KORTİKAL DİSPLAZİ

Dr.YÜKSEL YILMAZ

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Nörolojisi BD

Neden? Nasıl?

Sonuç?

Kortikal displazilerin sınıflanması

Klinik özellikleri

Güncel noktalar

Çoğalma Farklılaşma Göçetme Organizasyon

Genetik, genetik dışı Dev nöronlar, balon hc,

acaip glial hc

Heterotopik nöronlar Dört tabakalı mikrogiri

A developmental and genetic classification for malformations of cortical development. Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD, Guerrini R, Dobyns WB. Neurology. 2005

Classification system for malformations of cortical developmentUpdate 2001 - AJ Barkovich, RI Kuzniecky, GD Jackson, R Guerrini … - 2001 - The many recent discoveries concerning the molecular biologic bases of malformations of cortical development and the discovery of new ..

A classification scheme for malformations of cortical development. - AJ Barkovich, RI Kuzniecky, WB Dobyns, GD Jackson, … - Neuropediatrics, 1996 - Malformations of the cerebral cortex are being recognized more frequently as a cause of epilepsy, developmental delay, neurological deficits, and mental ...

Formation, maturation, and disorders of brain neocortex - AJ Barkovich - American Journal of Neuroradiology, 1992 - Am Soc Neuroradiology

LIS1 and XLIS (DCX) mutations cause most classical lissencephaly, but different patterns of … DT Pilz, N Matsumoto, S Minnerath, P Mills, JG … - Human Molecular Genetics -

MR of neuronal migration anomalies - AJ Barkovich, SH Chuang, D Norman - American Journal of Roentgenology, 1988 - Am Roentgen Ray Soc

NMB sınıflaması (Kuzniecky-1994)

Generalize NMB Fokal NMB Unilateral NMB

Lissensefali Fokal kortikal displazi Hemimegalensefali

Pakigiri Polimikrogiri

Band heterotopi Şizensefali

Subependimal Fokal subkortikal heterotopiler

heterotopiler Tuberoz skleroz

Nöronal migrasyon Bozuklukları (NMB) sınıflaması

(Barkovich 1995) -Lissensefaliler:

Tip 1 Lissensefali (Agiri-pakigiri kompleksi)

Tip 2 Lissensefali (Walker Warburg sendromu,Fukuyama kong.muskuler distrofi, ve iliþkili sendromlar)

Tip 3 Lissensefali (Mikrosefali Vera)

Tip 4 Lissensefali (Radial mikro beyin)

Tip 5 Lissensefali (Difüz polimikrogiri)

-Heterotopiler

-Polimikrogiri (Kortikal displazi)

-Şizensefali

-Unilateral megalensefali

1-Anormal nöronal ve glial proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar

A-Generalize

1) Proliferasyon-Mikrolissensefali

a) İnce korteks

b) Normal korteks

2) Proliferasyon-bilinmiyor

3)Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)

(bilinmiyor-olasılıkla yaşamla bağdaşmaz)

B-Fokal veya multifokal

1) Proliferasyon-bilinmiyor

2) Proliferasyon-bilinmiyor

3)Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)

a)Non-neoplastik

I-Tuberoz skleroz,tip 1ve 2

II-Balon hücreli fokal kortikal displazi

III-Hemimegalensefali

a)Izole

b)Nörokutan sendromlarda

-Epidermal nevüs sendromu,

-Hipomelanosis Ito

-Nörofibromatozis tip 1

IV-Fokal transmantle displazi

b)Neoplastik (korteks bozukluklarýna eþlik eden) I-DNET

II-Ganglioglioma

III-Gangliositoma

I I-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluþan malformasyonlar

A-Generalize

1)Klasik lissensefali (tip 1) (agiri-pakigiri spektrumu)

a)17. kromozom ile geçen

I- MDS

II-İzole lissensefali sekansı

b) X'e bağlı geçen

I-X'e bağlı lissensefali

II-Subkortikal band heterotopiler

c)Diğer lokuslar

I-İzole lissensefali sekansı

II-Diğer sendromlar

2)Parke taşı (Tip 2) lissensefaliler

a) Fukuyama tip KMD

b) WWS

c) MEBD

3)Lissensefali -diğer gruplarda sınıflandırılamayan

4)Heterotopi

a)Subependimal

I-X'e bağlı (bilateral periventr. nodüler heterotopi)

II-Sporadik

b)Subkortikal

c)Kortikal tutulum (simetrik)

d)Marjinal glionöronal heterotopi

B-Nöronal migrasyonda fokal veya multifokal malfor.

1)Fokal agiri/pakigiri (kısmi lissensefali)

a)Bilateral posterior pakigiri

b)Bilateral parietal pakigiri

2)Fokal veya multifokal heterotopi a)Fokal subependimal nodüler

b)Fokal subkortikal nodüler

c)Fokal mikst subkortikal/subependimal

d)Kortikal tutulum (tek taraflı)

e)Marjinal glionöral heterotopi

I-Fetal alkol sendromu

II-Diğer

3)Korteksin organizasyonal anormalliği ile birlikte fokal veya multifokal heterotopi

a)Fokal subependimal noduler

b)Fokal subkortikal nodüler

c)Fokal mikst subkortikal/subependimal

I-Aicardi sendromu

II-Peroksizomal hastalýklar

d)Kortikal tutulum (tek taraflı veya asimetrik)

e)Marjinal glionöronal heterotopi

4)Artmış tek ektopik beyaz madde nöronları

III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluþan malformasyonlar. A-Generalize

1)Polimikrogiri (PMG)

B)Fokal veya multifokal

1)Polimikrogiri/Şizensefali

a)Bilateral simetrik PMG

I-Bilateral anterior PMG II-Bilat perisilvian PMG

III-Bilateral posterior PMG

b)Asimetrik PMG

c)Şizensefali ve mikst Şizensefali/PMG

2)Fokal veya multifokal kortikal displazi (balon hücresiz)

3)Mikrodisgenezis

IV-Kortikal gelişim malformasyonları ve

sınıflandırılamayan malformasyonlar

Kortikal gelişimin malformasyonları

(Barkovich, Kuzniecky, Dobyns-1996)

1-Anormal hücre proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar

A-Proliferasyon azalması/ apopitoz artması veya proliferasyon artması/apopitoz azalması : beyin büyüklüğü anormalli

1) Mikrosefali (İnce korteks veya normal korteks)

2) Mikrolissensefali

3)Polimikrogri ile birlikte mikrosefali

4) Makrosefaliler

B-Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)

1)Non-neoplastik

a. Tuberoz sklerozun Kortikal hamartomaları

b-Balon hücreli fokal kortikal displazi

c-Hemimegalensefali

2)Neoplastik (korteks bozukluklarna eşlik eden)

I-DNET

II-Ganglioglioma

III-Gangliositoma

II-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluşan malformasyonlar

A- Lissensefali /subkortikal band heterotopi spektrumu

B-Kaldırım taşı kompleksi/ kongenital muskuler distrofi sendromları

C-Heterotopi

1.Subependimal

2.Subkortikal

3.Marginal glionöronal

III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluşan malformasyonlar (Geç nöronal migrasyonla birlikte).

A-Polimikrogiri ve şizensefali

1.Bilateral polimikrogri sendromları

2. Şizensefali (kleftte polimikrogri ile birlikte)

3. Multipl kongenital anomali/mental retardasyon sendromlarının bir parçası olarak polimikrogri veya şizensefali

B- Balon hücresiz kortikal displazi

C-Mikrodisgenezis

Kortikal gelişimin malformasyonları

(Barkovich, Kuzniecky, Jackson, Guerrini, Dobyns-2005)

IV-Diğer hastalıklara eşlik eden ya da henüz sınıflandırılamayan malformasyonlar

A-Doğumsal metabolik hastalıklara sekonder malformasyonlar

1.  Mitokondrial veya piruvat metabolizması hastalıkları

2.  Peroksizomal bozukluklar

B-Diğer sınıflandırılmayan malformasyonlar

1.Sublobar displazi

2.Diğerleri

Çoğalma Farklılaşma Göçetme Organizasyon

Genetik, genetik dışı Dev nöronlar, balon hc,

acaip glial hc

Heterotopik nöronlar Dört tabakalı mikrogiri

1-Anormal hücre proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar

A-Proliferasyon azalması/ apopitoz artması veya proliferasyon artması/apopitoz azalması : beyin büyüklüğü anormalli 1) Mikrosefali (İnce korteks veya normal korteks) 2) Mikrolissensefali

3)Polimikrogri ile birlikte mikrosefali

4) Makrosefaliler

B-Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri)

1)Non-neoplastik

a. Tuberoz sklerozun Kortikal hamartomaları

b-Balon hücreli fokal kortikal displazi

c-Hemimegalensefali

2)Neoplastik (korteks bozukluklarna eşlik eden)

I-DNET

II-Ganglioglioma

III-Gangliositoma

II-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluşan malformasyonlar

A- Lissensefali /subkortikal band heterotopi spektrumu

B-Kaldırım taşı kompleksi/ kongenital muskuler distrofi sendromları

C-Heterotopi

1.Subependimal

2.Subkortikal

3.Marginal glionöronal

III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluşan malformasyonlar (Geç nöronal migrasyonla birlikte).

A-Polimikrogiri ve şizensefali

1.Bilateral polimikrogri sendromları

2. Şizensefali (kleftte polimikrogri ile birlikte)

3. Multipl kongenital anomali/mental retardasyon sendromlarının bir parçası olarak polimikrogri veya şizensefali

B- Balon hücresiz kortikal displazi

C-Mikrodisgenezis

Klinik özellikler Genel klinik özellikler:

Epilepsi

Mental gerilik,

Motor defisitler: tetraparezi, hipotoni, hemiparezi,

Dismorfik stigmatlar

Görsel, işitsel sorunlar

Sendroma ait özellikler

Tipe bağlı klinik özellikler:

Topografiye bağlı

Etyolojiye bağlı

Histopatolojiye bağlı

Tedaviye dirençli çocukluk çağı epilepsisi olgularında kortikal displazi sıklığı

Çalışma grubu (47) N %

Kontrol grubu (47) N %

K r a n y a l M R G Anormalliği Kortikal displazi Destrüktif lezyonlar Yer kaplayan lezyon Malformasyon

33   70

8   15

23   45

6   6

1 2

9   19

-  -

6   13

2   2

1 2

MÜTF

Çocuk

Nörolojisi

BD

2005

Dirençli epilepsi olgularının çocuklarda %25inde, erişkinlerde %15inde fokal kortikal displazi saptanmıştır.

Kreigstein et al. (2004)

Sütçocuğu epilepsili olgularda kortikal displazi

(n:198)

West Sendromu (n:92) N %

West S. Dışı epilepsiler (n:106) N %

Kranyal MRG Anormalliği Kortikal displazi

33   70

8   15

9   19

-  -

MÜTF Çocuk Nörolojisi BD

127 spastik hemiparezi olgusunda

kortikal displazi: 15 olgu (%12)

Bu 15 olguda epilepsi: 10

Nöbet başlama yaşı ort 2 yaş

MÜTF Çocuk Nörolojisi BD

Lisensefalilerin sınıflaması-2005

L isensefaliler/subkortikal band heterotopi spektrumu 1.LİS1 mutasyonları a. Miller-Dieker s (LİS1 ve telemorik genler delesyonları ile) b. LİS1 mutasyonu ile birlikte İLS c.LİS1 mutasyonu ile birlikte SBH 2.DCX mutasyonları a.DCX mutasyonu ile birlikte Lissensefali b.DCX mutasyonları ile İLS c.DCX mutasyonları ile sentral pakigiri d. DCX mutasyonları ile SBH 3.ARX mutasyonları a.Kallosal agenezi ve ambigius genitalya ile birlikte posterior〉 anterior lisensefali b.Xe bağlı geçişli infantil sapazm, mental gerilik, kallosal agenezi 4.RELN ve VDRLR mutasyonları-ileri serebellar hipoplazi ile birlikte pakigiri

Lisensefalilerin sınıflaması-2005 Lisensefaliler/subkortikal band heterotopi spektrumu (2)

5. Diğer lisensefali/pakigiri sendromları a. Normal serebellumla i. Parasentral pakigiri ii. Baraitse-Winter s. iii. Otosomal resesif frontotemporal pakigiri iv. Diğer lisensefali ve SBH lokusları b. Serebellar hipoplazi ile-Lisensefali Serebellar Hipoplazi (LSH) i.Difüz pakigiri, ağır mikrosefali, korpus kallosum agenezisi, beyin sapı hipoplazisi, orta-ağır serebellar hipoplazi ile LSH ii. Difüz agiri/ pakigiri, ağır mikrosefali, orta beyin sapı hipoplazisi, orta serebellar hipoplazi ile LSH iii. Pakigiri, orta mikrosefali, normal beyin sapı, orta vermis hipoplazisi, relatif olarak korunmuş serebellar hemisferler iv. Frontal agiri , hafif-orta mikrosefali, normal beyin sapı, orta vermis hipoplazisi 6.Lisensefali, NOC i. T hücre yetmezliği ile birlikte lisensefali ii. Winter-Tsukahara sendromu

Lissensefali olgularında klinik özellikler (n:21)

Grade 2 (n:3) Grade 3 (n:5) Grade 4 (n:13)

n % n % n %

Mikrosefali 2 66 2 40 9 69

Spastik tetraparesia - - 2 40 8 61.5

Hipotoni 2 66 1 20 3 23

PSMG/MMR

Ağır 3 100 4 80 7 54

Orta - - 1 20 5 38

Hafif - - - - 1 8

Nöbet 3 100 4 80 9 69 Özmen M, Yılmaz Y-2001

Lissensefali olgularının nöroradyolojik bulguları

Bulgu n: % . Lissensefali derecesi Grade 2 3 13.6 Grade 3 6 27.27 Grade 4 13 59 Lateral ventriküllerde 17 77.27 dilatasyon Korpus kallosum disgenezisi 5 22.73 Arka fossa malformasyonları 4 18.18 DWM (n:1) Serebellar hemisferlerde hipoplazi (n:2) Vermis agenezisi (n:1) Beyin sapý atrofisi (n:2) Kavum septi pellüsidi 4 18.18 İntrakranial kalsifikasyon 3 13.6

6 ay, K

West sendromu

Ağır MMR

Generalize hipotoni

CMV enf. Sekeli

Mikrosefali, MMR,

WS→LGS

Normal?

•  AST: 207 ALT:75 •  CPK : 12748 U/L (0-190) •  CK-MB: 192 ng/ml (0-5)

Alfa DG

Alfa DG-Kontrol

Alfa DG- Vaka

POMT1 geni O-mannosiltransferaz alfa-distroglikanın glikozillenmesi

Ser / Thr X

POMT1 POMT2 ?

Man 2

GlcNAc 4

Gal 3

NeuAc

2

WWS : Walker-Warburg syndromu

Beltran-Valero et al. (2002) Am.J.Hum.Genet.

Merosin-VAKA

Merosin-VAKA

6 aylık, E

Yakınma: Objeye sağ eliyle uzanmama

İzlem süresi: 7 yıl

Son durum: Sağ spastik hemiparezi, tedaviye yanıtlı kompleks parsiyel nöbetler, MMR

5 yaş, E

MMR

LGS

Agenetik porensefali: Şizensefali

Proliferasyon, migrasyon veya organizasyon

sürecinde oluşabilir.

Nöbet, hemiparezi,

MR

USG

6 ay, K

West sendromu

Ağır MMR

Generalize hipotoni

Displastik korteksin işlevselliği ?

F o k a l hipoperfüzyon n %

M u l t i f o k a l hipoperfüzyon n %

Normal n %

Grade 2 (n=2)

- 2 100

- Grade 3 (n=5)

2 40

3 60

- Grade 4 (n=6)

1 16.6

4 66.6

1 16.6

Toplam (n=13)

3 23..08

9 69.23

1 7.69

.Beyin SPECT incelemesi sonuçları ile lissensefali derecesinin ilişkisi

M u l t i f o k a l hipoperfüzyon n %

F o k a l hipoperfüzyon n %

Normal n %

Konvülsiyonu olan olgular (n:9)

6 66.67

3 33.33

-

K o n v ü l s i y o n u olmayan olgular (n:4)

3 75

-

1 25

Konvülsiyonu olan ve olmayan lissensefali olgularının beyin SPECT incelemesi sonuçları

Serebral perfüzyon bozukluğunun dağılımı ile nöroradyolojik olarak belirlenen pakigiri-agiri alanları arasında birebir ilişki kurulmadı;

lissensefalinin nöroradyolojik olarak belirlenen ağırlığı ile ve hastalarda

nöbet olup olmamaması ile serebral perfüzyon bozukluğu arasında

anlamlı ilişki görülmedi. Yılmaz, Özmen et al, 2000.

Kortikal displazide epilepsi ve nöbetler

WS

LGS

Kompleks parsiyel-sekonder generalize nöbetler

Nöbetler erken yaşlarda başlama eğiliminde

Elektrofizyolojik bulgular

Sürekli epileptiform deşarjlar yapısal lezyonun yayılımı ile ilişkili

Palmini et al. (1995).

İnteriktal EEG bulguları

Displastik korteks lokalizasyonunda sürekli dikenler, Zemin aktivitesinde değişiklik yapmadan aniden belirip kaybolan burst şeklinde dikenler, sürekli diken ve yavaş dalga deşarjları, diken ve keskin dalga deşarjları

(Luders et al. 2000. Bast et al. 2004. Colombo et al. 2003)

Kortikal displazilerde epileptogenez

Taylor-1971 (doku)

Palmini-1995 (elektrofizyoloji)

Ying-1998 (moleküler)

• Cerrahi olarak çıkarılmış displazik dokuların histopatolojik özellikleri ve elektrofizyolojik verilerin değerlendirilmesi

• Hayvan çalışmaları

Kortikal displazilerde epileptogenez: Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar???

Glutamate (NMDA ve AMPA) ve GABA reseptörleri?

Displastik kortekste

• NMDA reseptörlerinin NR2 A/B subünit proteinlerinin ekspresyonunda artış, NR2B and NR2C subunit mRNA artış ekspresyon

• AMPA reseptor proteinleri: GluR2/3 subunitleri ↑, GluR1 mRNA expression↓ GluR4 mRNA expression ↑

• İnhibitör nöronlar, sinapslar ve reseptör subünitleri ↓ : İnhibitör sinaptik geçiş ↓

Najm et al. Neurology 2004

Kortikal displazilerde epileptogenez

Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar???

Displastik kortekste

• Dev hücre ve balon hücre↑

• Anormal şekilli nöronlar anormal elektrofizyolojik yanıt vermekte

Najm et al. Neurology 2004

Mathern et al. Epilepsia 2000

Farrell et al. Acta Neuropathol 1992

Najm et al. Epilepsia 2000

Kerfoot et al. Dev Neurosci 1999

Crino et al. Neurology 2001

Defazio et al. J Neurophysiol 2000

Kortikal displazilerde epileptogenez

Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar???

Eksitatör ve inhibitör reseptör mekanizması displatik nöronda farklı

Dirençli epilepsili ancak MRGde bulgusu olmayan olguların çıkarılan dokuların %34ünde mikroskopik olarak kortikal displazi ile uyumlu bulgular mevcut.

Tassi et al. (2002)

MRG

• Kortikal kalınlaşma

• Ak-gri madde sınırlarının belirsizleşmesi

• Sinyal artışı

• Morfolojik bozulma

Fokal kortikal displazi sınıflaması (Tassi ve Palmini) 1A: Arşitektüral anomali 1B. Dev hücre ile birlikte arşitektürel anomali (Dismorfik nöron ve balon hücre yok) 2 A.Dismorfik nöronlar 2B. Balon hücreler

Tip 2B Fokal kortikal displazi: Dismorfik nöronlar

ve balon hc

Focal cortical dysplasia: neuropathological subtypes, EEG, neuroimaging and surgical outcomeTassi et al. Brain, 2002

Dirençli epilepsi nedeniyle opere edilen 224 hastadan 52 olguda (%23) fokal kortikal displazi Histopatolojik sınıflama: 1. Arşitektüral displazi (n:31): anormal kortikal tabakalaşma,

ak maddede ektopik nöronlar 2. Sitoarşitektüral displazia (n:6): dev nörofilamentlerle

zenginleşmiş nöronlar ve farklı kortikal tabakalaşma 3. Taylor-tip (n:15) dev dismorfik nöronlar ve balon hücreleri,

kortikal laminar disrtruption Arşitektüral displazi: En düşük nöbet sıklığı, daha çok

temporal nöbetler Taylor-tip: Epileptik zon daha çok ekstratemporal, interiktal

steroEEG ayırıcı. En iyi cerrahi sonuç (%75 nöbetsiz)

Teşekkür ederim