestivnog trakta ili 3 ili više faktora rizika za
krvarenje).
Ostala zajednička neželjena
dejstva NSAIL
• Neselektivni NSAIL značajno produžuju
vreme krvarenja (za oko 30%), Treba ih
obustaviti 2-3 dana pre nekih hirurških
intervencija, a aspirin 7 dana ranije.
• NSAIL mogu da pogoršaju astmu
• NSAIL svojim antiinflamatornim i
antipiretičkim efektom mogu maskirati
znake infekcije.
Interakcije NSAIL
▪ Povećan rizik od toksičnosti kad se
primenjuju zajedno sa sledećim lekovima:
nefrotoksičnim,kardiotoksičnim,antineoplasti
čnim,koji ispoljavaju neželjena dejstva na
gastrointestinalni trakt i dr.
▪ Antagonizuju efekte antihipertenziva,
vazodilatatora i diuretika.
▪ Potenciraju/antagonizuju dejstvo
antiagregacionih lekova i antikoagulanasa.
Kako smanjiti incidencu
neželjenih dejstava NSAIL?
▪Razmotriti rizik za nastanak neželjenih dejstava
▪Propisati najbezbedniji efikasni NSAIL
▪U najmanjoj efikasnoj dozi
▪Što kraća dužina terapije
▪Proveravati krvni pritisak, ureu, kreatinin, krvnu sliku, prisustvo okultne krvi u stolici
Kad god je moguće, prednost
dati paracetamolu
▪ne izaziva ozbiljna neželjena dejstva na
GIT
▪ne izaziva neželjena dejstva na KVS
▪ne inhibiše agregaciju trombocita
▪ne stupa u ozbiljne neželjene interakcije
Ako se predozira može da izazove teško
oštećenje jetre.
Paracetamol-mehanizmi dejstva
Periferni
▪ COX inhibicija
Centralni
▪ COX inhibicija,
▪ aktivacija serotonergičkih descedentnih puteva,
▪ inhibicija L-arginin/NO sistema,
▪ aktivacija kanabinoidnih receptora.
Podnošljivost paracetamola• Paracetamol (acetaminofen) najbezbedniji
je analgetik i antipiretik, samo ako se ne predozira, jer u tom slučaju može da izazove teško oštećenje jetre.
• 500-1000 mg svaka 4-6h, ne više od 4 g/dan
• Do 2 g sa oboljenjem jetre i bubrega, stariji, alkoholičari
• Maksimum do 65 mg/kg/dan deca ( maksimum 1g/dan podeljeno u 4-6 doza).
Trovanje paracetamolom
• Akutno predoziranje paracetamolom
• 7,5-10 g/dan tokom 1-2 dana kod odraslih,
odnosno 150 mg/kg kod dece može
izazvati ireverzibilno oštećenje sa
posledičnom insuficijencijom jetre zbog
potrošnje rezerve glutationa.
Lečenje trovanja paracetamolom
• Aktivni ugalj (unutar 1 sata od predoziranja).
• Antidot -mora se primeniti što pre, a najbolje
do 8 sati posle trovanja
N-acetilcistein (udarna doza od 150 mg/kg,
p.o., a zatim 70 mg/kg, svaka 4 sata, do
ukupno 17 doza) ili
Metionin
Poslednja opcija u spašavanju života pacijenta
je transplantacija jetre.
FDA preporučuje smanjenje srednje
pojedinačne doze paracetamola
▪ FDA preporučuje smanjenje srednje
pojedinačne doze sa 1g na 652 mg i
povlačenje svih kombinovanih preparata
koji sadrže više od 325 mg paracetamola.
▪ Paracetamol-metionin
Efikasnost
Neželjena dejstva
Kombinacije analgetika
različitog mehanizma dejstva
paracetamol + NSAIL
paracetamol + tramadol
NSAIL + tramadol
Opioidni analgetici
• Kada se koriste pravilno i u medicinske
svrhe, bezbedni su i efikasni lekovi
▪jak akutni bol (npr. opekotine, trauma,
infarkt miokarda, hirurške intervencije i
druge bolne procedure)
▪umeren do jak bol malignog porekla
▪umeren do jak hronični nemaligni bol
organskog porekla
▪neuropatski bol
IndikacijeUmereni do jaki akutni i hronični bolovi
U anesteziji opioidni analgetici
se rutinski koriste:
•u premedikaciji
•u toku operacije kao dodatak drugim
anesteticima radi potenciranja
analgetičkog efekta
•u visokim dozama kao samostalni anestetici
(npr. kod kardiovaskularnih operacija).
•u postoperativnom tretmanu bola.
Na osnovu interakcije sa
receptorima, opioidni analgetici
dele se na:
• agoniste (npr. morfin, fentanil,
hidromorfon, metadon, petidin...)
• parcijalne agoniste (npr. buprenorfin),
• agoniste-antagoniste (npr. nalbufin,
pentazocin, butorfanol).
• antagoniste (nalokson i naltrekson).
Agonisti
• Najveći broj opioidnih analgetika, koji je danas u kliničkoj primeni, relativno je selektivan za opioidne receptore (agonisti) i ispoljava farmakološki profil sličan morfinu.
• Jaki opioidni analgetici: morfin, hidromorfon, oksikodon, fentanil, petidin
• Slabi do umereno jaki opioidni analgetici: kodein, dihidrokodein, tramadol
Agonisti-antagonisti
agonisti - antagonisti pentazocin, butorfanol, nalbufin
• Manje su efikasni u odnosu na agoniste.
• U analgetičkim dozama mogu da izazovu
jaku sedaciju, psihomimetske efekte (npr.
halucinacije, noćne more i anksioznost),
pokazuju nešto manju sklonost ka razvoju
tolerancije i zavisnosti od agonista i
izazivaju nešto manju depresiju disanja.
• Koriste su u terapiji kratkotrajnih bolova
Jaki kontinuirani bolovi
• Ne preporučuje se primena agonista-
antagonista (npr. pentazocin, butorfanol,
nalbufin), jer ovi lekovi imaju manju
efikasnost u odnosu na agoniste (npr.
morfin, hidromorfon, fentanil).
• Ako se kombinuju sa agonistima mogu da
antagonizuju njihovo dejstvo, pa čak i da
izazovu pojavu apstinencijalnog sindroma
Fentanil u obliku
transdermalnog flastera• U terapiji dugotrajnih jakih bolova
konstantnog intenziteta
• Nisu pogodni za lečenje akutnog bola ili
bola čiji se intezitet brzo menja, jer je
potrebno dosta vremena za uspostavljenje
stabilne koncentracije leka u plazmi i ne
može se vršiti brzo podešavanje doze
Neželjena dejstva opioidnih
analgetika • mučnina i povraćanje• depresija disanja• sedacija• svrab (oslobadjanje histamina)• hipotenzija• urinarna retencija• rigiditet mišića• konvulzije u velikim dozama (petidin) • halucinacije (pentazocin) i dr.
Depresija disanja
• Javlja se pri primeni terapijskih doza
• Zbog nastanka tolerancije, depresija
disanja se ređe javlja kod osoba na
dugotrajnoj terapiji opioidnim analgeticima.
Obično se javlja u početku primene
opioidnih analgetika, ili kad se doza
povećava, i tada je potrebno pratiti broj
respiracija u minuti
Bol štiti pacijenta od depresije disanja, sem u slučaju da je doza opioida veća od bola koji treba antagonizovati.
Bol i opioidi su antagonisti
Tolerancija
• Javlja se pri dužoj primeni opioida, ali to ne treba da spreči njihovu primenu.
• Tolerancija se razvija prema svim dejstvima osim prema opstipaciji (zahteva redovnu primenu laksativa) i miozi.
• Rotacija opioida
Apstinencijalni sindrom
Savetuje se postepeni prekid terapije jer
se time može sprečiti pojava
apstinencijalnog sindroma nakon duže
primene opioida.
Sindrom zavisnosti
• Samo tolerancija i apstinencijalni sindrom
nisu dovoljni za dijagnozu sindroma
zavisnosti od opioidnih analgetika.
• Za to je neophodno prisustvo psihičke
zavisnosti koju karakteriše neodoljiva,
stalna želja da se uživa (koristi) lek,
gubitak kontrole korišćenja leka,
poremećaj funkcionisanja, uključujući tu i
zanemarivanje drugih zadovoljstava i
interesovanja, stalno korišćenje leka, bez
obzira na štetne posledice po obolelog.
Oprez je neophodan kad se opioidi daju osobama koji u anamnestičkim podacima navode zavisnost od lekova.
Kod osobe koje su zavisne od opioida ili su bile zavisne, bol se leči se na isti način kao kod onih koji to nisu
Jatrogena zavisnost
• Kod bolesnika sa jakim npr. kancerskim
bolom koji se leče morfinom nema
neodoljive "gladi" za lekom, kao ni
abnormalnog ponašanja.
• Naprotiv, dobra analgezija omogućava
normalno funkcionisanje i popravlja
kvalitet života bolesnika
Jatrogena zavisnost
Rizik od jatrogene zavisnosti kod
bolesnika sa kancerskim bolom koji se
leče morfinom ili opioidima vrlo je mali,
a možda i ne postoji, te ni jedan bolesnik
ne sme da živi ili da umire sa nelečenim
bolom.
Tramadol
• mehanizam dejstva-opioidni (deluje kao agonist
opioidnih receptora) i ne-opioidni (inhibiše
preuzimanje serotonina i noradrenalina u
presinaptičke nervne završetke)
• U zavisnosti od vrste bola i načina primene,
efikasan je u terapiji bolova umerenog do jakog
intenziteta.
• Primenjuje se 50-100 mg na 4-6h, maksimalno
400 mg/dan
Interakcije opioidnih analgetika
• Opioidni analgetici mogu da stupe u brojne,
ne retko opasne interakcije sa drugim
lekovima.
• Pojačavaju depresorno dejstvo drugih
depresora CNS
Adjuvantni analgetci
• raznorodna grupa lekova među kojima
većina ima različite primarne indikacije
• antidepresivi, antikonvulzivi, lokalni
anestetici, kortikosteroidi, antiholinergici,
mišićni relaksansi, radioterapija i
radioizotopi, kalcitonin, bisfosfonati...
Adjuvantni analgetci
• Koriste se u terapiji određenih, najčešće
hroničnih bolnova, kada klasični analgetici
ne pokazuju zadovoljavajuću efikasnost, ili
se ne mogu primeniti.
• Kombinuju se sa klasičnim analgeticima
za otklanjanje bola, a u nekim slučajevima
primenjuju se samostalno kao
monoterapija (npr. neuropatski bol).
Kombinovana primena analgetika
• Sa farmakokinetičkog aspekta komponente u
kombinaciji moraju da ispolje aditivnu ili
sinergističku analgeziju i omoguće primenu
manjih doza svake pojedinačne komponente, a
time se smanjuje incidenca neželjenih dejstava
koja su dozno-zavisna.
• Sa farmakokinetičkog aspekta, racionalno je
kombinovanje lekova koji će produžiti dejstvo,
kao i ubrzati dejstvo