38
Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Antalya

Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

  • Upload
    buinhu

  • View
    233

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Klotho ve FGF23 Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı

Prof Dr F Fevzi Ersoy

Akdeniz Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi

Antalya

Klotho

bull Yunan mitolojisinde yaşam suumlresinin kontroluuml Zeus ve Themis in uumlccedil kızı tarafından kontrol edilir Klotho (Clotho) yaşam ipini eğirir Lachesis ipi oumllccedilerek yaşam suumlresini tayin eder ve Athropos yaşam ipini keserek yaşamı sonlandırır

KLOTHO Yaşam ipini eğirerek iğ uumlzerine sarar

Zeusrsquouumln uumlccedil kızı=Kaderin uumlccedil tayin edicisi

Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler

Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur

bull Gelişme geriliği

bull Erken oumlluumlm

bull İnfertilite

bull Arterioskleroz

bull Arterial kalsifikasyon

bull Osteoporoz

bull Hiperfosfatemi

bull Amfizem

bull Cilt atrofisi

bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri

bull Kas atrofisi

Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)

Klotho -- fare

Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır

bull Osteositler

bull Osteoblastlar

bull Boumlbrekler

bull Paratiroid bezleri

bull Endotel huumlcreleri

bull Timus

bull Lenf bezleri

bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler

Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14

bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve

fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and

vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737

Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri

KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)

bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır

bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur

bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir

bull FGF23 bir fosfatonindir

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 2: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Klotho

bull Yunan mitolojisinde yaşam suumlresinin kontroluuml Zeus ve Themis in uumlccedil kızı tarafından kontrol edilir Klotho (Clotho) yaşam ipini eğirir Lachesis ipi oumllccedilerek yaşam suumlresini tayin eder ve Athropos yaşam ipini keserek yaşamı sonlandırır

KLOTHO Yaşam ipini eğirerek iğ uumlzerine sarar

Zeusrsquouumln uumlccedil kızı=Kaderin uumlccedil tayin edicisi

Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler

Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur

bull Gelişme geriliği

bull Erken oumlluumlm

bull İnfertilite

bull Arterioskleroz

bull Arterial kalsifikasyon

bull Osteoporoz

bull Hiperfosfatemi

bull Amfizem

bull Cilt atrofisi

bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri

bull Kas atrofisi

Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)

Klotho -- fare

Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır

bull Osteositler

bull Osteoblastlar

bull Boumlbrekler

bull Paratiroid bezleri

bull Endotel huumlcreleri

bull Timus

bull Lenf bezleri

bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler

Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14

bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve

fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and

vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737

Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri

KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)

bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır

bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur

bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir

bull FGF23 bir fosfatonindir

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 3: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

KLOTHO Yaşam ipini eğirerek iğ uumlzerine sarar

Zeusrsquouumln uumlccedil kızı=Kaderin uumlccedil tayin edicisi

Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler

Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur

bull Gelişme geriliği

bull Erken oumlluumlm

bull İnfertilite

bull Arterioskleroz

bull Arterial kalsifikasyon

bull Osteoporoz

bull Hiperfosfatemi

bull Amfizem

bull Cilt atrofisi

bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri

bull Kas atrofisi

Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)

Klotho -- fare

Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır

bull Osteositler

bull Osteoblastlar

bull Boumlbrekler

bull Paratiroid bezleri

bull Endotel huumlcreleri

bull Timus

bull Lenf bezleri

bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler

Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14

bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve

fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and

vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737

Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri

KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)

bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır

bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur

bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir

bull FGF23 bir fosfatonindir

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 4: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Yaşlanma mekanizmalarını araştıran bir Japon araştırmacı grubu 1997rsquode buldukları bir gene Klothorsquonun adını verdiler

Farede klotho geninin mutasyonu ya da ablasyonu yaşlanmaya benzer bir tablonun ortaya ccedilıkmasına neden olur

bull Gelişme geriliği

bull Erken oumlluumlm

bull İnfertilite

bull Arterioskleroz

bull Arterial kalsifikasyon

bull Osteoporoz

bull Hiperfosfatemi

bull Amfizem

bull Cilt atrofisi

bull Paradoksal şekilde yuumlksek kalsitriol duumlzeyleri

bull Kas atrofisi

Kuoro-o M et all Nature 390 45ndash51 (1997)

Klotho -- fare

Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır

bull Osteositler

bull Osteoblastlar

bull Boumlbrekler

bull Paratiroid bezleri

bull Endotel huumlcreleri

bull Timus

bull Lenf bezleri

bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler

Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14

bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve

fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and

vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737

Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri

KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)

bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır

bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur

bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir

bull FGF23 bir fosfatonindir

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 5: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Klotho geni bir ccedilok dokuda bulunmaktadır

bull Osteositler

bull Osteoblastlar

bull Boumlbrekler

bull Paratiroid bezleri

bull Endotel huumlcreleri

bull Timus

bull Lenf bezleri

bull Ventro lateral talamik ccedilekirdekler

Kiela PR Ghishan FK (2009) Recent advances in the renalndashskeletalndashgut axis that controls phosphate homeostasis Laboratory Investigation897ndash14

bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve

fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and

vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737

Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri

KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)

bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır

bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur

bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir

bull FGF23 bir fosfatonindir

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 6: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

bull Bir ldquoanti-agingrdquo proteindir bull Yaşlanmayla birlikte miktarı azalır bull Mineral ve vitamin D metabolizmasında da rol oynamaktadır bull Diyetle fosfor alımının artması klotho gen ekpresyonunu arttırır bull Klotho distal tubulide endositozu engelleyerek ve

fosforkalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır fosfor reabsorbsiyonunu bloke ederek fosfatuumlriye neden olur Urentildea Torres D Prieacute V Molina-Bleacutetry et al An antiaging protein involved in mineral and

vitamin D metabolism Friedlander Kidney International 2007 71 730ndash737

Klotho Bazı oumlnemli fizyolojik oumlzellikleri

KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)

bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır

bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur

bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir

bull FGF23 bir fosfatonindir

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 7: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

KlothoFibroblast growth factor 23 (FGF23)

bull Klotho aslında fibroblast growth factor 23 (FGF23) sinyal mekanizmasında bir kofaktoumlr olarak rol oynamaktadır

bull FGF23 osteositosteoblastrsquolardan salgılanan 32 kDa ağırlığında bir peptid hormondur

bull FGF23 hiperfosfatemi ve vitamin D uygulamalarına cevap olarak sentezlenir

bull FGF23 bir fosfatonindir

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 8: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Fosfatoninrsquoler Fosfatuumlriyi sağlayan biyolojik faktoumlrler

bull Klotho and FGF23

bull Secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4 Bir anjiojenez ve insuumllin sekresyonu inhibitoumlruumlduumlr)

bull Matrix extracellular phosphoglycoprotein

(MEPE Yeni bir kemikboumlbrek hormonu ve vaskuumllarizasyon moduumllatoumlruumlduumlr)

bull FGF7

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 9: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Ming Chang Hu et all FASEB J 2010 September 24(9) 3438ndash3450doi 101096fj10-154765

1) Normal fizyolojide distal tubulide bulunan sodyumfosfat ko-transporterının yapısındaki NaPi-2a proteini fosfat reabsorbsiyonunu sağlar 2) Klotho NaPi-2a proteinini deglikolizasyon yolu ile degrade eder 3) NaPi-2a proteini brush border microvilluslarında huumlcre iccediline girerek inaktif hale gelirFosfat geri emilemez 4)Fosfatuumlri sağlanmış olur

KlothoFGF23 renal fosfat atılımını nasıl arttırır

NaPi-2a

Fosfatuumlri

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 10: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Sağlıklı kişilerde oral fosfor alımının FGF23 duumlzeyi uumlzerine etkisi

Nishida Y et all(2006) Kidney Int 70 2141ndash2147

8 sağlıklı erkek 1200 mg fosfor kapsayan test yemeği sonrası (plt005)

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 11: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

BARSAKTAN FOSFOR

ABSORBSİYONU

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)

(+)

(-) (+)

(-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

Ersoy FF A short story of Klotho and FGF23 A deuce of dark side or the savior Int Urol Neph 2013 Sep 21 2013 Sep 21

Fosfor metabolizması 2013

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 12: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-HİDROKSİLAZ)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM EMİLİMİ

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

KALSİYUM+FOSFOR METABOLIZMASI 2013

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 13: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Sekonder hiperparatiroidi 2013

bull KBH suumlrecinde nefron başına duumlşen fosfat uzaklaştırma yuumlkuuml gittikccedile artar

bull Bu yuumlkuuml karşılayabilmek iccedilin serum FGF23 duumlzeyleri gittikccedile yuumlkselir

bull Ancak yuumlkselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder

bull Duumlşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimuumlle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya ccedilıkar

John GB et all Role of Klotho in Aging Phosphate Metabolism and CKD Am J Kidney Dis 2011 July 58(1) 127ndash134

KBH EVRELERİ

SER

UM

İD

RA

R

DUuml

ZEY

LER

İ

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 14: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Bu nedenle tedavi edilmemiş tipik bir Evre 3-5 kronik boumlbrek hastası

bull Yuumlksek fosfor

bull Duumlşuumlk kalsiyum

bull Yuumlksek FGF23

bull Duumlşuumlk klotho

bull Duumlşuumlk kalsitriol

bull Yuumlksek PTH

ile karakterizedir

YUumlKSEK FOSFOR

YUumlKSEK FGF23

DUumlŞUumlK KALSİTRİOL

DUumlŞUumlK KALSİYUM

DUumlŞUumlK KLOTHO

YUumlKSEK PTH

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 15: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Bu ilişkileri klinik pratikte kullanabiliyormuyuz Tedavi oumlncesi FGF23 duumlzeyleri diyaliz hastalarında kalsitriol tedavisinin

etkinliğini oumlngoumlrebiliyor Kazama JJ et all Kidney International (2005) 67 1120ndash1125

bull iPTH duumlzeyleri 300 pgml

uumlzerinde 62 kronik hemodiyaliz hastası

bull Haftada uumlccedil kez intravenoumlz kalsitriol uygulanıyor

bull Tedaviye cevap oranları şoumlyle

bull FGF-23 lt9860 ngL olan hastalarda 882

bull FGF-23 gt9860 ngL Olan hastalarda sadece 42

Kalsitriole cevap olan hastalarda FGF23 duumlzeyleri anlamlı derecede duumlşuumlk

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 16: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Yuumlksek Ca ve P ccedilarpımı

Vaskuumllerkoroner kalsifikasyon

Hızlanmış ateroskleroz

KBH Evre 5 Diyaliz

KBH Evre 3-4 Skleroz

Fibroz

KBH Evre 1-2 Glomeruumller

interstisyel hasar

Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 200852(19)1527-1539

C Zoccali Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors An epidemiologic perspective

Kidney International (2006) 70 26ndash33

+

+

Kardiyorenal sendrom Tip 4 Kardiyoosteorenal sendrom

+

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 17: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Kalsifikasyon inhibitoumlrleri eksikse

Fetuin-A Matrix GLA protein Osteoprotogerin

Osteoblast

benzeri huumlcre

Damar duumlz kas huumlcresi

Tip-I kollajen matrix proteinleri

UumlREMİ

HİPERFOSFATEMİ

CaXPgt55

DAMAR

KALSİFİKASYONU

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 18: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ

Piuarr

PARATİROİDLER

FGF23

OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR

PTH

FGF23

KALSİTRİOL

(-)(1α-hidroksilaz)

(+)

(-)

(+) (-)

RENAL FOSFOR ATILIMI

(+)

+

SERUM Pidarr

(+)

(+)

KLOTHO (+)

(+)

KLOTHO

BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

(+)

SERUM Cauarr

(+)

RENAL KALSİYUM

ATILIMI

(-)

(+)

KEMİK DOumlNUumlŞUumlM

HIZI

(+) (+)

(-) KLOTHO

(+)

FGF23KLOTHO EKSENİ VE KARDİYOVASKUumlLER SİSTEM

= Olası ilişki noktaları

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 19: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Duumlşuumlk klotho duumlzeyinin kardiyovaskuumller sonuccedilları

Moe S M Circulation 20121252181-2183

KBH

darrKlotho

Enflamasyon

FGF23 direnci = uarrFGF23

darrFosfatuumlri uarrSerum fosforu

Damar DKH osteokondral transformasyonu

Vaskuumller kalsifikasyon

Endotel disfonksiyonu

KVS hastalığı

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 20: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Akla gelen sorular 1

bull Sağlıklı insanlarda kardiyovaskuumller olaylarla FGF23Klotho duumlzeyleri arasında bir ilişki varmıdır

tttt

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 21: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

FGF23 duumlzeyleri ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasında ilişki var mı The Associations of FGF23 and Uncarboxylated Matrix Gla Protein With Mortality in Coronary Artery Disease The Heart and

Soul Study

1-833 stabil koroner hastalığı bulunan poliklinik hastası 2-7 yıl takip suumlresi 3- Geleneksel kardiyovaskuumller risk faktoumlrleri C-reaktif protein ve boumlbrek fonksiyonlarına goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor 4-En yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarında en duumlşuumlk 13 teki FGF23 duumlzeyi hastalarına goumlre 2 kat daha fazla oumlluumlm ve kardiyovaskuumller olay sıklığı tesbit ediliyor

Parker BD et all Ann Intern Med 2010 May 18 152(10) 640ndash648

Mortalite Kardiyovaskuumller olaylar

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 22: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Sağlık ccedilalışanları takip ccedilalışması Plazma FGF23 PTH Fosfor duumlzeyleri ve Koroner Kalp Hastalığı Riski

Taylor EN et all Am Heart J 2011 161(5)956-62

ldquoHealth Professionals Follow-up Studyrdquo ye katılan sağlıklı 422 erkek denek 2-Prospektif ccedilalışma 10 yıl takip suumlresi 3-Plazma FGF23 PTH ve fosfor değerleri insidan koroner hastalığı sayısı ile ilişkili değil 4-Ancak en duumlşuumlk ve en yuumlksek ccedileyrekler arasında dikkat ccedilekici bir 19rsquoluk fark var

Biyobelirteccedil

İlk ccedileyrek

İkinci ccedileyrek

Uumlccediluumlncuuml ccedileyrek

Doumlrduumlncuuml ccedileyrek

P değeri

FGF23 RUml 413 518 636 884

Olgu sayısı 99 103 102 118

RR 10 104 103 119 029

Yaş ve sigara kullanımı iccedilin duumlzeltmeden sonra

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 23: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Akla gelen sorular 2

bull KBH hastalarında FGF23Klotho duumlzeyleri ile kardiyovaskuumller olaylar arasında ilişki varmıdır

tttt

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 24: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Aktif bir FGF23KLOTHO ekseninin oumlluumlmcuumll olduğu duumlşuumlncesini destekleyen ccedilalışmalar

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 25: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda FGF23 ve mortalite

Orlando M Gutieacuterrez et allN Engl J Med 2008 August 7 359(6) 584ndash592

bull ldquoThe Accelerated Mortality on

Renal Replacement (ArMORR)rdquo ccedilalışması hasta grubu

bull Prospektif ccedilalışma 10044 denek

bull Hemodiyaliz tedavisine başlayıp ilk bir yıl iccedilinde exitus olan hastalarla yaşamını devam ettirenler karşılaştırılıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerleri yuumlksek oumlluumlm riskini oumlngoumlruumlyor

FGF23 duumlzeylerine goumlre oumlluumlm riski Odds Ratiorsquoları (ve 95 CIrsquoları)]

Genel Olgu Karşılaştırmalı Ccedilok değişkenli Duumlzeltilmiş duumlzeltilmiş

Oumlluuml

m r

iski

iccedilin

Od

ds

ora

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 26: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Diyabetik nefropatide renal sağkalımın oumlngoumlruumlcuumlsuuml olarak FGF23

Titan SM et all Clin J Am Soc Nephrol 2011 February 6(2) 241ndash247

bull Prospektif ccedilalışma diyabetik nefropatili 56 hasta

bull 3 yıl takip suumlresi

bull Makroalbuumlminuumlrik diyabetik nefropatide yuumlksek FGF-23 değerleri boumlbrek hastalığının daha hızlı ilerleyişini oumlngoumlrebiliyor

FGF23lt70 pgml

Oumlluuml

m k

reat

inin

in 2

kat

olm

ası

Takip suumlreci (Ay olarak)

FGF23gt70 pgml

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 27: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Kronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve sol ventrikuumll hipertrofisi Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull 162 prediyaliz KBH hastası

58 sağlıklı kontrolle karşılaştırılıyor

bull Kesitsel bir ccedilalışma

bull FGF-23 kronik boumlbrek hastalığında bağımsız değişken olarak sol ventrikuumll kitle indeksi ile ilişkili olarak bulunuyor

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 28: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Aynı ccedilalışmaKronik boumlbrek hastalığında FGF23 ve koroner arter kalsifikasyonu

Gutierrez OM et allCirculation 2009 May 19 119(19) 2545ndash2552

bull Yuumlksek log FGF23 duumlzeyleri

koroner arter kalsifikasyon skoru ile anlamlı bir istatistiksel ilişki goumlstermiyor (P=038)

bull Ancak en yuumlksek 13 teki FGF23 duumlzeyindeki hastalarda en duumlşuumlk 13rsquoteki hastalara goumlre 24-kat (95CI 11 55) daha fazla koroner arter kalsifikasyonu tesbit ediliyor

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 29: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Hemodiyaliz hastalarında serum FGF23 duumlzeyleri artmış mortalite ile ilişkilidir Jean G et all Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

1-219 hemodiyaliz hastası 2- Serum FGF23

ccedileyreklerine goumlre iki yıllık sağkalım takip ediliyor

3-Yaş cins tuumltuumln kullanımı diyabet alfakalsidol kullanımı diyaliz suumlresi serum albumini fosfor kalsiyum ve PTH duumlzeylerine goumlre istatistiksel duumlzeltme yapılıyor

4-FGF23 duumlzeyleri yuumlkseldikccedile mortalite artıyor

100

95 90

85

80 75

70 65

60

Ccedileyrek 1 Ccedileyrek 2

Ccedileyrek 3

Ccedileyrek 4

Sağk

alım

be

kle

nti

si

Days 0 200 400 600 800

FGF23

(P = 0007 hazard ratio 25 (13ndash5) doumlrduumlncuuml ccedileyrek vs birinci ccedileyrek)

Yuumlksek FGF23

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 30: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Aynı ccedilalışma FGF23 ve vaskuumller kalsifikasyon arasında ilişki var mı

FGF-23

Ccedileyreği FGF-23 Ccedileyreği

1 (lt1100 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 2

(1100ndash2700 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 3

(2701ndash8400 RUmL)

FGF-23 Ccedileyreği 4

(gt8400 RUmL)

Vaskuumller kalsifikasyon skoru

12 plusmn 08

134 plusmn 08

17 plusmn 08lowastlowast

16 plusmn 08lowastlowast

lowastPlt 005 lowastlowastPlt 0001 4 Ccedileyrek vs 1 Ccedileyrek

Jean G et all High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant (2009) 24 2792ndash2796

Evet

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 31: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

FGF23KLOTHO ekseni kurtarıcı olabilir mi

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 32: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Diyabetik olmayan Afrika asıllı Amerikalılarda klotho genindeki polimorfizmlerin diyabetik olmayan SDBY ile ilişkisi

Bostrom MA et all Nephrol Dial Transplant 2010 Oct25(10)3348-55

bull 317 diyabet dışı SDBY hastası ve 354 nefropatisi bulunmayan kontrol bireyi karşılaştırılıyor

bull Klotho geninin bulunduğu boumllgede Otuz doumlrt tek nukleotid gen polimorfizmi tesbit ediliyor

bull rs526906 rs525014 ve rs571118 tek nuumlkleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotiprsquoe sahip hastalarda KBH daha yavaş ilerliyor

bull Bazı Klotho gen polimorfizmleri KBH lsquonın ilerlemesini olumlu youmlnde etkileyebilir

SDBY başlama yaşı(Yıl)

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 33: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Bazı diğer klotho gen polimorfizmleri de kardiyovaskuumller hastalığa karşı koruyucu olabilmektedirler

bull G-395A ve C1818T Klotho gen polimorfizmleri Korersquoli kadınlarda azalmış kardiyovaskuumller hastalık riski ile uyumlu bulunmuştur

(Rhee EJThe differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease Metabolism 2006 Oct55(10)1344-51)

bull C1818T polimorfizmi hemodiyaliz tedavisi alan Japon kadınlarda duumlşuumlk LDL değerleri ile beraber bulunmaktadır

(Shimoyama Y et all Am J Nephrol 200930383ndash388)

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 34: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Ashigaga E et all Impact of Fibroblast Growth Factor 23 on Lipids and Atherosclerosis in Hemodialysis PatientsTherapeutic Apheresis and Dialysis Volume 14 Issue 3 pages 315-322 20 JAN 2010

Yuumlksek FGF23 değerleri azalmış karotis intima medial kalınlığı ile beraber bulunmaktadır

bull 196 kronik hemodiyaliz hastası

bull Karotis intima medial kalınlığı yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda daha azdır

bull Yuumlksek FGF23 değerleri atheroskleroza karşı koruyucu olabilir

FGF23 13 gruplarına goumlre maksimum karotis intima-medial kalınlığı

Duumlşuumlk Orta Yuumlksek

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 35: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Aort topuzu kalsifikasyonu yuumlksek FGF23 duumlzeylerine sahip hastalarda zaman iccedilinde gerilemektedir

bull 127 non diyabetik hemodiyaliz hastası

bull Telegrafi ile aort topuzu kalsifikasyonu oumllccediluumlluumlyor

bull 5 yıl sonra işlem tekrarlanıyor

bull Yuumlksek FGF23 değerlerine sahip hastalarda aort topuzu kalsifikasyonu gerilemiş olarak bulunuyor

Tamei N Ogawa T Ishida H et al (2011) Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-

diabetic patients on chronic hemodialysis J Atheroscler Thromb 18217ndash23

Bağımsız değişken F-değeri(β değeri) p-değeri

Erkek cins 50292 (0969) 00192

Log FGF23(pgml) 7273 (-0001) 00115

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 36: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Duumlşuumlk FGF23 duumlzeyleri kronik hemodiyaliz hastalarında kardiyovaskuumller hastalıkla birlikte bulunmaktadır

bull 88 hemodiyaliz hastası

bull Vaskuumller kalsifikasyon karotis ultrasonu ile oumllccediluumlluumlyor

bull FGF23 HDrsquode kalış suumlresi ile pozitif ilişkili bulunuyor (r = 037 p0001)

bull FGF-23 duumlzeyleri ile vaskuumller kalsifikasyon skoru arasında ilişki bulunmuyor

bull Kardiyovaskuumller hastalığı olmayan hastalar daha yuumlksek FGF-23 değerlerine ve daha duumlşuumlk vaskuumller kalsifikasyon skoruna sahip olarak bulunuyorlar

FGF-23 vascular calcification and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients Moldovan D Et all International Urology and Nephrology April 2013

Parametre KVH (-) KVH (+) p

FGF23 472 301 0008

VK () 36 hasta 18 hasta 014

VK skoru 2 4 0009

VK=Vaskuumller kalsifikasyon

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 37: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Sonuccedillar

1- FGF23Klotho ekseni kronik boumlbrek hastalığı metabolik kemik bozukluğu (CKD-MBD) fizyolojisinin bir parccedilasıdır

2- Mevcut ccedilalışmaların ccediloğunluğu diyaliz tedavisi alan ve KBH bulunan hastalarda yuumlksek FGF23 değerleri ile bu hasta gruplarında goumlruumllen yuumlksek mortalite hızı arasında pozitif bir ilişki bulunabileceğini goumlstermektedir

3- Diğer yandan bazı ccedilalışmalar ise yuumlksek FGF23 duumlzeylerinin ve bazı klotho gen polimorfizmi tiplerinin ateroskleroza bağlı kardiyovaskuumller hastalık gelişimini yavaşlatabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir

4- Her ne kadar eldeki veriler sebep-sonuccedil ilişkisi kurabilme accedilısından yetersizse de yuumlksek FGF-23 değerleri hemodiyaliz hastalarında sol ventrikuumll hipertrofisi gelişimine olumsuz katkıda bulunabilir

6- Yakın gelecekte FGF23Klotho ekseninin kontroluuml KBH youmlnetiminde oumlnemli bir rol oynayacaktır

Teşekkuumlrler

Page 38: Klotho ve FGF23: Karanlığın ikilisi mi kurtarıcı mı? · gen polimorfizmi tesbit ediliyor. • rs526906, rs525014 ve rs571118 tek nükleotid polimorfizmlerinin bulunduğu haplotip’e

Teşekkuumlrler