KLINIČKO-BIOHEMIJSKE KARAKTERISTIKE

DIJABETES MELITUSA

Prof. Dr Nataša Petronijević

➢ Glikemija predstavlja koncentraciju glukoze u krvi.

➢ Održava se u veoma uskom opsegu od 3,6-6,0 mmol/l

zahvaljujući delovanju hormona, prvenstveno insulina (u

stanju sitosti) i glukagona (u stanju gladovanja).

Homeostaza glikemije

➢Dijabetes (diabetes mellitus, DM) predstavlja grupu metaboličkih bolesti koje

se karakterišu hroničnom hiperglikemijom (koncentracija glukoze u krvi

iznad 6,0 mmol/l) nastalom zbog defekta u sekreciji insulina ili defekta u

njegovom dejstvu, ili zbog postojanja oba ova poremećaja.

➢Dijabetes nastaje usled prisustva različitih faktora, a pre svega genetskih

faktora, faktora spoljašnje sredine i načina života.

➢Globalna epidemija dijabetesa je jedan od najvećih javno-zdravstvenih

izazova 21. veka.

➢Dijabetes je četvrti vodeći uzrok smrtnosti u Srbiji i Evropi.

Dijabetes – definicija

➢Dijabetes je posledica nemogućnosti tkiva koja zavise od insulina (pre

svega mišićno i masno tkivo) da ”unesu” u svoje ćelije molekule glukoze iz

krvi, te značajna količina glukoze ostaje u cirkulaciji što vodi povećanju

koncentracije glukoze u krvi.

➢Tkiva koja ne zavise od insulina (npr. mozak ili jetra) mogu da – bar u

početnim fazama bolesti – unesu glukozu u svoje ćelije.

➢Nemogućnost ulaska glukoze u ćelije tkiva koja zavise od insulina

proizilazi iz nedostatka ili smanjenog broja proteinskih transportera za

glukozu u ćelijskim membranama mišića i masnog tkiva.

Dijabetes – definicija

➢ Glukoza u najveći broj ćelija ulazi procesom olakšane difuzije u kome

proteinski nosači u membranama omogućavaju da glukoza, kao hidrofilni

molekul prođe kroz membranu u smeru svog koncentracionog gradijenta.

Dijabetes – definicija

Glukoza se vezuje za

vezujuće mesto na

transporteru spolja

Transportni protein

menja konformaciju

Glukoza se oslobađa

sa unutrašnje strane i

transporter se vraća u

prvobitnu

konformaciju.

➢Klasifikacija dijabetesa prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji

(SZO) na osnovu patogenetskih mehanizama na 4 osnovne kategorije:

1. Tip 1 dijabetesa

2. Tip 2 dijabetesa

3. Drugi specifični oblici dijabetesa

4. Gestacijski dijabetes

Dijabetes –podela

Dijabetes tip 1 nastaje kod osoba sa genetskom predispozicijom, a na podsticaj određenih

sredinskih faktora dolazi do razaranja β-ćelija pankreasa putem autoimunskog procesa.

Tek svaki deseti oboleli od DM razvije ovaj tip dijabetesa, koji se najčešće

dijagnostikuje u pubertetu, nešto češće kod dečaka.

Faktori rizika za dijabetes tip 1

➢Prisustvo neke od autoimunskih bolesti

➢Genetska predispozicija (1-2% kada je majka obolela od dijabetesa, 3-6% kada je otac

oboleo od dijabetesa, 6% kada je blizanac oboleo od dijabetesa i 36% kada je reč o

jednojajčanim blizancima)

➢Virusne infekcije i stres u kombinaciji sa genetskom predispozicijom

➢Mala telesna masa na rođenju

Dijabetes tip 1

Klinička slika

➢ U tipu 1 dijabetesa, klinička slika se kreće od potpuno asimptomatskog

pacijenta do jasno izražene poliurije, polidipsije i polifagije sa gubitkom u

telesnoj težini, osećajem umora i zamagljenim vidom, u periodu od nekoliko

dana do više sedmica.

➢Dijabetička ketoacidoza (DK) je glavni simptom u 10-40% slučajeva, a može

biti prvi simtpom tipa 1 dijabetesa.

Dijabetes tip 1

➢ Dijabetes tip 2 karakteriše poremećaj u sekreciji insulina i rezistencija

perifernih tkiva na njegovo dejstvo.

➢ Kao i tip 1, smatra se da i tip 2 može imati genetsku predispoziciju. Više od

90% obolelih od DM ima tip 2 dijabetes.

➢ Najveći broj osoba sa ovim tipom dijabetesa je uzrasta između 40 i 59 godina

starosti, mada se u poslednje vreme sve češće viđa i kod mlađih gojaznih ljudi.

Rizik obolevanja je približno isti kod oba pola.

Dijabetes tip 2

➢ Simptomi tipa 2 dijabetesa su blagi, bolest često protiče neopaženo i kod 1/3

bolesnika se bolest dijagnostikuje tek kada su već prisutne komplikacije. U

slučaju dijabetesa tipa 2 pacijenti mogu biti godinama potpuno

asimptomatski.

➢ Neki od njih se prvi put javljaju sa klasičnim simptomima mikro ili

makrovaskularnih komplikacija (angina pektoris, akutni infarkt miokarda,

mozdani udar, smetnje periferne cirkulacije ili polineuropatske tegobe), ali

najčešće diskretni simptomi (umor, rekurentne kožne infekcije i nocno

mokrenje) mogu biti prisutni godinama.

➢U slučaju neprepoznate hiperglikemije, stanje može napredovati do

hiperosmolarnog stanja/kome ili ketoacidoze.

Dijabetes tip 2

Dijabetes tip 2

Faktori rizika za dijabetes tip 2

Pozitivna porodična anamneza

BMI ≥27 kg/m² - centralni (abdominalni) tip gojaznosti

Životna dob ≥ 45 godina

Ranije uočen poremećaj regulacije glikemije (poremećaj vrednosti

glikemije našte, intolerancija glukoze, gestacijski dijabetes)

Težina na rođenju veća 4 kg

Hipertenzija (≥ 140/90 mmHg)

• HDL holesterol ≤ 0,9 mmol/l i / ili trigliceridi ≥ 2,8 mmol/l

Karakteristike Tip 1 Tip 2

Zastupljenost u

odnosu na ukupan

broj obolelih

5-10% 90%

Dob u kojoj nastupa

Dob u kojoj se Dg

Telesna masa

Kod mlađih osoba

10–14 godina

Obično normalna

Obično posle 40. godine

50–60 godina

Gojaznost u 80% slučajeva

Simptomi Nagli razvoj simptoma Postepen razvoj, uz blage

simptome, često se otkriva tek kad

nastupe komplikacije

Naslednost

Etiologija

Lečenje

Da

Autoimuno oboljenje

Insulin je obavezan

Da

Hiposenzitivnost receptora za

insulin

Dijeta i fizička aktivnost,

oralni antidijabetici, insulin u

kasnijim fazama

Ketoacidoza Da Ne

Osnovne razlike između dijabetesa tip 1 i tip 2

➢Drugi specifični tipovi dijabetesa uključuju retke tipove koji po svojim

karakteristikama ne mogu biti svrstani u neku od drugih kategorija. Uzrokuju ih

sledeći faktori:

• Genetski defekti na beta-ćelijama

• Genetski uslovljena rezistencija na insulin, koja može biti povezana sa

lipodistrofijom (nepravilnim deponovanjem telesnih masti)

• Bolestima pankresa (cistična fibroza, hronični pankreatitis, karcinom

pankreasa, hemohromatoza)

• Endokrine bolesti (Kušingov sindrom, feohromocitom i glukagonom)

• Hemikalije ili lekovi (kortikosterioidna terapija)

➢ Gestacijski dijabetes predstavlja hiperglikemiju različitog stepena, koja se javlja

u toku trudnoće kod oko 3% trudnica i može se manifestovati u vidu intolerancije

na glukozu ili dijabetesa. U većini slučajeva prolazi posle porođaja kad se

vrednosti glikemije vraćaju u opseg referentnih vrednosti.

Drugi tipovi dijabetesa

➢Prema poslednjim važećim preporukama SZO i Međunarodne federacije za

dijabetes (IDF) iz 2006. godine, određivanje glikemije iz venskog uzorka

plazme i dalje ostaje zlatni standard za postavljanje dijagnoze.

➢Kod osoba sa glikemijom našte između 6,1–6,9 mmol/l po preporukama SZO

preporučuje se izvođenje oralnog testa opterećenja glukozom (eng. Oral

Glucose Tolerance Test, OGTT). Kod ovog testa glikemija se određuje pre i

posle uzimanja 75g glukoze per os (30, 60, 90 i 120 min).

➢Pored toga Američke asocijacije za dijabetes (ADA), Evropske asocijacije za

studije u dijabetesu (EASD) i Međunarodna federacija za dijabetes (IDF) su

dale preporuku da određivanje glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) koristi u

cilju postavljanja dijagnoze dijabetesa i daljeg praćenja.

Laboratorijska dijagnostika DM

Laboratorijska dijagnostika DM

Serum Urin

Glukoza

– slučajan uzorak i uzorak natašteGlukoza

Oralni test opterećenja glukozom

(OGTT) Ketoni

Glikozilirani hemoglobin

(HbA1c)

Oralni test opterećenja glukozom

OGTT

➢ Kod osoba sa glikemijom našte između 6,1–6,9 mmol/l po preporukama SZO preporučuje se

izvođenje oralnog testa opterećenja glukozom (eng. Oral Glucose Tolerance Test, OGTT).

Kod ovog testa glikemija se određuje pre i posle uzimanja 75g glukoze per os (30, 60, 90 i

120 min).

➢Normalan nalaz OGTT predstavlja

vraćanje vrednosti glikemije u referentni

opseg 2 sata nakon uzimanja glukoze.

Preporučuje se da se ovaj test radi kod

trudnica između 24. i 28. gestacijske

nedelje u slučaju sumnje na postojanje

gestacijskog dijabetesa.

➢Glikozilirani hemoglobin (HbA1c) odražava prosečnu vrednost glikemije u plazmi tokom

prethodna 2–3 meseca u jednom merenju, koje može biti sprovedeno bilo kada u toku dana i ne

zahteva posebne pripreme uključujući i stanje gladovanja.

➢Prilikom ulaska glukoze iz krvi u eritrocite, ona glikozilira ε-amino grupu ostatka lizina na NH2

terminalnom kraju Hb.

Glikozilirani hemoglobin

HbA1c

Glukoza se trajno vezuje i oštećuje

proteine kao što je hemoglobin posle

prolongiranog izlaganja povećanim

nivoima šećera u krvi.

Normalni hemoglobin Hb

Sa molekulima hema

(crveno)

➢Normalno se oko 5% Hb nalazi u obliku ove glikozilirane frakcije i sadržaj ove frakcije je

proporcionalan glikemiji. Kako je poluživot eritrocita oko 60 dana, nivo glikoziliranog Hb

odražava prosečnu glikemiju tokom prethodnih 2-3 meseca.

Glikozilirani hemoglobin

HbA1c

➢Merenje HbA1c omogućava procenu napredovanja i adekvatnosti terapije DM i prati

se na 3 ili 6 meseci.

➢Vrednosti HbA1c između 6-6,5% predstavljaju visok rizik za nastanak DM, i takve

osobe bi trebalo uključiti u program prevencije DM2.

Glikozilirani hemoglobin

HbA1c

Preuzeto iz Nacionalnog vodiča dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i

lečenje diabetes mellitusa Ministarstva zdravlja RS

Kriterijumi za dijagnostiku dijabetes melitusa

➢Prisustvo glukoze u urinu

➢Posledica neregulisane hiperglikemije je glikozurija (pojava glukoze u urinu). Naime,

ukoliko je koncentracija glukoze u krvi iznad 11 mmol/l prekoračuje se bubrežni prag za

reapsorpciju glukoze.

➢Prisustvo ketona u urinu

➢ Urinarni ketoni (aceton, acetoacetat, β –hidroksibutirat) se mere u više uzoraka urina kod

osoba kod kojih se sumnja na akutnu komplikaciju DM-ketoacidozu.

➢Negativan nalaz ne mora uvek odgovarati pravom stanju u organizmu, jer se mere

vrednosti acetoacetata i acetona, a ne hidroksi-butirat koji je nekad prisutan u najvećoj

meri.

Analiza urina

➢Urinarni ketoni –prisutni kod DM1

➢Antitela na proteine beta ćelija Langerhansovih ostrvaca ICA (islet-cell

antibodies), IA-2, GAD (dekarboksilaza glutaminske kiseline) i na insulin-prisutna

kod DM1

➢C-peptid –snižene vrednosti kod DM1, normalne kod DM2

Testovi za diferencijalnu dijagnozu DM tip 1 i 2

Homeostazni model (HOMA) procenjuje stanje funkcije postojećih beta ćelija

(%B) i insulinske senzitivnosti (%S) kao procenat u odnosu na normalnu

referentnu populaciju (osoba normalne tjelesne težine, starosne dobi<35 i ima

100% funkciju beta ćelija)

HOMA INDEKSI

DRUGI INDEKSI ZA

PROCENU INSULINSKE

REZISTENCIJE

Komplikacije dijabetesa

Akutne Hronične

Mikrovaskularne Makrovaskularne

Dijabetesna ketoacidoza Retinopatija Arterioskleroza koronarnih

arterija (angina pektoris,

infarkt miokarda i kao

kardiomiopatija)

Neketotična hiperglikemijska

hiperosmolarna koma

Nefropatija Arterioskleroza perifernih

arterija (klaudikacije,

gangrena, a kod muškaraca

organska impotencija

vaskularne etiologije)

Hipoglikemija

Laktatna acidoza

Neuropatija Arterioskleroza cerebralnih

arterija (cerebrovaskularni

inzult ili tranzitorni ishemijski

atak –TIA)

Dijabetesno stopalo

1. DIJABETESNA KETOACIDOZA

Ketoacidoza nastaje zbog nedostatka insulina, što je praćeno porastom koncentracije hormona

adrenalina, kortizola, hormona rasta i glukagona. Ovo stanje dovodi do nastanka

hiperglikemije i povećane mobilizacije slobodnih masnih kiselina iz masnog tkiva, a kasnije

povećane proizvodnje ketonskih tela u jetri.

Glavni metabolički poremećaji nastaju kao posledica hiperglikemije ili ketoacidoze, ili

kombinacije oba stanja. Hiperglikemija uzrokuje ekstracelularnu hiperosmolalnost, što dovodi

do intracelularne dehidratacije, kao i osmotske diureze. Osmotska diureza dovodi do gubitka

vode, Na +, K +, Ca++ i drugih neorganskih sastojaka, kao i do pada cirkulatornog volumena

krvi. Ketonska tela stimulišu hemoreceptore, dolazi do povraćanja koje još dodatno može

pogoršati sve ove efekte. Pored toga, povećana proizvodnja ketonskih tela uzrokuje

metaboličku acidozu sa sledstvenom hiperkalemijom. Dijabetesna ketoacidoza predstavlja

akutnu, životno ugrožavajuću komplikaciju DM.

Akutne komplikacije

2. NEKETOTIČNA HIPERGLIKEMIJSKA HIPEROSMOLARNA KOMA

Javlja se kod starijih pacijenata sa dijabetesom tipa 2, višednevnom poliurijom, smanjenim

unosom tečnosti i razvojem mentalne konfuzije do letargije i kome. Deficit insulina ima isti

efekat na metabolizam ugljenih hidrata, kao i u DK, ali prisustvo barem male količine insulina

sprečava stvaranje ketonskih tela u jetri. Osim toga, kod starijih pacijenata je uglavnom nešto

lošija funkcija bubrega, što može dovesti do još većeg gubitka vode i elektrolita. Teška

hiperglikemija (često> 50 mmol / L) pracena ozbiljnom dehidracijom i vrlo visokom

osmolalnosti plazme (> 320 mOsm / kg), se javlja kod ove komplikacije DM 2. Međutim, kod

ovih pacijenata ne postoji ketoza, a acidoza je minimalna.

Akutne komplikacije

3. HIPOGLIKEMIJA

Vrednost glikemije pri kojoj se pojavljuju hipoglikemijski simptomi je vrlo

varijabilna. Biohemijsom definicijom hipoglikemije se smatra vrednost glikemije

ispod 2,2 mmol / L.

Pojavljuju se prateći simptomi: slabost, umor, glavobolja, konfuznost, smetnje

vida, promene ponašanja, glad, tremor, znojenje, palpitacije, uznemirenost.

Akutne komplikacije

4. LAKTATNA ACIDOZA

Nastaje u uslovima hipoksije (hipotenzija, šok, dehidracija) obično u

hospitalizovanih pacijenata.

Karakteristike: lakatati u plazmi > 5 mmol/l, klinička prezentacija slična kao u

ketoacidozi.

Akutne komplikacije

• Insulin se u ljudi i drugih sisara sintetiše u beta ćelijama (B-ćelijama)

Langerhansovih ostrvaca pankreasa, koja čine endokrini deo pankresa.

• Insulin je polipeptid izgrađen od dva lanca A i B.

– Lanac A je građen iz 21. aminokiseline

– Lanac B sastoji od 30 amino kiselina.

– Lanci A i B su međusobno povezani sa dva disulfidna mosta. Treća

disulfidna veza u molekulu insulina se formira unutar A lanca.

• Struktura insulina je vrlo slična u različitih vrsta: insulin govečeta se razlikuje

od humanog insulina u tri amino kiseline, insulin svinje u jednoj amino

kiselini, čak je i insulin riba dovoljno sličan humanom insulinu i ima efekat u

ljudi.

Insulin

Sinteza i oslobađanje insulina i glukagona

Insulin i glukagon se sintetišu u

Langerhansovim ostrvcima

endokrinog pankreasa. Glukagon

sekretuju a-ćelije, a insulin b-ćelije i

oba hormona ulaze u cirkulaciju

preko pankreasnih vena.

Oba hormona su polipeptidi, i sintetišu

se iz preprohormona, od kojih se u

zrnastom endoplazmatskom

retikulumu odvaja fragment i nastaje

prohormon.

Insulin

• Insulin se sintetiše kao preprohormon.

• Signalna sekvenca na amino terminalnom kraju usmerava molekul u endoplazmatični retikulum.

• Uklanjanjem signalne sekvence u endoplazmatičnom retikulumu nastaje proinsulin koji obezbeđuje uspostavljanje odgovarajuće konformacije za pravilno formiranje disulfidnih mostova.

• Proinsulin se zatim transportuje u Goldžijev aparat gde se proteolitički obrađuje tako da se stvaraju jednake količine insulina i C-peptida.

• U Goldžijevom aparatu se pakuje u sekretorne granule.

• Pod uticajem odgovarajuće stimulacije zrele granule se spajaju sa plazma membranom i njihov sadržaj se oslobađa u ekstraćelijsku tečnost.

Povećanje koncentracije glukoze u krvi je

najznačajniji fiziološki regulator sekrecije insulina.

Pri porastu koncentracije glukoze u krvi, aktivan metabolizam glukoze u ćelijama povećava

nivo ATP-a zbog čega se zatvaraju K+ kanali na plazma membrani, čime se membrana

depolarizuje. Kao odgovor na promenu membranskog potencijala, “voltage” zavisni Ca++

kanali se otvaraju, Ca++ ulazi u ćeliju i ovaj porast citosolnog Ca++ je dovoljan da inicira

oslobađanje insulina egzocitozom.

Sekrecija insulina iz ćelija pankreasa pod kontrolom glukoze.

Oslobađanje insulina iz b-ćelija

Glikoliza

Ciklus TCA

Ox fosforilacija

ATP

K+

DY ↓

Ca2+

[Ca2] ↑

Insulin

GLUKOZA

Fuzija i egzocitoza

1

2

3

45

Događa se u minutima posle povećanja koncentracije glukoze oko pankreasa

Vrlo brzo se uklanja iz cirkulacije i razgrađuje u jetri (i manje u bubrezima)

Sekretorni

odgovor je

propocionalan

koncentraciji

glukoze

4,5-16,5 mmol/L

U normalnim okolnostima, vezivanje insulina za receptor na površini

ćelijske membrane u tkivima koja su zavisna od insulina pokreće sled koji

dovodi do ”regrutacije” jedne od vrsta glukoznih transportera (GLUT4) iz

citosola i njihove inkorporacije u ćelijsku membranu, čime se obezbeđuje

molekulska osnova za ulazak glukoze u te ćelije. (U tkivima koja ne

zavise od insulina GLUT-nosači su trajno prisutni u membranama.)

Karakteristike izoformi GLUT1-GLUT5 transportnih proteina

za glukozu

Transporter Distribucija u tkivima Komentar

GLUT 1 Eritrociti

Krvno-moždana barijera (i barijere prema placenti, oku i testisu)

Prisutan u ćelijama koje imaju ulogu barijere

Visok afinitet

GLUT 2 Jetra

Bubreg

b-ćelije pankreasa

Serozna strana ćelija intestinalne mukoze

Veliki kapacitet, mali afinitet

U pankreasu može da deluje kao senzor za glukozu

GLUT 3 Mozak (neuroni) Visok afinitet

GLUT 4 Masno tkivo

Skeletni mišići

Srčani mišić

Zavisi od insulina (u njegovom prisustvu povećava se broj GLUT 4 na površini ćelije)

Visok afinitet

GLUT 5 Intestinalni epitel

spermatozoa

Transporter prevashodno za fruktozu