Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Dr. Funda ÇORAPCIOĞLUKocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Onkoloji Bilim Dalı
24.02.2019
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Hodgkin lenfomanın epidemiyolojik formları1. Çocukluk çağı formu (≤14 y)• Düşük sosyoekonomik düzey; geniş aile yapısı• Enfeksiyon ajanlarına erken yaşta ve yoğun maruziyet
2. Adölesan ve genç erişkin formu (15-34 y)• Sosyoekonomik düzeyi yüksek ülkelerde, adölesanlarda sık• Ailedeki kardeş sayısı ile ters orantılı (enfeksiyonlara geç maruziyet)
3. Erişkin formu
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Punnett A, et al. Semin Radiat Oncol. 2010.
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
HL’da yaş gruplarına göre kinik prezentasyonda farklılıklar
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Büyükpamukçu M, et al. Acta Oncologica. 2009.
KLİNİK PREZENTASYON
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Çoğu hastada semptomlar sessiz başlangıçlı, Akciğer grafisinde mediastinal lenfadenopati Kronik öksürük, kaşıntı Hava yolu obstrüksiyonu, spinal kord basısı
Pediatrik HL’da servikal / supraklavikularlenfadenopati en sık görülen semptom
KLİNİK PREZENTASYON
• Lenfadenopati ilişkili semptomlar• Sistemik semptomlar
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Lenfadenopati
• Servikal veya supraklavikularlenfadenopati (%80)
– %90 sıralı lenf nodu yayılımı– İnflamatuvar lenf nodlarından
sert, lastik kıvamında– Ağrısız, hızlı büyüdüyse
palpasyonla hassas– Tutulu nodlar kitleler
oluşturabilir, alttaki dokuya fikseolabilir.
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Hastaların 2/3’ünde değişik derecelerdemediastinal tutulum
• Adölesanda %76• 1-10 y %33
Bulky %25
Sıklıkla asemptomatik (non-prodüktiföksürük, dispne, göğüs ağrısı, VKSS olabilir)
• Sık olmayarak aksiller (%15) ve inguinal (%10) lenfadenopati
• Primer hastalığın subdiyafragmatik başlaması nadir (%3-5)(İ İlhan ve ark., 2018 TPOG Kongresi; 1967-2018: 2915 HL; 17 subdiyafragmatik)– İnguinal, femoral ve yüzeyel iliak lenf nodları
• Daha az görülen nodal tutulumlar; mezenterik, epitroklear
LenfadenopatiKLİNİK PREZENTASYON
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Sistemik Semptomlar
Non-spesifik sistemik semptomlarHalsizlikAnoreksiHafif kilo kaybıPrognozla ilişkili sistemik semptomlar
Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi
Diğer sistemik semptomlarKaşıntıAlkolle indüklenen ağrıCilt bulguları, nörolojik bulgular
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Sitokin üretimi; çoğu klinik özellikten sorumluHRS hücrelerinin artmış CD30 ve CD40 ekspresyonu NF-B, tirozin kinaz yolaklarının aktivasyonuHRS hücre proliferasyonuAdezyon moleküllerinin ekspresyonuHRS hücreleriyle komşu T lenfositlerin etkileşimi ve metastatik kapasiteSitokin sekresyonu; AGRESİF DAVRANIŞ
CD 30 (Ki-1 MoAb): Sitokinlerinmodulasyonu (IL13, IL6)
Soluble CD30 ve CD25 düzeyleri ileri evre hastalık, B semptomu varlığı ve kötü prognozla ilişkili
King RL, et al. Adv Anat Pathol. 2014.
HRS hücresi, mikroçevre etkileşimi ve immün sistemden kaçış
Sistemik SemptomlarKLİNİK PREZENTASYON
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Prognozla ilişkili konstitüsyonel semptomlar (B semptomu)
1. Açıklanamayan ateş, >38 C0, oral2. Kilo kaybı, son 6 ayda vücut ağırlığının ≥ %10’u 3. Gece terlemesi (sırılsıklam, çamaşır değiştirmeyi
gerektirecek)
B semptomları (pediatrik yaş grubunda; %25-30)Ateş; Pel Epstein ateşi (intermitant, rekürren ; günlük-haftalık interval)
Akşamları daha belirginZamanla daha ciddi ve sürekli hale gelir.
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
– Orta veya şiddetli kaşıntı; • Cillteki anmyelinize C fiber dallarının stimulasyonu; histamin (IgE,
eozinofili), serotonin, lökosit peptidaz, bradikinin• Kolestatik karaciğer hastalığı veya periferal sensorial nöropati• Tanıdan yıllar önce başlayabilir.• Kadınlarda fazla, generalize, ileri evre hastalık ve kötü prognoz ilişkili
B semptomu kabul edilmez
Diğer Sistemik Semptomlar
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Bartus CL, et al. Cutis 2011.Renner LA, et al. East African Med J. 2011Vrotros E, et al. J Dermatol Case Rep. 2015. Kaşıntıya bağlı ekskoriasyonlar
Primer kutanöz tutulum
– Orta veya şiddetli kaşıntı; • Cillteki anmyelinize C fiber dallarının stimulasyonu; histamin,
serotonin, lökosit peptidaz, bradikinin• Kolestatik karaciğer hastalığı veya periferal sensorial nöropati• Tanıdan yıllar önce başlayabilir.• Kadınlarda fazla, generalize, ileri evre hastalık ve kötü prognoz ilişkili
– Alkolle indüklenen ağrı; tutulu lenf nodu bölgelerinde, göğüs, ekstremite ve sırta da yayılabilir.
Primer hastalığın tedavisiyle geriler.
B semptomu kabul edilmez
Diğer Sistemik Semptomlar
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
B semptomu kabul edilmez
• Nefrotik sendrom• Hiperkalsemi• Cilt bulguları; non-spesifik ürtiker, vezikül, büllöz lezyonlar
Eritema nodosum, iktiyosiform atrofi, akrokeratozis neoplastika, granülomatöz lezyonlar
• Kolestatik sarılık• Nörolojik bulgular
– Talamik-orta beyin tutulumu (MC, NLPDH)– Periferal nöropati– Spinal kord basısı– Paraneoplastik sendromlar
Maka VV, et al. Hematol. 2015.
Az sıklıkla görülen klinik bulgular
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Paraneoplastik serebellar dejenerasyonSerebellar purkinje hücrelerinde eksprese edilen metabrotropik glutaminreseptör 1 (mGluR1a)’e karşı otoantikor, HL’da B hücre aktivasyonu ve T hücre aracılı sitotoksisite– Ataksi, serebellar testlerde bozulma, disartri, çift görme– MR’da serebellar atrofi
Güngör S, et al. Child Nerv Syst. 2017
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Paraneoplastik sendromlarHL tanısından aylar önce ataksi, nistagmus, disartri, diplopi, limbik ensefalopati
• Limbik ensefalopati (Ophelia sendromu- Super Jane)Subakut başlangıçlı nöbet (<12 hafta), yakın zamanlı hafıza kaybı, konfüzyonve psikiyatrik semptomlar, radyolojik limbik sistem tutulumu, 5 yıl içinde kanser tanısı almak veya antikorların gösterilmesi
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Paraneoplastik sendromlarCarr I. The Lancet 1982.
Juneja M, et al. Indian Pediatr . 2015.
• Paraneoplastik diğer sendromlar;• Akalazya• Holmes Adie pupil
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Srinivasan A, et al. J Pediatr Hematol Oncol. 2016 Demirsoy U, Çorapcıoğlu F. Turk J Pediatr. 2019
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Crombie JL, et al. Br J Hematol. 2019.
• Histolojik alt tipe ait klinik özellikler– Nodular lenfosit predominant Hodgkin
Lenfoma (NLPDHL);• %10-15, %50’si <14 y, pik insidans; 14-18 y• E:K; 2-3:1, • Öykü süresi uzun olabilir. • Lokalize hastalık, erken evre (Evre IA, IIA) (%90)– Periferal (servikal, aksiller, inguinal, femoral) LAP– Mediasten ve ekstranodal tutulum daha az (%31 )– B semptomu daha az (%9)
• Geç ve multipl relapslar• TCRBCL’ya transformasyon veya ikincil tümör (%3-10)
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
Sankar A, et al. Br J Haematol. 2012Hartman S, et al. Blood. 2013
Malign hücre LP (L&H) hücresi –popcorn hücre;GC B hücre fenotipinde, CD30 ve CD15-, EBV-.
• Histolojik alt tipe ait klinik özellikler- Klasik Hodgkin lenfoma (cHL)
Nodular sklerozan (NS)Çocuklarda HL’nın %40’ı, adölesan yaş grubunda %70’i
• Servikal, supraklavikular, mediastinal nodlar sıklıkla tutulur. (supradiyafragmatik)
• Sıralı lenf nodu yayılımı• 1/3 hastada B semptomu • Yoğun kollagen nedeniyle tutulu nodlar bulky nodal kitleler
oluşturur.• Radyolojik yanıt yavaş, tedavi tamamlandıktan sonra bile
tamamen regrese olmayabilir. • Adölesanlarda görülen en sık tiptir
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Histolojik alt tipe ait klinik özellikler- Klasik Hodgkin lenfoma (cHL)
Mikst sellüler (MC)– HL’nın %30’u– Sıklıkla ileri evre hastalık, infradiyafragmatik ve
ekstranodal tutulum. B semptomu (+)– Güçlü EBV birlikteliği– Alışılmadık şekilde “skip” patern gösterebilir
(torasik kavite lenf nodlarını atlayabilir).• <10 y daha sık
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Histolojik alt tipe ait klinik özellikler- Klasik Hodgkin lenfoma (cHL)
Lenfositten fakir (LD)• Pediatrik yaş grubunda nadir• Akkiz immun yetmezlik zemininde (HIV, kronik immunosupresyon)• HIV (+) hastalarda EBV (+)liği sık• Yaygın hastalık; kemik ve kemik iliği tutulumu• ALCL ile karışır.• B semptomu (+)• En kötü prognozlu
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Histolojik alt tipe ait klinik özellikler- Klasik Hodgkin lenfoma (cHL)
Lenfositten zengin (LR)• Klasik HRS hücreleri ve küçük B lenfositlerden zengin hücresel arka plan• NLPDHL ile karışabilir• HL’nın %5’İ• Klinik prezentasyon ve prognoz NLPDHL’ya benzer
Mediastinal kitle ve evre III hastalık daha fazla
KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Hematolojik bozukluklar– Nötrofilik lökositoz, lenfopeni, eozinofili (%15), monositoz– Anemi; normokrom normositer
• Demirin depolardan mobilizasyon bozukluğu, ileri evre• Hemolitik anemi (coombs +, retikülositoz, eritroid
normoblastik hiperplazi)• Akut faz reaktanlarında artış; Eritrosit sedimentasyon hızı
(ESR), C-reaktif protein (CRP), serum bakır ve ferritindüzeylerinde artış (RES aktivitesi) (prognostik)
• Alkalen fosfataz yüksekliği; ekstranodal kemik tutulumu açısından uyarıcı
• Hipoalbüminemi ve artmış LDH; prognostik faktör
LABORATUVAR PROFİLKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
• Otoimmün hastalıklar – Nefrotik sendrom– Otoimmün hemolitik anemi – Otoimmün nötropeni– ITP– Hemofagositik sendrom– Koagulasyon faktör eksiklikleri– Açıklanamayan mikrositoz– TTP
LABORATUVAR PROFİLKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
ITP En sık rapor edilen; %1-2Tanı öncesi, sırasında veya sonrasındaGenellikle tedavisini tamamlamış, remisyonda HL’lı hastadaRelaps habercisi değilTedavi diğer ITP’ye benzerOtoimmün hemolitik anemi eşlik edebilir.
• İmmünolojik bozukluklar• Aktif hastalıkta jeneralize hücresel immün yetmezlik ve konağın
anti-tümör yanıtında bozulma
• Humoral immünite tanıda normal, tedaviye bağlı geçici bozulur.
• T hücre disfonksiyonu hastalıksız sağ kalan hastalarda uzun süre sebat edebilir.– Oportunistik enfeksiyonlar – VZV, HPV
• İmmün sistemde anormallikler– NK sitotoksisitesinde azalma, supresör T lenfosit duyarlılığında artış– Gecikmiş hipersensitivite testlerinde anerji
• HL’da immün disregülasyon mekanizmaları– Yoğun inflamatuvar infiltrat (paradoksal)– Sitokin fırtınası
LABORATUVAR PROFİLKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
HL’da immün profildeki özellikler
Antijen aracılı antikor üretimi Normal Geçici olarak baskılanmışPNL fonksiyonu:Kemotaksis Azalmış AzalmışMetabolik Reaktivite Azalmış AzalmışGecikmiş hipersensitivite deri testi:Recall (bellek) antijenler Anerjik ReaktifNeoantijenler Anerjik AnerjikE rozet formasyon Azalmış AzalmışMitojen aracılı T hücre proliferasyonu: Azalmış AzalmışMixt lenfosit aracılı proliferasyon:Otolog Azalmış AzalmışAllojenik Hafif azalmış Hafif azalmışBaskılayıcı monositlere duyarlılık Artmış ArtmışBaskılayıcı T hücrelerine duyarlılık Artmış ArtmışCD4/CD8 oranı Hafif azalmış Azalmış
Aktivite Tedavi edilmemiş Hastalıksız sağ kalanlardaaktif hastalıkta
• Boyun ve mediasten kitleleri• Nedeni bilinmeyen ateş• Nedeni bilinmeyen eozinofili• Paraneoplastik sendromlarda ayırıcı tanı
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
AYIRICI TANI
• Boyun ve mediasten kitleleri– Enfeksiyöz nedenli lenfadenopatiler– Diğer malignitelerle ilişkili lenfadenopatiler
– NHLLenfoblastik lenfomaPrimer mediastinal DLBCLALCL (Ki1+)– Yumuşak doku sarkomları– Germ hücreli tümörler– Metastatik LAP (NF karsinomu, tiroid karsinomu, yumuşak doku
sarkomları)– Progresif transforme germinal merkez– Lenfohistiyositik proliferatif hastalıklar (Rosai Dorfman)– Büyük - hiperplazik timus
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
AYIRICI TANI
• Boyun ve mediasten kitleleri• Enfeksiyöz nedenli LAP
– İndolan seyir; atipik mikobakteriler, Bartonella henselae, histoplazma, toksoplazmozis
– Piyojenik bakteriyel enfeksiyonlar; unilateral LAP, eritem, ağrı, hassasiyet
– Bilateral akut servikal lenfadenit; viral etyolojiKronik lokalize LAP; persistan regional enfeksiyonlar– Tüberküloz; tipik olarak mediastinal, anterior servikal,
mezenterik LAP– Non-tüberküloz mikobakteriler; tipik olarak unilateral
servikal ve submandibular lenfadenit– Kedi tırmığı hastalığı; haftalar- aylar süren, genellikle ağrılı
lokalize LAP
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
AYIRICI TANI
• Enfeksiyöz mononükleozis; – Simetrik servikal lenfadenopati + farenjit– Jeneralize LAP olabilir.– Hepatosplenomegali
• CMV– Generalize LAP, hepatosplenomegali, ateş
• Toksoplazma– Genellikle servikal, suboksipital, supraklavikular veya jeneralize LAP,
ateş• Pulmoner histoplazmozis
– Mediastinal ve hilar LAP• Sarkoidoz
– Hilar LAP– Sistemik semptomlar, akciğer, göz, cilt bulguları
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
AYIRICI TANI
• İmmün yetmezlikli hastalarda lenfadenopati– Kronik granülomatöz hastalık ve Hiper IgE
sendromu; süpüratif lenfadenit– HIV; jeneralize LAP, hepatosplenomegali,
ateş (lenfoma riskinde artış)
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
AYIRICI TANI
Wright CD. Thorac Surg Clin. 2009.
Timik hiperplaziBüyük timus
• FM; Waldeyer dahil tüm lenf nodu bölgelerinin muayenesi ve ölçümleri– Tutulu bölgelerin sayısı, en büyük kitlenin çapı, karaciğer-
dalak boyutu, pubertal değerlendirme• Waldeyer ve servikal yumuşak dokunun görüntülenmesi şart (risk
adapte tedavilerde yanıt değerlendirmesi)• Tam kan sayımı• ESR• C-reaktif protein• Renal ve hepatik fonksiyon testleri• ALP• Biyopsi; lenf nodu, eksizyonel
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME
TANISAL ÇALIŞMALAR
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEMETANI-EVRELEME ÇALIŞMALARI
Kaplan HS, Rosenberg SA. Med Clin North Am. 1966.
Pulmoner parankim, toraks duvarı, plevra, perikard
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEMETANI-EVRELEME ÇALIŞMALARI
• Toksisite değerlendirmede bazal tetkikler– EKG, ekokardiyografi, MUGA– Solunum fonksiyon testi– Tiroid ve gonal fonksiyonlar; TSH, FSH, LH (semen analizi ve sperm prezervasyonu)
Supradiyafragmatik hastalık
15.07.2014 12.09.2014 İnterim PET
• Evreleme– Kemik ve kemik iliği
• Tedavi sonrası yanıt değerlendirmesi• Rezidüel kitlede aktif/inaktif tümör ayrımı• Erken dönem (interim) PET‐BT ile yanıt değerlendirmesi (prognostik)• Yanıta dayalı risk adapte tedavi stratejileri• İzlem
PET-BT
Hodgkin lenfomada Ann Arbor evrelemesi (Cotswold modifikasyonuyla)
CR(u)CR(u)
Hodgkin lenfomada Ann Arbor evrelemesi (Cotswold modifikasyonuyla)
"Bulky " hastalık tanımı •>5‐10 cm periferal lenfadenopati•Mediastinal kitle çapı >1/3 torasik çap (T5‐6)
BT; intraabdominal hastalıkBulky hastalıkTutulu bölge sayısı
Stage I, %19, II; %49, III; %19, IV; %13
• E; tutulu lenf nodundan komşuluk yoluyla direk uzanım– Evre I, II, III için geçerli (erken evre ekstranodal)
• Ekstranodal tutulum tanımı; Tutulu lenf nodlarına komşu olmayan organlarda veya difüz tutulum– Evre IV
Tanıda %15(Waldeyer halkası, timus ve dalak nodal kabul edilir.)Ekstranodal tutulum bölgeleri
– Kemik iliği % 14– Kemik %4– Karaciğer % 3– Pulmoner %12 (parankim, toraks duvarı, plevra, perikard)– Diğer nadir tutulumlar; SSS, GİS, kas, böbrek, kalp
KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEMETANISAL-EVRELEME ÇALIŞMALARI
Spijkers S, et al. Pediatr Radiol. 2019
Hodgkin lenfomada Ann Arbor evrelemesi (Cotswold modifikasyonuyla)
Spijkers S, et al. Pediatr Radiol. 2019
Prognostik faktörlerKötü prognostik faktörler
– Yaş (<10y)– MC, LD histolojik alt tip– Evre (IIB, IIIB, IV)– Bulky hastalık– B semptomu varlığı (ateş, kilo kaybı)– Erkek cinsiyet– BK >11.500 mm3
– Hb ≤11 g/dl– ESR >50 mm/s– Tutulu bölge sayısı ≥3– Ekstranodal (komşuluk) tutulum varlığı– Serum albümin düşüklüğü– KT’ye erken yanıt olmaması
Terezakis SA, et al. Pediatr Blood Cancer. 2011.Cleary SF, et al. IJROBP. 1994.Smith RS, et al. JCO. 2003.
Prognostik faktörler
Terezakis SA, et al. Pediatr Blood Cancer. 2011.Cleary SF, et al. IJROBP. 1994.Smith RS, et al. JCO. 2003.
Moleküler ve genetik prognostik faktörler• SELDI protein• NFB subuniti proteinler (tm dokusu) erken yanıt• Artmış CD68 + makrofajlar kötü• Serum timus ve aktivasyon regulated kemokin
(TARC) hastalık aktivitesi ile korele• sVAM-1• sCD30• Bcl-2 ekspresyonu
Laboratuvar bulguları• Yüksek ESR• Yüksek ferritin• Serum CD8 antijen düzeyi• 2 mikroglobulin• Transferrin• Serum IL-10
İyi prognostik; HRS hücre içi Caspas 3 düzeyinde artış
Dincaslan HU1, Yavuz G, Unal E, Tacyildiz N, IkinciogullariA, Dogu F, Guloglu D, Yuksek N, Ertem U.Pediatr Hematol Oncol. 2010
Prognostik faktörler
CHIPS; Childhood Hodgkin’s International Prognostic Score
Crombie JL, at al. BJH 2018.
Pediatrik Hodgkin lenfomada evre ve prognostik faktörlerle risk gruplaması
Kelly KM. BJH. 2012.
TEŞEKKÜRLER