T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

ANESTEZİYOLOJİ VE REANİMASYON

ANABİLİM DALI

KRONİK ÖZOFAGİAL STRİKTÜR GELİŞEN

ÇOCUKLARDA ORAL MİDAZOLAM,

DEKSMEDETOMİDİN VE MELATONİN

PREMEDİKASYONUNUN KARŞILAŞTIRILMASI

Dr. Özlem ÖZMETE

UZMANLIK TEZİ

Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ

ADANA - 2009

I

TEŞEKKÜR

Anesteziyoloji ve Reanimasyon uzmanlığı eğitimim süresince katkılarını

esirgemeyen Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Geylan

Işık‟a, asistanlık eğitim sürecindeki emekleri ve uzmanlık tezimin hazırlanmasında

verdiği sonsuz destek için hocam ve tez danışmanım Doç. Dr. Yasemin Güneş‟e,

Anabilim Dalı‟ndaki diğer öğretim üyeleri; Prof. Dr. Dilek Özcengiz‟e, Prof. Dr.

Tayfun Güler‟e, Doç. Dr. Hayri Özbek‟e, Doç. Dr. Hakkı Ünlügenç‟e, Doç. Dr.

Mehmet Özalevli‟ye, Doç. Dr. Murat Gündüz‟e teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca,

asistanlık eğitimim sırasında bilgilerinden faydalandığım Prof. Dr. Hasan Akman‟a,

Prof. Dr. Anış Arıboğan‟a ve başka bir üniversitede meslek hayatını devam ettirmekte

olan Prof. Dr. Okan Balcıoğlu‟na teşekkürlerimi borç bilirim.

Tez çalışmalarım döneminde yardımlarından dolayı Çocuk Cerrahisi Anabilim

Dalları öğretim üyeleri hocalarıma ve araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma

teşekkürlerimi sunarım.

Ayrıca arkadaşlık ve aile ortamını paylaştığım, çalışmama katkıda bulunan tüm

araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma, ameliyathane, Reanimasyon ve Algoloji Bilim

Dalı‟nda görevli hemşire, teknisyen ve personel arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım.

Tez çalışmam süresince sevgisini ve varlığını hep hissettiğim, moral kaynağım

oğlum Sarp‟a,

Bu mücadelelerle dolu eğitim sürecim boyunca hep yanımda olan, sevgisinden

güç aldığım eşim Serkan‟a,

Tüm öğrenim hayatım boyunca benden maddi - manevi desteklerini hiçbir zaman

esirgemeyen, minnettarlığımı kelimelerle anlatamayacağım çok değerli aileme bana

sağladıkları tüm imkanlar için şükranlarımı sunarım.

II

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR ............................................................................................................................ I

İÇİNDEKİLER ...................................................................................................................... II

TABLO LİSTESİ ................................................................................................................... V

ŞEKİL LİSTESİ ................................................................................................................... VI

KISALTMA LİSTESİ ........................................................................................................ VII

ÖZET ................................................................................................................................. VIII

ABSTRACT ......................................................................................................................... IX

1. GİRİŞ VE AMAÇ ............................................................................................................... 1

2.GENEL BİLGİLER ............................................................................................................. 3

2.1.Premedikasyonun Tarihçesi .......................................................................................... 3

2.2 Premedikasyon Hazırlığı ............................................................................................... 4

2.3. Premedikasyonun Amaçları ......................................................................................... 5

2.4. Premedikasyonda Kullanılan İlaçlar ............................................................................ 6

2.4.1. Hipnotikler ve Sedatifler ....................................................................................... 6

2.4.1.1. Barbitüratlar .................................................................................................... 6

2.4.1.2. Trankilazanlar ................................................................................................. 6

2.4.1.3. Benzodiyazepinler .......................................................................................... 7

2.4.2 Narkotik Analjezikler (Opioidler) .......................................................................... 7

2.4.3. Antikolinerjikler .................................................................................................... 8

2.4.4. Histamin(H2) Reseptör Antagonistleri .................................................................. 9

2.5. Premedikasyonda Dikkat Edilecek Hususlar ............................................................... 9

2.6. Araştırmada Kullanılan İlaçlar Hakkında Genel Bilgiler ........................................... 11

2.6.1. Midazolam ........................................................................................................... 11

2.6.1.1. Midazolamın Santral Sinir Sistemine Etkileri .............................................. 12

2.6.1.2. Kardiyovasküler Sisteme Etkileri ................................................................. 13

2.6.1.3. Solunum Sistemine Etkileri .......................................................................... 13

2.6.1.4. Endikasyonlar ............................................................................................... 14

2.6.2. Deksmedetomidin ................................................................................................ 15

2.6.2.1. Farmakolojik Özellikleri ............................................................................... 15

III

2.6.2.2. Farmakodinami ve Farmakokinetiği ............................................................. 16

2.6.2.3. Deksmedetomidinin Santral Sinir Sistemi ve Kognitif Fonksiyonlar

Üzerine Etkileri .......................................................................................................... 17

2.6.2.4. Kardiyovasküler Etkileri ............................................................................... 18

2.6.2.5. Solunum Sistemi Üzerine Etkileri ................................................................ 19

2.6.2.6. Analjezi ve Deksmedetomidin ...................................................................... 19

2.6.3. Melatonin ............................................................................................................. 19

2.6.3.1. Melatoninin Tarihçesi ve Tanımı .................................................................. 19

2.6.3.2. Melatonin Sentez ve Metabolizması ............................................................. 20

2.6.3.3. Melatonin Salınımı ....................................................................................... 21

2.6.3.4. Melatonin Metabolitleri ................................................................................ 23

2.6.3.5. Melatoninin Etkileri ...................................................................................... 23

2.6.3.5.1. Reprodüksiyonun Mevsimlere Göre Düzenlenmesinde Melatoninin

Rolü ........................................................................................................................ 23

2.6.3.5 2. Uyku ve Melatonin ................................................................................. 24

2.6.3.5.3. Melatoninin Merkezi Sinir Sistemi Üzerine Etkileri ............................. 24

2.6.3.5.4. Yaşlanma ve Melatonin .......................................................................... 25

2.6.3.5.5. Kanser ve Melatonin .............................................................................. 25

2.6.3.5.6. Melatoninin İmmün Sistem Üzerine Etkileri ......................................... 26

2.6.3.5.7. Melatoninin Antioksidan Etkileri ........................................................... 26

2.6.3.5.8. Psikiyatrik Hastalıklarda Melatoninin Rolü ........................................... 27

2.6.3.5.9. Kardiyovasküler Hastalıklarda Melatonin Rolü..................................... 27

2.6.3.5.10. Melatoninin Termoregülasyon Üzerine Etkileri .................................. 27

2.6.3.5.11. Melatoninin Premedikan Etkisi ............................................................ 28

3. GEREÇ VE YÖNTEM ..................................................................................................... 29

3.1. Hastaların Seçimi ....................................................................................................... 29

3.2. Preoperatif Dönem ..................................................................................................... 29

3.3. İntraoperatif Dönem ................................................................................................... 30

3.4. Postoperatif Dönem .................................................................................................... 30

3.5. Kullanılan Skala ve Skorlama Sistemleri ................................................................... 31

3.5.1. Preoperatif Aktivite Skorunun Değerlendirilmesi .............................................. 31

3.5.2. Preoperatif Anksiyete Skorunun Değerlendirilmesi ........................................... 31

IV

3.5.3. Preoperatif Sedasyon Düzeyinin Değerlendirilmesi .......................................... 32

3.5.4. Maskeye Yanıt Skorunun Değerlendirilmesi ..................................................... 32

3.6. İstatistik ve Verilerin Sunumu ................................................................................... 33

4. BULGULAR ..................................................................................................................... 34

4.1. Demografik Özellikler ve Operasyona Ait Veriler .................................................... 34

4.2. Hemodinamik Değişiklikler ....................................................................................... 34

4.2.1. Kalp Atım Hızı Değerleri .................................................................................... 34

4.2.1.1. Preoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri ........................................................... 34

4.2.1.2. İntraoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri ........................................................ 35

4.2.1.3. Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri ......................................................... 36

4.2.2. Periferik Oksijen Satürasyonu ............................................................................. 37

4.2.2.1. Preoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu ................................................... 37

4.2.2.2. İntraoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu ................................................. 37

4.2.2.3. Postoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu .................................................. 38

4.2.3. İntraoperatif Sistolik Arter Basıncı Değerleri ..................................................... 38

4.2.4. İntraoperatif Diyastolik Arter Basıncı Değerleri ................................................. 39

4.3. Aktivite Değerleri ....................................................................................................... 39

4.4. Anksiyete Değerleri ................................................................................................... 40

4.5. Sedasyon Değerleri .................................................................................................... 41

4.6. Maskeye Reaksiyon Değerleri ................................................................................... 41

5. TARTIŞMA ...................................................................................................................... 42

6. SONUÇ ............................................................................................................................. 52

KAYNAKLAR ..................................................................................................................... 53

ÖZGEÇMİŞ .......................................................................................................................... 67

V

TABLO LİSTESİ

Tablo No Sayfa No

Tablo 1. Alfa-2 Agonist Etkiye Sahip İlaçlar ............................................................................... 16

Tablo 2. Preoperatif Aktivite Skoru ............................................................................................. 31

Tablo 3. Preoperatif Anksiyete Skoru .......................................................................................... 31

Tablo 4. Sedasyon 5 Puan Testi .................................................................................................... 32

Tablo 5. Maskeye Yanıt Skoru ..................................................................................................... 32

Tablo 6. Olguların Demografik Verileri (Ort ± SS) .................................................................... 34

Tablo7. Preoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk) ........................................ 35

Tablo8. İntraoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk) ..................................... 36

Tablo 9. Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk) ....................................... 36

Tablo10. Preoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ort ± SS; %) ........................... 37

Tablo11. İntraoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ott ± SS; %) ........................ 37

Tablo12. Postoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ort ± SS; %) ......................... 38

Tablo13. İntraoperatif Sistolik Arter Basıncı Değerleri (Ort ± SS; mmHg) ............................. 38

Tablo14. İntraoperatif Diyastolik Arter Basıncı Değerleri (Ort ± SS; mmHg) ......................... 39

Tablo15. Hastaların Preoperatif Aktivite Skorları (Ort ± SS) .................................................... 40

Tablo16. Hastaların Preoperatif Anksiyete Skorları (Ort ± SS) ................................................. 40

Tablo17. Hastaların Preoperatif Sedasyon Skorları (Ort ± SS) ................................................. 41

Tablo18. Hastaların Maskeye Reaksiyon Skorları (Ort ± SS) .................................................... 41

VI

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil No Sayfa No

Şekil 1. Midazolamın Kimyasal Formulü .............................................................................................. 11

Şekil 2. Midazolamın Kimyasal Yapısı .................................................................................................. 12

Şekil 3. Deksmedetomidinin Kimyasal Şekli ......................................................................................... 15

Şekil 4. Melatonin Kimyasal Formülü ................................................................................................... 20

Şekil 5. Melatonin Sentez Evreleri.......................................................................................................... 21

Şekil 6. Pineal Bezde Melatonin Sentezi ................................................................................................. 22

VII

KISALTMA LİSTESİ

ASA : Amerikan Anestezi Cemiyeti

DAB : Diastolik arter basıncı

EEG : Elektroensefalografi

EKG : Elektrokardiyografi

İ.m. : İntramuskuler

İ.v. : İntravenöz

KAH : Kalp atım hızı

MSS : Merkezi Sinir Sistemi

MRI : Manyetik rezonans

SAB : Sistolik arter basıncı

SPSS : Statistic Package for Social Science

SpO2 : Periferik oksijen saturasyonu

MAK : Minimum alveolar konsantrasyon

VIII

ÖZET

Kronik Özofagial Striktür Gelişen Çocuklarda Oral Midazolam,

Deksmedetomidin ve Melatonin Premedikasyonunun Karşılaştırılması

Amaç: Kronik özofagus striktürü nedeniyle endoskopik dilatasyon planlanan

çocukların premedikasyonu için kullanılan melatonin, deksmedetomidin, midazolamın

plasebo ile karşılaştırılarak preoperatif aktivite, anksiyete, sedasyon ve maskeye yanıt

skorlarına etkilerinin karşılaştırılması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem: Çift-kör plasebo kontrollü bir yöntemle planlanan çalışmamız

Klinik İlaç Araştırmaları Yerel Etik Kurulu ve hasta yakınlarının yazılı onayı alındıktan

sonra ASA I-II grubu, 2-12 yaş arası 100 çocuk çalışmaya alındı. Hastalar rastgele

seçimle 25‟er kişilik dört gruba ayrıldı. Preoperatif hazırlık odasına ebeveynleri ile

birlikte alınan çocuklarda rutin nabız ve periferik oksijen satürasyonu monitorize edildi.

Burada hastalara standart bir anestetik yöntemle genel anestezi indüksiyonuna

başlanmadan 40 dk önce premedikasyon olarak 0,25mg veya maksimum 3 mg

melatonin (1 ml parasetamol şurup içerisinde), 2,5µg/kg deksmedetomidin (1 ml

parasetamol şurup içerisinde), 5 mg/kg midazolam (1 ml parasetamol şurup içerisinde)

ve plasebo (1 ml parasetamol şurup) randomize bir şekilde verildi. Çocukların aktivite,

anksiyete, sedasyon ve maskeye yanıt skorları premedikasyon verildikten sonra 10, 20,

30, 40 dk‟larda değerlendirildi ve anestezi indüksiyonu sonrasında maskeye yanıt

skorları kaydedildi.

Bulgular: Çocuklarda oral yoldan verilen midazolam, deksmedetomidin ve

melatoninin uygulanan dozlarda plaseboya göre; preoperatif aktivite ve anksiyete

skorlarını azalttığı, sedasyon skorlarının arttığı, daha rahat maskeye uyum sağladıkları,

daha stabil bir hemodinami sağlandığı saptandı. Aktivite, anksiyete ve sedasyon skorleri

gözönüne alındığında en iyi grubun melatonin grubu, maskeye yanıtta en iyi grubun ise

deksmedetomidin grubu olduğu belirlendi. Plasebo dahil tüm gruplarda uygulanan

dozlarda ciddi bir yan etki ile karşılaşılmadığı ve taburcu olma sürelerinin etkilenmediği

saptandı.

Sonuç: Pediyatrik olgularda oral deksmedetomidin, midazolam ve melatoninin

preoperatif anksiyeteyi azalttığı, oral melatoninin güvenli bir şekilde kullanılabileceği,

deksmedetomidin ve midazolama iyi bir alternatif olduğu kanısına varıldı.

Anahtar kelimeler: Pediyatrik olgu, premedikasyon, melatonin,

deksmedetomidin, midazolam.

IX

ABSTRACT

The Comparison of Oral Midazolam, Deksmedetomidine and Melatonin

Premedication in Children Undergoing Chronic Oesophageal Stricture.

Objective: Aim of our study is to compare effect of melatonin, dexmedetomidin

and midazolam used for premedication of children patients that endoscopic dilatation is

planned because of chronic oesophageal stricture to preoperative activity, anxiety,

sedation and response to mask scores with placebo.

Material and Method: After getting permit of ethical committee, ASA I-II

group, 2-12 years-old 100 children to which surgery was applied because of elective

chronic oesophageal stricture were included in our study which is planned by double-

blind placebo controlled method. Routine pulse and saturation of peripheral oxygen was

monitored in children who were taken to preoperative preparation rooms together with

their parents. 0,25 mg or maximum 3 mg melatonin (in 1 ml paracetamol syrup), 2,5

µg/kg dexmedetomidin (in 1 ml paracetamol syrup), 5 mg/kg midazolam (in 1 ml

paracetamol syrup) and placebo (1 ml paracetamol syrup) were administered in a

randomized manner as premedication 40 minutes before starting to general anesthesia

induction with standard anaesthetic method. Activity, anxiety, and sedation scores of

children were assessed 10, 20, 30, 40 minutes after administration of premedication and

scores of response to mask was recorded after anesthesia induction.

Results: Decrease of preoperative anxiety and activity scores, increase of sedation

scores, more easy fitting to mask, providing of more stable hemodynami were

determined than placebo in doses applied midazolam, dexmedetomidin and melatonin

administered orally in children. It was determined that best group is melatonin group,

and that best group who provides response to mask is dexmedetomidin when activity,

anxiety and sedation scores are considered. It is determined that there is no serious side

effect in doses applied in all groups incl. placebo and that discharge periods are not

affected.

Conclusion: It is decided that oral dexmedetomidin, midazolam and melatonin

decrease preoperative anxiety, that oral melatonin can be used in safety manner, and

that it is a good alternative for dexmedetomidin and midazolam in pediatric cases.

Key Words: Pediatric case, premedication, melatonin, dexmedetomidine,

midazolam.

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Elektif cerrahi operasyon geçirecek hastalarda oluşan stres ve anksiyete anestezi

ekibinin istemediği bir durumdur. Stres ve anksiyete bir seri metabolik ve hormonal

değişime yol açar (pitüiter-hipotalamik-adrenal kortikal sistem uyarıldığı kadar

sempato-adrenal yol da aktive olur). Olgularda mukus ve tükrük sekresyonunda ve

gastrik asiditede artış, gastrointestinal tonus ve motilitede artış, katekolamin salınımında

artış gözlenir. Anestezi indüksiyonu öncesi adrenalin düzeyi anksiyete ile orantılı olarak

% 40 oranında artar.1,2,3

Anestezi uygulamasında artmış kan basıncı ve kalp hızı, rahat olmayan ve zor bir

anestezi uygulaması anlamına gelmektedir. Hastanın preoperatif psişik durumu

intraoperatif dönemi etkilediği gibi postoperatif analjezik gereksinimini de

etkilemektedir. Erişkinler gibi çocuklar da cerrahi girişime maruz kalmaktadırlar ve tüm

perioperatif dönemde onlarda yaş grupları ve psişik gelişmelerine göre farklı şekillerde

anksiyete yaşamaktadırlar. İşte bu nedenlerle anestezi uygulamasında çeşitli yaş

gruplarına göre ideal premedikasyon ajanı ve uygulama yolları için arayışlar

sürmektedir.4,5

İdeal premedikasyon ajanı sedasyon ve anksiyoliz sağlaması yanında indüksiyon,

idame ve anesteziden uyanma kalitesini artırmalıdır. Oral alınabilmeli, analjezik ve non-

emetik olmalıdır. İndüksiyon ajanının yan etkilerini minimalize etmeli, kardiyovasküler

stabiliteyi bozmamalı ve solunumu baskılamamalıdır.

Anksiyolitik, sedatif ve amnezik etkileri nedeniyle benzodiazepinler

premedikasyon amacıyla en sık kullanılan ilaç grubudur.6,7

Benzodiazepin grubunun en

yenilerinden biri olan midazolam anestezi indüksiyonu ve idamesi sırasında, yoğun

bakımda ve postoperatif dönemde uzun süreli sedasyonda, dental, obstetrik, endoskopik

girişimlerde, kardiyoversiyon, kardiyak kateterizasyon ve radyodiagnostik girişimlerde

sedasyon amacıyla ve premedikasyonda başarıyla kullanılmaktadır.8

Anksiyolitik, sedatif etkilerinin yanısıra sempatik refleks artışını da önleyebilecek

yeni premedikan ajan arayışları sürmektedir. Esas olarak yoğun bakımda sedasyon

sağlamak amacıyla kullanılan deksmedetomidin anksiyolitik, sedatif etkilerinin yanında

2

özellikle sempatik refleks aktiviteyi baskılaması nedeniyle premedikasyonda kullanımı

gittikçe yaygınlaşmaktadır.

Melatoninde özellikle Amerika ve Avrupa‟da sakinleştirici özelliği nedeniyle halk

arasında günlük yaşamda sıklıkla kullanılan bir gıda katkı maddesidir. Melatonin içeren

gıdaları tüketme alışkanlığı olan insanların daha sakin ve huzurlu olduğu ileri

sürülmektedir.9,10

Uyku bozukluklarının büyük bir kısmında melatonin üretimi

bozulmuştur. Dışarıdan melatonin verilmesi uykunun başlama hızını ve uykunun

derinliğinin kalitesini olumlu yönde etkiler.11,12

Melatonin sedatif özelliğinin yanısıra,

kanseri ve yaşlılığı önleyici, antioksidan etkisi ile ilgili yayınlar da mevcuttur.10,13

Son

yıllarda, buradan yola çıkılarak preoperatif melatonin uygulamasının premedikayonda

etkin ve avantajlı olduğu ileri sürülmüştür.14,15

Biz bu çalışmada çocuklarda rutin premedikasyonda kullanılan midazolamı, bir

alfa-2 agonist olan deksmedetomidini ve son zamanlarda premedikasyon amacıyla

kullanılmakta olan melatonini oral yoldan vererek preoperatif aktivite, anksiyete,

sedasyon, maskeye yanıt skorları ile hemodinamik parametrelere olan etkilerini

karşılaştırmayı amaçladık.

3

2.GENEL BİLGİLER

2.1.Premedikasyonun Tarihçesi

Preoperatif medikasyon, cerrahi girişim öncesinde hastalara uygulanan psikolojik

ve farmakolojik hazırlığı içerir. Premedikasyon ilk kez 1869 yılında Claude Bernard

tarafından deney hayvanlarına kloroform inhalasyonundan önce morfin verilerek

uygulanmıştır. Clover 1870‟li yıllarda, hastalarına anestezi uygulamadan önce bir

yemek kaşığı brandi önermekteydi.16,17

Daha sonra premedikasyon amacıyla morfin ile

atropin kullanılmış ve bu amaçla kullanılan ilaçların sayısı giderek artmıştır.

Uygulamalar ilk zamanlar „preliminary medication‟ olarak adlandırılmış,

„premedikasyon‟ terimi ise ilk kez 1920‟lerde kullanılmıştır.18

Son zamanlarda premedikasyonun esas amacının sedasyon değil korkunun

ortadan kaldırılması yani anksiyoliz olduğu kabul görmektedir. Hastalara sedasyon

uygulaması düşüncesi oldukça yeni olup 1950'li yıllarda ortaya atılmıştır ve o yıllarda

nöroleptikler ilk kez premedikasyon için uygulanmaya başlanmıştır. Santral sinir

sistemini baskılayıcı etkilerinden dolayı klorpromazin ve prometazin tercih edilen

ilaçlardır. 1960'lı yılların sonlarında nöroleptanaljezi (NLA) popüler olmaya

başladığında nörolept ajan olan droperidol ve analjezik ajan olan fentanyl

kombinasyonu premedikasyon amacıyla da uygulanmıştır. Ancak 1980 yılında

anesteziyoloji dünyasında bu kombinasyonun premedikasyon için uygun olmadığı ve

anksiyoliz yerine tam tersine huzursuzluk ve korkuda artış meydana getirdiği düşüncesi

yaygınlaşmıştır.4

Geçmişte atropin ile hipersekresyon, salivasyon ve kardiak refleks aktiviteyi

önlemek, opiyatlar ve sedatifler ile de anestezi idamesinin kolaylaştırılması

amaçlanmıştır. Yetmişli yılların sonunda, seksenli yılların başında premedikasyona

farklı bakış açısı gelmiş ve anestezistler artık hastaların psişik durumlarıyla da

ilgilenmeye başlamışlardır. Bu dönemlerde premedikasyonun en önemli amacının

anksiyoliz olması gerektiği kabul edilmiş olup önce hastayı etkileyen faktörlerin neler

olabileceği konusuna dikkat çekilmiştir.4

Cerrahi girişimden önceki gece hastanın rahat uyumasını engelleyecek birçok

neden olabilir. Örneğin alışmış olmadığı bir yatak, gece servisteki çalışmalar, horlayan

4

oda arkadaşı, evde kalan aileyi düşünmek, hastane dönüşü iş yerinde bekleyen

problemler ve bunun gibi birçok neden sayılabilir. Anestezi indüksiyonundan önce ise

ameliyathanedeki telaşlı işleyiş, ameliyathane personelinin yüksek sesle konuşması,

maskeli-kepli insanlar, ameliyathane lambalarının yaydığı ışık, steril ortam gibi hastanın

alışmış olmadığı çevre anksiyete nedeni olabilmektedir. Ancak en önemli stres faktörü

ölüm korkusudur. Hastalardan sık sık duyduğumuz : „Doktor bey (veya doktor hanım)

beni yine uyandırırsınız değil mi?’ sorusu işte bu ölüm korkusunun ifadesidir. Bütün

bunları preoperatif stres adı altında derlemek mümkündür. Bu preoperatif stres tabi ki

çocuk hastalarda da söz konusudur ve bulundukları yaş gruplarına ve psikolojik

gelişmelerine göre farklı özellikler taşımaktadır. Stres nedeniyle katekolamin ve

kortizol düzeyleri yükselir. Hastada çarpıntı ve ağız kuruluğu olur. Bu huzursuzluk

hasta için nahoş bir duygudur. Aynı zamanda anestezist de hastanın bu stresinden

korkar çünkü artmış kan basıncı ve kalp hızı rahat olmayan ve zor bir anestezi

uygulaması anlamına gelmektedir. Hastanın preoperatif psişik durumu intraoperatif

dönemi etkilediği gibi postoperatif analjezik gereksinimini de etkilemektedir. İşte bu

nedenlerle anestezi uygulamasında çeşitli yaş gruplarına göre ideal premedikasyon ajanı

ve uygulama yolları için arayışlar sürmektedir.4,5

2.2 Premedikasyon Hazırlığı

Premedikasyon iki bölümde incelenebilir:

- Psikolojik hazırlık: Psikolojik hazırlık, preoperatif dönemde hasta ve aile

bireyleriyle görüşme yoluyla korkunun non-farmakolojik antidotu olmaktadır.17,19,20

Bu

ziyarette, hastanın anamnezi gözden geçirilir, yandaş hastalıklar, kronik ilaç kullanımı,

önceki anestezi deneyimi sorgulanır. Hastaya mevcut anestezi teknikleri ve bunlarla

ilişkili riskler, ameliyathanede nelerle karşılaşacağı açıklanır. Postoperatif ağrı için

kullanılan yöntemler hakkında hastaya bilgi verilerek, hastanın psikolojik hazırlığı

tamamlanır.

- Farmakolojik hazırlık: Premedikan ilaçların kullanımı; hastanın operasyon

odasına minimum heyecanla girmesine izin verir, hasta sedatize ve uykuludur ama

kolayca uyandınlabilir, rahatsız edici yan etki olmaksızın kooperedir. Hasta açısından

preoperatif medikasyonun asıl amacı anksiyete azalması ve hatırlama kaybıdır.21

5

2.3. Premedikasyonun Amaçları

Premedikasyonun Amaçları: 18,22

1. Premedikasyonun en önemli amacı korku, heyecan ve endişeyi gidermek,

sükunet, mental rahatlık, hafif uyku hali ve amnezi sağlamaktır. Ancak bu durum bilinç

kaybına varacak düzeyde olmamalıdır.

2. Bulantı, öğürme, kusma, kardiyak aritmiler, solunum bozuklukları, üst solunum

yolu ve tükrük sekresyonunda artış, laringeal ve bronşiyal spazm gibi istenmeyen

refleks aktivitenin azaltılması.

3. Metabolik aktiviteyi yavaşlatarak gerekli anestezi dozunu azaltma, sakin bir

uyanma ve anestezi sonrası rahat bir dönem.

4. Anestezik ajanların potansiyelize edilmesi nedeniyle daha düşük dozda

anestezik kullanımı ve buna bağlı olarak daha az yan etki.

5. Lokal veya rejiyonel anestezi uygulamasından önce de heyecanı gidermek ve

ağrı eşiğini yükselterek kullanılan ilaçların etkilerini potansiyelize etmek, toksisite

reaksiyonları kontrol etmek.18,22

6. Allerjik reaksiyonlara karşı profilaksi

7. Anestezi indüksiyonunun kolaylaştırılması

8. Antiemetik etki

9. Sedasyon sağlanması

10. Amnezi, analjezi gibi

11. Mide sıvısının volüm ve asiditesini azaltmak.

12. Cerrahi stimulusa refleks cevabı baskılamak gibi faydaları vardır.1,18

Premedikasyon her hastaya aynı şekilde uygulanmamalıdır. İlaç seçiminde ve doz

belirlenmesinde bazı faktörler göz önüne alınmalıdır:23

- Hastanın yaşı ve vücut ağırlığı

- ASA fiziksel durum sınıflaması

- Anksiyete düzeyi

- Depresan ilaçlara toleransı

- Premedikasyona ilişkin olumsuz deneyim anamnezi

- İlaç alerjileri

- Cerrahi girişimin elektif veya acil olması

- Hastanın hospitalize veya günübirlik olgu olması bu faktörlerdendir.

6

İdeal ilaçların seçimi, premedikasyonun amacı ile bu ajanların oluşturabilecekleri

potansiyel yan etkiler arasında denge kurularak yapılmalıdır. Enjeksiyon yolu ile

verilecek ilaçların ameliyattan 30-60 dk önce, oral yolla verileceklerin ise 1-2 saat önce

verilmesi gerekmektedir. İlaç ile birlikte alınan 30-60 ml. sıvının mide sıvısı volümü

yönünden bir sakıncası yoktur.

2.4. Premedikasyonda Kullanılan İlaçlar

2.4.1. Hipnotikler ve Sedatifler

2.4.1.1. Barbitüratlar

Bu grupta premedikasyon amacıyla en sık kullanılan ilaçlar pentobarbital ve

sekobarbitaldir. Bulantı ve kusmaya neden olmazlar. Ağrısı olan hastalarda

analjeziklerle kombine edilmezlerse, deliryum ve eksitasyona yol açabilirler. Uzun

etkilidirler ve düşük düzeyde amnezi sağlarlar. Oral veya parenteral kullanılabilirler.

Sekobarbital ve pentobarbital premedikan olarak yaygın bir şekilde kullanılmışlardır.

Çünkü kardiyorespiratuar depresyon yapmaksızın sedasyon sağlarlar. Bununla birlikte

tüm barbitüratlar benzodiazepinlerin yaygın kullanımı ile 20-30 yıldır daha az popüler

olmuşlardır.24,25,26

2.4.1.2. Trankilazanlar

Fenotiyazinler

Antiaritmik, sedatif, antihistaminik ve antiemetik özellikleri vardır. En çok

prometazin, klorpromazin ve promazin kullanılmaktadır. Hipotansiyon, taşikardi,

solunum depresyonu ve ekstrapiramidal belirtilere yol açabilirler.

Butirofenonlar

Bunlar premedikasyonda kullanıldığı gibi nörolept anestezide de kullanılır. Ençok

haloperidol ve droperidol kullanılır. Huzursuzluk, ekstrapiramidal diskinezi ve alfa

reseptör blokajına bağlı hipotansiyon görülebilir. Antipsikotik trankilizanların yüksek

dozları sonrası uyanma sedatif hipnotiklerdekinden genellikle daha kolay olmasına

karşın hastalar tarafından hoş olmayan bir iç sıkıntısı olarak tanımlanan global bir

7

sedasyon yaparlar. Droperidolün güçlü antiemetik etkisi vardır. Obez hastalar,

oftalmolojik veya abortus işlemleri olan hastalar, narkotik analjezik veya etomidat alan

hastalar, önceki anesteziden sonra kusma öyküsü olanlar droperidol

premedikasyonundan yarar görürler. Düşük doz droperidol (1,25-2,5 mg iv) postoperatif

bulantı ve kusmayı önlemede etkilidir. Droperidol istenmeyen ekstrapiramidal

semtomlara (dopaminerjik reseptör bloke edici özelliklerine sekonder) neden olabilir.

Premedikasyonda kullanılan diğer antipsikotik trankilizanlar perfenazin, promazin ve

promethazindir.27,28,29

2.4.1.3. Benzodiyazepinler

Sedatif, antikonvülzan ve amnezik etkileri vardır. Premedikasyonda çok yaygın

kullanılmaktadır. Diyazepam, nitrazepam, temazepam, oksazepam, lorazepam ve

midazolam bu grup içinde yer alır. Bunlardan midazolam, diğerlerine göre eliminasyon

yarı ömrünün kısa olması, hızlı etkili olması ve postoperatif yan etkilerinin daha az

olması nedeniyle daha üstündür.18,26

2.4.2 Narkotik Analjezikler (Opioidler)

Morfin, fentanil, alfentanil, meperidin premedikasyonda sıkça kullanılan

ilaçlardır. Bulantı-kusma, hipotansiyon, solunum depresyonu, öksürük refleksinin

baskılanması, taşikardi gibi yan etkileri dezavantajlarıdır. Geçmişte; anestezi

indüksiyonunu kolaylaştırmak ve inhale edilen anestezik miktarını azaltmak için

narkotikler çok sık uygulanırdı. Gerçekte narkotik analjeziğin kullanımı premedikan

tedavinin bir parçasıdır ve çoğu araştırmacı tarafından sorgulanmaktadır. Narkotik

analjezik kullanımı kullanımı ile ilgili en büyük problem yan etki insidansının yüksek

olmasıdır (bulantı, öğürme, baş dönmesi, flushing, respiratuar depresyon, göğüs

sıkışması, rijidite, arasıra ajitasyon). Morfin premedikasyonu, end-tidal karbondioksit

basıncını artırır ve karbondioksite solunumsal cevabı azaltır. Çoğu ilaç opioid

analjeziklerle birlikte uygulanır. Bu yan etkileri azalmak için bir çabadır. Örneğin;

droperidol bulantı-kusma insidansını (opioidlerle birlikte) azaltr.

Sedatif-narkotik kombinasyonları muhtemelen anestezistlerin kullanımında klinik

önemi daha fazladır. Çünkü ağrı anksiyeteyi, anksiyete de ağrıyı artırır; sedatif-

8

anksiyolitik ve narkotiklerin kombinasyonları sinerjistik etki eder. Ciddi deneyimler

analjezik etkinlikleri süresinde narkotik ve sedatiflerin aditif bir etki gösterdiklerini idda

eder. Bir fenotiazin olan prometazine, morfin premedikasyonuna eklendiğinde hasta

uyumu kadar sedasyona da olumlu etki yapar.21

2.4.3. Antikolinerjikler

Daha önceleri solunum yolu irritasyonunu önlemek amacıyla kullanılan

antikolinerjiklerle günümüzde daha az irritan gazların kullanımı ile esas amaç

anesteziklerin vagal etkilerini ortadan kaldırmak olmuştur. SSS toksisitesi (santral

antikolinerjik sendrom), alt özofajial sfinkter relaksasyonu, hipertermi, midriyazis,

siklopleji ve fizyolojik ölü boşluğu arttırmak gibi yan etkileri vardır. Bu grupta en sık

atropin ve skopolamin kullanılmaktadır.18

Antikolinerjik ilaçların kullanımı; esas olarak

anksiyolitik ve vagolitik etki nedeniyle preanestezik medikasyonun bir parçasıdır.

Birçok araştırmacının premedikasyon için rutin antikolinerjik ilaç kullanımının gereksiz

olduğunu ileri sürmelerine karşın pratikte halen kullanılmaktadırlar. Sekresyonlar,

yalnızca aşırı ise ve anestezinin sürdürülmesini engelliyorsa sorundur.

Falick ve Smiler minör işlem yaptıran hastaların anestezi altında glikopirolat

etkinliğini değerlendirdiği çalışmalarında aşırı sekresyonlara bağlı hoşnutsuzluk oranını

% 98 olarak bildirmişler (laringospazm, öksürük).30

İntramusküler 0,2 mg glikopirolat

1,5 mg intramusküler atropine benzer şekilde tükrük salgısı ve gastrik sekresyonu

azaltır.31

Glikopirolat atropinin aksine kalp atım hızını belirgin olarak arttırmaz. Hiçbir

antikolinerjik ilaç gastrik sıvı pH veya volümünü değiştirmede özellikle etkin değildir.

Preoperatif glikopirolat uygulaması aspirasyon pnömonisi riski olan hasta oranını

azaltmaz. Sonuç olarak anesteziden uyanma atropine göre daha hızlı olabilir çünkü

glikopirolatın iyonize olmuş yapısı kan-beyin bariyerinden geçiş yeteneğinde azalma

oluşturur.31

Diğer santral etkili antikolinerjik skopolamin; SSS üzerindeki etkisi ile atropinden

8-10 kez daha güçlü, periferal otonomik etkileri ile atropinden daha az güçlüdür.31

Transdermal skopolamin uygulamasının yararından bahsedilmekte aşırı doz delirium,

huzursuzluk, konuşma bozukluğu, halüsinasyonlar ve anestezi sonrası uzamış koma

(somnolans) yapabilmektedir. Fizostigmin santral aktif etkili kolinesteraz inhibitörüdür,

atropin ve skapolaminin sedatif etkilerini döndürmede etkilidir.

9

2.4.4. Histamin(H2) Reseptör Antagonistleri

Yan etkileri olan sedasyondan premedikasyonda yararlanılmaktadır. Ayrıca,

bronkodilatatör, antiemetik, antiaritmik ve antisekretuar etkileri de vardır. Solunum ve

dolaşım üzerine minimal etkileri vardır. Antiallerjen özellikleri de ayrıca bir avantaj

sağlamaktadır.24,25

Antiasitler, antikolinerjikler, gastrokinetik ajanlar ve son zamanlarda

H2 reseptör bloke eden ilaçlar aspirasyon pnömonisindeki risk artışı göz önüne alınarak

preoperatif dönemde uygulanmaktadırlar. Teorik olarak bu ajan profilaktik kullanımı

bilinç düzeyi azalan, anormal yutma mekanizması olan veya gastrointestinal motilitesi

tahrip olan veya dolu mideli hastalarda yararlı olabilir. Obez hastalarda antisekretuar

ilaçlardan yarar görebilir. H2 reseptör antagonistlerinin kullanımı bazal ve nokturnal

gastrik asid salınımını azaltarak preoperatif dönemde gastrik sıvı asiditesini azaltabilir.

Genelde multipl doz rejimi (operasyon gecesi ve operasyon sabahı dozu) tek doz

rejiminden daha etkilidir (gastrik asidite ve volümü azaltmada). Hızlı başlangıç istenirse

parenteral uygulama oral uygulamadan daha etkilidir.

Famodin (40 mg), ranitidin (50-100 mg) ve simetidin (150-300 mg); parenteral

uygulama sonrası 1 saat içinde gastrik sıvı pH‟sını belirgin artırır. Yine de bunlar ve

diğer ilaçlar asid aspirasyon riskini tamamen elimine etmezler. İlaveten simetidin

hepatik „‟mixed function oxidase‟‟ enzim sistemini inhibe edebilir. Simetidin

tedavisinin anestezi sırasında kullanılan diazepam, klordiazepoksit, teofilin, propranolol

ve lidokain gibi ilaçların eliminasyon yarı ömrünü uzattığı bilinmektedir. Diğer ciddi

yan etkileri aritmi, SSS depresyonu ve hipotansiyondur.

Daha yeni bir H2 reseptör antagonisti olan Ranitidin daha güçlü, daha spesifik ve

uzun etkilidir. Simetidin gibi ilaç etkileşmesi ve yan etki yapmaksızın aspirasyon

pnömonisi riskini azaltır.

Famotidinin eliminasyon yarılanma ömrü ranitidinden biraz uzundur (2,5-3.5

saat). Ranitidin için belirtilen üstünlüklere sahiptir. Etki süresinin ona göre daha uzun

olması diğer bir üstünlük nedenidir.32,33

2.5. Premedikasyonda Dikkat Edilecek Hususlar

- Zamanlama: Premedikasyondan beklenen faydanın tam olarak elde edilmesi

için zamanlama çok önemlidir. Girişim arifesinin gecesinde oral yolla verilen bir sedatif

ile hastanın iyi bir uyku alması önemlidir. Girişimden önce ise absorbsiyonun daha

10

güvenilir olması nedeniyle intramusküler yol tercih edilmelidir. Ancak pediyatrik

olgularda çocuğun ajitasyonu nedeniyle intramusküler yöntem sıkıntı

doğurabileceğinden kullanılan ajanın çok iyi absorbe olması önem taşımaktadır.18

- Hastanın Yaşı: Pek çok ajan yaşlı hastalarda solunum ve dolaşım depresyonuna

yol açabileceğinden doz ve ilaç seçiminde dikkatli olunmalıdır. Pediyatrik olgularda ise

bir yaşın altındakilerde sedatif ve hipnotik gereksinimi olmadığından premedikasyon

çokta önem taşımamaktadır. Ancak daha büyüklerde premedikasyonun önemi vardır.

Yaygın olarak oral veya nazal yollar benimsenmektedir.34

- Hastanın Genel Durumu: Şok, dehidratasyon, asit-baz veya elektrolit

düzensizliklerinde premedikasyon uygulanmayabilir. Obez hastalarda solunum deprese

edici ajanların etkisi belirgin olabilir. Yine kardiyak sorunu olan hastalarda da ilaç

seçiminde dikkatli olunmalıdır.

- Özel Durumlar: Obstetri olgularında yenidoğanı depresyondan korumak için

premedikasyondan kaçınılır. Bilinç bulanıklığı olan hastalarda bilinç durumunun

değerlendirilmesini etkileyen ilaçlardan kaçınılmalıdır. İntrakraniyal basıncın yükselme

eğiliminde olduğu hastalarda opiyoidlerden, glokom olgularında atropinden, akut

intermitan porfirya olgularında barbitüratlardan kesinlikle kaçınılmalıdır. Ayrıca

poliklinik hastalarında postoperatif derlenmeyi uzatacak uzun etkili ajanlar tercih

edilmemelidir. Çok ağrılı girişimlerde analjezik eklenmesinde yarar vardır. Alerji

öyküsü olanlarda histamin deşarjına yol açabilecek ilaçlardan kaçınmak gerekir.

- Hastanın Aldığı İlaçlar: Kullandığımız premedikasyon ajanının hastanın daha

önceden sürekli kullanmak zorunda olduğu ilaçlarla olan etkileşimine dikkat etmek

gerekir.

Elektif anestezi öncesi kesilmesi gereken ilaçlar; 35

Trisiklik antidepresanlar 1 hafta öncesinden

MAO inhibitörleri 2 hafta öncesinden

Levodopa 1 hafta öncesinden

Lityum 1 hafta öncesinden

Antikolinesterazlar 6 hafta öncesinden

11

2.6. Araştırmada Kullanılan İlaçlar Hakkında Genel Bilgiler

2.6.1. Midazolam

Walser tarafindan 1975‟te sentez edilen midazolam imidazol grubu içeren bir

benzodiazepindir. Doza bağlı olarak, anksiyolitik, sedatif - hipnotik etkiye sahiptir.

Diğer benzodiazepinler gibi santral sinir sisteminde gama-amino bitürik asit (GABA)-A

reseptörlerine bağlanır ve inhibitör nörotansmitter GABA‟nın aktivitesini arttırır.36

Şekil 1. Midazolamın Kimyasal Formulü

Klinikte kullanılan benzodiazepin türevi ilaçlar içinde suda çözünen ve genel

anestezi indüksiyonu için kullanılan ilk türevdir. Maleat ve hidroklorür tuzu halinde

hazırlanmıştır. Midazolamın ampul içindeki enjeksiyonluk solüsyonunun pH‟si 3,5-

4‟tür, intravenöz enjeksiyondan sonra vücuda girer girmez plazma tarafından pH

tamponlandığı için midazolam molekülünde halka kapanması olur ve bu ilaç diğer

benzodiazepinler gibi lipofilik duruma geçer. Asidik ilaçlarla karıştırılmaması gerekir.

Etkisi diazepamdan daha çabuk başlar ve daha kısa sürer.

12

Şekil 2. Midazolamın Kimyasal Yapısı

Midazolam büyük oranda plazma proteinlerine bağlanır. Plazma protein

miktarındaki küçük bir değişiklik, midazolamın plazmadaki serbest kısmındaki büyük

etkilere yol açabilir. Kan-beyin bariyerini hızlı bir şekilde geçer, genel anestezik etkisi

intravenöz enjeksiyondan sonra hemen (30-100 saniye) başlar. Oral verildiğinde mide-

barsak kanalından çabuk absorbe edilir, karaciğerde % 50 ilk geçiş eliminasyonuna

uğrar.37

Hidroksillenmek suretiyle metabolize edilir, hidroksimetil metaboliti etkin bir

türevdir. Midazolamın ekstrahepatik metabolizması da vardır ve bu metabolitlerin

önemsiz derecede sedatif özelliği vardır.38

Tiyopental gibi, redistribüsyona uğrar. Eliminasyon yarılanma ömrü kısadır (1- 4

saat ) ve bireyler arasında nispeten fazla değişiklik gösterir. Yaşlılar midazolama daha

duyarlıdırlar.38,39

2.6.1.1. Midazolamın Santral Sinir Sistemine Etkileri

Midazolamın etkileri kalitatif olarak diğer benzodiazepinlerinkine benzer.

Beyinde en fazla yoğunlukta BDZ reseptörünün gösterildiği alan olan amigdal,

muhtemelen bu ilaçların etkileri açısından önemli bir anatomik lokalizasyondur.

BDZ'ler kendi reseptörlerine bağlanarak, merkezi sinir sisteminin en yaygın inhibitör

nörotransmiteri GABA'nın kendi reseptörüne afinitesini arttırır ve hiperpolarizasyona

neden olurlar. Beyinde esas olarak iki ana BDZ alt grubu vardır. Bunlar BZ1 (omega 1)

ve BZ2 (omega 2) reseptorleridir. Ayrıca periferik dokularda üçüncü bir BDZ reseptörü

(omega 3) de bulunmuştur. BZ1 reseptörlerinin uykuya aracılık ettiği, BZ2

13

reseptörlerinin ise bilişsel yetiler, bellek ve motor kontrolden sorumlu olduğu öne

sürülmektedir.40

Midazolam benzodiazepin reseptörlerine bağlanarak etkilerini gösterir. EEG‟de

beyin sapı ve retiküler sistem aktivitesini bloke eder. İntravenöz verildiğinde antegrat

amnezi sağlar, fakat bu etki kısa sürer. Doza bağlı olarak hafif sedasyondan tam genel

anesteziye kadar geniş bir etki alanı mevcuttur.

Midazolamın anksiyeteyi azalttığı çeşitli çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda

gösterilmiştir.41,40

Farklı dozlarda(1 mg, 2 mg, 3 mg) i.m. midazolamın anksiyolitik etkisi elektif

ameliyat olacak hastalarda plasebo ile kıyaslanmıştır. Anksiyete visual analog skala ile

ölçülmüş, her üç dozda da anksiyete aynı derecede azalırken, plasebo alanlarda hiç

değişiklik olmamıştır.40

2.6.1.2. Kardiyovasküler Sisteme Etkileri

Midazolam genellikle kardiyovasküler sisteme diğer anestetik ajanlardan daha az

depresandır. 0,15 mg/kg i.v. midazolam, enjeksiyondan sonraki ilk dakikalar içinde,

sistolik ve diyastolik arteryel kan basıncını hafifçe düşürmüştür. Arteryel kan basıncı,

bundan sonra en az 20 dak. süreyle sabit kalmıştır. Kalp hızı, enjeksiyondan bir dakika

sonra 13 atım/dak. kadar artmış ve normale dönmeden önce, 5 dak. bu hızda kalmıştır.

Bu sonuc SAB‟daki azalmaya sekonder olarak baroreseptor aracılığıyla oluşturulan

yanıt nedeniyledir. Kan basıncında ve periferik vasküler rezistanstı ve kardiyak debiyi

minimal etkiler.42,43

2.6.1.3. Solunum Sistemine Etkileri

Sağlıklı bir kişide midazolam i.v. 0,075 mg/kg dozda (düşük doz) karbondioksit

cevap eğrisinde geçici ve önemli olmayan depresyona sebep olur. Fakat diğer santral

sinir sistemi depresanları ile beraber kullanıldığında ciddi solunum depresyonuna yol

açabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda midazolamın solunum

deprese edici etkisi daha fazla olabilir.

14

2.6.1.4. Endikasyonlar

Midazolam tiyopental gibi genel anestezi indüksiyonunda kullanılabilir. Ayrıca

kardioversiyon, endoskopi ve benzer girişimlerde intravenöz sedasyon amacıyla

kullanılır. Analjezi yapmaz. Oral yoldan verildiğinde çabuk başlayan ve kısa süren

hipnotik etki oluşturur. Anestezi uygulamalarında midazolam büyük oranda diazepamın

yerini almıştır. İntramusküler yoldan uygulandığında etkili bir premedikasyon ilacıdır,

fakat çoğunlukla küçük girişimlerde sedasyon sağlamak amacıyla kullanılır. Yarı ömrü

kısa, plazma eliminasyonu hızlı olduğu için yoğun bakım ünitelerinde sedasyon amaçlı

olarak infüzyon şeklinde kullanılabilir.

Midazolam preoperatif medikasyonda en çok kullanılan benzodiazepindir.

Sedasyon ve anksiyoliz sağlaması, etkisinin çabuk başlaması (i.m. enjeksiyondan sonra

7,2 dak.), diazepamdan daha fazla amnestik olması premedikasyonda tercih edilmesinin

sebepleridir.

Doz: Midazolam her hastada doz seçilerek uygulanmalıdır. Genellikle gençlerde

(20 yaş) 0,07-0,15 mg/kg doz efektif sedasyon sağlar, doz yirmi yaşından sonra

azaltılarak verilmelidir. Premedikasyon amaçlı kullanıldığında intramusküler dozu 0,05-

0,13 mg/kg‟dır. İntramusküler midazolamın (0,075 mg/kg) sedatif etkilerinin

injeksiyondan sonra 15 dak. içinde görüldüğünü ve 45 dak.‟da maksimal düzeye ulaştığı

bildirilmiştir.44

İntramuskuler enjeksiyondan sonraki ilk saat içinde, her ne kadar

ulaşılan sedasyon düzeyi intravenöz yolla ulaşılandan daha düşükse de, sedasyon süresi

benzerdir. İndüksiyonda 0,3-0,6 mg/kg ile şuur kaybı sağlanabilir. Bazı ülkelerde tablet

formu da mevcuttur ve gece sedasyon sağlamak için kullanılabilir. Yaşlılar midazolama

karşı daha duyarlıdırlar ve etkinin başlaması gençlere oranla daha yavaştır. Dolayısıyla

yanılarak doz aşılabilir. Özellikle yoğun bakım uygulamalarında hastanın iyi takip

edilmesi gerekir, beklenenden daha fazla etki ve yan etki görülebilir. Midazolamın,

cerrahi sonrası bulantı ve kusma insidansına etkisi yoktur. Bununla birlikte son

zamanlarda bulantı ve kusmayı azalttığına dair çalışmalar bulunmaktadır.45

Kardiovasküler, respiratuar ve psikomotor depresyon midazolam kullananlarda

dikkate alınması gereken yan etkileridir.46

15

2.6.2. Deksmedetomidin

Deksmedetomidin anestezi pratiğinde popülarite kazanan yeni bir ilaçtır. α 2

reseptör agonisti olan bu ilaç solunumu etkilemeksizin koopere sedasyon, anksiyolizis

ve analjezi sağlamaktadır. Sempatik tonusun azalması ve periferik noradrenalin

salınımının azalması ile α 2 agonistler çoğu cerrahi işlemde kritik dönemlerdeki

hipertansif yanıtları azaltırlar. α 2 agonistler anestezi ve cerrahi girişimler sırasında kan

basıncını düşürür, kalp hızının azalmasını sağlar ve hemodinamik stabiliteye yol açarlar.

Şekil 3. Deksmedetomidinin Kimyasal Şekli

2.6.2.1. Farmakolojik Özellikleri

Medetomidinin farmakolojik olarak aktif d-izomeri olan deksmedetomidinin

moleküler ağırlığı 236,7 ve moleküler formülü C13 H18 N2 HCL‟dir.47,48

Pka’sı 7.1, pH‟ı

4,5-7 arasında olan deksmedetomidin berrak, renksiz, izotonik bir solüsyondur.

Yaklaşık 6 dk.‟lık bir dağılım yarı ömrü ile hızlı bir dağılım fazı; ortalama 2 saatlik bir

eliminasyon yarı ömrü vardır. Radyoaktif işaretlenmiş dozunun % 95‟i idrarla ve % 4‟ü

dışkıda metabolize edilmiş olarak elimine edilir. Major atılım metabolitleri

glukoronoidlerdir. Deksmedetomidin % 94 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Deksmedetomidinin invitro olarak CYP2D6‟yı inhibe ettiği gösterilmiştir, fakat bu

inhibisyonun klinik önemi tam olarak değerlendirilememiştir. Ayrıca sitokrom P450

sistemi ile metabolize olan ilaçlarla çok az etkileşim göstermektedir.47

16

Tablo 1. Alfa-2 Agonist Etkiye Sahip İlaçlar

İlaç adı T1/2(saat) α 2/ α 1 Agonist etki

Klonidin 9 200 Parsiyel

Mivazerol 4 400 Pür

Deksmedetomidin 2 1600 Pür

Sağlıklı erkek gönüllülerde deksmedetomidinin biyoyararlanımı değerlendirilmiş

olup peroral, bukkal ve intramusküler uygulama sonrasında biyoyararlanım sırasıyla

% 16 (% 12-20), % 82 (% 73-92) ve % 104 (% 96-112) olarak saptanmıştır.49

İntramuskuler uygulamada maksimum konsantrasyona 1,6-1,7 saatte ulaşılmaktadır. Bu

süre transdermal uygulamada 6 saattir ve biyoyararlanım % 88‟dir.

2.6.2.2. Farmakodinami ve Farmakokinetiği

Alfa-2 adrenoreseptörler santral sinir sistemi, periferik sinirler (somatik ve

otonomik) ve otonom ganglionlarda bulunurlar. Özellikle sempatik afferentlerle inerve

olan dokular olmak üzere tüm vücutta dağılmışlardır. Adrenerjik reseptörlerin

farmakolojik tipleri arasında α1 ve α2 reseptörler bulunmaktadır ve α2 reseptörler tüm

vücutta yerleşmişlerdir. (SSS, damar düz kası gibi efektif organlar ve özellikle sempatik

sinir sistemi tarafından innerve edilen dokular). Yapılan radyoligand bağlama

çalışmalarında α2 adrenoseptörlerin α2A, α2B α2C ve α2D subtipleri olduğu

gösterilmiştir.50,51

Bu 3 alt grup reseptörü, proteinlerinde 7 kat membran segmentli, G protein

bağlantılı reseptörlerdir.51,52

Hücresel düzeyde her 3 alt gruptan bu G1/G0 sinyal sistemi

ile bağlantılıdır. Adenilat siklaz aktivitesini ve siklik AMP sentezini inhibe eder. Voltaja

duyarlı Ca kanallarını inhibe ve K kanallarını hiperpolarize ederler.53,54

Deksmedetomidin, fare beyninde doza bağımlı olarak siklik GMP üretimini azaltır.55

Reseptör alt grupları arasındaki en önemli fonksiyonel farklılık çeşitli dokulardaki

spesifik dağılım paterni ile ilişkili gözükmektedir. Son zamanlardaki araştırmaların

büyük bir kısmı norepinefrin salınımını regüle eden otoreseptörlerinin büyük

çoğunluğunun alfa-2A alt grubuna ait olduğunu göstermektedir.56

Alfa-2B reseptörlerinin

dağılımı talamusta sınırlı kalırken, alfa-2A ve alfa-2C alt grupları, tüm beyin dokularına

17

dağılmıştır.56,51

Locus ceruleusta yüksek seviyelerde alfa-2 alt grubunun bulunması bu

reseptörlerin, bu beyin bölgesinde lokalize olan noradrenerjik hücrelerin aktivitesini

inhibe etmedeki rolünü destekler.48

Alfa-2A alt grubunun mRNA‟sı serebral korteks ve

hipokampus gibi noradrenerjik inervasyonla iletilen çeşitli beyin bölgesinde

bulunmuştur.51

Deksmedetomidinin çoğu ana farmakolojik ve teröpatik etkilerinin

oluşmasında kritik rolü alfa-2A reseptörleri oynamaktadır. Örneğin; fonksiyonel alfa-2A

reseptör alt grubundan yoksun farelerde deksmedetomidinin sedatif, anestetik ve

analjezik etkileri görülmemiş iken alfa-2B ve alfa-2C reseptörlerinin inaktive olduğu

hayvanlarda bu cevaplar normal bulunmuştur. Buna ilave olarak alfa-2A reseptörlerinin,

kemirgenlerde locus ceruleusta deksmedetomidinin hipnotik cevabı düzenleyen alt

grubu olduğu gösterilmiştir.57

İlgi çekici olan, sıçanlarda deksmedetomidinin kronik

kullanımı ile hipnotik etkilere tolerans gelişebilmesidir. Bu tolerans L-tipi kalsiyum

blokeri olan nifedipinle geri döndürülebilir.51

Sempatik sinir sonlanmalarında lokalize

olan presinaptik alfa-2 adrenoreseptörlerin stimulasyonu norepinefrin salınımını inhibe

eder.58

Santral sinir sistemindeki postsinaptik reseptörlerin alfa2 agonistler ile

aktivasyonu sempatik aktiviteyi ve kan basıncı ile kalp hızını azaltır. Bu da anksiyetenin

giderilmesi ve sedasyona yol açarken, deksmedetomidinin spinal korddaki alfa2

adrenoreseptörlere bağlanması analjezi sağlar.59,60

Deksmedetomidin anesteziyi destekleyici özellikler gösterir. α 2

adrenoreseptörlerin noradrenerjik nörotransmisyonda azalmaya neden olarak, insanlarda

ve hayvanlarda anestezik koruyucu etkiye sahip oldukları bildirilmiştir. α 2

adrenoreseptörler volatil anestetikler ve intravenöz anesteziklerin ihtiyacını azaltmakla

birlikte analjezik ve opioid koruyucu etkiye de sahiptirler.61

Deksmedetomidinin

0,6ng/ml‟ lik hedef plazma konsantrasyonu izofluranın minumum alveoler

konsantrasyonunu (MAK) % 47 oranında azaltır. Bu durum noradrenerjik sistem

aktivitesinin depresyonu ile MAK azalması hipoteziyle tutarlı gözükmektedir.62

2.6.2.3. Deksmedetomidinin Santral Sinir Sistemi ve Kognitif Fonksiyonlar

Üzerine Etkileri

Alfa-2 adrenoreseptörler serebral vasküler yatakta oldukça geniş bir yayılım

gösterirler ve bu reseptörlerin aktivasyonu spesifik bir vazokonsrüktif yanıta neden olur.

Kortikal kan damarlarında presinaptik α2 adrenoreseptörlerin aktivasyonu norepinefrin

18

salınımını azaltırken, postsinaptik α2 adrenoreseptörler vasküler düz kastaki tonüsü

artırabilir. Böylece, deksmedetomidin infüzyonu hem direkt olarak ( α2 agonistlerle

ilişkili kalsiyum akışında artma) vasküler düz kas konstrüksiyonunu tetikler, hem de

indirekt yoldan santral sempatik aktivitede değişiklikler yapar ve serebral metabolik

oranı azaltarak serebral kan akımını etkileyebilir. Serebral damarlarda oldukça yaygın

bulunmalarına karşın SKA‟nın kontrolü ve serebrovasküler reaktivite üzerine etkileri

tam açık değildir. Deksmedetomidinin nöroprotektif etkisi de vardır. Bu etkiye yol açan

α2 adrenoreseptor subtipinin α2A olduğu belirtilmiştir.63

Fokal serebral iskemide,

deksmedetomidin uygulamasının (9 µg/kg ) kortekste infarkt volümünü % 40 azalttığı,

bunun yanısıra minimal hiperglisemi ve hipotansiyon oluşturduğu gözlenmiştir.64

Yine

yüksek doz deksmedetomidin verilen sıçanlarda (15 µg/ kg) geçici oklüzyon sonrası

infarkt volümünde azalma (kortekste % 31, striatumda ise % 20 oranında)

bildirilmiştir.65

Ayrıca, dekmedetomidinin neonatal dönemdeda nöroprotektif etkiye

sahip olduğu, korteks ve beyaz cevherde eksitotoksik lezyonları önlediği bildirilmiştir.66

Deksmedetomidin, serebral arterio-venöz malformasyonların embolizasyonunda 5

olguda uygulanmış ve olguların infüzyonun kesilmesinden 10 dk sonra olguların

uyandığı ancak kognitif testlerde bozulma olduğu ve 45. dakikada dahi kognitif

fonksiyonlardaki bozulmanın devam ettiği gözlenmiştir.67

2.6.2.4. Kardiyovasküler Etkileri

Deksmedetomidinin kardiyovasküler sistem üzerine etkileri doza bağlıdır.

Deksmedetomidinin sempatolitik etkileri plazma norepinefrin konsantrasyonları

ölçülerek değerlendirilir. Çünkü bu indirekt olarak periferik sinir sonlanımlarında

transmitter salınımını yansıtır. Deksmedetomidin doza bağımlı olarak plazma

norepinefrin konsantrasyonlarını azaltır.68

Kalp hızı ve kan basıncın da doza bağımlı

olarak azaltır.68

Deksmedetomidin, endotrakeal entübasyon, cerrahi stres, anesteziden

uyanma ve erken ayılmaya karşı oluşan katekolamin cevaplarını; etkili bir şekilde

baskılayarak hemodinamik stabilite sağlar.69,70

19

2.6.2.5. Solunum Sistemi Üzerine Etkileri

Deksmedetomidinin solunum sistemi üzerine minimal etkileri vardır. Spontan

soluyan köpeklerde PaCO2 yi az miktarda arttırmaktadır. Bu da solunum depresyonu

yapanan anesteziklere göre önemli bir avantajdır.71

Yapılan bir çalışmada (hedef plazma

konsantrasyonu 0,3 µg/lt - 1,25µg/lt ) 24 saat i.v deksmedetomidin infüzyonu alan

gönüllü lerde solunum depresyon meydana gelmediği, oksijen satürasyonunun tüm

bireylerde % 90 üzerinde bulunduğu bildirilmiştir.72

2.6.2.6. Analjezi ve Deksmedetomidin

Deksmedetomidin analjezi oluşturan, santral ve periferik mekanizmalarla

hemodinamik stresi azaltan etkileri nedeniyle postoperatif ağrı tedavisinde

kullanılabilecek bir ajan gibi görülmektedir. Alfa 2 adrenerjik agonistlerin opioid

analjezisini potansiyalize ettikleri gösterilmiştir.73

Uzun süredir klinik kullanımda

bulunan klonidin bu konuda üzerinde en fazla çalışılan ilaçtır, imidazolin sınıfından bir

α 2 adrenerjik agonist olmakla beraber bir miktar α 1 agonist özelliği de vardır. Çok

selektif α 2 agonist olan deksmedetomidinin analjezik etkisi çoğu çalışmada

araştırılmıştır. α 2 agonistler morfinin analjezik etkisini potansiyalize ederler ve cerrahi

sonrası analjezik kullanımını % 10-15 oranında azaltırlar.74,75

Bu etki sempatik sinir

uçlarında ve spinal kordda adrenoseptörlerin stimülasyonu sonucu olabilir.

Deksmedetomidinin analjezik koruyucu etkisi pre-emptif anajezik etki veya rezidüel

aditif etki ile açıklanabilir.

2.6.3. Melatonin

2.6.3.1. Melatoninin Tarihçesi ve Tanımı

Pineal bezin (epiphysis cerebri) varlığı çok eski zamanlardan itibaren

bilinmektedir. Herofilus ilk defa M.Ö. 3. yüzyılda pineal bezi keşfetmiştir. Descartes ve

Vasalius bezin yapısını incelemiş ve ruhun oturduğu yer olduğuna inanmışlardır.

Lerner, 1950‟li yılların sonlarında pineal bez ekstratlarının anfibilere verilmesi ile

20

derilerindeki melanin granüllerinin aglütine olması üzerine bu maddeye melatonin adını

vermiştir.76,77

Melatonin (N-Asetil-5-Metoksitriptamin) pineal bezin en önemli

ürünüdür, indol yapısında bir nöro-hormondur.78,79,80

2.6.3.2. Melatonin Sentez ve Metabolizması

Melatonin sentezinde başlangıç madde pineal bez tarafından plazmadan alınan

triptofandır. Triptofan esansiyel bir aminoasit olup, besinlerle dışarıdan alınması

gerekmektedir. Triptofan, pinealositlerde triptofan hidroksilaz ile 5-hidroksitriptofan‟a

hidroksillenir. 5-hidroksitriptofan, L-aminoasid dekarboksilaz enzimi etkisiyle karboksil

grubunu kaybeder, 5-hidroksitriptamin‟e (serotonin) dönüşür. Seratonin; N-asetil

transferaz (NAT) ile N-asetilserotonin‟e bu da 4 hidroksiindol-O-metiltransferaz

(HIOMT) ile melatonine sentezlenir.81,82

Melatonin molekülü ve sentezinin evreleri

şekil 6 ve 7‟de gösterilmiştir.

Şekil 4. Melatonin Kimyasal Formülü

Yapılan deneysel çalışmalarda hayvanlarda NAT enzimi aktivitesinin, dolayısıyla

melatoninin kan düzeyinin karanlık fotoperiyodta pik yaptığı gösterilmiştir. Bu

fotoperiyod; pineal bezi innerve eden sempatik sinir liflerinin spontan aktivitesinin ve

bezde norepinefrinin dönüşümünün en yüksek olduğu saatlere rastlamaktadır. Kısa

süreli ışığa maruz kalındığında, sempatik aktivite baskılanır. NAT enzimi aktivitesi ve

melatonin miktarı hızla azalır.83

Melatonin sentezi sadece pineal bez ile sınırlı değildir.

Kan dolaşımındaki melatoninin üretiminin yaklaşık % 80‟lik kısmı pineal bez

tarafından sağlanır.81

Enzim sentez aşamasında yer alan HIOMT pineal bez dışında

retina ve Harderian bezde de tanımlanmıştır. Bunun dışında diğer bazı organlarda

21

melatonin sentezlenmesine rağmen, kan melatonin düzeyine katkısı yok denecek kadar

azdır. Örneğin; retina, lakrimal bez, eritrositler, trombositler, ve gastrointestinal

sistem.84,81,85

Şekil 5. Melatonin Sentez Evreleri

2.6.3.3. Melatonin Salınımı

Melatoninin sentez ve salınmasında pek çok faktör etkilidir. Pineal bezden

salınımı fotonöroendokrin kontrol altındadır. Bunların arasında en önemli faktör

çevrenin aydınlık veya karanlık olmasıdır. Melatonin de diğer hormonlar gibi sirkadiyen

ritme sahiptir.86,79,87,80,83

Melatonin sentez ve salınımı karanlık ortamda uyarılır, ışık ile

baskılanır.83

Işık, retinal fotoreseptörler ile retinohipotalamik yolla suprakiyazmatik

nükleusa (SCN) ve paraventriküler çekirdeğe aktarılır. Bu çekirdekten çıkan lifler,

medulla spinalisin intermediolateral kolonundan süperior servikal gangliona ulaşır.85

Sempatik ganglion olan süperior servikal gangliondan çıkan postganglionik lifler nervi

coronarii ile pineal beze ulaşarak innervasyonu sağlar. Süperior servikal gangliondan

gelen sinyallerin pinealositleri uyarıcı etkisi karanlıkta artarken, aydınlıkta

azalmaktadır.85

Pineal bez içindeki en önemli nörotransmitter noradrenalindir.

22

Noradrenalin, pinealosit membranındaki postganglionik reseptörler olan β1 ve α1

adrenerjik reseptörlere bağlanır. Melatonin sentezinin % 85‟inden β1 reseptörlerinin

uyarılması, yaklaşık % 15‟inden ise α1reseptörlerinin uyarılması sorumludur80,87

(Şekil

8).

Şekil 6. Pineal Bezde Melatonin Sentezi

Özellikle karanlık ile ilgili impulslar pineal beze ulaşınca norepinefrinin pinealosit

membranında adrenerjik reseptörlere bağlanmasıyla bir seri reaksiyon başlar.

Membranda adenil siklaz aktivasyonu yoluyla hücre içi c-AMP yapımı ve N-

asetiltransferaz artışı olur. Melatonin sentez ve salınımı artar.86,87,88

Melatonin

üretildikten sonra depolanmaz, hem lipofilik hem de hidrofilik özelliğinden dolayı kana,

beyin omurilik sıvısı da (BOS) dahil olmak üzere tüm vücut sıvılarına hızlı bir şekilde

dağılır. Pineal bezde melatonin oluşumu ile bu hormonun plazma seviyeleri arasında

23

güçlü bir ilişki vardır.80

Plazma melatoninin konsantrasyonu gece saatlerinde gündüze

göre 3-10 kat fazladır. Melatonin salgılanması akşam saat 21.00-22.00 saatlerinde

başlar, 02.00-04.00 saatleri arasında maksimum seviyelerine ulaşır, sabah 07.00-09.00

saatleri arasında azalmaya başlar. Melatonin plazma konsantrasyonu gündüz 0-20 pg/dl

iken gece 50-200 pg/dl düzeyine yükselmektedir. Bir günde 30 mg melatonin

üretilmektedir ve bunun % 80‟ni gece sentez edilmektedir.77,89

Melatonin seviyesini

ışığın yanında birçok çevresel faktörler (ısı, gel-git vb.) ve çeşitli ilaçlar örneğin β-

blokörler etkiler.83

B blokörlerin, β1-adrenerjik reseptörler aracılığı ile melatonin

salınımını azalttığı gösterilmiştir.88

B blokörlerin, nokturnal melatonin seviyelerini

azaltması sonucunda uyku düzensizlikleri meydana gelir. Klinik çalışmalarda bu yan

etkinin oral melatonin kullanımı ile önlenebileceği belirtilmektedir.90

2.6.3.4. Melatonin Metabolitleri

Kandaki melatonin, % 60-70 oranında albumine bağlı olarak bulunur. Melatoninin

yarı ömrü 3-45 dakikadır.80,88

Melatoninin primer metabolize olduğu yer karaciğerdir,

% 92-97 oranında ilk geçiş metabolizmasına uğrar. En önemli metaboliti de 6-

hidroksimelatonin‟dir. 6-hidroksimelatonin konjüge edilerek metabolitleri idrarla atılır.

Yaklaşık % 50-80 oranında sülfat derivelerine, % 5-30 oranında glukronid derivelerine

dönüştürülür. Melatoninin % 1‟den çok az bir kısmı değişmeden atılır.80,85

İdrardaki

başlıca metaboliti 6-hidroksimelatonin sülfat (6-sülfatoksimelatonin)‟dir. İdrarda 6-

sülfatoksimelatonin atılımı serum melatonin konsantrasyonu ile yakın ilişki

gösterir.86,80,85,88,91

2.6.3.5. Melatoninin Etkileri

2.6.3.5.1. Reprodüksiyonun Mevsimlere Göre Düzenlenmesinde Melatoninin Rolü

Mevsimsel fonksiyonların günün uzunluğu ile ilişkilendirilmesine fotoperiyodizm

denir.86

Birçok türde melatonin sekresyonu gecenin uzunluğu ile ilişkilidir. Tüm

dünyada çoğu memeli hayvanlar yılın mevsimsel özelliklerine göre fertil veya infertil

özellikler göstermektedir.83

Melatonin üreme sistemi ve tiroid fonksiyonları üzerine

24

baskılayıcı etkiye sahiptir. Melatonin hipotalamus düzeyinde GnRH üzerine doğrudan

etkiyle LH salgılanmasını baskılar.92

2.6.3.5 2. Uyku ve Melatonin

Gece ve uykudaki melatonin üretiminin belirgin korelasyonları bulunmaktadır.

85,93 Kan melatonin düzeyi, geceleri gündüzden daha yüksektir. Melatonin uykunun

başlangıcı, latent evresi ve kalitesi ile ilişkilidir.94,95

Melatoninin uyku üzerindeki bu

etkilerinin hipotermik etkisinin ve termoregülasyona bağlı bir cevabının sonucu

olabileceği belirtilmiştir.94

.Başka bir görüşe göre; melatoninin uyku sürecindeki etkisi

derinlemesine incelenmiştir ve aralarındaki ilişki bir hayli karışıktır. Geceleri pineal

bezden melatonin salgılanması için uyku gerektiğine dair yaygın bir yanlış anlama

vardır. Melatonin üretimi için gerekli olan sadece gece karanlığıdır. Gece vakti

dolaşımda melatonin seviyesindeki yükselişin başlangıçta uykuya yol açtığı ve bazı

kişilerin sakin bir uyku geçirdikleri görülmektedir. Son yıllarda melatoninin doğrudan

bir hipnotik olamayacağı yolundaki genel görüş hakimdir. Melatonin ayrıca vücut ısısını

da bir miktar azaltır ki bu da uykuya sebep olabilir.79,88

Uyku bozukluğu olan yaşlılarda

serum melatonin konsantrasyonu ve idrarda 6-hidroksimelatonin sülfat düzeyi aynı

yaştaki uyku problemi olmayan kişilere oranla daha düşük bulunmuştur.96,80,88

Yetişkinlere oral 5mg/gün dozda melatonin verildiğinde uykunun başlama hızı ve uyku

kalitesi artmaktadır.88,93

Melatoninin fizyolojik doz (250 μg)‟dan farmakolojik doza (1-

10 mg) kadar kullanımı mevcuttur. Uykuya dalmanın kolaylaştırılması ya da uyku

süresinin uzatılması için kullanıldığında uyku zamanı yaklaşık olarak 30 dakika öne

alınır. Melatonin uykusuzluk sorunu olan yaşlı kimselerde, REM uyku düzensizliğinde,

huzursuz bacak sendromu olan kişilerde, gecikmiş uyku fazı sendromu olanlarda,

uykusuzluk sorunu olan manik kişilerde ve fibromiyaljisi olan hastalarda uyku sürecinin

arttırılmasında çeşitli derecelerde başarılı düzeyleriyle kullanılmıştır.79

2.6.3.5.3. Melatoninin Merkezi Sinir Sistemi Üzerine Etkileri

Melatonin beyin fonksiyonları üzerinde de rol oynamaktadır. Pineal bez ve

melatonin olasılıkla beyin kan akımı üzerinde de rol oynamakta olup, depresyonlu

hastalarda melatonin seviyeleri düşük bulunmaktadır. Ayrıca sürekli analjezik kullanan

25

hastalarda melatonin verilmesi opioid reseptörleri aracılığı ile analjezik kullanımını

azaltmaktadır.77

Hayvanlarda yapılan bir çalışmada, deneysel kafa travması sonrası

melatonin verildiğinde antioksidan enzimlerin aktivitesinin arttığı saptanmıştır. Sonuçta

melatoninin antioksidan enzimleri uyarıcı ve lipit peroksidasyonunu azaltıcı özellikleri

beyin dokusunu oksidatif değişikliklerden koruyucu etkisi olabileceğini

düşündürmektedir.97

2.6.3.5.4. Yaşlanma ve Melatonin

Melatoninin sirkadiyen ritmi yenidoğanda yoktur, 3-4 aylık olana kadar da

gözlenmez, 1 yaş civarında gelişir ve 1-3 yaş arasında en yüksek seviyesine ulaşır; daha

sonra yavaş yavaş düşmeye başlar. İlerleyen yaş ile birlikte pineal bezin ritmi bozulur

ve gece pik değerleri olmasına rağmen melatonin seviyesi azalmaya başlar.96,87

Yaşlanma ile ilgili kabul gören bir teoriye göre, yaşlanma esnasında organlarda oluşan

anatomik ve fonksiyonel dejenerasyon serbest radikallerin oluşturduğu hasara

bağlanmaktadır. Nörodejeneratif bozuklukların birçoğunda serbest radikal hasarı kesin

olarak gösterilmiştir. Melatonin güçlü bir hidroksil radikal toplayıcısı olduğundan,

melatonin kaybı beynin oksidatif atakla ileri derecede hasarına neden olur. Böylece

yaşlanma, endojen melatonin seviyesindeki belirgin azalmayla ilişkili olup, yaşlanma

sürecinde sinir dokusu tahrip edici serbest radikallere daha fazla maruz kalır. Teorik

olarak, melatonin uygulaması bu durumların oluşumunu geciktirebilir.89

Birçok organda

olduğu gibi pineal bez fonksiyonu da yaşlanma ile birlikte azalır. Yaşlanma sürecinde,

geceleri melatonin seviyesinde görülen artışların kademeli olarak azalması bu

dejenerasyonun oldukça açık göstergesidir.89

Pineal melatonin sentezinin yaşlanma ile

azalmasını açıklayan en sık önerilen görüş, pinealosit membranı üzerinde bulunan β-

adrenerjik reseptör sayısındaki azalmadır. Gece β-adrenerjik reseptörler, pineal bez

içine sempatik nöronlardan norepinefrin salgılanmasına aracılık etmekte ve melatonin

üretiminin artmasına neden olan bir dizi olayı başlatmaktadır.87,88,89

2.6.3.5.5. Kanser ve Melatonin

Hayvanlardaki deneysel çalışmalarda tümör oluşumunu pinealektominin arttırıp,

melatoninin azalttığı bildirilmiştir.83

Melatonin kanser hücrelerinin çoğalmasını, tümör

26

büyümesini ve metastaz sayısını azaltmaktadır. İncelemelerde prostat ve meme kanseri

olan hastalarda melatonin seviyeleri düşük bulunmuştur.80

2.6.3.5.6. Melatoninin İmmün Sistem Üzerine Etkileri

Melatoninin immün sistem üzerine etkileri yaklaşık 15 yılı aşkın süreden beri

bilinmektedir. Melatoninin bir immün sistem modülatörü olduğu gösterilmiştir.36

Bu

hormon nötrofil ve „natural kiler‟ hücrelerinin aktivasyonuna yol açar, tümör nekrozis

faktör-α (TNF-α), trombosit kökenli büyüme faktörünü (TGF-β), kök hücre faktörünü,

interlökin-1β ve tümör nekroz faktör-γ (TNF-γ) düzeylerini arttırarak etki

göstermektedir. Melatonin seviyesindeki artış timik proliferasyona yol açarak immün

hücrelerde apopitozisi engellediği düşünülmektedir.80

Memeli hayvanlarda

pinealektominin immün cevabı azalttığı bilinmektedir. Ratlarda pinealektomi yapılması

humoral immün cevabı azaltmış ve immünitenin diurnal ritmini bozulmaktadır. Japon

bıldırcınlarında yapılan bir çalışmanın sonuçları da pinealektominin humoral ve

hücresel immün cevabı azalttığını göstermektedir. Melatonin sekresyonuna gözün az da

olsa katkısı vardır, fakat pinealektomi yapılan kuşlarda oküler melatonin sekresyonu

normal immün cevabı sağlamak için gerekli melatonin düzeyini sağlayamamaktadır.98

2.6.3.5.7. Melatoninin Antioksidan Etkileri

Melatoninin radikal temizleyicisi özelliğine ek olarak, dolaylı yoldan antioksidan

özelliği bulunmaktadır. Bilinen tüm antioksidanlardan daha güçlüdür, hidrosil radikalini

(.OH) ortadan kaldıran endojen bir antioksidandır. Bu hormon hücrelerdeki

biyomoleküller üzerine olan oksidatif hasarın önlenmesinde çok önemli rol oynar.

Melatonin hem lipofilik hem de hidrofilik olmasından dolayı vücudun her hücresine

girebilme özelliği bulunduğundan, deoksiribo nükleik asidi (DNA), mebran lipitlerini ve

sitozolü korumaktadır. Melatonin ayrıca süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon

peroksidaz (GPx) ve glukoz-6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) gibi enzimleri de aktive

ederek dolaylı yoldan antioksidan etki gösterir.99

Melatonin hidroksil radikalini

nötralize etme özelliği glutatyondan 5 kat, mannitolden 15 kat, peroksit radikal tutucu

özelliği ise E vitamininden 2 kat daha güçlü olduğu gösterilmiştir.87

27

2.6.3.5.8. Psikiyatrik Hastalıklarda Melatoninin Rolü

Psikiyatrik hastalıkların patogenezinde pineal beze ait fonksiyon bozukluklarının

bulunduğu pek çok araştırmacı tarafından rapor edilmektedir. Depresif hastalıkların bir

grubu “Hipomelatoninemi Sendromu” adı altında toplanmaktadır.83

Şizofreni ve manik-

depresif hastalıkların da bulunduğu bu grup hastalıklarda melatonin salınımında

bozukluklar vardır.77,83

Birçok farmakolojik antidepresan tedavi ajanı, serotonin ve

katekolemin reseptörleri üzerine doğrudan etkiyle veya temel pineal nörotransmitter

olan norepinefrin ve prekürsörleri olan triptofan ve serotonini arttırarak melatonin

salınımını uyarır.77

2.6.3.5.9. Kardiyovasküler Hastalıklarda Melatonin Rolü

Pineal hormon olan melatonin, vücut sıvılarında sirkadiyen değişime bağlı olarak

salgılanır. İnsanda otonom kardiyovasküler sistemin diürnal regülasyonunda

melatoninin önemi vurgulanmıştır. Gece yüksek melatonin düzeylerinin etkisi ile kan

basıncı, kalp hızı, kardiyak output ve yüksek periferik damar direncinin düştüğü

bilinmektedir. Üstelik miyokard infarktüsü ve inme sıklığı sabahın erken saatlerindeki

düşük melatonin seviyesiyle ilişkili olarak artar.80

Oral melatonin alınımının kardiyak vagal tonusu arttırdığı, kan basıncını, vasküler

reaktiviteyi ve norepinefrin düzeyini azalttığı gösterilmiştir.100

Yapılan diğer bir

çalışmada da kardiyovasküler hastalığı olanlarda, sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında

nokturnal melatonin sekresyonunun belirgin derecede azaldığı gösterilmiştir.100

2.6.3.5.10. Melatoninin Termoregülasyon Üzerine Etkileri

Melatonin merkezi vücut ısısını azaltır ve periferik ısıyı arttırır, böylece vücuttan

ısı kaybının artmasına neden olur. Santral ve cilt ısısındaki benzer değişiklikler uykunun

başlangıcında da meydana gelir. Uyku üzerindeki bu etkinin termoregülasyon

mekanizmalarıyla ilişkili mediyatörler aracılığı ile olabileceği belirtilmektedir.80

Mevcut çalışmaların çoğu ekzojen melatonin ve uzun süre karanlıkta tutma serum

melatonin düzeyini arttırıcı uygulamaların vücut ısısında düşüşe, pinealektomi ve uzun

28

süre parlak ışıkta tutma gibi uygulamaların ise vücut ısısında artışa yol açtığını

göstermektedir.80

2.6.3.5.11. Melatoninin Premedikan Etkisi

Yapılan çalışmalarda anksiyolitik ve sedatif etkileri ile melatoninin

premedikasyon amacıyla etkili olduğu da gösterilmiştir. Wurtman ve arkadaşları101

melatoninin belirgin ancak kısa etkili sedasyon benzeri etkisi olduğunu çalışmalarında

göstermişlerdir. Melatonin yaygın olmamakla birlikte sedatif, anksiyolitik ve amnestik

etkisi göz önüne alınarak premedikasyon amacıyla anestezide kullanılmaktadır.102,15

Bazı araştırmacılarca ekzojen olarak melatonin verilmesinin uykuya dalmayı

başlattığı ve uyku kalitesini düzelttiği gösterilmiştir.103,104

Elimizde bulunan veriler

melatoninin uyku başlatıcı özelliklerinin benzodiazepinlerden farklı olduğunu

göstermektedir. Benzodiazepinler tek yüksek doz veya uzun süreli düşük doz

uygulamalarında REM uykusunun süresini azaltırlar.105,106

Benzodiazepinler ayrıca

düşük dalga uykusunu azaltarak, uyku kalitesini de etkilerler.107

Tek ve düşük doz

melatonin uygulanması ise farklı olarak REM uykusunda herhangi bir baskılanma

yapmamakta ve benzodiazepinler gibi kalıntı etkileri başlatmamaktadır.108

Oral 5 mg

melatonin yorgunluğu azaltmada, körlerde uyku bozukluğu tedavisinde 109,110

ve

gecikmiş faz uyku sendromunda kullanılmaktadır. 109,110

29

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışma Ekim 2008 ile Şubat 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi

Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı ile Çocuk Cerrahisi

Anabilim Dalı tarafından yürütüldü.

3.1. Hastaların Seçimi

Fakülte Etik Kurulu ve hasta yakınının yazılı onayı alındıktan sonra çalışma

kapsamına kronik özofagus striktürü nedeniyle genel anestezi altında dilatasyon

uygulanan elektif ASA I-II grubu, 2-12 yaş arası 100 çocuk alındı. Çalışma plasebo

kontrollü, number table metod ve çift kör olarak yürütüldü. Hepatik, renal,

kardiyovasküler, psikiyatrik, allerjik, metabolik, endokrin bozukluğu olan çocuklar

çalışmaya dahil edilmedi.

3.2. Preoperatif Dönem

Preoperatif değerlendirmesi anestezi polikliniğinde yapılan hastalar operasyondan

60 dk önce ebeveynleri ile birlikte premedikasyon uygulamak amacıyla preoperatif

hazırlık odasına alındı. Burada, rutin nabız ve periferik oksijen satürasyonu monitorize

edildi.

Preoperatif bekleme odasında rastgele 4 grup halinde çalışmaya alınan olgulardan;

Grup I‟e, 2 ml oral salin (1ml parasetamol şurup içerisinde)

Grup II‟ye, 2,5 µg/kg oral deksmedetomidin (1 ml parasetamol şurup içerisinde)

Grup III‟e, 0,5 mg/kg oral midazolam (1 ml parasetamol şurup içerisinde)

Grup IV‟e, 0,25 mg/kg veya maksimum 3 mg oral melatonin (1 ml parasetamol

şurup içerisinde) verildi.

Preoperatif dönemde hemodinamik verilerden kalp atım hızı (KAH) ve periferik

oksijen satürasyonu (SpO2) 10‟ar dakika aralıklarla kaydedildi.

Operasyondan önce ameliyat odasına alınan olgularda Drager Infinity Kappa

monitörü ile rutin monitorizasyon (non-invaziv sistolik (SAB) ve diyastolik arter

basıncı (DAB) ile kalp atım hızı hızı (KAH), standart I ve II derivasyonlarında

30

elektrokardiyogram (EKG) ve periferik oksijen satürasyonu (Sp02) gerçekleştirildi. Bu

dönemde çocukların preoperatif aktivite ve anksiyete skorları, sedasyon düzeyleri

değerlendirilerek kaydedildi. Bazal hemodinamik değerler kaydedildikten sonra

hemodinamik veriler perioperatif dönemde 1, 2, 3, 5, 20, 30, 40. dk„larda tekrarlandı.

3.3. İntraoperatif Dönem

Operasyon odasında bütün hastalara 2-3 dakika % 100 oksijen solutulduktan sonra

% 8 konsantrasyonda sevofluran, % 50 azot protoksit ve % 50 oksijen ile anestezi

indüksiyonu gerçekleştirildi. Bu aşamada hastaların maskeye olan reaksiyonları

değerlendirildi.

Daha sonra sevofluran konsantrasyonu tedricen azaltılarak intavenöz sıvı yolu

açıldı. Damar yolu açılan hastalara kas gevşekliği oluşturmak için 1 mg/kg süksinil

kolin veya 0,1 mg/kg vekuronyum uygulandı. Uygun şartlar oluşunca ve yeterli kas

gevşekliği sağlanınca hastalarda endotrakeal entübasyon gerçekleştirildi. Bütün

hastaların anestezi idamesine sevofluran + % 50 azot protoksit + % 50 oksijen ile

devam edildi ve ek analjezik ajan kullanılmadı. Bu dönemde özefagus dilatasyonu

işlemine izin verildi. Ameliyat bitiminde, sevofluran uygulaması sonlandırıldı ve

nondepolarizan kas gevşetici kullanılan hastalarda rezidüel blok 0,02 mg/kg atropin

sülfat ve 0,05 mg/kg neostigmin ile antagonize edilerek hastalar ekstübe edildi.

3.4. Postoperatif Dönem

Operasyon bitiminde postoperatif derlenme odasına alınan hastalar, erken

postoperatif dönemi değerlendirmek amacıyla 1 saat boyunca takip edildi. Bu dönemde

30-60 dakika 6 lt/dk maskeyle oksijen verildi. Yine bu dönemde de rutin

elektrokardyografi ve periferik oksijen satürasyonu monitorize edildi ve 1, 5, 10, 15, 20,

30, 60. dk‟larda kaydedildi. Çalışmamıza postoperatif 1 saatlik dönemden sonrası dahil

edilmedi.

31

3.5. Kullanılan Skala ve Skorlama Sistemleri

Uyguladığımız ilaçların premedikasyon etkinliğini, preoperatif aktivite skoru,

preoperatif anksiyete skoru, sedasyon skoru ve maskeye yanıt skoru ile

değerlendirildi111

(Tablo2,3,4,5)

3.5.1. Preoperatif Aktivite Skorunun Değerlendirilmesi 111

Hastaların aktivite düzeyi 5 puanlık aktivite skoru ile değerlendirildi (Tablo 2).

Tablo 2. Preoperatif Aktivite Skoru

Aktivite Düzeyi Skor

Derin uyku 1

Uyuyor, sözlü uyaranlara yavaş yanıt 2

Uykuya eğilimli 3

Uyanık, sakin, sessiz 4

Uyanık ve aktif 5

3.5.2. Preoperatif Anksiyete Skorunun Değerlendirilmesi 111

Preoperatif anksiyete düzeyinin değerlendirilmesinde 1-4 puan arasında değişen

anksiyete skoru kullanıldı (Tablo 3).

Tablo 3. Preoperatif Anksiyete Skoru

Anksiyete Düzeyi Skor

Yok 1

Az (Biraz korkulu, ağlamıyor) 2

Orta (Korkulu, ağlıyor fakat avutulabiliyor) 3

Ağır (Ağır, kooperasyon kurulamıyor) 4

32

3.5.3. Preoperatif Sedasyon Düzeyinin Değerlendirilmesi 111

Hastaların sedasyon düzeyi 5 puanlı sedasyon skoru ile değerlendirildi (Tablo 4).

Tablo 4. Sedasyon 5 Puan Testi

Sedasyon Düzeyi Skor

Uyanık 0

Hafif sedasyon 1

Uykuya meyilli 2

Uyuyor, fakat uyandırılabiliyor 3

Derin uyku, uyandırılamıyor 4

3.5.4. Maskeye Yanıt Skorunun Değerlendirilmesi 111

Ameliyat masasına alınan olgularda sevofluran ile maske indüksiyonu sırasında

hastaların maskeye verdiği yanıtların değerlendirilmesinde 1-5 puan arasında değişen

maskeye yanıt skoru kullanıldı.(Tablo 5).

Tablo 5. Maskeye Yanıt Skoru

Maskeye Yanıt Düzeyi Skor

Ajite 1

Uyanık (maskeyi reddediyor, ancak ısrar edilince kabul ediyor) 2

Sakin 3

Uykuya meyilli 4

Uyuyor 5

33

3.6. İstatistik ve Verilerin Sunumu

İstatistiksel değerlendirmede SPSS 11.0 paket program kullanıldı. Gruplarda

demografik veriler (yaş, cinsiyet, ağırlık) One-way ANOVA ile değerlendirildi. Veriler,

ortalama ± standart sapma (Ort ± SD) şeklinde gösterildi. Tekrarlayan verilerin

analizinde tekrarlayan ölçüm analizleri (Repeated Measure Analysis) kullanıldı. Üç

grubun karşılaştırması Kruskal Wallis analizi ile gerçekleştirildi. Grupların normal

dağılım gösterip göstermediği Kolmogorov-Simirnov testi ile analiz edildi. Normal

dağılım göstermeyen verilerde iki grup arasındaki karşılaştırmalar için Mann-Whitney-

U testi kullanıldı. P<0.05 değeri istatistiksel olarak önemli kabul edildi.

34

4. BULGULAR

4.1. Dermografik Özellikler ve Operasyona Ait Veriler

Çalışmamız Ekim 2008 ile Şubat 2009 tarihleri arasında genel anestezi altında

opere edilen 2- 12 yaş arasındaki elektif 100 olgu üzerinde gerçekleştirildi. Gruplar

arasında demografik veriler açısından (yaş, cins, ağırlık ve anestezi süresi) istatistiksel

olarak fark saptanmadı (p>0,05). Grup I‟de toplam 25 hastanın 12‟si kız, 13‟ ü erkek,

grup II‟de toplam 25 hastadan 15‟i kız, 10 „u erkek, grup III‟te ise toplam 25 hastanın

11‟i kız, 14‟ü erkek, grup IV‟de toplam 25 hastadan 12‟si kız, 13„ü erkek idi (Tablo 6).

Tablo 6. Olguların Demografik Verileri (Ort ± SS)

GrupI

(n=25)

GrupII

(n=25)

GrupIII

(n=25)

GrupIV

(n=25)

p

Cinsiyet

Erkek (%)

Kız (%)

13 (% 52,0)

12 (% 48,0)

10 (% 40,0)

15 (% 60,0)

14 (% 56,0)

11 (% 44,0)

13 (% 52,0)

12 (% 48,0)

0,696

0,694

Ağırlık (kg) 20,92 ± 7,88 20,44 ± 10,97 18,84 ± 9,39 22,00 ± 10,41 0,715

Yaş (yıl) 6,16 ± 3,71 5,52 ± 3,15 4,88 ±2,99 6,08 ± 3,30 0,493

Anestezi Süresi (dk) 24,44 ± 10,52 20,48 ± 8,30 20,40 ± 6,91 23,92 ± 8,62 0,204

4.2. Hemodinamik Değişiklikler

4.2.1. Kalp Atım Hızı Değerleri

4.2.1.1. Preoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri

Gruplar preoperatif kalp atım hızı (KAH) değerleri açısından plasebo ile

kıyaslandığında; tüm ölçüm zamanlarında KAH‟larının kontrol değerler hariç

medikasyon yapılan gruplarda klinik olarak daha düşük olduğu belirlendi. Bununla

beraber preoperatif 10. 20.ve 40. dakikalardaki ölçümlerde istatiksel olarak anlamlı fark

35

saptandı. Bu farklılığın 10. dk‟da grup I ile III arasında (p=0,046) ve grup I ile IV

arasında (p=0,014), 20. dk‟da grup I ile IV arasında (p=0,029) ve 40. dk‟da yine grup I

ile grup IV arasında olduğu saptandı .(p=0,017). Preoperatif nabız değerleri göz önüne

alındığında en iyi grubun melatonin grubu olduğu belirlendi. Medikasyon uygulanan

gruplar kendi aralarında kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı

(Tablo 7).

Tablo7. Preoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV

1. dakika 120,24±22,08 117,28±20,39 117,80±16,31 112,64±19,67

5. dakika 125,88±20,46 116,04±18,13 115,08±16,47 112,04±17,55

10. dakika 124,24±19,55*&

112,24±16,32 110,44±15,25* 107,40±17,39&

15 dakika 123,16±19,67 111,60±16,50 110,12±16,65 109,80±16,60

20. dakika 122,88±18,43ß 110,60±110,60 110,24±15,16 108,64±15,45

ß

30. dakika 121,08±21,03 107,72±15,83 109,92±14,73 106,28±17,66

40. dakika 120,72±22,40ψ 106,88±14,97 107,68±15,47 102,88±17,13

ψ

* p=0,046 Grup I ve III karşılaştırıldığında, &

p= 0,014 Grup I ve IV karşılaştırıldığında,

ß p= 0,029 Grup I ve IV karşılaştırıldığında,

ψ p=0,017 Grup I ve IV karşılaştırıldığında.

4.2.1.2. İntraoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri

Olguların peroperatif nabızları değerlendirildiğinde 1. dk‟da grup I ile grup II

((p=0,001), grup I ile grup IV (p=0,01) arasında; 2. dakikada grup III ile grup IV

(p=0.038) arasında; 3. dakikada grup III ile grup IV (0,006) arasında; 5. dakikada grup I

ile grup II (0,004), grup I ile grup IV (p=0,09) arasında istatiksel olarak anlamlı fark

saptandı. Peroperatif kalp atım hızları göz önüne alındığında deksmedetomidin ve

melatonin verilen gruplarda daha stabil bir kalp atım hızı belirlendi (Tablo 8).

36

Tablo8. İntraoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV

1. dakika 139,52±18,79*&

118,68±15,5* 131,92±25,29 116,36±20,16&

2. dakika 133,16±17,76 122,16±19,86 138,56±24,92ß 121,76±15,13

ß

3. dakika 130,72±17,70 130,96±18,43 141,04±24,18ψ 120,96±14,99

ψ

5. dakika 135,60±16,89¶α

117,28±18,9¶ 132,60±26,15 120,56±14,70

α

10. dakika 131,40±16,71 116,64±19,94 123,40±23,35 119,50±19,33

20. dakika 131,94±16,69 114,73±22,31 118,80±21,72 117,37±19,81

30. dakika 123,67±26,25 104,80±10,56 108,50±27,80 122,13±24,39

* p= 0,001 Grup I ve II karşılaştırıldığında, &

p= 0,01 Grup I ve IV karşılaştırıldığında,

ß p= 0,038 Grup III ve IV karşılaştırıldığında,

ψ p= 0,006 Grup III ve IV karşılaştırıldığında,

¶ p= 0,004 Grup I ve II karşılaştırıldığında,

α p= 0,009 Grup I ve IV karşılaştırıldığında,

4.2.1.3. Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri

Olguların postoperatif nabızları değerlendirildiğinde; 30. dk‟da grup II ile grup III

(p=0,018) arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (Tablo 9).

Tablo 9. Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (Ort ± SS; Atım/dk)

Grup I Grup II Grup III Grup IV

1. dakika 127,16±25,98 116,64±19,64 130,92±22,55 124,56±17,08

5. dakika 122,96±23,21 113,12±21,03 125,60±21,89 119,80±18,72

10. dakika 122,72±22,40 110,92±22,16 121,08±20,16 113,64±20,23

15. dakika 120,20±22,57 107,04±23,02 119,72±20,16 110,96±19,71

20. dakika 116,24±24,63 101,88±18,31 116,36±20,00 108,56±18,29

30. dakika 115,40±24,53 99,60±16,36* 115,44±19,60* 108,48±18,44

60. dakika 115,08±24,59 101,16±17,25 113,20±17,63 104,16±16,66

*p= 0.019 Grup II ve III karşılaştırıldığında

37

4.2.2. Periferik Oksijen Satürasyonu

4.2.2.1. Preoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu

Preoperatif periferik oksijen satürasyon değerleri karşılaştırıldığında gruplar

arasında istatistiksel olarak bir fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 10)

Tablo10. Preoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ort ± SS; %)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV P

1. dakika 99,20±0,70 98,56±0,65 98,72±0,98 98,64±0,70 0,119

5. dakika 99,24±0,59 98,40±0,64 98,84±0,89 98,40±0,70 0,101

10. dakika 99,20±99,20 98,40±0,64 98,60±1,08 98,48±0,71 0,133

15. dakika 99,16±0,80 98,36±0,63 98,64±0,81 98,64±0,63 0,072

20. dakika 99,24±0,66 98,44±0,65 98,80±0,64 98,60±0,70 0,141

4.2.2.2. İntraoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu

İntraoperatif periferik oksijen satürasyon değerleri karşılaştırıldığında gruplar

arasında istatistiksel olarak bir fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 11).

Tablo11. İntraoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ott ± SS; %)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV P

1. dakika 99,72±0,45 99,80±0,40 99,40±0,86 99,72±0,45 0,077

2. dakika 99,72±0,45 99,84±0,37 99,52±0,65 99,72±0,45 0,165

3. dakika 99,72±99,72 99,76±0,52 99,56±0,50 99,72±0,45 0,482

5. dakika 99,72±99,72 99,76±0,52 99,60±0,57 99,72±0,45 0,706

10. dakika 99,72±0,45 99,84±0,37 99,56±0,50 99,71±0,46 0,194

20. dakika 99,76±0,43 100,00±0,00 99,75±0,44 99,68±0,47 0,142

30. dakika 99,78±0,44 100,00±0,00 99,83±0,40 99,50±0,53 0,223

38

4.2.2.3. Postoperatif Periferik Oksijen Satürasyonu

Postoperatif periferik oksijen satürasyon değerleri karşılaştırıldığında gruplar

arasında istatistiksel olarak bir fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 12).

Tablo12. Postoperatif Periferik Oksijen Satürasyon Değerleri (Ort ± SS; %)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV P

1. dakika 99,48±0,58 99,36±0,75 99,48±0,87 99,44±0,71 0,932

5. dakika 99,36±0,63 99,32±0,80 99,56±0,87 99,48±0,65 0,654

10. dakika 99,44±0,65 99,20±0,81 99,24±1,01 99,40±0,70 0,662

15. dakika 99,52±0,65 99,24±0,83 99,12±1,09 99,48±0,65 0,264

20. dakika 99,64±0,56 99,16±0,74 99,12±0,97 99,44±0,65 0,051

30. dakika 99,56±0,58 99,12±0,72 99,24±0,87 99,28±0,73 0,197

60. dakika 99,52±0,58 99,12±0,66 99,12±0,83 99,48±0,58 0,053

4.2.3. İnraoperatif Sistolik Arter Basıncı Değerleri

Olguların intraoperatif sistolik kan basınçları gruplar arasında karşılaştırıldığında

1. dk‟da grup I ile grup II (p=0,003), grup I ile grup III (p=0,045) ve grup I ile grup IV

(p=0,003) arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (Şekil 13).

Tablo13. İntraoperatif Sistolik Arter Basıncı Değerleri (Ort ± SS; mmHg)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV

1. dakika 117,20±14,06*¶ 102,24±14,47* 105,64±15,24

¶ 107,00±12,58*

2. dakika 112,68±15,15 107,36±17,24 109,36±18,03 110,76±17,73

3. dakika 110,08±19,86 116,92±17,27 116,36±13,88 114,64±17,02

5. dakika 113,20±19,25 103,68±17,01 104,84±14,91 110,52±16,75

10. dakika 111,44±15,72 100,92±15,51 102,84±12,64 108,88±13,98

20. dakika 111,29±16,04 104,40±13,05 101,25±11,86 109,37±16,24

30. dakika 113,11±20,74 108,00±17,90 98,00±9,46 107,50±9,22

* p=0,003 Grup I ile II ve IV karşılaştırıldığında, ¶

p= 0,045 Grup I ve III karşılaştırıldığında.

39

4.2.4. İntraoperatif Diyastolik Arter Basıncı Değerleri

Olguların intraoperatif diyastolik kan basınçları gruplar arasında

karşılaştırıldığında; 1. dk‟da grup I ile grup II (p=0,005), grup I ile grup III (p=0,005),

grup I ile grup IV (p=0,012) arasında, 10. dk‟da grup I ile grup II (p=0,036), grup I ile

grup III (p=0,03) arasında; 20. dk‟da grup I ile grup III (p=0,016) arasında istatiksel

olarak anlamlı fark saptandı (Şekil 14).

Tablo14. İntraoperatif Diyastolik Arter Basıncı Değerleri (Ort ± SS; mmHg)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV

1. dakika 73,48±15,6*¶ 58,36±58,3* 58,84±12,9* 60,12±13,18

¶

2. dakika 67,72±14,80 63,40±17,61 64,20±18,29 61,04±12,63

3. dakika 65,64±15,01 70,00±16,01 64,88±9,61 66,48±15,90

5. dakika 67,28±17,93 57,08±13,95 55,96±9,71 61,60±12,33

10. dakika 65,52±12,16α 55,72±11,98

α 55,60±10,82

α 60,38±11,40

20.dakika 66,82±11,87&

57,53±9,53 53,56±11,44&

60,47±13,01

30. dakika 69,67±16,37 62,00±20,43 52,83±4,66 64,88±10,50

* p=0,005 Grup I ile II ve III karşılaştırıldığında, ¶ p= 0,012 Grup I ve IV karşılaştırıldığında,

α p= 0,03 Grup I ile II ve III karşılaştırıldığında,

& p= 0,016 Grup I ve III karşılaştırıldığında.

4.3. Aktivite Değerleri

Gruplar arasında preoperatif aktivite skoru açısından 10, 20, 30, 40. dakikalarda

grup I ile grup II arasında; 1, 10, 20, 30, 40. dakikalarda grup I ile grup III ve grup I ile

grup IV arasında; 1. dk‟da grup II ile grup IV arasında; 1, 40. dakikalarda grup III ile

grup IV arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (Tablo 15).

40

Tablo15. Hastaların Preoperatif Aktivite Skorları (Ort ± SS)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV P

1. dakika 4,96±0,20* 4,88±0,33¶ 4,72±0,45*

α 4,40±0,50*

¶α <0,001

10. dakika 4,80±0,40* 4,16±0,37* 3,96±0,35* 4,00±0,40* <0,001

20. dakika 4,80±0,40* 3,72±0,54* 3,68±0,62* 3,48±0,58* <0,001

30. dakika 4,76±0,52* 3,52±0,58* 3,56±0,58* 3,36±0,56* <0,001

40. dakika 4,72±0,54* 3,28±0,61* 3,52±0,65* α

3,24±0,43* α

<0,001

* p<0,001 Grup I ile II, III ve IV karşılaştırıldığında, ¶ p= 0,000 Grup II ve IV karşılaştırıldığında,

α p< 0,04 Grup III ile IV karşılaştırıldığında.

4.4. Anksiyete Değerleri

Gruplar arasında preoperatif anksiyete skoru açısından 1, 10, 20, 30, 40.

dakikalarda grup I ile grup II, grup I ile grup III, grup I ile grup IV arasında; 1., 30.

dakikalarda grup III ile grup IV arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (Tablo

16).

Tablo16. Hastaların Preoperatif Anksiyete Skorları (Ort ± SS)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV P

1. dakika 3,48±0,82* 2,12±0,97* 2,52±1,12*¶ 1,68±0,90*

¶ <0,001

10. dakika 3,24±0,87* 1,52±0,71* 1,60±0,70* 1,28±0,45* <0,001

20. dakika 3,08±0,95* 1,20±0,40* 1,36±0,70* 1,12±0,33* <0,001

30. dakika 2,88±0,92* 1,16±0,37* 1,36±0,56*α 1,08±0,27*

α <0,001

40. dakika 2,88±0,92* 1,08±0,27* 1,12±0,44* 1,04±0,20* <0,001

* p<0,001 Grup I ile II, III ve IV karşılaştırıldığında, ¶ p= 0,007 Grup III ve IV karşılaştırıldığında,

α p< 0,04 Grup III ve IV karşılaştırıldığında.

41

4.5. Sedasyon Değerleri

Gruplar arasında preoperatif sedasyon skorları karşılaştırıldığında ise 10, 20, 30,

40. dakikalarda grup I ile grup II, grup I ile grup III, grup I ile grup IV arasında; 30, 40.

dakikalarda grup III ile grup IV arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (Tablo

17).

Tablo17. Hastaların Preoperatif Sedasyon Skorları (Ort ± SS)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV P

1. dakika 0,00±0,00 0,00±0,00 0,04±0,20 0,00±0.00 0,392

10. dakika 0,00±0,00* 0,88±0,44* 0,68±0,55* 0,80±0,40* <0,001

20. dakika 0,00±0,00* 1,40±0,64* 1,16±0,80* 1,28±0,73* <0,001

30. dakika 0,04±0,20* 1,68±0,74* 1,32±0,80*¶ 1,84±0,80*

¶ <0,001

40. dakika 0,04±0,20* 2,04±0,67* 1,56±0,87*α 2,24±0,77*

α <0,001

* p<0,001 Grup I ile II, III ve IV karşılaştırıldığında, ¶ p= 0,023 Grup III ve IV karşılaştırıldığında,

α p= 0,007 Grup III ve IV karşılaştırıldığında.

4.6. Maskeye Reaksiyon Değerleri

Olguların maskeye reaksiyon skorları açısından gruplar arasında grup I ile grup II,

grup I ile grup III, grup I ile grup IV, grup II ile grup IV arasında istatiksel olarak

anlamlı fark saptandı. Gruplar arası karşılaştırmada ise grup II ve IV arasında

istatistiksel oalrak anlamlı bir fark saptandı( p=0,007) (Tablo 18).

Tablo18. Hastaların Maskeye Reaksiyon Skorları (Ort ± SS)

GrupI GrupII GrupIII GrupIV P

maskeye_yanit 1,24±0,59* 2,72±0,67*& 2,56±0,87* 2,08±0,81*& <0,001

*p= 0,001 Grup I ile grup II, III, ve IV karşılaştırıldığında,

&p= 0,007 Grup II ve IV karşılaştırıldığında.

42

5. TARTIŞMA

Preoperatif medikasyon, hastaların psikolojik ve farmakolojik olarak cerrahi

girişimlere hazırlanmasını içerir. İyi bir premedikasyon ile hastanın preoperatif

anksiyetesi azaltılır, hemodinamiyi fazla etkilemeyen bir indüksiyon yapılabilir,

intraoperatif anestezi gereksinimi azaltılabilir ve postoperatif rahat bir derlenme

sağlanabilir.111,113,114,18,25,115

Hastaların preoperatif döneme korkudan uzak, sedatize ve

tümüyle koopere durumda girmelerini sağlamak, hasta memnuniyeti açısından da

önemlidir.113,17,19,20

Yenidoğanlarda premedikasyon önerilmemekle birlikte daha büyük çocuklarda

çok büyük önem taşıdığı bir gerçektir.116

Çalışmamızda koroziv yanık nedeniyle kronik özofagial strüktür gelişen ve elektif

özofagial dilatasyon planlanan çocuklarda oral yoldan melatonin (0,25 mg/kg veya

maksimum 3 mg), midazolam (0,5 mg/kg), deksmedetomidin (2,5 µg/kg) ve plasebo (1

ml parasetamol şurup) uygulanarak ilaçların sedatif, anksiyolitik ve hemodinamik

etkileri ile çocukların maskeye olan yanıtları araştırıldı.

Elektif günübirlik cerrahide premedikasyonda etkisi hızla başlayan ve sonlanan

ilaçların kullanılması önerilir. Çocuklarda buna ek olarak onu en az korkutan yöntemin

seçilmesine dikkat etmek gerekir.117,118,119,120,121,122,123

Yaygın olarak kullanılan

yöntemlerden biri olan oral uygulamalarda ilacın emilimi ve etkisi açısından karşılaşılan

bazı sorunlar bulunmaktadır. Oral uygulamalarda ilacın etkisi geç başlamakta ve

uygulanacak olan ilaca göre değişmekle birlikte genelde istenilen etkinin görülmesi için

60-90 dk beklenmesi gerekmektedir. Bununla birlikte midenin boşalma zamanı ve

karaciğerden ilk geçiş etkisine göre midazolam için bu süre 20-60 dk olarak

gösterilmiştir.124,125,126,127

Yine oral uygulamada bir diğer dezavantaj ilacın tadının

çocuk için kötü olması ve bu nedenle de çocuğun ilacı yutmadan tükürme olasılığının

yüksek olmasıdır.128,129,122,130,131

Oral uygulamalarda „acı tad dezavantajını‟ ortadan

kaldırmak için çeşitli tatlandırıcılarla ilgili çalışmalar yapılmış ve bu dezavantaj kısmen

ortadan kaldırılabilmiştir.132,129

Çalışmamızda uyguladığımız ilaçların 1 ml parasetamol

şurup içinde verilerek tatlandırılması amaçlandı.

43

Günümüzde midazolamın pediyatrik olgularda premedikasyon amaçlı kullanımına

ilişkin çok iyi bir klinik tecrübeye sahibiz, ancak aynı şeyi melatonin ve

deksmedetomidin için söylememiz pek mümkün değildir.115

Midazolamın

premedikasyon amacıyla çocuklarda oral veya intranazal uygulamaları ön plandadır. Ay

ve arkadaşları yoğun anksiyeteli çocukların diş çekimi ve tedavisinde sedasyon için

intranazal midazolamın (0,5 mg/kg) uygun bir ajan olduğunu

vurgulamışlardır.133,134,135,136,137,138,139,140,141

Ancak burunda geçici bir yanma şikayeti

olması, üst solunum yolu enfeksiyonu veya aşırı nazal sekresyon varlığında ilacın

etkisini tam göstermemesi, intranazal midazolam uygulamasının karşımıza çıkan bazı

dezavantajlarıdır.138,135,136

Shrestha S ve Shrestha BR ise çocuklarda midazolamı oral yoldan (0,5 mg/kg)

parasetamol şurup ile uygulayarak plasebo ile karşılaştırmışlardır. Araştırmacılar

çocukların ailelerinden ayrılma sırasındaki anksiyetesini, intravenöz kanülasyonun ve

indüksiyonun kolaylığını ve anesteziden derlenmeyi değerlendirmişlerdir. Ailelerinden

ayrılma sırasında midazolam grubunda çocukların % 96,7 sakin iken plasebo grubunda

bu oran % 53,3‟e düşmüştür. Midazolam grubundaki % 73,3 çocukta indüksiyon sakin

iken plasebo grubunda % 33,3 çocuk sakin olarak gözlenmiştir. Derlenme açısından ise

iki grup arasında bir fark saptanmamıştır. Parasetamol şurup ile birlikte uygulanan oral

midazolamın premedikasyonda uygun ve etkili bir yöntem olduğu belirtilmiştir.142

Premedikan ajanın seçilen dozları sedasyonun başarısını belirleyen en önemli

faktörlerden biridir. Plasebo veya diğer premedikan ajanlarla kıyaslandığında oral

midazolamın etkinliğini çeşitli çalışmalarda belgelenmesine rağmen, çocuklarda

anksiyoliz ve uygun preoperatif sedasyon için optimal dozunun ne olduğu konusunda

belirsizlik bulunmaktadır.143,144,145,146,147,148,149,150

Cray ve arkadaşları endişeli

çocuklarda sedasyon sağlayan midazolam dozunu 0,75 mg/kg olarak saptamışlardır.151

Buna karşın, Feld ve arkadaşları tarafından yapılan bir başka araştırmada oral

midazolamın üç dozunun da (0.25, 0.5 ve 0.75 mg/kg) sedasyon ve anksiyolizde eşit

oranda etkin olduğu bulunmuştur.143

Benzer olarak McMillan ve arkadaşları oral

midazolam (0.5, 0.75, 1 mg/kg) verdikleri çocuklarda üç grupta da sedasyon ve

anksiyete skorlarında anlamlı bir fark saptamamışlardır.152

Oral midazolam ile

premedike edilen çocukların % 80 ile % 90‟nında premedikasyonun alımından 30

dakika sonra mükemmel anksiyoliz ve sedasyon elde edilmiştir. Çalışmamızda oral

44

midazolam (0,5 mg/kg) uyguladığımız çocukların 10. dakikadan itibaren sedatize

olduklarını belirlendi ve bu sedasyon zaman ilerledikçe daha da derinleşti.

Son zamanlarda bir alfa 2 agonist olan deksmedetomidinin premedikasyondaki

etkinliği de araştırılmaktadır. Her ne kadar erişkinlerde deksmedetomidinin

premedikasyon amaçlı kullanımıyla ilgili pek çok çalışma varsa da, bu pediyatrik

olgular için geçerli değildir. Bununda en önemli nedeni deksmedetomidinin yol

açabileceği akut hipotansiyon ve bradikardi ataklarıdır. Pediyatrik olgularda bu durum

hiç istenmeyen bir sonuçtur. Bu nedenle Tobias JD. ve arkadaşları deksmedetomidini

çocuklarda kaudal yoldan uygulanmasını önermişlerdir.153,154

Deksmedetomidinin sedatif etkilerinin primer olarak post-snaptik α 2

adrenoseptörler aracılığıyla gerçekleştiği ve inhibitör pertusis toksisine duyarlı G

proteini üzerinde etki yaparak potasyum kanallarından iletiyi arttırdığı düşünülmektedir.

Günümüze kadar deksmedetomidinin erişkinlerin sedasyonu amacıyla daha sıklıkla

yoğun bakım ünitelerinde kullanıldığı dikkati çekmektedir. Ven ve arkadaşları kardiyak

cerrahi geçiren hastalarda deksmedetomidin ve plaseboyu postoperatif sedasyon ve

analjezik gereksinimleri açısından karşılaştırmışlardır. Deksmedetomidin 1 µg/kg

yükleme dozun ardından 0,2-0,7 µg/kg/saat infüzyon olarak uygulanmış ve gruplar

arasında sedasyon düzeyleri eşit olmasına rağmen deksmedetomidin alan hastalarda

midazolam gereksinimi ve morfin gereksiniminde azalma saptamışlardır.155

Benzer olarak Grounds RM ve Martin E. cerrahi sonrası yoğun bakım ortamında

en az 6 saat mekanik ventilasyon ve sedasyon gerektiren hastalarda uygulanan

deksmedetomidinin sedasyon sağladığını ve analjezi gereksinimi azalttığını

bulmuşlardır.156

Bu sonuç α2-agonistlerin sedatif özelliklerine ek olarak analjezik etki

göstermesinden dolayı şaşırtıcı değildir.

İlerleyen zamanlarda deksmedetomidin pediyatrik yoğun bakımlarda da sedasyon

amacıyla kullanılmaya başlanmıştır. Tobias ve arkadaşları bebeklerde ve çocuklarda

mekanik ventilasyon süresince sedasyon sağlamak için deksmedetomidin

kullanmışlardır. Prospektif, randomize çalışmada 0,22 µg/kg/saat dozda

deksmedetomidinin 0,22 µg/kg/saat dozdaki midazolam kadar etkili olduğunu ve

yüksek dozlarda uygulanan deksmedetomidinin (0,68 µg/kg/saat) daha etkili olduğunu

vurgulamışlardır.157

45

Premedikasyon amacıyla uygulanan deksmedetomidinin daha sıklıkla i.m

uygulamaları ön plandadır. Erkola O. ve arkadaşları ile Scheini H. ve arkadaşları

erişkinlerde intramusküler deksmedetomidin ve midazolamın premedikasyon etkinliğini

karşılaştırmışlar ve deksmedetomidinin preoperatif iyi bir sedasyon ve anksiyoliz

sağladığı bildirmişlerdir.158,159

Deksmedetomidinin sonraları invaziv veya noninvaziv girişimlerde sedasyon

sağlamak amacıyla kullanıldığı görülmektedir. Berkenbosch ve arkadaşlarının yaşları 3

ile 10 arasında değişen 48 pediyatrik hastada i.v 0,92 ± 0,36 µg/kg/saat bolus dozun

ardından 0,69 ± 0,32 µg/kg/saat infüzyon uygulamışlardır. Bu dozlarda etkin sedasyon

sağlandığı ve kardiyorespiratuar fonksiyonda bozulma olmaksızın EEG ve MRI dahil

çeşitli noninvaziv prosedürlerin başarılı bir şekilde uygulanabileceğini saptamışlardır.160

Ard J. ve arkadaşları da 161

uyanık kraniyotomi yapılan iki çocuğa intraoperatif 1

µg/kg/saat deksmedetomidin infüzyonu uygulamışlardır. Operasyon süresince ek sedatif

ve analjezik ajan gereksinimi olmadan deksmedetomidin infüzyonu ile çok iyi bir

sedasyon ve analjezi sağlandığını bildirmişlerdir.

Deksmedetomidinin diğer yollardan uygulamaları da gündeme gelmiş olup

sağlıklı erkek gönüllülerde deksmedetomidinin biyoyararlanımı değerlendirilmiştir.

Peroral, bukkal ve intramusküler uygulama sonrasında biyoyararlanım sırasıyla % 16

(% 12-20), % 82 (% 73-92) ve % 104 (% 96-112) olarak saptanmıştır.49

Her ne kadar

oral biyoyararlanım az olsa da bu uygulamanın çocuklarda daha az atravmatik olması

nedeniyle oral deksmedetomidin son zamanlarda premedikasyon amacıyla

uygulanmaktadır. Çocuklarda oral deksmedetomidin veya klonidin ile yapılan

çalışmalarda bu ajanların çocuklarda premedikasyonda iyi bir seçenek olduğu ve alfa 2

agonistlerin midazolama oranla daha düşük postoperatif ağrı potansiyeli sağladığı

gösterilmiştir.162,163,164,165

Çalışmamızda, midazolam gibi deksmedetomidinin de (oral

2,5 µg/kg) plaseboya göre preoperatif aktivite ve preoperatif anksiyete skorları üzerinde

anlamlı etkiler yaptığı tespit edildi. Nitekim plasebo ile karşılaştırıldığında tüm

gruplarda 10. dk‟dan başlayarak 20, 30, 40. dk‟larda aktivite ve anksiyete skorlarının

ortalamaları arasında farklılıklar saptandı (p<0.001). Zaman ilerledikçe ideal aktivite

skoruna (2-3) ve ideal anksiyete skoruna (1-2) ulaşıldı. Ancak midazolam ile

karşılaştırıldığında oral deksmedetomidin uygulamasından sonra preoperatif aktivite,

preoperatif anksiyete ve sedasyon skorunda anlamlı farklar oluşturmadığı saptandı.

46

Özellikle çocuklarda yeterli bir premedikasyonun klinik kriterinin anestezi

uygulaması ile ilgili işlemlere verdiği tepki olduğunu biliyoruz. Premedikasyonu

takiben sedasyon skorları ile doğru orantılı olarak maskeye toleransta da anlamlı

farklılıklar gözlendi. Maskeye yanıtta ortalama değerler göz önüne alındığında en iyi

cevap veren grubun deksmedetomidin (ortalama değeri = 2,72±0,67) grubu olduğu

belirlendi.

Melatonin anestezi pratiğinde son zamanlarda premedikasyonda yer alan

ajanlardan biridir, ancak yine de melatonin anestezide kullanımına ilişkin çalışmalar

kısıtlıdır. 15,102

Melatoninin 0,01 ile 0,5 mg/kg arasında kullanıldığında sedasyon

oluşturduğu bildirilmiştir. 15,166,167,168

Açıl M ve arkadaşları erişkin hastaların

premedikasyonunda kullanılan sublingual melatonin (5 mg) ve midazolamın (15 mg)

sedasyon, anksiyete, oryantasyon skorları ve psikomotor performansa etkisini plasebo

ile karşılaştırmışlardır. Midazolam ve melatonin premedikasyonu alan hastalarda

plasebo ile karşılaştırıldığında anksiyete skorlarında belirgin bir düşme, sedasyon

skorlarında ise belirgin artma gözlemlenmiştir. Operasyon sonrası gruplar arasında ağrı,

anksiyete ve sedasyon skorları açısından belirgin bir fark bulunmamış ve erişkin

hastaların premedikasyonunda melatoninin güvenli bir şekilde kullanılabileceği kanısına

varılmıştır.166

Oral yoldan uygulanan 0,2 mg/kg melatoninin sözel uyarana yanıt ve

kirpik refleksi kaybı için gereken propofol ve tiyopental dozunu da önemli ölçüde

azalttığı gösterilmiştir.169

Nagiub ve arkadaşlarının yaptığı diğer çalışmalar da

melatoninin premedikasyonda etkin olarak kullanılabileceğini desteklemektedir. Bu

çalışmalarda sublingual melatonin veya midazolamın uygulanan dozlarda eşit oranda

uygun preoperatif sedasyon, anksiyoliz sağladığı ve bu sonuçların hasta memnuniyeti

ile ilişkili olduğu belirlenmiştir.102

Önceleri erişkinlerde kullanılan melatoninin daha sonraları çocukların

premedikasyonu amacıyla kullanıldığı dikkati çekmektedir. Wassmer ve arkadaşları ile

Johnson ve arkadaşları tek başına melatoninin elektroensefalografi (EEG) ve manyetik

rezonans görüntülemede (MRI) çocuklarda sedasyon için etkili olduğunu

belirtmişlerdir. Çocuklarda 0,25-0,5 mg/kg (maksimum 10 mg) uygulanan melatoninin

elektroensefalografi (EEG)ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) tetkiki sırasında

özellikle endişeli çocuklar için sedasyon sağladığını ve genel anesteziye alternatif

olabileceğini belirtmişlerdir.170

Johnson ve arkadaşları ise 10 mg oral melatonin verilen

47

çocukların % 55‟inde yeterli uyku hali geliştiğini belirtmişlerdir (çocuk uyku

yoksunluğu çekiyorsa başarı oranı % 76‟ya yükselmiştir.171

Samarkandi ve arkadaşları

çocuk hastaların premedikasyonunda oral melatonin ve midazolamı karşılaştırmışlardır.

Gruplara 15 mg/kg parasetamol şurup içinde 0.1, 0.25, 0.5 mg/kg midazolam, 0.1, 0.25,

0.5 mg/kg melatonin ve plasebo 15 mg/kg parasetamol şurup verilmiştir. Melatonin ve

midazolamın 0,25 veya 0,5 mg/kg oral dozlarda kullanımının, çocukların ailelerinden

ayrılırken oluşan anksiyeteleri üzerinde ve anestezi maskesine reaksiyonlarının

azalmasında eşit oranda etki gösterdiklerini saptamışlardır. Bu çalışmada bizim

çalışmamızın aksine melatoninin çocuklardaki preoperatif anksiyeteyi azaltmada

midazolam kadar etkin olmadığı vurgulanmıştır.167

Benzer olarak Işık ve arkadaşları da

diş tedavisi gereken endişeli çocuklarda sedasyon sağlamak amacıyla oral melatonini (3

mg veya 0,05mg/kg) midazolam (0,75mg/kg) ve plasebo ile karşılaştırmışlardır.

Melatonin alan çocukların çoğu preoperatif hazırlık odasını terk ederken oldukça

sedatize iken dişçi sandalyesine oturduklarında ve girişim başladığında çocuklarda

ağlama ve benzeri negatif davranışlar sergilemiştir. Endişeli çocuklarda 3mg veya

0,5mg/kg melatonin premedikasyonunun diş tedavisi için iyi bir seçim olmadığı

sonucuna varılmıştır. Yan etkileri olmasına rağmen midazolamın pediyatrik diş

hekimliğinde daha iyi seçenek olduğu vurgulanmıştır.172

Bu çalışmada diş tedavisi

sırasında herhangi bir analjezik veya lokal anestezik kullanımından

bahsedilmemektedir. Bu nedenle uygun bir seçim olarak kabul görmemiş olabilir.

Midazolam dozunun da genelde uygulanan dozlardan daha yüksek olduğu dikkati

çekmektedir.

Melatonin yaptığı premedikasyonun süresi de önemlidir. Naguib ve arkadaşlarının

yaptığı çalışmada melatonin verilen % 28 hasta melatonin alımından 30 dakika sonra

uyumasına rağmen derin sedasyonun başlangıcı ve pik etkisinin sırasıyla 60. ve 90.

dakikada olduğu belirtilmiştir.102

Diğer araştırmacılar da benzer gözlemler belirttiler.173

Midazolam verilen olguların ise premedikasyondan 30 ve 60 dakika sonra melatonin

grubundan daha yüksek sedasyon seviyesi gösterdiğini saptamışlar. Postoperatif

dönemde melatonin ve midazolam grupları arasında sedasyonda önemli fark olmadığı

belirtilmiştir.102

Bizim çalışmamızda melatonin ile 10. dk‟dan sonra kaydedilen preoperatif

aktivite ve preoperatif anksiyete skorlarının plasebo ve diğer gruplara göre daha düşük

48

olduğu ve daha yüksek sedasyon düzeyi sağladığı belirlendi. İdeal aktivite skoruna

ulaşma (2-3) en erken 30. dakikada, ideal anksiyete skoruna ulaşma (1-2) en erken 20.

dakikada gerçekleşti. Her üç grup premedikan ajan uygulamasıyla preoperatif aktivite

ve anksiyete skorları plaseboya oranla daha düşük belirlendi. Aktivite ve anksiyete

skorları ortalama değerleri göz önüne alınarak yapılan istatistikler sonucunda en iyi

grubun melatonin grubu olduğu bunu sırasıyla deksmedetomidin ve midazolam

grubunun takip ettiği saptandı.

Melatonin, midazolam ve deksmedetomidin gruplarında plasebo grubuna oranla

sedasyon düzeylerinin ilaç uygulamasından 10.dk sonra arttığı gözlendi. Sedasyon

skorlarının ortalama değerleri göz önüne alınarak yapılan istatistik sonucunda yine en

iyi grubun melatonin grubu olduğu saptandı. Deksmedetomidin grubunda aktivite ve

anksiyete skorları midazolam grubuna göre daha düşük olmasına rağmen istatistiksel

olarak aralarında anlamlı bir fark yoktu. Daha önce yapılan çalışmalarda da preoperatif

sedasyon durumu ve aileden ayrılma anksiyetesi açısından klonidin ve

deksmedetomidin midazolamla karşılaştırıldığında benzer etkilerin gözlendiği

bildirilmiştir.174,164,165

Premedikasyonda kullanılan ajanlarda hemodinamide değişiklikler oluşturabilir.

Melatoninin kardiyovasküler sistem üzerine etkisi halen anlaşılamamıştır, ancak

kardiyoprotektif olduğuna dair bilgiler çoğunluktadır.175,176,177,178,179

Midazolamın da

düşük dozlarda minimal kardiyorespiratuar etkilerinin olduğu bilinmektedir. Midazolam

özellikle yaşlılarda ve yüksek dozlarda kullanıldığında (i.v 0,06 mg/kg) ortalama arter

basıncında ciddi azalmalara neden olmaktadır.180

Çalışmamızda preoperatif 10.

dakikada midazolam ve melatonin gruplarında, 20. ve 40. dakikalarda ise melatonin

uygulanan grupta plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde kalp atım

hızlarının daha düşük olduğu olduğu belirlendi.

Deksmedetomidinin hemodinamik etkileri bilinmektedir154,181

(hipotansiyon,

bradikardi vb). İntramusküler uygulama ile bu hemodinamik etkilerin azaltılabileceği

bildirilmiştir. Dyck JB. ve arkadaşları deksmedetomidinin intravenöz ve intramusküler

(2 µg/kg) yöntemle uygulamalarının hemodinamik etkilerini araştırmış ve intramusküler

uygulamanın akut hipotansiyon ve bradikardi atağından korunmak için bir alternatif

olabileceği ve uygulama sonrasında 4 saatlik dönemde olguların hemodinamik

değişikliklerinin yakın takip edilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. 182

Yapılan

49

çalışmalarda deksmedetomidin ile entübasyon esnasında hemodinamik dalgalanmanın

azaldığı, intraoperatif kalp atım hızının stabil seyrettiği ve anestezi ve analjezi

gereksiniminin azaldığı tespit edilmiştir. Ancak yine de deksmedetomidinin yüksek

bradikardi ve hipotansiyon oluşturabilme potansiyeli taşıdığı vurgulanmıştır.158,159,183

Kardiyorespiratuar sistemi üzerinde oral deksmedetomidin etkisi Proctor ve arkadaşları

tarafından araştırılmıştır. Deksmedetomidinin 10-20 µg/kg oral dozunun kalp atım hızı,

kardiyak debi ve plazma norepinefrin düzeyinde azalmaya sebep olduğu saptanmıştır.

Deksmedetomidinin bu hemodinamik etkisi ilk kez alımdan 30 dakika sonra gözlenmiş

ve 3 saat kadar sürmüştür. Oral deksmedetomidin ortalama arter basıncı, sol ventrikül

diyastol sonu basıncı, koroner kan akış hızı veya sistolik kasılma üzerinde önemli etki

oluşturmamıştır.184

Yapılan diğer bir çalışmada oral deksmedetomidin veya klonidinin

trakeal entübasyon için direk laringoskopi ile bağlantılı refleks taşikardiyi önlediği, kan

basıncındaki introperatif labiliteyi, kalp hızını, plazma katekolamin düzeyini azalttığı

gösterilmiştir.185

Bu çalışmada deksmedetomidin ve klonidinin ortalama arteriyel

basıncı ve kalp hızını azalttığı gösterilmiştir. Alfa 2 agonistlerin pediyatrik anestezide

hayli yüksek olan kompanzatuar homeostatik refleksleri paralizi etmeksizin sempatik

sinir sistemi aktivitesini azalttığı gösterilmiştir.186,174,164,165

Midazolam veya melatonin uyguladığımız gruplara benzer olarak

deksmedetomidin uygulanan grupta da kalp atım hızlarının plasebo grubuna oranla

klinik olarak daha düşük olduğu saptandı. Deksmedetomidin ile bu nabız

değişikliklerinin kardiyovasküler sistem üzerine olan etkiden mi yoksa premedikasyona

bağlı olarak gelişen sedasyona mı bağlı olduğu tam olarak açık değildir. Nitekim

çalışamamızda premedikasyondan sonra nabız değişikliklerinin zamanı ile sedatif

etkinin görülme zamanının uyumlu olması deksmedetominin kardiyorespiratuar sisteme

etkisinden çok anksiyetenin ve dolayısıyla sempatik aktivitenin azalması ile

açıklanabilir. Bu sonuç deksmedetomidin oral uygulanmasından 10 dakika sonra

değerlendirilen sedasyon skorlarının 1‟in üstünde olması ile desteklenmektedir.

Peroperatif süreçte de 1. ve 5. dakikalarda deksmedetominin ve melatonin uygulanan

gruplarda kalp atım hızlarının plaseboya göre daha düşük olduğu gözlendi.

Çalışmamızda peroperatif sistolik ve diyastolik kan basınçlarının genelde

plaseboya göre çalışma gruplarında daha düşük seyrettiği saptandı. Proctor ve

arkadaşlarının bulgularına benzer olarak çalışmamızda deksmedetomidin grubunda da

50

peroperatif sistolik kan basıncında 1. dk hariç, diyastolik kan basıncında ise 1. ve 10.

dk. hariç istatiksel olarak anlamlı düşme görülmedi. Elde ettiğimiz bu sonuç literatürde

de belirtildiği gibi büyük bir olasılıkla seçtiğimiz ilaç dozunun hemodinamik etkiye yol

açan dozların altında olmasından kaynaklanabilir.

Çalışmamızda hemodinamik etkilerin yanısıra solunum depresyonu ve diğer yan

etkiler de kaydedilmiştir. Solunum depresyonu sedatif ve analjeziklerin kullanımında

sürekli duyulan bir endişedir. Yapılan bir çalışmada genel olarak çocuklarda

postoperatif dönemde beklenenin aksine, erişkinlere göre daha az oksijen satürasyonu

düşmesi saptanmıştır.187

Yapılan klinik çalışmalarda deksmedetomidinin solunum

depresyonu yaptığına dair bir bulguya rastlanmamıştır.188,189,190,191,192

Midazolamın iv uygulandığında solunum depresyonu yapabildiği bilinmektedir

ancak oral uygulamalarda önerilen dozlarda solunum depresyonu yapmadığı

saptanmıştır.193,127

Çalışmamızda preoperatif dönemde kaydettiğimiz parametrelerden birisi olan

periferik oksijen satürasyonu gruplar arasında bir farklılık göstermedi (tüm gruplarda

SpO2 % 98‟nin altına düşmedi). Periferik oksijen satürasyonunun normal sınırlar

içerisinde seyretmesi ve solunum depresyonunun gözlenmemesi ilaçların oral yoldan

uygulanmasına bağlı olabilir.

Midazolam ile oluşturulan premedikasyonun sedasyon ve preoperatif anksiyoliz

sağladığı bunun yanısıra cerrahiden sonra taburcu olma süresini ve iyileşme kalitesini

etkilemediği bildirilmiştir.194,44

Buna karşın yapılan diğer çalışmalarda midazolamın

dozu artıkça postoperatif derlenme zamanının uzadığı belirtilmiştir.167

Çocuklarda 0,25

mg/kg ve 0,5 mg/kg melatonin dozlarının preoperatif anksiyetenin azaltılmasında

midazolam kadar etkin olduğu, ameliyat sonrası olguların daha sakin oldukları ve daha

hızlı derlenme sağladığı tespit edilmiştir.167

Bu çalışmada hem preoperatif hem de

postoperatif oral midazolamın güvenirliliğini de değerlendirilmiş olup çocukların

hiçbirinde önemli bir dolaşım veya solunum problemi ile karşılaşılmamıştır. Belirtilen

yan etkiler (denge kaybı, bulanık görme, disfori) sadece 0.75 ve 1,0 mg/kg midazolam

alan çocuklarda meydana gelmiştir. Beş farklı araştırmanın sonuçları ile birleştirilen bu

veriler sonucunda oral midazolam sonrası ciddi komplikasyon oranının oldukça düşük

olduğu (0/400) vurgulanmıştır. 143,145,146,147,148,149,150

Plasebo ile üç ajanın karşılaştırıldığı

51

bizim çalışmamızda da olguların hiçbirinde ciddi bir yan etki ile karşılaşılmamış olup,

aynı gün taburcu edildi.

52

6. SONUÇ

Çocuklarda oral yoldan verilen midazolam, deksmedetomidin ve melatoninin

uygulanan dozlarda plaseboya göre; preoperatif anksiyete ve aktivite skorlarını

azalttıkları, sedasyon düzeyini artırdıkları, daha rahat maskeye uyum ve daha stabil bir

hemodinami sağlandıkları saptandı. Aktivite, anksiyete ve sedasyon skorları gözönüne

alındığında en iyi grubun melatonin grubu, maskeye yanıtta en iyi grubun ise

deksmedetomidin grubu olduğu belirlendi. Plasebo dahil tüm gruplarda uygulanan

dozlarda ciddi bir yan etki ile karşılaşılmadığı ve taburcu olma sürelerinin

etkilenmediği, pediyatrik olgularda oral midazolam, deksmedetomidin ve melatoninin

güvenli bir şekilde kullanılabileceği, melatoninin deksmedetomidin ve midazolama iyi

bir alternatif olabileceği kanısına varıldı.

53

KAYNAKLAR

1. Collins Vincent J. Principles of Anesthesiology. 3 ed. Philadelphia, Lea &Febiger 1993; 284-313.

2. Cryer PE. Plasma catecholamine levels in various physiologic and pathophysiologic states. N Engl J

Med 1980; 303:436.

3. Fidzianska-Dugosz E. Use of clonidine for perioperative therapy. Przegl Lek 1998; 55(5): 284-7.

4. Fritzlar US. Die Praemedikation in der historischen Entwicklung der Anaesthesiologie. Krankenhaus

Artz 1993; 66:169-173)

5. Downes J. Historic Origins and Role of Pediatric Anesthesiology in Child Healt Care In: The Pediatric

Clinics of North America PediatricAnesthesia 1994; 1:1-14.

6. Carabine UA, Milligan KR, Moore JA. Adrenerjic modulation of preoperative anxiety: A

comparison of temazepam; clonidin and timolol. Anesth Analg. 1991; 73:633.

7. Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 6. baskı. Ankara, Feryal matbaacılık Ltd.

1992; 1814-1848.

8. Shafer A, White PF, Urguhar ML, Doze VA. Outpatient premedication:Use of midazolam and

opioid analgesics. Anesthesiology 1989; 71:495-501.

9. Wetterberg L. Melatonin and clinical application. Reprod.Nutr.Dev. 1990; 39:367-382.

10. Lissoni P,Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine and immune effects of melatonin

therapy in metastatic cancer patients. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25:789-95.

11. Cramer H, Rudolph J, Consbruch V, Kendel K. On the effects of melatonin on sleep and

behaviour in man. Psychopharmacology 1974; 11: 187-91)

12. Wurtman RJ, Zhdanova IV. Improvement of sleep quality by melatonin. Lancet 1995; 346: 1491-

2.)

13. Pierpaoli W, Maestroni GJM. Melatonin: A principal neuroimmunoregulatory and anti-stress

hormone: Its anti-aging effects. Immunol Lett 1987; 16(3-4):355-61.

14. Naguib M, Samarkandi AH. Premedication with melatonin: A double-blinded placebo-controlled

comparison with midazolam. Br J Anaestth 1999; 82: 875-80.

54

15. Naguib M, Samarkandi AH. The comparative dose response effects of melatonin and midazolam for

premedication of adult patients: A double blinded, placebo-controlled study. Anesth Analg 2000;

91:473-9.

16. Adams AK. Pstchological preparation and premedication. In: General Anaesthesia, Gray TC, Nunn

JF, Utting JE(eds), 4 th ed, Butterworths, London, 1980,pp 909-921.

17. Fischer SP. Development and effectiveness of an anesthesia preoperative evalution clinic in a

teaching hospital. Anesthesiology. 1996; 85:196.

18. Kayhan Z. Ameliyat öncesi değerlendirme ve hazırlık. Klinik Anestezi, Logos Yayıncılık Tic. AŞ.

1997; 26-29.

19. Egbert LD, Batitt GE, Turndorf H et al. The value of preoperatif visit by an anesthesist. Jama,

1963; 185:553.

20. Leigh JM, Walker J, Janaganathan P. Effect of preoperative visit on anxiety. Br Med J, 1997;

2:987.

21. White.Paul F. Pharmacologic and Clinical Aspects of Preoperatif Medication. Anesth Analg 1986;

65: 963-74.

22. Özcengiz D, Özbek H. Anestezi El Kitabı. 1.Baskı-Adana, Nobel Tıp Kitabevi Ltd. Şti. 1998; 168-

170.

23. Smith TC, Cooperman LH, Wollman H. Preanesthetic medication. In: The Farmacological Basis of

Therapeutics, 6 th ed, Gilman AG, Goodman LS. Gilman A(eds), Macmillin Pub Co Inc,NY 1980,

pp 269-271.

24. Morgan GE, Mikhail MS. Nonvolatil anestezik ajanlar. Klinik Anesteziyoloji. Nobel Tıp Kitabevi

2002; 730-732.

25. Atkınson RS, Rushman GB, Alfred Lee J. The pharmacology of drugs used for preoperative and

postoperative medication.In: A Synopsis of Anaesthesia,IOP Pub Ltd, Bristol 1987; 118-145.

26. Calvey TN. Hypnotics, sedatives and antiemetics. Nimmo WS, Smith G (eds), In:

Anaesthesia,Blackwell Sci Pub, Oxford 1989; 22-23.

27. Lee CM, Yeakel AE. Patient refusal of surgery following Innovar premedication. Anesth Analg

1975; 54: 224-6.

28. Santos A, Datta S. Prophylactic use of droperidol for control of nausea and vomiting during spinal

anesthesia for cesarean section. Anesth Analg 1984; 63: 85-87.

55

29. Vickers MD, Morgan M, Spencer PSJ. Drugs in Anaesthetic Practice, 7 th ed. Butterworth-

Heinemann 1991; 78-9.

30. Falick YS, Smiler BG. Is anticholinergic premedication neccessary? Anesthesiology 1975; 43: 472-

3.

31. Mirachur RK. Anticholinergic drugs. Br J Anaesth 1979; 51: 671-81.

32. Tür A, Üstün E. Famotidinin Mide İçeriği volüm ve pH‟sına Etkileri. Türk Anest Rean Cem

Mecmuası 1990; 18: 124-126.

33. Vickers MD, Morgan M, Spencer PSJ. Drugs in Anaesthetic Practice, 7 th ed. Butterworth-

Heinemann 1991; 236-250.

34. Özcengiz D, Özbek H. Anestezi El Kitabı. 1.Baskı- Adana, Nobel Tıp Kitabevi Ltd. Şti., 1997; 567-

70.

35. Kayhan Z. Klinik Anestezi Logos Yayıncılık, Samsun 2004; 21

36. Rall TW: In Gilman AG, ET AL (eds): Goldman and Gilman‟s the pharmacogical basic of

therapeutics, 8th ed. New York, Macmilan 1990; 346-358.

37. Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR et al. Clinical pharmacokinetics of the benzodiazepines.

Clin Pharmacokinet 1983; 8:233.

38. Park GR, Manara AR, Dawling S. Extra-hepatic metabolism of midazolam.Br J Clin Pharmacol

1989; 27:634.

39. Soygür H. Yaşlılık çağı psikofarmakolojisi Benzodiazepinler. Demans dizisi 2000; 2:45-53.

40. Wong HY, Fragen RJ, Dunn K. Dose-finding study of intramuscular midazolam preanesthetic

medication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675.

41. Hargreaves J. Benzodiazepine premedication in minor day-case surgery:comparison of oral

midazolam and temazepam with placebo. Br J Anaesth 1988; 61:611.

42. Conner JT, Katz RL, Pagano CW. Ro21-3981 for intravenous surgical premedication and induction

of anesthesia. Anesh. Analg. 1978; 57: 1-5.

43. Langlois S, Kreeft JH, Chouinard G, Ross- Chouinard A, East S, Ogilvie RI. Midazolam: kinetics

and effects on sensorium and haemodynamics. Br. J. Clin. Pharmacol 1987; 23 (no. 3) 273-8.

56

44. Shafer A, White PF, Urquhart ML et al. Outpatient premedication: Use of midazolam and opioid

analgesics. Anesthesiology 1989; 71:495-501.

45. Hersekli Ş. Postoperatif hasta kontrollü morfin uygulanan hastalarda peroperatif uygulanan

deksmedetomidin, midazolam ve ondansetronun etkilerinin karşılaştırılması. Uzmanlık tezi,

Çukurova Üniversitesi, Adana, 2008.

46. Reves JG, Fragen RJ, Vinik HR, Greenblatt DJ. Midazolam: pharmacology and

uses.Anesthesiology 1985; 62:310.

47. Bhana N, Goa KL, McClellan KJ. Dexmedetomidine.Drugs 2000; 59:263–268.

48. Virtanen R, Savola J, Saano V, Nyman L. Characterization of the selectivity, specificity and

potency of medetomidine as an alpha2- adrenoreceptor agonist. Eur. J.Pharmacol. 1988; 150:9.

49. Anttila M, Penttila J, Helminen A, et al. Bioavailability of dexmedetomidine after extravascular

doses in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2003; 691-693.

50. Lomasney, J.W., Cotecchia, Lefkowitz, R.J., Caron, M.G. Molecular biology of alfa adrenerjic

receptors: İmplications for receptor classification and for structurerelationships.Biochem Biophys

Acta 1991; 1095:127-39.

51. Jean Mantz. Department of anesth. and critical care, and institut national de la sante et de la

recherche medicale (INSERM), Hospital bichat, Paris,France Drugs of today 1999; 35(3): 151-

157.

52. Hayashi, Y.,Rabin,B.C., Guo, T.Z.,Maze, M. Role of pertussis toxin-sensitive Gproteins in the

analgesic and anesthetic actions of alfa2 adrenergic agonists in the rat.Anesthesiology 1995; 83:

816-22

53. Maze M, Tranquilli W. ά-2 Adrenoceptor agonists: Defining their role in clinical anesthesia.

Anesthesiology 1991; 74:581-605.

54. Nacif-Coelho C, Correa-Sales C, Chang LL, Maze M. Perturbation of ion channel conduvtance

alters the hypnotic response to the ά 2 –adrenergic agonist dexmedetomidine in the locus ceruleus

of the rat. Anesthesiology 1994; 81: 1527-34.

55. Vulliemoz Y, Shen H, Virag L. ά 2 Adrenoceptor agonists decrease cyclic guanosine 3‟,5‟-

monophosphate in the Mouse brain. Anesthesiology 1996; 85: 544-50.

56. Hayashi Y, Maze M. ά 2-Adrenoceptor agonists and anesthesia. Br J Anaesth 1993; 71: 108-18.

57. Scheinin M, Lomasney JW, Hayden-Hixson DM, et al. Distribution of alpha2- adrenergic receptor

subtype gene exppression in rat brain. Mol Brain Res 1994; 21: 133-49

57

58. Lawlis GF, Selby D, Hinnant D, McCoy CE. Reduction of postoperative pain parameters by

presurgical relaxation instructions for spinal pain patients. Spine 1985; 10:649.)

59. Eisenach JC, Shafer SL, Bucklin BA, Jackson C, Kallio A. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of intraspinal dexmedetomidine in sheep. Anesthesiology 1994; 80:1349-59.

60. Pertovaara A, Kauppila T. The effect of medetomidine, an ά2 –adrenoceptor agonist, in various

pain tests. Eur J Pharmacol 1990;179: 108-14.

61. Peden CJ, Cloote AH, Stratford N, et al. The effect of intravenous dexmedetomidine premedication

on the dose requirement of propofol to induce loss of consciousness in patients receiving

alfentanil. Anaesthesia 2001; 56: 408-413.

62. Aantaa R, Jaakola ML, Kallio A, Kanto J. Reduction of the minimum alveolar concentration of

isoflurane by dexmedetomidine. Anesthesiology 1997; 86:1055-60.

63. Ma D, Hossain M, Franks NP, et al. Role of the 2A-adrenoceptor subtype in the neuroprotective

effect of dexmedetomidine. 2003; ASA Meeting Abstract number A-832.

64. Jolkkonen J, Puurunen K, Koistinaho J, et al. Neuroprotection by the alpha 2-adrenoceptor

agonist, dexmedetomidine, in rat focal cerebral ischemia. Eur J Pharmacol 1999; 7:372:31-36.

65. Kuhmonen J, Haapalinna A, Sivenius J. Effects of dexmedetomidine after transient and permanent

occlusion of the middle cerebral artery in the rat. J Neural Transm 2001; 108:261-271.

66. Laudenbach V, Mantz J, Evrard P, et al. Dexmedetomidine protects against neonatal excitototoxic

brain injury. 2000; ASA Meeting Abstract number A732.

67. Bustillo MA, Lazar RM, Finck AD, et al. Dexmedetomidine may impair cognitive testing during

endovascular embolization of cerebral arteriovenous malformations: a retrospective case report

series. J Neurosurg Anesthesiol. 2002; 14:209-212.

68. Bloor BC, Ward DS, Belleville JP, et al. Effects of intravenous dexmedetomidine in humans. II.

Hemodynamic changes. Anesthesiology 1992; 77: 1134-42.

69. Aho M, Scheinin M, Lehtinen AM et al. Intramuscularly administered dexmedetomidine attenuates

hemodynamic and stress hormone responses to gynecologic laparoscopy.Anesth Analg 1993; 75:

932-9.

70. Scheinin B., Lindgren L., Randell T. et al. Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal responses

to tracheal intubation and reduces the need for thiopentone and perioperative fentanil. Br J

Anaesth 1992; 68: 126-31.

58

71. Grounds M. Dexmedetomidine: phase III results. Proceedings from the 19th international

symposium on intensive care and emergency medicine. 1999 mar 16-19; brussels.

72. Belleville JW, Ward DS, Byron C, Bloor M. Effects of intravenous dexmedetomidine in humans I.

Sedation, ventilation, andmetabolic rate; Anesthesiology 1992; 77:1125- 1133.

73. Kaya G, Memiş D, Turan A, et al. Rokuronyum enjeksiyon ağrısının önlenmesinde

deksmedetomidin ile lidokainin karşılaştırılması Türk Anest ve Rean Cem Mec 2004; 32:344-348.

74. Arain SR, Ruehlow RM, Uhrich TD, et al. The efficacy of dexmedetomidine versus morphine for

postoperative analgesia after major inpatient surgery. Anesth Analg. 2004; 98:153-8.

75. Ünlügenç H, Gündüz M, Güler T, et al. The effect of pre-anaesthetic administration of intravenous

dexmedetomidine on postoperative pain in patients receiving patient-controlled morphine. Eur J

Anaesthesiol. 2005; 22:386-391.

76. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of melatonin.

Frontiers in Neuroendocrinology 2004 Sep-Dec; 25 (3-4):177-195.

77. Çam A, Erdoğan MF. Melatonin. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2003; 56: 103-112.

78. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic phsyloyology and pathophisology of melatonin. Sleep

Medicine Revievs 2005; 9: 11-24.

79. Russel R. Melatonin: Clinical relevance. Best Practice and research Clinical Endocrinology and

Metabolim 2003; 17: 273-285.

80. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of melatonin.

Frontiers in Neuroendocrinology 2004; 25; 177-195.

81. Maksimovich AA. Structure and Function of the Vertebrate Pineal Gland. Jornal of Evotionary

Biochemistyr and physilogy 2002; 38:1-15.

82. Bountin JA, Aedinot V, Ferry G. Delagrange P. Molecular tools to study melatonin pathways and

actions. TRENDS in Pharmacolocigal Sciences 2005; 26:412-419.

83. Özgüner F, Özcankaya R, Delibaş N, Koyu A, Çalışkan S. Melatonin ve klinik önemi. S.D.Ü. Tıp

Fak. Dergisi 1995; 2(4):1-6.

84. Bourne RS, Mills GH. Melatonin: possible implications for the postoperative and critically ill

patient. 1995; 32:371-379.

85. Cardinalli DP, Pevet P. Basic aspects of melatonin action. Sleep Medicine Revievs 1998; 2:175-190.

59

86. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic phsyloyology and pathophisology of melatonin. Sleep

Medicine Revievs 2005; 9: 11-24.

87. Palaoğlu S, Beşkonaklı E. Pineal bez ve yaşlanma. Turkısh Journal of Geriatrics 1998; 1:13-18.

88. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance. Experimental Gerontology 2001; 36:

1083-1100.

89. Mollaoğlu H, Özgüner MF. Yaşlanma sürecinde melatoninin rolü. S.D.Ü. Tıp Fak. Derg. 2005;

12:52-56.

90. Stoschitzky K, Sakotnik A, Lercher P, Zweiker R, Maier R, Liebmann P, Linder W. Influence of

beta-blockers on melatonin release. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 111-115.

91. Nowak JZ, Zawilska JB. Melatonin and its physilogical and therapeutic properties. Pharmacy World

and science 1998; 20:18-27.

92. Moğulkaç R, Baltacı AK. Hipertiroidi oluşturulan ratlarda intraperitoneal melatonin uygulamasının

tiroid hormonları ve testesteron salınmasına etkisi. Genel Tıp Dergisi 2002; 12: 129-132.

93. Rohr UD, Herold J. Melatonin deficiencies in women. Maturitas 2002; 41:S85-S104. 94. Tsuzuki

K, Okamoto-Miunu K, Mizuno K. Effects of humid heat exposure on sleep, thermoregulation,

melatonin and microclimate. Journal of thermal Biology 2004; 29: 31-34.

95. Scheer F, Czeisler CA. Melatonin, sleep, and circadian rhythms. Sleep Medicine Reviews 2005;

9:5-9.

96. Shigeta H, Yasui A, Nimura Y, Machida N, Kageyama M, Miur M, Menjo M, Ikeda K.

Postoperative delirium and melatonin levels in elderly patients. The American Journoal of Surgery

2001; 182:449-454.

97. Kerman M, Cirak B, Özgüner MF. Dağtekin A. Does melatonin protect or treat brain damage from

traumatic oxidative stres? Exp brain Res 2005; 163: 406-410.

98. Moore CB, Siopes TD, Steele CT, Underwood H. Pineal melatonin secretion, but not oculer

melatonin secretion, is sufficient to maintin normal immune responses in japanese quail. General

and Comparative Endocrinology, 2002; 126: 352-358.

99. Karkela J, Vakkuri O, Kaukinen S, Haung WQ, Pasanen M. The influence of anaesthesia and

surgery on the circadyen rythhm of melatonin. Acta Anasthesiol Scand 2002; 46:30-36.

100. Yaprak M, Altun A, Vardar A, Aktoz M, Ciftçi S, Ozbay G. Decreased nocturnal synthesis of

melatonin in patients with coronary artery disease. International Journal of Cardiology 2003;

89:103-107.

60

101. Arendt J. Complex effects of melatonin. Therapy 1998; 53:479-488.

102. Naguib M, Samarkandi AH. Premedication with melatonin: A double-blinded placebo-controlled

comparison with midazolam. Br J Anaesth 1999; 82: 875-80.

103. Touitou Y. Melatonin: hormon and medication. C.r. Seances Soc. Biol. Fil. 1998; 192:643-657.

104. Arendt J. Complex effects of melatonin. Therapy 1998; 53: 479-488.

105. Kales A, Kales JD, Scharf MB, Tan TL. Hypnotics and altered sleep-dream paterns: all night EEG

studies of chloral hyrate, flurazepam and methaqualone. Arch Gen Pschiatry 1970; 23:219-25.

106. Dement WC, Zarcone VP, Haddes E, Smythe H, Carskadon M. Sleep laboratory and clinical

studies with flurazepam. In: Garrattini S, Mussinin E, Randall LO, eds. The benzodiazepins. NY

raven Press 1973; 599-611.

107. Frederickson PA, Krueger BR. Insomnia assosiated with spesific polysomnographic findings. IN:

Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and Practise of Sleep Medicine. Philadelphia:

WB Saunders 1989; 484-5.

108. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, et al. Sleep-inducing effects of low doses of melatonin

ingested in the evening. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 552-8.

109. Arendt J. Melatonin. Clin Endocrinol 1988; 29: 205-29.

110. Dawson D, Encel N. Melatonin and sleep in humans. J Pineal Res 1993; 15: 1-12.

111. Özcengiz D, Akman H, Özbek H, Koca D, Oral U. Çocuklarda intranazal alfentanil

premedikasyonu. Rürk Anest Rean Cem Mecmuası 1996; 24;15-18.

112. Yang CY, Wong CS, Chang SY, et al. İntrathecal Ketamin Reduces Morphine Requirements in

Patients with Terminal Cancer Pain. Can J Anaesth 1996; 43:379-383.

113. Adams AK. Psychological preperation and premedication. Gray TC, Nunn JF, Utting JE(eds), 4 th

Ed In: General Anaesthesia, Butterworths, London 1980; 909-921.

114. Kayhan Z. Pediatrik Anestezi. Klinik Anestezi, Logos Yayıncılık Tic. AŞ. 1997; 567-70.

115. Rıta L, Seleny FL, Mazurek A, et al. Intramusculer midazolam for pediatric preanesthetic

medication: a double blind controlled study with morphine. Anesthesiolıgy 1985; 63: 528.

116. Özcengiz D,Özbek H. Anestezi El Kitabı. 1.Baskı- Adana, Nobel Tıp Kitabevi Ltd. Şti. 1998; 252.

61

117. Piotrowski R, Petrow N. Rektale Praemedikaıion mit Midazolam bei Kindern. Anaesthesist 1989;

38:16-21.

118. Knudsen-Hohn R, Sjogren P, Laub M. Midazolam und Ketamin zur rektalen Praemedikation und

Narkoseeinleitung bei Kindern. Anaesthesist 1990; 39: 255-257.

119. Spear RM, Yaster M, Berkowitz ID et al. Preinduction of Anesthesia in Children with Rectally

Administrered Midazolam. Aııeslhesiology 1991;74: 670-674.

120. Jantzen JP, Diehl P. Die rektale Medikamentenverabreichung. Anaesthesist 1991; 40: 151-161.

121. Lindahl S, Olsson K, Thomson D. Rectal prernedication in children. Anaestlhesia 1981; 36: 376-

379.

122. Shane S, Fuchs S, Khine H. Efficacy of Rectal Midazolam for the Sedation of Preschool children

Undergoing Laceration Repair. Annals of Emergency Medicine 1994; 24 :1065-1073.

123. Saint-Maurice C, Esteve C, Holzer J el al. Bessere Akzeptanz der Massnahmen zur Einleitung

einer Narkose nach rektaler Praemedikation mil Midazolam bei Kindern. Anaestlıesist 1987;

36:629-633.

124. Mc Cluskey A, Meakin GH. Oral administration of midazolam as a premedicant for paediatric day-

case anaesthcsia. Anesthcsia 1994; 49 :782-85.

125. Weldon CO, Watcha MF, White PF et al. Oral Midazolam in Children: Effect of Time and

Adjunctive Therapy. Anesthesia and Analgesia 1992; 75:51-5.

126. Khanderia U, Pandit S. Use ofmidazolam hydrochloride in anesthesia (Drug Review). Clinical

Pharmacy 1987; 7:533-47.

127. Saidman L. Midazolaın: Pharmacology and Uses (Review Article). Anesthesiology 1985; 62:310-

324.

128. Connors K, Terndrup T. Nasal versus Oral Midazolam for Sedation of Anxious Children

Undergoing Laceration Rpair. Annals of Emergency Medicine 1994; 24:1074-1079.

129. Bause H, Splieth J, Mokrohs G. Orale Kinderpraemedkation mit Midazolam in einer neuen

Geschmacklösung. Anaesthesilogische İntensivmedizin 1988; 29:337-338.

130. Haas DA. Oral and inhalation concious sedation. Dent Cli North Am. 1999; 43(3): 341-359.

131. Saint-Maurice C, Meistelman C, Rey E, Esteve C, De Lature D, Olive G. The pharmacokinetics

of rectal midazolam for premedication in children. Anesth 1986; 65(5): 536-538.

62

132. Karl H, Rosenberger JL, Larach MG et al. Transmucosal Administration of Midazolam for

Premedication of Pediatric Patients. Anesthesiology 1993; 78:885-891.

133. Ay S, Kambek S, Cevit Ö, Öztürk M, Yeler H, Acar G. Çocuklarda diş çekiminde sedasyon için

intranazal midazolam kullanımının değerlendirilmesi. Cumhuriyet Üniversitesi Diş Hekimliği

Dergisi Cilt 2, Sayı 2, 1999.

134. Wilton NC, Leig J, Rosen DR, Pandit U. Preanesthetic sedation of preschool children using

intranasal midazolam. Anesthesiol 1988; 96(6): 972-975.

135. Kunt N, Kafalı H, Özbaş G, Gürsoy S, Mimaroğlu C. Pediatrikhastalarda intranazal

premedikasyon için kullanılan midazolam ve ketamin HCl‟in etkilerinin karşılaştırılması. C.Ü. Tıp

Fakültesi Dergisi 1996; 18(4): 269-272.

136. Özyurt G, Ağaçdoğrayan E, Aktay S. Çocuklarda intranazal midazolam ve ketamin ile yapılan

premedikasyonun karşılaştırılması. Türk Anest ve Rean Cem Mecmuası 1991; 19: 25-28.

137. Önçağ Ö, Ayanoğlu M, Eronat C. Pedodontide sedasyon amacıyla midazolam kullanımı. Ege

Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi 1998; 19: 132-138.

138. Hartgraves PM, Primosch RE. An evaluation of oral and nasal midazolam for pediatric dental

sedation. ASDC J Dent Child 1994; 61(3):175-181.

139. Silver T, Wilson C, Webb M. Evaluation of two dosages of oral midazolam as a conscious sedation

for physically and neurologically compromised pediatric dental patients. Pediatr Dent. 1994;

16(5): 350-359.

140. Fuks A, Kaufmann E, Ram D, Hovav S, Shapira J. Assessment of two doses of intrnasal

midazolam for sedation of young pediatric dental patients. Pediatr Dent. 1994; 16: 301-305.

141. Fukuta O, Braham RL, Yanase H, Atsumi N, Kurosu K. The sedative effect of intranasal

midazolam administration in the dental treatment of patients with mental disabilities. Part1. The

effect of a 0.2 mg/kg dose. J Clin Pediatr Dent 1993; 17(4):231-7.

142. Shrestha S, Shrestha BR. Oral administration of intravenous solution of midazolam mixed in syrup

of paracetamol is an effective way of premedicating children undergoing surgery under general

anaesthesia. Katmandu Univ Med J (KUMJ), 2007 Oct-Dec; 5(4):449-55.

143. Feld LH, Negus JB, White PF. Oral midazolam preanesthetic medication in pediatric outpatients.

Anesthesiology 1990; 73:831-4.

144. Feld LH, Negus JB, White PF. Oral midazolam: optimal dose for pediatric premedication.

Anesthesiology 1989; 71: A1054.

63

145. Feld LH, Urquhart ML, Feaster WW, White PF. Premedication in children: oral versus

intrmusculer midazolam. Anesthesiology 1988; 69:A745.

146. Molter G, Altmayer P, Castor G, Buch U. Die orale pramedikation mit midazolam bei kindern.

Anaesthesiol-Reanim 1991; 16:328-33.

147. Payne KA, Coetzee AR, Mattheyse FJ, Dawes T. Oral midazolam in pediatric premedication.

South African Medical J 1991; 79:372-5.

148. Sjovall S, Kanto J, Lisalo, et al. Midazolam versus atropine plus pethidine as premedication in

children. Anaesthesia 1984; 39:224-8.

149. Saarnivaara L, Lindgren L, Klemola UM. Comparison of chloral hydrate and midazolam by

mouth as premedicants in children undergoing otolaryngological surgery. Br J Anaesth 1988; 61:

390-6.

150. Brzustowicz RM, Nelson DA, Betts EK, Rosenberry KR, Swedlow DB. Efficacy of oral

premedication for pediatric outpatient surgery. Anesthesiology 1984; 60: 475-7.

151. Cray SH, Dixon JL, Heard CM, Selsby DS. Oral midazolam premedication for paediatric day case

patients. Paediatr Anaesth. 1996; 6(4): 265-70.

152. McMillan CO, Spahr-Schopfer IA, Sikich N, Hartley E, Lerman J. Premedication of children

with oral midazolam. Can J Anaesth. 1992 Jul; 39(6): 545-50.

153. Marhofer P, Koinig H, Kapral S. Die Wahl der Medikamente für die Kaudalanasthesie bei

Kindern. Aaesthesist 2003; 52:55-67.

154. Tobias JD, Berkenbosch JW. İnitial experience with deksmedetomidine in paediatric- aged

patients. Paediatr Anaesth 2002; 12: 171-175.

155. Venn RM, Bradshaw CJ, Spencer R et al. Preliminary UK experience of deksmedetomidine, a

novel agent for postoperative sedation in the intensive care unit. Anaesthesia 1999; 54:1136-1142.

156. Grounds RM, Martin E, and Deksmedetomidine Study Group. A novel approach to managing

postsurgical patients in intensive care: use of a highly spesific alpha 2-adrenoceptor agonist.(W97-

245/246 manuscript for publication).

157. Tobias JD, Berkenbosch JW. Sedation during mechanical ventilation in infants and children:

dexmedetomidine versus midazolam. South Med J 2004; 97: 451-455.

158. Erkola O, Kortilla K, Aho M, Haasio J, Aantaa R, Kallio A. Comparison of intramuscular

deksmedetomidine and midazolam premedication for elective abdominal hysterectomy. Anesth

Analg 1994;79:646-53.

64

159. Scheinin H, Jaakola ML, Sjövall al. Intramuscular deksmedetomidine as premedication for general

anesthesia. Anesthesiology 1993; 78;1065-1075.

160. Berkenbosch JW, Wankum PC, Tobias JD. Prospective evaluation of deksmedetomidine for

noninvasive procedural sedation in children. Pediatr Crit. Care Med. 2005 Jul; 6(4) : 493-4.

161. Ard J, et al. Awake craniotomy with deksmedetomidine in pediatric patients. Journal of

Neurosurgical Anesthesiology 2003; 15(3):263-266.

162. Bergendahl H, Lönnqvist P, Eksborg S. Clonidine: an alternative to benzodiazepines for

premedication in children. Curr Opin Anaesthesiol 2005; 18: 608-613.

163. Bergendahl H, Lönnqvist P, Eksborg S. Clonidine in paediatric anaesthesia: review of the

literature and comparison with benzodiazepines for premedication. Acta Anaesthesiol Scand 2006;

50: 135-143.

164. Inomata S, Kihara S, Yaguchi Y et al. Reduction in Standard MAC and MAC for intubation after

clonidine premedication in children. Br J Anaesth 2000; 48: 1292-1300.

165. Levanen J, Makela ML,Scheinin H. Deksmedetomidine premedication attenuates ketamin-

induced cardiostimulatory effects and postanesthetic delirium. Anesthesiology 1995; 82: 1117-

1125.

166. Acil M, Basgul E, Celiker V, Karagöz AH, Demir B, Aypar U. Perioperative effects of melatonin

and midazolam premedication on sedation, orientation, anxiety scores and psychomotor

performance. Eur J Anaesthesiol 2004 Jul; 21(7): 553-7.

167. Samarkandi A, Naguib M, Riad W et al. Melatonin vs. midazolam premedication in children a

double-blind, placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol 2005; 22: 189-196.

168. Sury MR, Fairweather K. The effect of melatonin on sedation of children undergoing magnetic

resonance imaging. Br J Anaesth 2006; 97: 220-225.

169. Naguib M, Samarkandi AH, Moniem MA, Mansour Eel-D, Alshaer AA. The effects of

melatonin premedication on propofol and thiopental induction dose-response curves: a prospective

randomized double-blinded study. Anesth Analg 2006 Dec; 103(6):1448-52.

170. Wassmer E, Fogarty M, Page A et al. Melatonin as a sedation substitute for diagnostic procedures:

MRI and EEG. Dev Med Child Neurol 2001; 43:136.

171. Johnson K, Page A, Williams H et al. The use of melatonin as an alternative to sedation in

uncooperative children undergoing an MRI examination. Clin Radiol 2002; 57: 502-506.

65

172. Işık B, Baygın Ö, Bodur H. Premedication with melatonin vs midazolam in anxious children.

Pediatric Anesthesia 2008; 18: 635-641.

173. Lim TW, Thomas E, Choo SM. Premedication with midazolam is more effective by the sublingual

than oral route. Can J Anaesth 1997; 44: 723-6.

174. Bergendahl H, Lönnqvist P, Eksborg S. Clonidine: an alternative to benzodiazepines for

premedication in children. Curr Opin Anaesthesiol 2005; 18: 608-613.

175. Paulis L.,Simko F. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin potential

mechanisms behind. Physiol Res 2007; 56(6): 671-84.

176. Salie R, Harper I, Cillie C, Genade S, Huisamen B, Moolman J, et al. Melatonin protects againts

ischemic-reperfusion myocardial damage. J Moll Cell Cardiol 1995; 30:432-9.

177. Lagneux C, Joyeux M, Demende P, Ribont C, Godin-Ribuot D. Protective effect of melatonin

agains ischemia-reperfusion injury in the isolated rat heart. Life Sci 2000; 66: 503-9.

178. Şahna E, Deniz E, Aksulu HE. Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarı ve melatonin. Anadolu

Kardiyol Derg. 2006; 6: 163-8.

179. Öztürk S. Jinekolojik ameliyat geçiren olgularda ameliyat sonrası titreme sıklığı ile melatonin

düzeyleri arasındaki bağlantının değerlendirilmesi. Uzmanlık Tezi, Süleyman Demirel Üniversitesi

Tıp Fak. Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı, Isparta, 2006.

180. Sun GC, Hsu MC, Chia YY, Chen PY, Shaw FZ. Effects of age and gender on intravenous

midazolam premedication: a randomized double-blind study. Br J Anaesth 2008; 101(5):632-9

181. Marhofer P, Koinig H, Kapral S. Die Wahl der Medikamente für die Kaudalanasthesie bei

Kindern. Aaesthesist 2003; 52:55-67.

182. Dyck JB, Maze M, Haack C, Vuorilehto L, Shafer SL. The Pharmacokinetics and Hemodynamic

Effects of Intravenosus and Intramusculer Deksmedetomidine Hydrochloride in Adult Human

Volunteers. Anesthesiology 1993; 78:813-820.

183. Aantaa R, Jaakola ML, Kallio A, et al. A comparison of deksmedetomidine and midazolam as

intramuscular premedication for minor gynaecologic surgery. Br J Anaesth. 1991; 67:402-409.

184. Proctor L, Schmeling W, Roerig D et al. Oral deksmedetomidine attenuates hemodynamic

responses during emergence from general anesthesia in chronically instrumented dogs.

Anesthesiology 1991; 74: 108-114.

185. Engelman E, Lipszy M, Gilbart E et al. Effects of clonidine an anesthetic drug requirements and

hemodynamic response, during aortic surgery. Anesthesiology 1898; 178-187.

66

186. Dodd-o JM, BreslowMJ, Dorman T et al. Preserved Sympathetic response to hypotension despite

perioperative α-2 agonist administration. Anesth Analg 1997; 84:1208-1210.

187. Tyler D, Woodham M, Stocks J et al. Oxygen Saturation in Children in the Postoperative Period.

Aneshesia and Analgesia 1995; 80:14-9.

188. Motsch J. Rückenmarknahe Gabe von alfa2-Adrenozeptoragonisten und Opioiden oder

Lokalanaesthetika. Der Schmerz 1996; 10:21-26.

189.Sümpelmann R. Systemische Gabe von alpha2 Adrenozeptoragonisten zur postoperativen

Analgesie. Der Schmerz 1995; 9:293-298.

190. Tong Ch, Eisenach J. Alpha2-Adrenerjic Agonists. In .Auesthesiology Clinics of North America -

New Drugs in Anesthesia -Part 2 1994; 1: 49-62.

191. Biebuyck JF, Phil D. Alpha-2 Adrenoceptor Agorıists: Defining the Role in Clinical Anesthesia

(Medical Intelligence Article). Anesthesiology 1991; 74:581-605.

192. Rochemann MG, Seeling W, Georgieff M. Stellenwert der alpha-2-Agonisten in Anaesthesie und

İntensivmedizin. Anesthesiologische İntensivmedizin 1994; 35:176-184

193. Khanderia U, Pandir S. Use of midazolam hydrochloride in anesthesia (Drug Review). Clinical

Pharmacy 1987; 7:533-47.

194. Richardson MG, Christopher LW, Asadullah H. Midazolam premedication increases sedation but

does not prolong discharge times after brief outpatient general anestesia for laparaskopic tubal

sterilization. Anesth Analg 1997;44: 723-6.

67

ÖZGEÇMİŞ

Adı - Soyadı : Özlem Özmete

Doğum Tarihi ve Yeri : 7.7.1976- Adana

Medeni Durumu : Evli

Adres : Güzelyalı Mahallesi 120 sok. Kibritoğlu Plaza D

blok Kat 7 Daire 14 ÇUKUROVA-ADANA

Telefon : 0 505 6177299

Faks : -

E-Mail : ozlemyilma@yahoo.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi - ANKARA

Varsa Mezuniyet Derecesi : -

Görev Yerleri : Ç.Ü. Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve

Reanimasyon ABD 2004-2009

Dernek Üyelikleri : Türk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Derneği

Alınan Burslar : -

Yabancı Dil : İngilizce