KORUNMA ÖNLEMLERİ NE KORUNMA ÖNLEMLERİ NE KADAR ETKİN?KADAR ETKİN?

Dr. A. Füsun KalpaklıoğluDr. A. Füsun Kalpaklıoğlu

Astımın doğal gidişi

İyileşme

Genetik

Yatkınlık Gelişme İlerleme

Alevlenme

Havayolu

Çevre

YaşYaş ÇevreÇevreGenetikGenetik

GenetiGenetikk • Atopi IgE-sensitizasyonu için major bir

risk faktördür. • Aile atopi öyküsü+ bireylerde allerjik

hastalık gelişim riski artmıştır.• İki taraflı heredite 4 kat, tek taraflı

heredite allerji için 2 kat risk demektir.• Hedef organ duyarlılığı ailesel belirlenir.• Kordon kanı yüksek IgE düzeyi ilerde

gelişecek allerjik hastalık için spesifiktir, ancak sensitivitesi düşüktür.

• AD ve inhalan allerjenlere karşı IgE Ab varlığı sonraki solunum allerjisi için önemli risk faktörlerdir.

ADAM 33 geni!

Çevresel EtkenlerÇevresel Etkenler• Hamilelikte sigara içimi infantlarda wheezing

riskini arttırır.• Allerjen spesifik Th programlanması hayatın

erken döneminde başlar ve çeşitli diyet/inhalan allerjenlerle belirlenir.

• Diyetle alınan fazla miktardaki allerjenlere erken maruziyet yüksek toleransla sonuçlanır.

• Düşük miktarda inhalan allerjene erken maruziyet zayıf Th1-immüniyete veya Th2 cevabına yol açarak düşük toleransa neden olur.

• Bazı erken solunum sistemi enfeksiyonları IgE-sensitizasyonunu arttırır.

• Erken mikrobik maruziyetin nispeten az olması allerjik hastalıkların gelişimini arttırır.

YaşYaş ÇevreÇevreGenetikGenetik

İmmün yanıt

Th1

Alt havayolu hasarı

ASTIMASTIM

Anormal tamir

•Viral enfeksiyon•Aeroallerjenler•Kirlilik

•Dirençli inflamasyon•BHR•Remodeling•Akciğer gelişimi/farklılaşması

Atopi Th2

AllerjenlerDiyetMikroplarİnfeksiyonlarKirlilik-SigaraStres

Sitokin cevap

profilleri

Primer korunma

Sekonder korunma

Duyarlanmış kişilerde hastalığın önlenmesine yönelik girişimler

Atopiye yatkın kişilerde duyarlanmanın önlenmesine yönelik girişimler

Tersiyer korunma

Hastalık oluşmuş kişilerde semptomların önlenmesine yönelik girişimler

SİTOKİN DENGESİSİTOKİN DENGESİ

ÇEVRESEL FAKTÖRLER

BÜYÜK KARDEŞLER KREŞ TBC,KIZAMIK,HAV KIRSAL ÇEVRE

EmzirmeEmzirme

Kull I, et al. JACI 2004;114:755-60.

Ailede astım öyküsü olan çocuklarda infant Ailede astım öyküsü olan çocuklarda infant dönemindeki beslenme ve bunu takip eden dönemindeki beslenme ve bunu takip eden

atopi arasındaki ilişki.atopi arasındaki ilişki.• Sydney, Australia’da astımlı ailelerin çocukları doğumdan 5

yaşına kadar takip edilmiş.• 516 çocukta emzirme veya ek gıdalara başlanma zamanı ile

astım arasında bir ilişki yok• Ancak, ≥6 ay emzirme ve ek gıdalara 3 aydan sonra geçilmesi 5

yaşında artmış atopi riskiyle ilişkili • Astımın ortaya çıkması önlenememekte!!!

Mihrshahi S, CAPS Team. Clin Exper Allergy May 2007

Ev Ortamı & Sağlık İlişkisiEv Ortamı & Sağlık İlişkisi

Avrupa’lı çocuklarda allerjiden primer korunma (SPACE)- akar- korunma kılıfları-1.yılda duyarlılık azaldı Manchester Astım ve Allerji Çalışması (MAAS)-akar-çeşitli önlemler-allerjen düzeyi azaldı-1.yılda şiddetli wheezing azaldıAkar allerjisi ve astım insidansı/korunma (PIAMA)- akar-kılıflar-allerjen düzeyi azaldı-2.yılda gece öksürüğü azaldı

Kanada astım primer korunma-diyet&çevre faktörleri-akar allerjen düzeyi-1-2.y astımAtopik allerjiden korunma- diyet&çevre faktörleri-4.y astımIsle of Wight- gıda&akar-allerjen düzeyi azaldı-1.y astım ve allerjik duyarlılık azaldı

Çocukluk çağı astımdan korunma- akar&diyet&kombine-diyet ile 1.5.y wheezing, 3.y öksürük azaldı.Akar 3.y akar duyarlılığı azaldı NHLBI Report 2007

Akar Korunma Yöntemlerinin EtkisiAkar Korunma Yöntemlerinin Etkisi

Marks et al, JACI 2006; 118:53

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Olası Astım Sık Persistan Geç B Geçiciwheezing

KontrolAktif

Akar Korunma Tedavisi ile 5 y Astım/Wheezing

6 y Astım ile 6 y Astım ile Alternaria Alternaria Cilt Cilt TestTestii Cevabı, Cevabı, Tucson, AZTucson, AZ

0

10

20

30

40

50

60

Neg 3-4 mm 5-8 mm 9-12 mm >12 mm

%%Astım

p<0.00001p<0.00001

Alternaria SPT

Hijyen Hipotezi;Hijyen Hipotezi; Endüstrileşmiş toplumlarda iyi hijyen koşulları, aşılamaya bağlı olarak enfeksiyonların azalması ve antibiyotik kullanımının immün sistemi değiştirerek zararsız etkenlere uygunsuz cevabı sonucu allerji/astım artışı.

Atopik hastalık beyazların ödediği Atopik hastalık beyazların ödediği bir bedeldir. bir bedeldir. [[Saskatchewan, Saskatchewan,

Kanada’daki yerli Amerikalılara Kanada’daki yerli Amerikalılara muhaliflerinmuhaliflerin]]

-Gerard JW, 1976

HİJYEN HİPOTEZİHİJYEN HİPOTEZİ

Hijyen HipoteziHijyen HipoteziÇiftçiler

•Von Ehrenstein et al. Clin Exper Allergy 2000;30:187-93.•Reider J et al. Clin Exper Allergy 2000;30:194-200.

HayatHayatıın n İİlk Ylk Yııllıında Ahnda Ahıır/r/ÇÇiftlik Siftlik SüüttüüMaruziyetiMaruziyeti

02468

10121416

Astım Son 12 ayda astım atağı

Maruziyet +Maruziyet -

%

Riedler et al, Lancet. 2001 Oct 6;358:1129-33.

* *

* p<0.0001

Avrupa Çapında Banliyö ve Kırsal Avrupa Çapında Banliyö ve Kırsal Nüfusda Çiftlik Sütü Tüketimi ile Nüfusda Çiftlik Sütü Tüketimi ile

Astım/Allerji Arasındaki Ters İlişkiAstım/Allerji Arasındaki Ters İlişki• PARSIFAL çalışması; 5 Avrupa ülkesinden• 5-13 y arasında 14 893 çocuk

• Hayatın herhangi bir döneminde çiftlik sütü tüketimi ile astım arasında ters ilişki var.

• Çiftlik-ilişkili diğer faktörlerin rolü yok.• Diğer çiftlik ürünleri allerji ile bağlantılı

Waser M, et al. Clin Exper Allergy May 2007

Pastörize olmamış süt: sağlıklı mı yoksa zararlı mı?Pastörize olmamış süt: sağlıklı mı yoksa zararlı mı?

Endotoksin Maruziyeti ve IgE Aracılı Endotoksin Maruziyeti ve IgE Aracılı DuyarlılıkDuyarlılık

Ln total endotoxin recovered (EU/m2)

14121086420

Pre

dict

ed p

roba

bilit

y fo

r se

nsiti

satio

n1.0

.8

.6

.4

.2

0.0CCccc

7.4 54.6 403.4 2981 22000 1.2x1061627550.0

1.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Ta

hmin

i duy

arlıl

ık o

lası

lığı

Endotoksin yükü (EU/m2)Simpson et al, AJRCCM September 2006

P=0.005

Şehirdeki evlerde endotoxin: wheezing Şehirdeki evlerde endotoxin: wheezing ve egzama arasındaki ilişkive egzama arasındaki ilişki

Perzanowski M et al. JACI 2006;117:1082-9

Endotoksine cevap BMI ile artarEndotoksine cevap BMI ile artar

Alexis N et al. JACI 2006;117:1185-6

Obesite&Astım1.İkisinde erken dönemde gelişir2.Mekanik faktörler astıma yol açar3.Obesiteden kaynaklanan GÖR astımı tetikler

Hijyen HipoteziHijyen HipoteziEvcil Hayvanlar

•Ownby DR et al.JAMA 2002; 288: 963-72• 474 çocuk ilk yaşta kedi/köpek teması ile 6-7 y atopi arasındaki ilişki değerlendirilmiş.•SPT+;%15 vs.%34. IgE düzeyleri de daha düşük bulunmuş. En az 2 hayvanı olan erkek çocukta BHR düşük

Hijyen HipoteziHijyen HipoteziEvcil Hayvanlar

• Brussee JE et al.Allergen exposure at3 m and sensitization, wheeze and asthma at 4 y of age.JACI 2005;115:946 - 52.• Akar allerjisi ve astım insidansı/korunma

çalışmasından 4146 çocukta erken dönemde kedi ile karşılaşma persistan wheezinge yol açar.

• Köpek antijeni ile karşılaşma annesi atopik olanlarda persistan wheezinge yol açar.

Zamanlama?18 y öncesi kedi sahibi olma erişkin astım&atopiden koruyor!

de Meer Gea, et al. Jacı 2004;113:433-8.

Probiotikler; immün sistemi atopiden Probiotikler; immün sistemi atopiden koruyan GİS florasındaki yararlı koruyan GİS florasındaki yararlı

mikroplardırmikroplardır

Probiotikler: Probiotikler: Lactobacillus&Bifidobacterium

Rautava S et al. JACI 2002;109:119-21

Avrupa’lı çocuklarda allerjiden primer korunma (SPACE) - akar- korunma kılıfları-1.yılda duyarlılık azaldı Manchester Astım ve Allerji Çalışması (MAAS)-akar-çeşitli önlemler-allerjen düzeyi azaldı-1.yılda şiddetli wheezing azaldıAkar allerjisi ve astım insidansı/korunma (PIAMA)- akar-kılıflar-allerjen düzeyi azaldı-2.yılda gece öksürüğü azaldı

Atopik allerjiden korunma- diyet&çevre faktörleri-4.y astımIsle of Wight- gıda&akar-allerjen düzeyi azaldı-1.y astım ve allerjik duyarlılık azaldıKanada astım primer korunma-diyet&çevre faktörleri-akar allerjen düzeyi-1-2.y astımÇocukluk çağı astımdan korunma- akar&diyet&kombine-diyet ile 1.5.y wheezing, 3.y öksürük azaldı.Akar 3.y akar duyarlılığı azaldı

NHLBI Report 2007

ISLE OF WIGHTISLE OF WIGHT

Arshad et al. JACI 2007;119:307-13

Becker, et al. JACI 2004;113:650-6

Kanada Çalışması: 2 yılKanada Çalışması: 2 yıl

Chan-Yeung et al. JACI 2005;116:49-55

Kanada Çalışması: 7 yılKanada Çalışması: 7 yıl

• Established in 1997

• Primary aims were to test whether in children at high risk of allergic disease the incidence of allergy and asthma at age 5 years could be reduced by the implementation of interventions directed at avoidance of HDM allergens, diet supplementation with omega-3 fatty acids, or a combination of these 2 interventions

Mihrshahi et al, JACI 2003;111:162-8

The Childhood Asthma PreventionThe Childhood Asthma Prevention Study (CAPS), Sidney Australia Study (CAPS), Sidney Australia

Marks GB et al. JACI 2006;118:53-61

連鎖過敏反應 (Allerjik Marş)

若在嬰幼兒期間已誘發過敏感機制 (Duyarlanma) 及出現過敏症狀 ， 他們在成長過程中可能會增加患上其他過敏症的風險(Sarrinen U.M. & Kajosaari 1995; Bergmann RL et al. 1998 ; Host A 2001 ;Spergel JM & Paller AS

2003 ;Rhodes et al. 2001; Sampson H.A. 2003 ; Halken S 2004; Wickman M. 2005; Hahn E. & Bacharier L.B. 2005)

濕疹

成年人過敏性哮喘或鼻炎

喘嗚 /

哮喘鼻炎

哮喘 /

鼻炎 / 濕疹因食物引起的

過敏症狀

誘發過敏激發過程

• Randomize, çok merkezli, çift-kör, paralel grup, plasebo-kontrollu• Astım için yüksek riskli 285 iki ve üç yaş olgular• Fluticasone 44 g/puff veya plasebo (2 puffs b.i.d.)

3 yıl3 yıl

TaramaTarama//UygunlukUygunluk Run-inRun-in

Yararlılık Testleri Arası

PEAKPEAK (Prevention of Early Asthma in Kids)(Prevention of Early Asthma in Kids): : Çalışma ProtokoluÇalışma Protokolu

1 & 21 & 2 yıl yıl1 1 ayay

Randomizasyon

TedaviTedavi GözlemGözlem

Guilbert et al, NEJM 2006;354:1985

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

6 12 18 24 30 36

† † †

†

ICSPlacebop<0.05p<0.01

Pro

porti

on o

f Epi

sode

-free

Day

s

Months

Çalışma Süresince Semptomsuz GünlerÇalışma Süresince Semptomsuz Günler

TedaviTedavi GGözlemözlem

Guilbert et al, NEJM 2006;354:1985

0

20

40

60

80

100

Sayı/100 çocuk yılı Plasebo

ICS

Tedavi Fazında Tedavi Fazında ICS EICS Etkisitkisi

P<0.001

Astım Alevlenmesi

Guilbert et al, NEJM 2006;354:1985

ETACETAC

Warner JO et al. JACI 2001;108:929-37

EPAACEPAAC

Th1

Th2

TCD4+ ITİMMÜN DEVİASYON?ANERJİ?HEPSİ?

IL-4IL-5IL-9

IL-2INF-g

Mechanismsİmmünoterapi İmmünoterapi MeMekanizmasıkanizması

New sensitizations after 3 years:55% SIT group vs 100% control group.

Des Roches et al, JACI 1997

New sensitizations after 3 years: 25% SIT group vs 67% control group.

Pajno et al, Clin Exp Allergy 2001

New sensitizations after 4 years23% SIT group vs 68% control group.Purello D’Ambrosio et al, Clin Exp Allergy 2001

IT: Yeni Duyarlılıkların Gelişmesini ÖnlerIT: Yeni Duyarlılıkların Gelişmesini Önler

SpeSpesifiksifik immunoterap immunoterapi AR’li Çocuklarda astım i AR’li Çocuklarda astım gelişimini önlergelişimini önler (PAT (PAT çalışmasıçalışması))

Rinitli 205 çocuk

yaş: 6-14 yılçayır veya huş allerjisi3 yıl süreyle immünoterapi

SIT KONTROL

%60

19

4032

Astım yokAstım var

Moller C et al, JACI 2002Niggemann et al, Allergy 2006;61:855-9

Astım TedavisiAstım Tedavisi

allerjenden korunma

intermittan astım hafif persistan astım

orta persistan astım

ağır persistan astım

farmakoterapi

immünoterapi

Uyaranlara Maruziyetin AzalmasıUyaranlara Maruziyetin Azalması

Egzersiz

Hava

Kokular

Hava Kirliliği Sigara

Dumanı

Dışortam mantar

&polen

İçortam küfü

Hayvan epiteli

Pests

Akarlar

Astım atağı

Allerji KılıflarıAllerji Kılıfları

Halken S et al. JACI 2003;111:169-76

ARIA UPDATE

Astım hangi şiddette olursa olsun; -Duyarlı olduğu antijene maruziyet azaltılmalı. Bunun için çok yönlü, ortak bir yaklaşım gereklidir (Kanıt A)-Sigara dumanı, odun sobası ve şömine dumanı , kuvvetli kokulara maruziyet önlenmeli (Kanıt C)-Hava kirliliği fazla olduğunda dışarda spor yapılmamalı (Kanıt C)-Nonselektif B-bloker kullanılmamalı (Kanıt C)-Sülfitli gıdalar yenmemeli (Kanıt C) NHLBI Report 2007

1997 RAPORUNDAN TEMEL FARKLAR

İçortam allerjenleriyle temasın azaltılması ile astım kontrolu daha kuvvetlenecek, ancak bunun için çok yönlü yaklaşım gereklidir

Formaldehit ve uçucu organik gazlar astım için potansiyel risk faktörleridir

İnfluenza aşısı astım ataklarının sıklığını/şiddetini azaltmaz

NHLBI Report 2007

AstAstım Tedavisi ve Korunma:ım Tedavisi ve Korunma: 2 Paralel Yolun Hikayesi2 Paralel Yolun Hikayesi

Martinez FD 2007, JACI, in press

GenlerXÇevre GenlerXÇevre

Havayolu inflamasyonu

Klinik Astım

Anormal Havayolu Gelişimi(remodeling?)

Sol fonk.bozulma/ büyümede gerileme

Sigara

YÜKSEK RİSKLİ GRUBU

BELİRLE

PRİMER KORUNMA

SEKONDER KORUNMA

ÇEVREYİ DÜZELT

Şimdi•AileöyküsüGelecekte•Biyomarkırlar•Astım/allerji genleri

Şimdi•Besin allerjenleriyle az temasAraştırılmakta•Aeroallerjenlerle az temas•Diyet suppl.•Aşılama•Probiyotikler•Farmakolojik ajanlar•Ortak yaklaşımlar

•Atopik dermatit•Besin allerjisi•Allerjik duyarlanma•?Astım•?Allerjik rinit önlenmesi

Prevelansda azalma

Azalmış morbidite

•Allerjen ve hava kirliliği ile temasın azaltılması• Allerjen SIT•İlaçlar

İkiİki ( (KışkırtıcıKışkırtıcı) ) GörüşGörüş

• Astımla-ilintili havayolu remodeling ve solunum fonksiyonlarındaki gelişimsel bozulmalar çoğunlukla okul öncesi yıllarda oluşmakta: bu değişikliklere neden olan olayları önlemek persistan astımı azaltacaktır.

• Hafif (orta?) persistan astımlı çocuklarda aralıklı, SABA ile kontrol tedavisi düzenli ICS tedavisi kadar etkili olabilir, ve çocuklar kadar ebeveynleri için de daha kabul edilebilir olacaktır.

Martinez FD

Nature begins with the cause and ends with the experience;

we need to operate in the reverse. -Leonardo da Vinci, 1512

TEŞEKKÜRLER!TEŞEKKÜRLER!