PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleri

PKOS’ da ovulasyon PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleriindüksiyonu prensipleri

Prof Dr AHMET ERDEMProf Dr AHMET ERDEM

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim DalıAnabilim Dalı

PKOSPKOS

Anovulasyon Anovulasyon ObeziteObezite İnsülin direnciİnsülin direnci Tip II DMTip II DM Metabolik bozukluklarMetabolik bozukluklar KanserKanser

PKOS’ unda ovulasyon indüksiyonu PKOS’ unda ovulasyon indüksiyonu prensipleriprensipleri

PKOS’da anovulasyon patofizyolojisiPKOS’da anovulasyon patofizyolojisi PKOS’da ovulasyon indüksiyon risklerPKOS’da ovulasyon indüksiyon riskler PKOS’da ovulasyon indüksiyonuPKOS’da ovulasyon indüksiyonu

• Oral ajanlarOral ajanlar CCCC Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleri Yardımcı tedaviler(Metformin, glukokortikoidler)Yardımcı tedaviler(Metformin, glukokortikoidler)

• Gonadotropin tedavisi (CC rezistan )Gonadotropin tedavisi (CC rezistan ) Monofoliküler gelişim fizyolojisiMonofoliküler gelişim fizyolojisi Gonadotropin protokol ve doz seçimiGonadotropin protokol ve doz seçimi Gonadotropin seçimiGonadotropin seçimi

Ovulasyon indüksiyonu:Ovulasyon indüksiyonu: Overlerin mono-Overlerin mono-foliküler gelişim için uyarılması foliküler gelişim için uyarılması

Superovulasyon: Overlerin birkaç folikül Superovulasyon: Overlerin birkaç folikül gelişimi için uyarılması gelişimi için uyarılması

Kontrollü ovaryen hiperstimulasyon (KOH): Kontrollü ovaryen hiperstimulasyon (KOH): Overlerin multi-foliküler gelişim için Overlerin multi-foliküler gelişim için uyarılması (ART)uyarılması (ART)

TerminolojiTerminoloji

WHO ovulasyon bozuklukları sınıflaması GRUP I: Hipotalamik-pitüiter yetmezlik (hipotalamik amenore)

Stress ile indüklenen Anoreksia nervosa Kallmann Sendromu İzole gonadotropin eksikliği

GRUP II: Hipotalamik-pitüiter disfonksiyon Normogodotropik, normoestrojenik, anovulatuar ve

oligomenoreik kadınlar Bu grup klasik PCOS ‘ nu içine alır

GRUP III: Ovaryen yetmezlik (Hipergonadotropik hipogonadanizm)

Anovulasyon SınıflamaAnovulasyon Sınıflama

PKOSPKOS Normogonadotropik kronik anovulasyonNormogonadotropik kronik anovulasyon

• Yeterli ve persistan tonik endojen LH salınımıYeterli ve persistan tonik endojen LH salınımı• Persistan estrojen salınımıPersistan estrojen salınımı

Anovulasyona etki eden diğer endokrin/metabolik Anovulasyona etki eden diğer endokrin/metabolik bozukluklar bozukluklar • ObeziteObezite• İnsülin rezistansıİnsülin rezistansı• Yüksek androjen Yüksek androjen

seviyeleriseviyeleri

Normogonadotropik Normogonadotropik anovulasyon mekanizmalarıanovulasyon mekanizmaları

Endokrin: hipotalamo–pituiter–over aksEndokrin: hipotalamo–pituiter–over aks• Estrojen sekresyonuna rağmen LEstrojen sekresyonuna rağmen LH surge H surge olamamasıolamaması• PPubertubertede maturasyon olmamasıede maturasyon olmaması ( (PPoozzitiitiff feedback feedback

bozukbozuk))• Ektopik steroid hormon etkileşimleri (adrenal androgen Ektopik steroid hormon etkileşimleri (adrenal androgen

ve progestogen) (örn : Congenital Adrenal Hyperplasia)ve progestogen) (örn : Congenital Adrenal Hyperplasia) Follikül maturasyonunun disfonksiyonu Follikül maturasyonunun disfonksiyonu

• Küçük Küçük antral folliantral folliküllerde LH reseptör oluşumunda defektküllerde LH reseptör oluşumunda defekt• Folliküllerin ovulatuar maturasyon için son seçimindeki Folliküllerin ovulatuar maturasyon için son seçimindeki

kritik noktada relatif FSH eksikliğikritik noktada relatif FSH eksikliği Follikül rüptürünün olamamasıFollikül rüptürünün olamaması

• Yetersiz LH surgeYetersiz LH surge

Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women. Eshre Capri Worshop Group, Human Reprod Update, 2012

ETKİ SONUÇETKİ SONUÇ1-Androjen üretimi İntraovaryen androjen Anormal folikül gelişimi1-Androjen üretimi İntraovaryen androjen Anormal folikül gelişimi

2-Estrojen fazlalığı İntraovaryen/serum estrojen Oosit/embryo negatif etki2-Estrojen fazlalığı İntraovaryen/serum estrojen Oosit/embryo negatif etki

Endometrial reseptivite Endometrial reseptivite

bozulurbozulur

3-Prem. Luteinizasyon LH surge’ü öncesi P Foliküler luteinizasyon3-Prem. Luteinizasyon LH surge’ü öncesi P Foliküler luteinizasyon

Foliküler atreziFoliküler atrezi

4-Pitüiter LH rezerv LH peak’inin bozulması Foliküler luteinizasyon 4-Pitüiter LH rezerv LH peak’inin bozulması Foliküler luteinizasyon

Korpus luteum yetmezliğiKorpus luteum yetmezliği

5-MİF inhibisyonu Oositin prematür yaşlanması Fertilizasyon bozukluğu5-MİF inhibisyonu Oositin prematür yaşlanması Fertilizasyon bozukluğu

İmplantasyon bozukluğuİmplantasyon bozukluğu

AbortusAbortus

Folliküler Fazda LH FazlalığıFolliküler Fazda LH Fazlalığı

PKOSPKOS

Ovulasyon indüksiyonu sikluslarında muhtemel Ovulasyon indüksiyonu sikluslarında muhtemel risklerriskler

Multi folliküler gelişim (Oİ aşırı cevap)Multi folliküler gelişim (Oİ aşırı cevap) Çoğul gebelikÇoğul gebelik OHSSOHSS

Kötü IVF sonuçlarıKötü IVF sonuçları• Oosit ve embryo kalitesinde bozuklukOosit ve embryo kalitesinde bozukluk

Düşük fertilizasyon hızıDüşük fertilizasyon hızı Kötü embryo kalitesiKötü embryo kalitesi

• IVF kötü gebelik sonuçlarıIVF kötü gebelik sonuçları Abortus hızında artışAbortus hızında artış

PKOS’da ovulasyon indüksiyonu: PKOS’da ovulasyon indüksiyonu: Oral AjanlarOral Ajanlar

Antiestrojen ilaçlarAntiestrojen ilaçlar• Estrojen reseptör modulatorEstrojen reseptör modulator

Klomifen sitrat, tamoksifen Klomifen sitrat, tamoksifen

• Estrojen sentez inhibitörleriEstrojen sentez inhibitörleri Aromataz inhibitörleri (Letrozol, anastrazol)Aromataz inhibitörleri (Letrozol, anastrazol)

Yardımcı ilaçlarYardımcı ilaçlar• İnsulin sensitize edici ilaçlar (Metformin)İnsulin sensitize edici ilaçlar (Metformin)• Antiandrojen ilaçlar (Glukokortikoid)Antiandrojen ilaçlar (Glukokortikoid)

Klomifen sitratKlomifen sitrat SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral

yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır. yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır. Agonist/antagonist etki gösterir. Net etki Agonist/antagonist etki gösterir. Net etki

antagonistiktir. antagonistiktir. Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere

haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır.engelleyerek reseptör sayısını azaltır.

Ovulasyon indüksiyon etki mekanizmasıOvulasyon indüksiyon etki mekanizması• Gerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşmeGerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşme• GnRH sekresyonu aktivasyonuGnRH sekresyonu aktivasyonu• GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle

FSH FSH ve LH’da yükselmeve LH’da yükselme• Uterus, serviks ve vajene antiestrojen etkiUterus, serviks ve vajene antiestrojen etki

KLOMİFEN SİTRAT UYGULAMA GÜNLERİ

5 gün 50-250 mg/gün

ovulasyon

FSH WINDOW

5. gün 9. gün Kullanım: Adetin 3-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde

başlanır. Ovulasyon olmazsa doz arttırılır.(150-250 mg ‘ a kadar) Max önerilen doz

FDA 100mg ACOG 150 mg

Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus önerilir.

USG ile takipte folikül çapı 18-20 mm ise hCG

Klomifen sitratKlomifen sitrat

Klomifen sitratKlomifen sitrat Sonuçlar: Sonuçlar: % 80 ovulasyon elde edilir% 80 ovulasyon elde edilir % 40 gebelik elde edilir.(Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik)% 40 gebelik elde edilir.(Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik)

Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır. Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır. % 20-25 100 mg ile gebe kalır% 20-25 100 mg ile gebe kalır %10’u 150 mg ile gebe kalır%10’u 150 mg ile gebe kalır

Yüksek ovulasyon orana rağmen düşük gebelik oranları Yüksek ovulasyon orana rağmen düşük gebelik oranları endometrial ve servikal mukusa olan muhtemel olumsuz etkiye endometrial ve servikal mukusa olan muhtemel olumsuz etkiye bağlı.bağlı.

% 10 çoğul gebelik% 10 çoğul gebelik Abortus oranlarını arttırmaz, Teratojenik etkisi yokturAbortus oranlarını arttırmaz, Teratojenik etkisi yoktur Komplikasyonlar:Komplikasyonlar:

Vazomotor semptomlarVazomotor semptomlar Abdominal distansiyonAbdominal distansiyon Bulantı kusmaBulantı kusma Görme bozukluklarıGörme bozuklukları BaşağrısıBaşağrısı

Klomifen sitrat: Klinik başarıKlomifen sitrat: Klinik başarı

Fekundite %

Tedaviye cevap veren anovulatuar kadınlar

15

Tedaviye vevap veren anovulatuar kadınlar (başka infertilite faktörü yok)

22

Açıklanamayan infertilite 3.4-8.1

Açıklanamayan infertilite IUI siklusu

8.5-9.5

Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril 2003; 80:1302.

Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleriEtki mekanizması:Etki mekanizması:

Androjenlerden Androjenlerden estrojene dönüşümü estrojene dönüşümü engelleyerek estrojen engelleyerek estrojen sentezini baskılarsentezini baskılar

Hipotalamusta Hipotalamusta estrojenin negatif estrojenin negatif feedback etkisini geçici feedback etkisini geçici olarak kaldırır ve FSH olarak kaldırır ve FSH salgısını arttırırsalgısını arttırır

Klomifen sitrata teorik Klomifen sitrata teorik avantajlarıavantajları

Estrojen reseptörlerine Estrojen reseptörlerine etkisi yok.etkisi yok.• Endometrium ve servikal Endometrium ve servikal

mukusa antiestrojenik mukusa antiestrojenik kötü etki yokkötü etki yok

• GnRH’a estrojenin negatif GnRH’a estrojenin negatif feedback etkisi devam feedback etkisi devam eder. Multifolliküler eder. Multifolliküler gelişim ve çoğul gebelik gelişim ve çoğul gebelik riski daha az riski daha az

Yarı ömrü kısa (2gün)Yarı ömrü kısa (2gün)

Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleri

Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleriLETROZOL UYGULAMA GÜNLERİ

5 gün 2,5- 5 mg/gün

ovulasyon

FSH WINDOW

5. gün 9. gün

Kullanım: Adetin 2-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 2,5-5 mg

gün şeklinde başlanır. Optimal doz 5 mg/gün

CC vs letrozolCC vs letrozol

Gebelik oranları benzerGebelik oranları benzer Ovulasyon, multipl gebelik oranları benzerOvulasyon, multipl gebelik oranları benzer Letrozol ile daha az matur folikül Letrozol ile daha az matur folikül

Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. He D, Jiang F Reprod Biomed Online , 2011

CC vs letrozol: Klinik gebelikCC vs letrozol: Klinik gebelik

Aromatase inhibitors for subfertile women with polycysticovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014

CC vs letrozol: Canlı gebelikCC vs letrozol: Canlı gebelik


CC vs letrozol: CC vs letrozol: Canlı gebelik &BMICanlı gebelik &BMI


CC vs letrozolCC vs letrozol

Son meta-analiz letrrozolün klinik Son meta-analiz letrrozolün klinik gebelik ve canlı doğum oranları gebelik ve canlı doğum oranları açısından daha iyi olduğunu açısından daha iyi olduğunu göstersede göstersede

Sonuçlar kanıt kalitesi açısından Sonuçlar kanıt kalitesi açısından düşük düşük

Örnek: Canlı doğum hızı belirtilen Örnek: Canlı doğum hızı belirtilen çalışmalar letrozol’ün başarılı olduğu çalışmalar letrozol’ün başarılı olduğu çalışmalarçalışmalar

PKOS’da Glukokortikoid PKOS’da Glukokortikoid

Adrenal steroidlerin supresyonuAdrenal steroidlerin supresyonu• DHEA-SDHEA-S• 17-OH Progesteron17-OH Progesteron

FSH seviyelerinde artış ile folikül FSH seviyelerinde artış ile folikül gelişiminin hızlanmasıgelişiminin hızlanması

Yüksek pulsatil LH seviyelerinin Yüksek pulsatil LH seviyelerinin düşürülmesidüşürülmesi

CC-DexamethasonCC-Dexamethason

Dexamethasone protokol•Dekort 0.5 mg /5-9 günler•Dekort 2 mg / 5-12 veya 5-14. günlerClomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS (Review) Cochrane, 2009

CC-DexamethasonCC-Dexamethason Çalışmalar heterojenÇalışmalar heterojen

• Bazı çalışmalarda DHEA yüksek olan Bazı çalışmalarda DHEA yüksek olan bazılarında normal hastalar alınmışbazılarında normal hastalar alınmış

• Dexamethasone dozları farklı Dexamethasone dozları farklı CC’a dexamethasone eklenmesi CC’a dexamethasone eklenmesi

ovulasyon ve klinik gebelik oranlarını ovulasyon ve klinik gebelik oranlarını arttırırarttırır

ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan hastalarda önerilmemektehastalarda önerilmemekte• FSH / ovarian drilling FSH / ovarian drilling

Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS (Review) Cochrane, 2009

Luteo-follicular transition

FSH EŞİĞİ

FS

H

Co

nce

nt

Mens

Fo

llic

le s

ize

(mm

)

2

10

(Atrezi)

Recruitment/Selection/dominance

“FSH’ya duyarlı hale gelen follikül sayısı eşik FSH seviyesinin üzerinde geçen zaman (pencere) ile doğru

orantılıdır”

PKOS’da Gonadotropin TedavisiPKOS’da Gonadotropin TedavisiMonofoliküler gelişim fizyolojisiMonofoliküler gelişim fizyolojisi

PCO: multifoliküler gelişimPCO: multifoliküler gelişim

PCO’da gonadotropinlere cevap olarak multifoliküler gelişimin nedeni FSH eşik değerinin farklılığından ziyade FSH’ya maruz

kalan folikül kohortunun fazla olmasıdır.

WHO Grup II Anovulasyon WHO Grup II Anovulasyon Gonadotropin Doz SeçimiGonadotropin Doz Seçimi

Step-up protokolStep-up protokol• Konvansiyonel step-upKonvansiyonel step-up

StandartStandart Intermediate Intermediate

• Low-dose step-upLow-dose step-up Step-down protokolStep-down protokol

GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ

150 IU/gün

Eşik FSH düzeyi

FSH dozu

hCG

FSH WINDOW

FS

H

SE

VİY

EL

ER

İKonvansiyonel (standart) step-upKonvansiyonel (standart) step-up

7 gün 7 gün

Konvansiyonel (standart) step-upKonvansiyonel (standart) step-up

Başlama dozu 150 IU/gün FSH,• Eşik FSH değerinin çok üstünde FSH seviyeleri • Uzun FSH penceresi oluşturur.• Multifoliküler gelişim

Komplikasyon oranı yüksek:• Çoğul gebelik % 36• OHSS % 14

Fauser BCJM,1993

Konvansiyonel (intermediate) step-upKonvansiyonel (intermediate) step-up

GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ

75 IU/gün

Eşik FSH düzeyi

FSH dozu

hCG

FSH WINDOW

FS

H

SE

VİY

EL

ER

İ

7-10 gün

150 IU/gün

““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol

Amaç:Amaç: Overlerin monofoliküler gelişim ile cevap Overlerin monofoliküler gelişim ile cevap

verdiği eşik FSH düzeyini yakalamak. verdiği eşik FSH düzeyini yakalamak.

Avantajları: Avantajları: Multipl gebeliğin önlenmesiMultipl gebeliğin önlenmesi OHSS’nin önlenmesiOHSS’nin önlenmesi

Dezavantajı: Dezavantajı: • Tedavi süresi uzunTedavi süresi uzun

Daha fazla gonadotropin?Daha fazla gonadotropin? Yüksek LH’nın olumsuz etkileri? Yüksek LH’nın olumsuz etkileri?

Gonadotropin uygulama günleri

37.5-50-75IU/gün

Eşik FSH düzeyi

FSH dozu

hCG

75-100-113 IU/gün

FSH WINDOW

FS

H

SE

VİY

EL

ER

İ““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol

14 gün 7 gün

Fauser BCJM,1993

BMİ YÜKSEK HASTALARDA DAHA YÜKSEK BAŞLANGIÇ DOZLARI GEREKEBİLİR

““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Prospective, observational, comparative, open, multicentre Prospective, observational, comparative, open, multicentre

study.study. Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Low dose step-up protokol

• Rekombinant FSH (follitropin alfa, gonal-F)Rekombinant FSH (follitropin alfa, gonal-F)• Başlangıç dozu 75 IU / haftalık artış 37.5 IUBaşlangıç dozu 75 IU / haftalık artış 37.5 IU

Hasta sayısı (n)Hasta sayısı (n) 4242

Ovulasyon hızı (%)Ovulasyon hızı (%) 71.471.4

Mono/bifolliküler gelişim (%)Mono/bifolliküler gelişim (%) 88.188.1

Kümulatif gebelik (%)Kümulatif gebelik (%) 33.333.3

İkiz gebelik (%)İkiz gebelik (%) 14.314.3

OHSS (hafif) (%)OHSS (hafif) (%) 2.42.4

Hedon B, Hum Reprod 1998Hedon B, Hum Reprod 1998

““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Prospective, comparative, assessor-blind, multicentre çalışma Prospective, comparative, assessor-blind, multicentre çalışma CC rezistan normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) CC rezistan normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Low dose step-up protokol

• Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)• Başlangıç dozu 75 IU 14 gün / haftalık artış 37.5 IUBaşlangıç dozu 75 IU 14 gün / haftalık artış 37.5 IU

Hasta sayısı (n)Hasta sayısı (n) 109109

Ovulasyon hızı (%)Ovulasyon hızı (%) 69.569.5Kümulatif ovulasyon hızı (%)Kümulatif ovulasyon hızı (%) 959518 mm> folikül sayısı (ort18 mm> folikül sayısı (ort±±SD) SD) 1.11.1±±1.11.1Siklus iptal (%)Siklus iptal (%) 14.314.3Kümulatif gebelik (%)Kümulatif gebelik (%) 2727İkiz gebelik (%)İkiz gebelik (%) 6.256.25OHSS (%)OHSS (%) 7.67.6

Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998

““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma. Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma. Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Low dose step-up protokol

• Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)• Başlangıç dozu 50 IU / haftalık artışBaşlangıç dozu 50 IU / haftalık artış

Siklus sayısı (n)Siklus sayısı (n) 945945

Kümulatif ovulasyon hızı (%)Kümulatif ovulasyon hızı (%) 8484

Monofolliküler gelişim (%)Monofolliküler gelişim (%) 61.361.3

Siklus iptal (%)Siklus iptal (%) 13.513.5

Siklus başına gebelik (%)Siklus başına gebelik (%) 14.414.4

Kümulatif gebelik (%)Kümulatif gebelik (%) 53.153.1

İkiz gebelik (%)İkiz gebelik (%) 5.95.9

OHSS (hafif) (%)OHSS (hafif) (%) 6.86.8

Calaf Alsina J, BJOG. 2003 Calaf Alsina J, BJOG. 2003

CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonelGonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonel

Low dose step-upLow dose step-up Başlangıç dozu 75 Başlangıç dozu 75

IU/gün Gonal-FIU/gün Gonal-F 14 güne kadar 14 güne kadar

folliküler takipfolliküler takip Sonraki doz artışı Sonraki doz artışı

37.5 IU37.5 IU

KonvansiyonelKonvansiyonel Başlangıç dozu 75 Başlangıç dozu 75

IU/gün Gonal-FIU/gün Gonal-F Tedavinin 7. Tedavinin 7.

gününden itibaren gününden itibaren her 5 günde 75 IU her 5 günde 75 IU doz artışıdoz artışı


CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonelGonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonel

Low dose step-up Konvansiyonel Low dose step-up Konvansiyonel PP

protokol protokolprotokol protokol 42 hasta 46 hasta42 hasta 46 hasta

Tedavi süresi (gün) 14.1Tedavi süresi (gün) 14.1±±6.3 12.66.3 12.6±±4.9 4.9 NSNS

Ort. rec FSH (75 IUamp) 15.3Ort. rec FSH (75 IUamp) 15.3±±9.2 15.99.2 15.9±±10 10 NSNS

Mono/bifol gelişim (%) 88.1 76.1 NSMono/bifol gelişim (%) 88.1 76.1 NS

Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 NSNS

OHSS (%)OHSS (%) 2.4 2.2 2.4 2.2 NS NS

Gebelik/hasta (%) 33.3 19.6 Gebelik/hasta (%) 33.3 19.6 NSNS

Çoğul gebelik (%) 14.3 22.2 Çoğul gebelik (%) 14.3 22.2 NSNS


““Step-down” protokolStep-down” protokol

Amaç: Amaç: • FSH’nın normal fizyolojik feed-back FSH’nın normal fizyolojik feed-back

mekanizmalarını taklit etmekmekanizmalarını taklit etmek Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri

multifoliküler gelişimi uyarırmultifoliküler gelişimi uyarır Dominant folikül seçildikten sonra yükselen Dominant folikül seçildikten sonra yükselen

estrojen FSH’yı düşürür, diğer foliküller estrojen FSH’yı düşürür, diğer foliküller atreziye uğrar.atreziye uğrar.


113 IU/gün

Eşik FSH düzeyi

FSH dozu

hCG

FSH WINDOW

FS

H

SE

VİY

ELE

Rİ


75 IU/gün150 IU/gün*

Follikül > 10mm

Fauser BCJM,1993

* İlk siklusta low-dose step-up rejim yapılır ve foliküler cevabın elde edildiği esık doz step-down

rejimin başlangıç dozu olarak kullanılabilir.


75 IU/gün

Eşik FSH düzeyi

FSH dozu

hCG

FSH WINDOW

FS

H

SE

VİY

ELE

Rİ


75-150 IU/gün225 IU/gün

2 gün 7. gün


75 IU/gün

Eşik FSH düzeyi

FSH dozu

hCG

FSH WINDOW

FS

H

SE

VİY

ELE

Rİ


50 IU/gün100 IU/gün

Follikül > 10mm

CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Puregon: Low dose step-up vs step downPuregon: Low dose step-up vs step down

Low dose step-upLow dose step-up Başlangıç dozu 50 Başlangıç dozu 50

IU/gün PuregonIU/gün Puregon 14 güne kadar folliküler 14 güne kadar folliküler

takiptakip Sonraki doz artışı 25 IUSonraki doz artışı 25 IU Max doz 100 IU Max doz 100 IU

Step-downStep-down Başlangıç dozu 100 Başlangıç dozu 100

IU/gün PuregonIU/gün Puregon Follikül>9 mm ise 75 Follikül>9 mm ise 75

IU/gün 3 gün süreyleIU/gün 3 gün süreyle Daha sonra hCG gününe Daha sonra hCG gününe

kadar 50 IU/gün kadar 50 IU/gün

Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003

CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Puregon : Low dose step-up vs step down Puregon : Low dose step-up vs step down

Step-up Step-up Step-down Step-down PP

protokol protokolprotokol protokol

85 siklus 72 siklus85 siklus 72 siklus

Tedavi süresi (gün) 15.2Tedavi süresi (gün) 15.2±±7 9.77 9.7±±3.1 <0.0013.1 <0.001

Total rec FSH doz (IU) 951 Total rec FSH doz (IU) 951 ±±586 967 586 967 ±±458 NS458 NS

Monofol gelişim (%) 68.2Monofol gelişim (%) 68.2 32 32 <0.0001<0.0001

Multifol gelişim(>3)(%) 4.7 36 <0.0001Multifol gelişim(>3)(%) 4.7 36 <0.0001

hCG uygulama (%) 84.6 61.8 <0.001hCG uygulama (%) 84.6 61.8 <0.001

OHSS (%)OHSS (%) 2.25 11 <0.001 2.25 11 <0.001

Cevapsız (%) 11.8 8.33 NSCevapsız (%) 11.8 8.33 NS

Gebelik/siklus (%) 18.7 15.8 NSGebelik/siklus (%) 18.7 15.8 NS

Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003

CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon Low dose step-up vs sequential step down Low dose step-up vs sequential step down

Low dose step-upLow dose step-up Başlangıç dozu 75 IU/günBaşlangıç dozu 75 IU/gün 14 güne kadar foliküler 14 güne kadar foliküler

takiptakip Sonraki doz artışı 37.5 IUSonraki doz artışı 37.5 IU Aynı doz ile devamAynı doz ile devam

Sequential step downSequential step down Başlangıç dozu 75 IU/günBaşlangıç dozu 75 IU/gün 14 güne kadar foliküler 14 güne kadar foliküler

takiptakip Sonraki doz artışı 37.5 IUSonraki doz artışı 37.5 IU 10-13 mm fol elde 10-13 mm fol elde

edilince dozu ½ düşüredilince dozu ½ düşür

Hugues JN, Hum Reprod 2006

CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon Low dose step-up vs sequential step down Low dose step-up vs sequential step down

LD Step-up Sequential LD Step-up Sequential PP step downstep down

Hasta Hasta sayısısayısı 80 78 80 78

Tedavi süresi (gün)Tedavi süresi (gün) 14.1 14.1±±7.4 16.37.4 16.3±±8.5 8.5 NSNS

Ort. rec FSH IUOrt. rec FSH IU 1174 1174±±818 1197818 1197±±934 934 NSNS

Mono/bifol geliş im (%)Mono/bifol geliş im (%) 54 56 NS 54 56 NS

Ovulasyon hızı(%)Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 71.4 63 NSNS

OHSS (%)OHSS (%) 3 4 3 4 NS NS

Gebelik/siklus (%)Gebelik/siklus (%) 21 12 21 12 NSNS

Çoğul gebelik (%)Çoğul gebelik (%) 12 11 12 11 NSNS

Hugues JN, Hum Reprod 2006

PKOS: hangi gonadotropinPKOS: hangi gonadotropin

LH EŞİK ? • Gonadotropin eksikliği (WHO grup )

• GNRH analoğu ile tedavi (depot)

• Antagonist (?)LH EKSİKLİĞİ

LH TAVAN ?

LH TERAPÖTİK PENCERE

• Aşırı LH’ maruz kalma

LH PEAK

Human menopausal gonadotropın-HMG75 IU FSH+75 IU LH

(Humegon/Pergonal/Menogon/Merional)

Urinary highly purified-HMGMenopur

Urınary purified FSH(Metrodın)

Urınary highly purified FSH(Metrodın HP/Fostimon)

Recombınant FSH/LH & hCG(Puregon/Gonal F/Luveris/Ovitrelle)

Corifollitropin alfa-weekly long-acting(rFSH)(Elonva)

PKOS: hangi gonadotropinPKOS: hangi gonadotropin

CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH rec FSH vs urinary FSH

Bayram N, Cochrane Database Syst Rev. 2001;


Rec FSH uFSH pRec FSH uFSH p

SiklusSiklus 105 67105 67

Tedavi süresi (gün) 10 (4-27) 13 (4-49) <0.001Tedavi süresi (gün) 10 (4-27) 13 (4-49) <0.001

Total FSH doz (IU) 750 (300-2738) 1035 (300-7350) <0.001Total FSH doz (IU) 750 (300-2738) 1035 (300-7350) <0.001

Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998


Rec FSH uFSH pRec FSH uFSH p

75 U 75 U75 U 75 U

Hasta sayısıHasta sayısı 37 37 39 39

SiklusSiklus 37 3937 39

Fol faz süresi (gün)Fol faz süresi (gün) 12.2 ± 3.7 11.9 ± 3.6 NSNS

Total FSH doz (IU) 546 ± 346Total FSH doz (IU) 546 ± 346 833 ± 307833 ± 307 0.0020.002

Doğum oranı/ başlanan sikDoğum oranı/ başlanan sik 18.9 10.3 NS 18.9 10.3 NS (%)(%)

Doğum başı maliyet 1,591Doğum başı maliyet 1,591 1,757 -9.4

Revelli A, Reprod Biol Endocrinol. 2006Revelli A, Reprod Biol Endocrinol. 2006

““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyen Tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyen

faktörlerfaktörler• Yüksek LHYüksek LH• Obezite (FSH eşiği daha yüksek)Obezite (FSH eşiği daha yüksek)• Yaş Yaş

Ek tedavilerEk tedaviler• MetforminMetformin

Gonadotropinlere monofoliküler cevabı arttırır*Gonadotropinlere monofoliküler cevabı arttırır* Gonadotropin cevabına etkisi yoktur** Gonadotropin cevabına etkisi yoktur** OHSS riskini azaltır***OHSS riskini azaltır***

** Palomba S, Human Reprod, 2005Palomba S, Human Reprod, 2005**Yaralı H, Human Reprod, 2002**Yaralı H, Human Reprod, 2002***Deleo V, Fertil Steril,1999***Deleo V, Fertil Steril,1999

LH etkisiLH etkisi( Fare & insan granuloza hücreleri)( Fare & insan granuloza hücreleri)

DÜŞÜK DOZ YÜKSEK DOZ

Steroidogenezisi hızlandırır

↑ progesterone sentezi

↓ aromataz aktivitesi

↓ hücre büyümesi

Overes, Hum Reprod 1992

Yong, J Clin Endocrinol Metab, 1992

Plasebo n:32

150 IU/d LH n:32

300 IU/d LH n:28

660 IU/d LH n:28

1325 IU/d LH n:29

hCG 5000 IU

2 fol>=16

37.5 IU FSH

>3 fol 11-15mm

Randomizasyon

PCOS

Başlangıç

FSH doz < 150 IU

Hugues, Hum Reprod, 2005

PCOS: Geç foliküler faz LH ile sekonder PCOS: Geç foliküler faz LH ile sekonder foliküllerde atrezifoliküllerde atrezi

PCOS: Geç foliküler faz LHPCOS: Geç foliküler faz LHPlaseboPlasebo LH (IU)LH (IU)

150150 300300 660660 13251325

Hasta Hasta sayısısayısı

3030 3232 2828 2828 2929

hCGhCG

%%56.756.7 68.868.8 64.364.3 32.132.1 20.720.7

MonofolMonofolgelişim gelişim %%

13.313.3 2525 2525 32.132.1 20.720.7

P< 0.05

Hugues, Hum Reprod ,2005

Geç foliküler faz selektif LH etkisi (hCG) Geç foliküler faz selektif LH etkisi (hCG)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

15

0 IU

FS

H

50

IU F

SH

+ 5

OIU

hC

G

25

IU F

SH

+1

00

IU h

CG

20

0 IU

hC

G

>14mmfolikül

012

345678

9

15

0 IU

FS

H

50

IU F

SH

+ 5

OIU

hC

G

25

IU F

SH

+1

00

IU h

CG

20

0 IU

hC

G

<10mm folikül

Preovulatuvar E2 düzeyleri >14 mm folikül sayıları arasında fark yok

10 mm folikül sayıları Grup A’ya göre hCG alan 3 grupta anlamlı oranda düşük

Filicori, JCEM, 2002

PKOS’ da ovulasyon PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleriindüksiyonu prensipleri

Tedavi öncesi hipokalorik diet ve egzersiz ile kilo Tedavi öncesi hipokalorik diet ve egzersiz ile kilo kaybı önemlikaybı önemli

CC birincil tedavi ajanıCC birincil tedavi ajanı Letrozol ile CC nin başarı oranları arasında fark yokLetrozol ile CC nin başarı oranları arasında fark yok CC rezistan hastalarda glukokortikoidlerin etkisi CC rezistan hastalarda glukokortikoidlerin etkisi

olabilirolabilir CC rezistan hastalarda önerilen diğer tedavi CC rezistan hastalarda önerilen diğer tedavi

seçenekleri gonadotropin ile OI ve ovaryen diatermiseçenekleri gonadotropin ile OI ve ovaryen diatermi Gonadotropin tedavisinde low dose step up protokol Gonadotropin tedavisinde low dose step up protokol

çoğul gebelik ve OHSS’nin önlenmesinde en kritik çoğul gebelik ve OHSS’nin önlenmesinde en kritik gonaadotropin protokolügonaadotropin protokolüSaf FSH uygun gonadotropin (üriner/Rec fark yok)Saf FSH uygun gonadotropin (üriner/Rec fark yok)

TEŞEKKÜRLERTEŞEKKÜRLER

Documents

PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleri