Krešėjimo sistemą veikiantys

vaistai

Vytautas Kasiulevičius

VU Medicinos fakultetas

• Gluosnio žievė prieš 5 000 metų buvo naudojama skausmo malšinimui.

• Salicinas išgautas iš gluosnio žievės 1828 m. ir vaistų pramonės pradėtas

gaminti 1874 m.

• Aspirinas – 1897 m.

• Indometacinas – 1964 m.

• Ibuprofenas – 1969 m.

• Vane ir Piper nustatė 1971 m., kad NVNU inhibuoja prostaglandinus.

• Diklofenakas – 1974 m.

• Naproksenas – 1976 m.

• COX enzimas 1976 m.

• COX 2 – 1991 m.

NVNU istorija

Arachidoninės rūgšties virsmas organizme

Science, 2012

data VU, fakultetas

Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory

drugs: network meta-analysis // BMJ 2011;342:c7086

38. Bueno H, Bardaji A, Patrignani P, et al. Use of non-steroidal antiinflammatory drugs and type-specific risk of acute coronary syndrome. Am J Cardiol.

2010;105:1102–1106.

39. Fosbol EL, Folke F, Jacobsen S, et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals.

Circ Cardiovasc Quality Outcomes. 2010;3:395–405.

40. Fosbol EL, Gislason GH, Jacobsen S, et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin Pharmacol Ther. 2009;85:190– 197.

41. Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-

inflammatory drugs in the general population. JAmColl Cardiol. 2008;52:1628–1636.

42. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and

nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006; 113:2906–2913. .

Įrodyta mažų acetilsalicilo rūgšties (aspirino) dozių nauda:

pagrindinis širdies ir kraujagyslių ligų profilaktinis gydymas

• Mažos aspirino dozės (75-325 mg) iki 25% sumažina kardiovaskulinių

ivykių riziką pacientams, kuriems gresia širdies ir kraujagyslių liga,

pavyzdžiui, miokardo infarktas ir išeminis insultas, todėl yra pagrindinis

širdies ir kraujagyslių ligų profilaktinis gydymas

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet 2009; 373:1849–60

Europos kardiologų draugijos rekomendacijos dėl mažų

aspirino dozių vartojimo širdies ir kraujagyslių ligų

profilaktikai (2012 metų rekomendacijos)

• Antrinė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

– Pacientams, kuriems jau išsivystė širdies ir kraujagyslių ligų, pavyzdžiui,

miokardo infarktas, išeminis insultas ar praeinantis išemijos priepuolis

• Pirminė širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

– Pagal 2012 metų Europos kardiologų draugijos rekomendacijas pirminei

profilaktikai mažų aspirino dozių skyrimas apribotas.

– Dėl padidintos kraujavimo rizikos aspirinas ar klopidogrelis negali būti rekomenduojami

individams be kardiovaskulinės ar cerebrovaskulinės ligos

European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012. Available on www.esc.org)

Europos Kardiologų Draugijos 2011 m. pacientų, sergančių ūminiu

koronariniu sindromu be ST segmento pakilimo, gydymo gairės

• Aspirinas skiriamas visiems pacientams nesant kontraindikacijų – pradinė smūginė dozė 150 -300 mg,

ilgalaikis gydymas 75 – 100mg doze (I, A įrodymai)

• Dviguba terapija –aspirinas derinyje su kitais antiagregantais (prasugrelis ar tikagreloris ar

klopidogrelis) nesant kontraindikacijų turėtų būti skiriamas iki 12 mėn. (I,A įrodymai)

Europos Kardiologų Draugijos 2012 m. pacientų, sergančių ūmiu

miokardo infarktu su ST segmento pakilimu, gydymo gairės

• Antiagregantų skyrimas

– Aspirinas 75 -100mg (I,A įrodymai)

– Netoleruojantiems aspirino kaip alternatyvinis vaistas klopidogrelis (I,B įrodymai)

– Dviguba terapija (po PKI) (I,A įrodymai):

• aspirinas ir prasugrelis ar

• aspirinas ir tikagreloras ar

• aspirinas ir klopidogrelis

Aspirino vietinis ir sisteminis poveikis

virškinimo traktui

• Aspirinas veikia sistemiškai per prostaglandinų, kurie yra svarbūs skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinės apsaugai, sintezės slopinimą

Wallace J. Gastroenterology 1997; 112:1000-16

Virškinimo trakto pažeidimo pasireiškimas vartojant

mažas aspirino dozes

• Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos – 10 proc. ligonių

• Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos erozijos – 60 proc. ligonių

• Vyresniems nei 70 metų ligoniams ir infekuotiems Helicobacter pylori opų pasireiškimo dažnis padidėja 3 kartus

Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801

Pa

sir

eiš

kim

as

pe

r 3

mė

n. %

n=113

0

10

20

30

40

50

60

70

Opos Erozijos

Skrandis

Duodenum

Skrandis ir/ar

duodenum

Giliųjų venų trombozė

• Vienas iš 1 000 žmonių.

• Lietuvoje 3 000 atvejų per metus.

• Kiekvienas šeimos gydytojas per metus ,,mato” 2 – 3 giliųjų venų trombozės atvejus.

• Kiekvienas šeimos gydytojas per metus ,,mato” 1 plaučių emboliją.

Virchovo triada

• Venų stazė

• Venų sienelės pažeidimas

• Hiperkoaguliacija

Giliųjų venų trombozės rizikos faktoriai

• Bendri

- Amžius

- Imobilizacija > 3d

- Nėštumas / pogimdyvinis laik.

- Didžioji chirurgija < 4 sav.

- Kelionė (>4h) per praėjusias 4 sav.

• Medicininės būklės

- Vėžys

- Buvusi GVT

- LŠN

- Sepsis

- Nefrotinis sindromas

• Trauma

- CNS / nugaros smegenų sužalojimas

- Nudegimas

- Apatinių galūnių lūžymas

• Hematologiniai

- Thrombocitozė

- Antitrombino III deficicitas

- Proteino C deficitas

- Proteino S deficitas

- V Leideno factorius

• Vaistai - Kontraceptikai

- Estrogenai

Anamnezė ir ištyrimas

• Edema

• Kojos skausmas

• Paviršinis tromboflebitas

- Padidina GVT riziką (apie 40 proc. pacientų)

• Karščiavimas

• Statistika: į gydytojus pacientai kreipiasi po

savaitės.

Giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija susiję

PATE

• 10% iš mirusiųjų ligoninėse miršta nuo PATE1-3

• 1% iš visų hospitalizuotų miršta nuo PATE1-3

• Visoje ES (454 milijonai gyventojų) nuo VTE kasmet

galimai miršta 500,000 žmonių

1. Cohen AT, et al. Haemostasis. 1996;26:65–71;

2. Lindblad B, et al. BMJ. 1991;302:709–11;

3. Sandler DA, Martin JF. J R Soc Med. 1989;82:203–5.

Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas 2009, tomas XIII, Nr. 5

* PV paplitimo Europoje ir JAV duomenys

1. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119–125; 2. Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-2375;

3. Wolf PA et al. Stroke 1991;22:983–988; 4. Marini C et al. Stroke 2005;36:1115–1119.

Prieširdžių virpėjimas ir jo pasekmės

Insultas sukelia neįgalumą ir nužudo milijonus žmonių visame pasaulyje. Insulto profilaktika – vienas pagrindinių gydytojų ir pacientų uždavinių

Daugiau nei 10 mln. pacientų vargina PV*

Manoma, kad šis skaičius iki 2050 m. padidės du kartus

PV insulto riziką padidina 5 kartus

1/3 insultų ≥65 m. amžiuje išsivysto dėl PV

50% pacientų su PV, kuriems įvyksta insultas, miršta per metus

>50% pacientų, susirgę insultu dėl PV, tampa neįgalūs

Rizikos įvertinimas pagal CHADS2 ir CHA2DS2-VASc

Priskiriami balai

Rizikos veiksniai CHADS2 CHA2DS2-VASc

Amžius (metai)

65–74 +1

≥75 +2

>75 +1

Lėtinis širdies

nepakankamumas +1 +1

Hipertenzija +1 +1

Cukrinis diabetas +1 +1

Insultas/PSIP +2 +2

Kraujagyslių liga* +1

Moteriška lytis +1

Suminis balas: 0–6 Suminis balas: 0–9

*MI, periferinė arterijų liga ar aortos plokštelė Lip GY et al. Chest 2010;137:263–272

75.7%

15.1%

≥2

1

Vienas didysis rizikos veiksnys

ar

≥2 kliniškai svarbūs

ne didieji rizikos veiksniai

Vienas kliniškai svarbus ne

didysis rizikos veiksnys

Geriamieji antikoaguliantai

Geriamieji antikoaguliantai arba

aspirinas (75–325 mg); geriau

geriamieji antikoaguliantai

≥2

1

Vienas didysis rizikos veiksnys

ar

≥2 kliniškai svarbūs

ne didieji rizikos veiksniai

Vienas kliniškai svarbus ne

didysis rizikos veiksnys

Geriamieji antikoaguliantai

Geriamieji antikoaguliantai

arba aspirinas

(75–325 mg); geriau geriamieji

antikoaguliantai

75,7%

15,1% Vidutinė Vidutinė

Didelė Didelė

EKD rekomendacijos (2010)

Rizikos

kategorija

Rizikos balas ir rizikos veiksniai

Pagal CHADS2 & CHA2DS2-VASc balus

Rekomenduojamas

antitrombozinis gydymas

Maža 0 Nėra rizikos veiksnių

Arba aspirinas(75–325 mg) arba jokio

antitrombozinio gydymo. Geriau: jokio

antitrombozinio gydymo nei aspirinas

9,2%

Dažnis

( % )

Šaltinis: Gage BF, 2001; Lip G, et al. Euro Heart Survey patients;

ESC Guidelines, Fuster et al. 2011

Antikoaguliantų taikiniai

NFH AT

GERIAMIEJI

TIESIOGINIO VEIKIMO INJEKCINIAI

NETIESIOGINIO VEIKIMO

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXa VIIIa

Va

II

Fibrinas Fibrinogenas

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban MMMH AT

Fondaparinux AT

Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.

Ximelagatran

Dabigatran

AZD 0837

VKA slopina keleto

koaguliacijos faktorių

sintezę kepenyse3

Savybė Nauda

Vieną kartą per parą geriama dozė Patogus vartojimas ir ligoninėje, ir už jos ribų, ypač

vartojant ilgą laiką

Nuspėjamumas Saugus ir veiksmingas koaguliacijos reguliavimas nuo

pirmosios dozės iki gydymo pabaigos

Platus terapinis langas Plačios saugumo ribos su veiksmingomis dozėmis

Fiksuota dozė daugumai pacientų Patogus vartojimas – nereikalingas dozės koregavimas

Nereikalingas stebėjimas Patogu ir mažiau sveikatos priežiūros išlaidų dėl retesnių

vizitų į ligoninę/pas gydytoją

Maža maisto ir vaisto sąveikos rizika Paprastas vartoti, bet veiksmingesnis bei saugesnis

Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440.

Idealaus antikoagulianto savybės

• Vitamino K antagonistai (vitKA) – warfarinas, acenokumarolis

– kraujo krešėjimą lėtinantys vaistai.

• Warfariną galima vartoti tik paskyrus gydytojui ir reguliariai

tikrinant kraujo krešėjimo rodiklius: protrombino indeksą

(SPA) ir tarptautinį normalizuotą santykį (INR).

• Atsižvelgiant į klinikinę situaciją, vartojant antikoaguliantus,

SPA turi būti 15-25 proc., INR 2,0-4,0.

Warfarinas

Dabigatran, Rivaroxaban

Apixaban, Edoxaban

Dabigatran, Rivaroxaban

Apixaban, Edoxaban

Dabigatran, Rivaroxaban

Apixaban, Edoxaban • Naujieji geriamieji antikoaguliantai yra pranašesni už

kitus antikoaguliantus: VKA ir heparinus

(nefrakcionuotą hepariną ir mažos molekulinės masės

heparinus), nes:

• jie vartojami per os, o tai išskiria juos iš visų

parenterinių antikoaguliantų;

• jų veikimo pradžia yra greita, farmakokinetika

nuspėjama, o sąveika su maistu ar vaistais yra maža,

todėl nereikia rutiniškai atlikti kraujo krešėjimo tyrimų,

o tai labai svarbios savybės, palyginti su varfarinu.

MMMH

• Tai depolimerizuotas heparinas, kuris, priklausomai nuo savo

grandinės ilgio, turi skirtingą afinitetą trombinui.

• Anti IIa ir anti-Xa efektas skiriasi tarp skirtingų šios klasės

atstovų (pvz., deltaparinas, enoksaparinas ir kt.) priklausomai nuo

grandinės ilgio.

• MMMH preparatai leidžiami po oda ir yra daug labiau nuspėjami

nei nefrakcionuotas heparinas, todėl jų nereikia monitoruoti.

• MMMH klinikinėje praktikoje dažniausiai sėkmingai naudojami

GVT prevencijai bei gydymui, skiriami pacientams, turintiems

mechaninius širdies vožtuvus.

Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas

Aspirino nutraukimas

• Jei pacientas buvo gydytas aspirinu, perioperaciniu

laikotarpiu turėtų būti apsvarstytas tolimesnis

aspirino skyrimas (IIa, B).

• Tik tais atvejais, kai hemostazė sunkiai

kontroliuojama operacijos metu, turėtų būti

apsvarstytas aspirino skyrimo nutraukimas (IIa, B).

Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and

perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk

assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of

Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J

2009;30:2769-2812

Pervedimas iš antikoaguliantų į MMMH

• Skiriant geriamuosius antikoaguliantus, operacija gali būti saugiai

atliekama, jei tarptautinis normalizuotas santykis (INR) nesiekia

1,5, tačiau jei kraujavimo rizika maža (pvz., lęšiuko keitimo

operacija), antikoaguliacinio gydymo keisti nereikia.

• Kitais atvejais, esant didelei kraujavimo rizikai (operacijos, kai

negalimas kraujavimo sustabdymas užspaudžiant), reikia pereiti

prie MMMH.

Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and

perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac

Risk assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European

Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur

Heart J 2009;30:2769-2812

Pervedimas iš antikoaguliantų į MMMH

• Geriamųjų antikoaguliantų skyrimas turi būti

nutrauktas likus 5 dienoms iki operacijos.

• MMMH paskiriami praėjus 2 dienoms po

varfarino skyrimo nutraukimo.

Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and

perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk

assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of

Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J

2009;30:2769-2812

MMMH dozavimas

• Esant nedidelei tromboembolijos rizikai skiriama

profilaktinė MMMH dozė kartą per parą, o esant

didelei – terapinė dozė (70TV/kg anti-Xa) du

kartus paroje.

• Paskutinė MMMH dozė skiriama ne mažiau kaip

12 val. iki operacijos.

Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and

perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk

assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of

Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J

2009;30:2769-2812

Geriamųjų antikoaguliantų skyrimo

atnaujinimas

• Operacijos dieną dar kartą turėtų būti įvertintas INR, o operacija

atidėta, jei jis viršija 1,5. Atsižvelgiant į krešėjimo sistemos būklę,

MMMH priešoperacinėmis dozėmis atnaujinamas praėjus 1-2

dienoms (ne mažiau kaip 12 val.) po operacijos.

• Geriamųjų antikoaguliantų skyrimas atnaujinamas pirmą ar antrą

pooperacinę parą priešoperacinėmis dozėmis, dvi pirmas paras

skiriant 50% papildomą dozę. MMMH turėtų būti tęsiamas, kol

INR pasieks terapinį lygį.

Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and

perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk

assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of

Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J

2009;30:2769-2812

Taktika skubios operacijos metu

• Jei pacientams, gydomiems geriamaisiais

antikoaguliantais, prireiktų skubios operacijos,

antikoaguliantų poveikiui panaikinti rekomenduojama

nedidelė vitamino K dozė (2,5-5 mg į veną arba per os).

• Greitesniam efektui pasiekti papildomai

rekomenduojama skirti šviežiai šaldytos plazmos ar kito

protrombino koncentrato.

Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and

perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk

assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of

Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J

2009;30:2769-2812

Dėkoju už dėmesį !