Krešėjimo sistemą veikiantys vaistai

odontologų praktikoje

Doc. Vytautas Kasiulevičius

VU MF

Įrodyta mažų acetilsalicilo rūgšties (aspirino)

dozių nauda:

pagrindinis širdies ir kraujagyslių ligų

profilaktinis gydymas

• Mažos aspirino dozės (75-325 mg) iki 25% sumažina

kardiovaskulinių ivykių riziką pacientams, kuriems gresia širdies ir

kraujagyslių liga, pavyzdžiui, miokardo infarktas ir išeminis

insultas, todėl yra pagrindinis širdies ir kraujagyslių ligų

profilaktinis gydymas

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet 2009; 373:1849–60

Europos kardiologų draugijos rekomendacijos

dėl mažų aspirino dozių vartojimo širdies ir

kraujagyslių ligų profilaktikai (2012 metų

rekomendacijos)

• Antrinė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

– Pacientams, kuriems jau išsivystė širdies ir kraujagyslių ligų, pavyzdžiui, miokardo infarktas, išeminis insultas ar praeinantis išemijos priepuolis

• Pirminė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

– Pagal 2012 metų Europos kardiologų draugijos rekomendacijas pirminei profilaktikai mažų aspirino dozių skyrimas apribotas.

– Dėl padidintos kraujavimo rizikos aspirinas ar klopidogrelis negali būti rekomenduojami individams be kardiovaskulinės ar cerebrovaskulinės ligos

European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012. Available on www.esc.org)

Europos Kardiologų Draugijos 2011 m. pacientų,

sergančių ūminiu koronariniu sindromu be ST segmento

pakilimo, gydymo gairės

• Aspirinas skiriamas visiems pacientams nesant kontraindikacijų – pradinė smūginė dozė 150 -300 mg, ilgalaikis gydymas 75 – 100mg doze (I, A įrodymai)

• Dviguba terapija –aspirinas derinyje su kitais antiagregantais (prasugrelis ar tikagreloris ar klopidogrelis) nesant kontraindikacijų turėtų būti skiriamas iki 12 mėn. (I,A įrodymai)

Europos Kardiologų Draugijos 2012 m. pacientų,

sergančių ūmiu miokardo infarktu su ST segmento

pakilimu, gydymo gairės

• Antiagregantų skyrimas

– Aspirinas 75 -100mg (I,A įrodymai)

– Netoleruojantiems aspirino kaip alternatyvinis vaistas klopidogrelis (I,B įrodymai)

– Dviguba terapija (po PKI) (I,A įrodymai):

• aspirinas ir prasugrelis ar

• aspirinas ir tikagreloras ar

• aspirinas ir klopidogrelis

Labai aukšta rizika: ne tik

širdies įvykiai

Įrodyta mažų acetilsalicilo rūgšties

dozių nauda

• Galvos smegenų išeminis insultas

• Praeinanti galvos smegenų išemijos ataka

• Periferinių kraujagyslių aterosklerozė

Mažos acetilsalicilo rūgšties dozės

patikimai sumažina mirčių nuo vėžio

riziką (51 tyrimo metaanalizė)

• Aspirinas, ypač artojant

ilgiau nei 5 metus,

sumažina mirtingumą

nuo vėžio

• 562 vs 664 mirtys; OR 0.85,

95% CI 0.76-0.96, p=0.008;

n=69224 ligoniai

• Aspirino grupėje buvo

stebima mažiau ne

kardiovaskulinių mirčių

• 1021 vs 1173; OR 0.63; 95%

CI 0.49-0.82; n=77549)

Peter M Rothwell et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death:

analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials // Lancet 2012; 379: 1602–12

Iki 30 proc. ligonių nutraukia mažų

aspirino dozių vartojimą

• 32 tyrimai, apibendrinantys > 144 800 pacientus,

vartojančius mažas aspirino dozes

• Vartojant mažas aspirino dozes netinkamai gydymo

režimo (t.y. nevartojo vaisto arba vartojo ne kasdien)

laikėsi nuo 10 iki >50 proc.pacientų

• Iki 30 proc. pacientų mažų aspirino dozių vartojimą

nutraukė patys.

– Beveik 50 proc. pacientų nurodė, kad mažų aspirino dozių

vartojimo nutraukimo priežastis buvo nepageidaujami šalutiniai

reiškiniai (įskaitant virškinimo sistemos simptomus).

Herlitz J. et al. Am J Cardiovasc Drugs 2010;10:125–41

Aspirino vietinis ir sisteminis poveikis

virškinimo traktui

• Aspirinas veikia sistemiškai per prostaglandinų, kurie yra svarbūs skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinės apsaugai, sintezės slopinimą

Wallace J. Gastroenterology 1997; 112:1000-16

Virškinimo trakto pažeidimo

pasireiškimas vartojant mažas

aspirino dozes

• Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos – 10 proc. ligonių

• Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos erozijos – 60 proc. ligonių

• Vyresniems nei 70 metų ligoniams ir infekuotiems Helicobacter pylori opų pasireiškimo dažnis padidėja 3 kartus

Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801

Pasir

eiš

kim

as p

er

3m

ėn

. %

n=113

0

10

20

30

40

50

60

70

Opos Erozijos

Skrandis

Duodenum

Skrandis ir/ar

duodenum

8,6%

0,7%

0

2

4

6

8

10

Klopidogrelis

n=161

Aspirinas + ezomeprazolas

n=159

Kumuliacinis kraujavimų iš opų pasireiškimas per 12 mėn. %

p=0.001

Chan et al. N Eng J Med 2005;352:238–44

Aspirino pakeitimas klopidogreliu

neapsaugo nuo opų atsiradimo rizikos

Nėra “saugių” asprino formuluočių.

Įvairių formų aspirinas pažeidžia skrandžio

gleivinę

Garcia Rodriguez et al 2001

Virškinimo sistemos komplikacijų santykinė rizika

0 1 2 3 4 5 6

“Sušvelnintas” (buffered)

aspirinas

Įrodyta santykinė aspirino

rizika

Grynas aspirinas

Dengtas apvalkalu aspirinas

Ligonių, vartojančių mažas aspirino dozes,

virškinimo trakto pažeidimo įvertinimas

(iš ACCF/ACG/AHA 2008 Ekspertų bendro supratimo dokumento )

Bhatt D. L. et al. Circulation 2008;118:1894–909

Reikia antitrombocitinio gydymo?

Virškinimo sistemos rizikos veiksnių įvertinimas

Testuoti H. pylori ir

gydyti, jei infekuota

PSI Daugiau kaip vienas rizikos veiksnys: •amžius 60 metų

•Kortikosteroidų vartojimas

•Dispepsijos arba GERD simptomai

Ne Taip

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Dvigubas antitrombocitinis gydymas

Kartu vartojami krešėjimą slopinantys vaistai

Praeityje buvusi opos komplikacija

Praeityje buvusi opinė liga (be kraujavimo)

Giliųjų venų trombozė

• Vienas iš 1 000 žmonių.

• Lietuvoje 3 000 atvejų per metus.

• Kiekvienas šeimos gydytojas per metus ,,mato” 2 – 3 giliųjų venų trombozės atvejus.

• Kiekvienas šeimos gydytojas per metus ,,mato” 1 plaučių emboliją.

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Virchovo triada

• Venų stazė

• Venų sienelės pažeidimas

• Hiperkoaguliacija

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Giliųjų venų trombozės rizikos faktoriai

• Bendri

- Amžius

- Imobilizacija > 3d

- Nėštumas / pogimdyvinis laik.

- Didžioji chirurgija < 4 sav.

- Kelionė (>4h) per praėjusias 4 sav.

• Medicininės būklės

- Vėžys

- Buvusi GVT

- LŠN

- Sepsis

- Nefrotinis sindromas

• Trauma

- CNS / nugaros smegenų sužalojimas

- Nudegimas

- Apatinių galūnių lūžymas

• Hematologiniai

- Thrombocitozė

- Antitrombino III deficicitas

- Proteino C deficitas

- Proteino S deficitas

- V Leideno factorius

• Vaistai

- Kontraceptikai

- Estrogenai

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Anamnezė ir ištyrimas

• Edema

• Kojos skausmas

• Paviršinis tromboflebitas

- Padidina GVT riziką (apie 40 proc.

pacientų)

• Karščiavimas

• Statistika: į gydytojus pacientai

kreipiasi po savaitės.

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Wells Clinical Score giliųjų venų trombozei

įvertinti

Clinical Parameter Score

Active cancer +1

Paralysis or recent immobilization of extremities +1

Recently bedridden for > 3 days or major surgery <4 weeks +1

Tenderness along distribution of deep venous system +1

Entire leg swollen +1

Calf swelling > 3cm circumference difference from unaffected leg +1

Pitting edema +1

Previous DVT +1

Collateral superficial veins +1

Alternative diagnosis as likely or more likely than DVT -2

High Probability ≥ 3

Moderate Probability 1 or 2

Low Probabillity 0

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Kuriuos pacientus siųsti kraujagyslių

chirurgui?

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija

susiję

Warfarinas

• Vitamino K antagonistai (vitKA) – warfarinas,

acenokumarolis – kraujo krešėjimą lėtinantys vaistai.

• Warfariną galima vartoti tik paskyrus gydytojui ir

reguliariai tikrinant kraujo krešėjimo rodiklius:

protrombino indeksą (ţymima SPA) ir tarptautinį

normalizuotą santykį (ţymima INR). Atsiţvelgiant į

klinikinę situaciją, vartojant antikoaguliantus, SPA turi būti

15-25 proc., INR 2,0-4,0.

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Antikoaguliantų taikiniai

NFH AT

GERIAMIEJI

TIESIOGINIO VEIKIMO

INJEKCINIAI

NETIESIOGINIO VEIKIMO

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXa VIIIa

Va

II

Fibrinas Fibrinogenas

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban MMMH AT

Fondaparinux AT

Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.

Ximelagatran

Dabigatran

AZD 0837

VKA slopina keleto

koaguliacijos faktorių

sintezę kepenyse3

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Savybė Nauda

Vieną kartą per parą geriama dozė Patogus vartojimas ir ligoninėje, ir už jos ribų, ypač vartojant ilgą

laiką

Nuspėjamumas Saugus ir veiksmingas koaguliacijos reguliavimas nuo pirmosios

dozės iki gydymo pabaigos

Platus terapinis langas Plačios saugumo ribos su veiksmingomis dozėmis

Fiksuota dozė daugumai pacientų Patogus vartojimas – nereikalingas dozės koregavimas

Nereikalingas stebėjimas Patogu ir mažiau sveikatos priežiūros išlaidų dėl retesnių vizitų į

ligoninę/pas gydytoją

Maža maisto ir vaisto sąveikos rizika Paprastas vartoti, bet veiksmingesnis bei saugesnis

Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440.

Idealaus antikoagulianto savybės

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE 24

* PV paplitimo Europoje ir JAV duomenys

1. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119–125; 2. Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-2375;

3. Wolf PA et al. Stroke 1991;22:983–988; 4. Marini C et al. Stroke 2005;36:1115–1119.

Didelė pacientų problema – PV ir jo pasekmės

Insultas sukelia neįgalumą ir nužudo milijonus žmonių visame pasaulyje. Insulto profilaktika – vienas pagrindinių gydytojų ir pacientų uždavinių

Daugiau nei 10 mln. pacientų vargina PV*

Manoma, kad šis skaičius iki 2050 m. padidės du kartus

PV insulto riziką padidina 5 kartus

1/3 insultų ≥65 m. amžiuje išsivysto dėl PV

50% pacientų su PV, kuriems įvyksta insultas, miršta per metus

>50% pacientų, susirgę insultu dėl PV, tampa neįgalūs

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

Rizikos įvertinimas pagal CHADS2

ir CHA2DS

2-VASc

Priskiriami balai

Rizikos veiksniai CHADS2 CHA2DS2-VASc

Amžius (metai)

65–74 +1

≥75 +2

>75 +1

Lėtinis širdies

nepakankamumas +1 +1

Hipertenzija +1 +1

Cukrinis diabetas +1 +1

Insultas/PSIP +2 +2

Kraujagyslių liga* +1

Moteriška lytis +1

Suminis balas: 0–6 Suminis balas: 0–9 *MI, periferinė arterijų liga ar aortos plokštelė

Lip GY et al. Chest 2010;137:263–272

{Patentuota ir konfidencialu © AstraZeneca 2010– NAUDOTI TIK BENDROVĖS VIDUJE

75.7%

15.1%

≥2

1

Vienas didysis rizikos

veiksnys ar

≥2 kliniškai svarbūs

ne didieji rizikos veiksniai

Vienas kliniškai svarbus ne

didysis rizikos veiksnys

Geriamieji antikoaguliantai

Geriamieji antikoaguliantai arba

aspirinas (75–325 mg); geriau

geriamieji antikoaguliantai

≥2

1

Vienas didysis rizikos

veiksnys ar

≥2 kliniškai svarbūs

ne didieji rizikos veiksniai

Vienas kliniškai svarbus ne

didysis rizikos veiksnys

Geriamieji antikoaguliantai

Geriamieji antikoaguliantai

arba aspirinas

(75–325 mg); geriau geriamieji

antikoaguliantai

75,7%

15,1% Vidutinė Vidutinė

Didelė Didelė

2010 EKD rekomendacijos

Rizikos

kategorija

Rizikos balas ir rizikos veiksniai

Pagal CHADS2 & CHA2DS2-VASc balus

Rekomenduojamas

antitrombozinis gydymas

Maža 0 Nėra rizikos veiksnių

Arba aspirinas(75–325 mg) arba

jokio antitrombozinio gydymo.

Geriau: jokio antitrombozinio

gydymo nei aspirinas

9,2%

Dažnis

( % )

Xarelto registracijos informacija: Xarelto yra indikuotinas insulto ir sisteminio embolizmo

profilaktikai suaugusiems pacientams, kuriems yra prieširdžių virpėjimas su vienu ar

daugiau rizikos veiksnių, tokių kaip lėtinis širdies nepakankamumas, hipertenzija, amžius ≥

75 m., cukrinis diabetas, buvęs insultas ar praeinantis išemijos priepuolis.

Šaltinis: Gage BF, 2001; Lip G, et al. Euro Heart Survey patients;

ESC Guidelines, Fuster et al. 2011