Upload
buinhu
View
233
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Klotho ve FGF23 Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı
Prof Dr F Fevzi Ersoy
Akdeniz Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi
Antalya
Klotho
bull Yunan mitolojisinde yaşam suumlresinin kontroluuml Zeus ve Themis in uumlccedil kızı tarafından kontrol edilir Klotho (Clotho) yaşam ipini eğirir Lachesis ipi oumllccedilerek yaşam suumlresini tayin eder ve Athropos yaşam ipini keserek yaşamı sonlandırır
KLOTHO Yaşam ipini eğirerek iğ uumlzerine sarar
Zeusrsquouumln uumlccedil kızı=Kaderin uumlccedil tayin edicisi
Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler
Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur
bull Gelişme geriliği
bull Erken oumlluumlm
bull İnfertilite
bull Arterioskleroz
bull Arterial kalsifikasyon
bull Osteoporoz
bull Hiperfosfatemi
bull Amfizem
bull Cilt atrofisi
bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri
bull Kas atrofisi
Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)
Klotho -- fare
Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır
bull Osteositler
bull Osteoblastlar
bull Boumlbrekler
bull Paratiroid bezleri
bull Endotel huumlcreleri
bull Timus
bull Lenf bezleri
bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler
Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14
bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve
fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and
vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737
Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri
KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)
bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır
bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur
bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir
bull FGF23 bir fosfatonindir
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Klotho
bull Yunan mitolojisinde yaşam suumlresinin kontroluuml Zeus ve Themis in uumlccedil kızı tarafından kontrol edilir Klotho (Clotho) yaşam ipini eğirir Lachesis ipi oumllccedilerek yaşam suumlresini tayin eder ve Athropos yaşam ipini keserek yaşamı sonlandırır
KLOTHO Yaşam ipini eğirerek iğ uumlzerine sarar
Zeusrsquouumln uumlccedil kızı=Kaderin uumlccedil tayin edicisi
Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler
Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur
bull Gelişme geriliği
bull Erken oumlluumlm
bull İnfertilite
bull Arterioskleroz
bull Arterial kalsifikasyon
bull Osteoporoz
bull Hiperfosfatemi
bull Amfizem
bull Cilt atrofisi
bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri
bull Kas atrofisi
Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)
Klotho -- fare
Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır
bull Osteositler
bull Osteoblastlar
bull Boumlbrekler
bull Paratiroid bezleri
bull Endotel huumlcreleri
bull Timus
bull Lenf bezleri
bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler
Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14
bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve
fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and
vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737
Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri
KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)
bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır
bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur
bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir
bull FGF23 bir fosfatonindir
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
KLOTHO Yaşam ipini eğirerek iğ uumlzerine sarar
Zeusrsquouumln uumlccedil kızı=Kaderin uumlccedil tayin edicisi
Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler
Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur
bull Gelişme geriliği
bull Erken oumlluumlm
bull İnfertilite
bull Arterioskleroz
bull Arterial kalsifikasyon
bull Osteoporoz
bull Hiperfosfatemi
bull Amfizem
bull Cilt atrofisi
bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri
bull Kas atrofisi
Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)
Klotho -- fare
Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır
bull Osteositler
bull Osteoblastlar
bull Boumlbrekler
bull Paratiroid bezleri
bull Endotel huumlcreleri
bull Timus
bull Lenf bezleri
bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler
Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14
bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve
fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and
vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737
Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri
KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)
bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır
bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur
bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir
bull FGF23 bir fosfatonindir
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler
Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur
bull Gelişme geriliği
bull Erken oumlluumlm
bull İnfertilite
bull Arterioskleroz
bull Arterial kalsifikasyon
bull Osteoporoz
bull Hiperfosfatemi
bull Amfizem
bull Cilt atrofisi
bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri
bull Kas atrofisi
Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)
Klotho -- fare
Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır
bull Osteositler
bull Osteoblastlar
bull Boumlbrekler
bull Paratiroid bezleri
bull Endotel huumlcreleri
bull Timus
bull Lenf bezleri
bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler
Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14
bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve
fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and
vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737
Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri
KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)
bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır
bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur
bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir
bull FGF23 bir fosfatonindir
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır
bull Osteositler
bull Osteoblastlar
bull Boumlbrekler
bull Paratiroid bezleri
bull Endotel huumlcreleri
bull Timus
bull Lenf bezleri
bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler
Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14
bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve
fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and
vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737
Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri
KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)
bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır
bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur
bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir
bull FGF23 bir fosfatonindir
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve
fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and
vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737
Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri
KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)
bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır
bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur
bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir
bull FGF23 bir fosfatonindir
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)
bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır
bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur
bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir
bull FGF23 bir fosfatonindir
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler
bull Klotho and FGF23
bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)
bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein
(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)
bull FGF7
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765
1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur
KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır
NaPi-2a
Fosfatuumlri
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi
Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147
8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
BARSAKTAN FOSFOR
ABSORBSİYONU
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)
(+)
(-) (+)
(-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21
Fosfor metabolizması 2013
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-HİDROKSİLAZ)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM EMİLİMİ
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Sekonder hiperparatiroidi 2013
bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar
bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir
bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder
bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar
John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134
KBH EVRELERİ
SER
UM
İD
RA
R
DUuml
ZEY
LER
İ
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası
bull Yuumlksek fosfor
bull Duumlşuumlk kalsiyum
bull Yuumlksek FGF23
bull Duumlşuumlk klotho
bull Duumlşuumlk kalsitriol
bull Yuumlksek PTH
ile karakterizedir
YUumlKSEK FOSFOR
YUumlKSEK FGF23
DUumlŞUumlK KALSİTRİOL
DUumlŞUumlK KALSİYUM
DUumlŞUumlK KLOTHO
YUumlKSEK PTH
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin
etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125
bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml
uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası
bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor
bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle
bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882
bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42
Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı
Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon
Hızlanmış ateroskleroz
KBH Evre 5 Diyaliz
KBH Evre 3-4 Skleroz
Fibroz
KBH Evre 1-2 Glomeruumller
interstisyel hasar
Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539
C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective
Kidney International (2006) 70 26ndash33
+
+
Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom
+
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse
Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin
Osteoblast
benzeri huumlcre
Damar duumlz kas huumlcresi
Tip-I kollajen matrix proteinleri
UumlREMİ
HİPERFOSFATEMİ
CaXPgt55
DAMAR
KALSİFİKASYONU
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ
Piuarr
PARATİROİDLER
FGF23
OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR
PTH
FGF23
KALSİTRİOL
(-)(1α-hidroksilaz)
(+)
(-)
(+) (-)
RENAL FOSFOR ATILIMI
(+)
+
SERUM Pidarr
(+)
(+)
KLOTHO (+)
(+)
KLOTHO
BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ
(+)
SERUM Cauarr
(+)
RENAL KALSİYUM
ATILIMI
(-)
(+)
KEMİK DOumlNUumlŞUumlM
HIZI
(+) (+)
(-) KLOTHO
(+)
FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM
= Olası ilişki noktaları
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları
Moe S M Circulation 20121252181-2183
KBH
darrKlotho
Enflamasyon
FGF23 direnci = uarrFGF23
darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu
Damar DKH osteokondral transformasyonu
Vaskuumller kalsifikasyon
Endotel disfonksiyonu
KVS hastalığı
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Akla gelen sorular 1
bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır
tttt
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and
Soul Study
1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor
Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648
Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski
Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62
ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var
Biyobelirteccedil
İlk ccedileyrek
İkinci ccedileyrek
Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek
Doumlrduumlncuuml ccedileyrek
P değeri
FGF23 RUml 413 518 636 884
Olgu sayısı 99 103 102 118
RR 10 104 103 119 029
Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Akla gelen sorular 2
bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır
tttt
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite
Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592
bull ldquoThe Accelerated Mortality on
Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu
bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek
bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor
FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]
Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş
Oumlluuml
m r
iski
iccedilin
Od
ds
ora
nı
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23
Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247
bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta
bull 3 yıl takip suumlresi
bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor
FGF23lt70 pgml
Oumlluuml
m k
reat
inin
in 2
kat
olm
ası
Takip suumlreci (Ay olarak)
FGF23gt70 pgml
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull 162 prediyaliz KBH hastası
58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor
bull Kesitsel bir ccedilalışma
bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu
Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552
bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri
koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)
bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23
ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor
3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor
4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor
100
95 90
85
80 75
70 65
60
Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2
Ccedileyrek 3
Ccedileyrek 4
Sağk
alım
be
kle
nti
si
Days 0 200 400 600 800
FGF23
(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)
Yuumlksek FGF23
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı
FGF-23
Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği
1 (lt1100 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 2
(1100ndash2700 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 3
(2701ndash8400 RUmL)
FGF-23 Ccedileyreği 4
(gt8400 RUmL)
Vaskuumller kalsifikasyon skoru
12 plusmn 08
134 plusmn 08
17 plusmn 08lowastlowast
16 plusmn 08lowastlowast
lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek
Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796
Evet
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi
Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55
bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor
bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor
bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor
bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir
SDBY başlama yaşı(Yıl)
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler
bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur
(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)
bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır
(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010
Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır
bull 196 kronik hemodiyaliz hastası
bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır
bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir
FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı
Duumlşuumlk Orta Yuumlksek
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir
bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası
bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor
bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor
bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor
Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-
diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23
Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri
Erkek cins 50292 (0969) 00192
Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır
bull 88 hemodiyaliz hastası
bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor
bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)
bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor
bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar
FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013
Parametre KVH (-) KVH (+) p
FGF23 472 301 0008
VK () 36 hasta 18 hasta 014
VK skoru 2 4 0009
VK=Vaskuumller kalsifikasyon
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Sonuccedillar
1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır
2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir
3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir
4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir
6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır
Teşekkuumlrler
Teşekkuumlrler