L6 TEND HIV VOL5 N2 - tendenciashivehepatites.com.br

ISSN 1984-0780

A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disci-plina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP. O intuito dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes de opinião nesse campo do conhecimento com o intuito de conhecer como caminha a ciência na área, principalmente no que possa refletir a prática do dia-a-dia do clínico. Muitas das estratégias e opiniões aqui apresentadas são inovadoras e modernas. Portanto, os conceitos apresentados podem estar à frente de consensos e da prática corriqueira atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é a de disseminar a informação de alta qualidade e com potencial inovador. O seleto corpo editorial da revista é também responsável pela escolha dos temas de interesse e pela indicação de especialistas que se dedicam ao desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos está sujeita à avaliação por uma comissão de revisores que recebem o texto de forma anônima e decidem por sua publicação, sugerem modificações, requisitam esclarecimentos aos auto-res e efetuam recomendações ao Editor Chefe que por fim as encaminha aos autores.

Categorias:O próprio autor deve indicar se o seu texto pertence à categoria:a) artigo de revisãob) artigo de atualizaçãoc) relato de casoA Tendências em HIV/AIDS também publica resumos de teses sobre HIV/AIDS defendidas no trimestre anterior e resumos de congressos. Os re-sumos podem ser submetidos no formato em que foram publicados na referida Dissertação ou Tese. Em uma seção denominada “Destaques”, a Tendências em HIV/AIDS, por meio de especialistas convidados, apre-senta os temas de maior relevância abordados em congressos da área ou mesmo temas escolhidos pelo Corpo Editorial da Revista. Dessa forma, artigos que não pertençam às categorias a, b e c, acima citadas, não de-vem ser encaminhados à Tendências em HIV/AIDS sem que tenham sido solicitados formalmente pelo Corpo Editorial, por meio de convite oficial enviado via e-mail

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Referências BibliográficasAs referências devem ser numerar de forma consecutiva, de acordo com a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se números arábicos sobrescritos. As referências devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:Revistas CientíficasLinnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.LivrosRingsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed. Albany(NY): Delmar Publisher; 1996.Capítulos de LivroPhillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. P. 465-78.Anais de CongressosKimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. Pro-Recent advances in clinical neurophysiology. Pro-ceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysi-ology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.Dissertações e TesesKaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly�s access and utiliza-Post-hospital home health care: the elderly�s access and utiliza-tion [dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.

Tabelas e Ilustraçõesa) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo, sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final do corpo do texto, após as referências bibliográficas;b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algaris-mos arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela” seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente através de alga-rismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura” seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.

Conflito de InteressesConforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários Mé-dicos (ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de Me-dicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal, político, etc.) envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado para publicação.

ReproduçãoSomente a Tendências em HIV/AIDS poderá autorizar a reprodução dos artigos nelas contidos. Estamos acessíveis a críticas e sugestões e poderemos ser contatados pelos endereços eletrônicos: [email protected] e [email protected] Dúvidas e sugestões também podem ser resolvidas através da editora:Atha Comunicação e Editora A/C: Fernanda Colmatti/ Arthur T. AssisRua: Machado Bittencourt,190, cj.410 - Vila Mariana - São Paulo - Capital - CEP 04044-000 - [email protected]

TENDÊNCIAS EM HIV/AIDSINSTRUÇÕES AOS AUTORES

Editor chefeRicardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo

Corpo editorialAdauto Castelo Filho – Universidade Federal de São PauloAndré Lomar – Hospital Israelita Albert EinsteinArtur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SPArtur Timerman – Hospital HeliópolisBreno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do SulCelso Spada – Universidade Federal de Santa CatarinaCelso Ramos – Universidade Federal do Rio de JaneiroCelso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloDavid Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert EinsteinEduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do SulÉrico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do CearáEsper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USPEstevão Portella – Universidade Federal do Rio de JaneiroGiovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloGuido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São PauloJoão da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São PauloJosé Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do ParanáJeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de JaneiroMarcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SPMarcos Vitória – Organização Mundial de SaúdeMarinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio RibasPaulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de JaneiroPaulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloReinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa MarcelinaRicardo Pio Marins – Organização Panamericana de SaúdeRosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São PauloShirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SPSimone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloUnaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas GeraisValdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP

Tendênciasem

HIV•AIDSVolume 5 - Número 2 - 2010

Atha Comunicação & EditoraPlanejamento Editorial, Diagramação e Produção GráficaRua Machado Bittencourt, 190 - Cep: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel: 55-11-5087-9502 - Fax: 55-11-5579-5308E-mail: [email protected]

ÍnDIce

EFEITOS ADVERSOS DOS INIBIDORES DA PROTEASE E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ..................................................................5Gisele Gosuen

RALTEgRAVIR: PERFIL DE RESISTÊNCIA gENOTíPICA EM INDIVíDUOS INFECTADOS PELO HIV ... .............................................................14Gisela Ramos Terçarioli, Wagner Alkmim

COINFECÇÃO HIV/HCV: CONSIDERAÇÕES SOBRE O TRATAMENTO ........................................................................................................ 19Rafael Gonçalves de Azevedo, Shirley Komninakis

NOVOS TRATAMENTOS E RESISTÊNCIA NO TRATAMENTO DA HEPATITE C: IMPLICAÇÕES PARA O PACIENTE CO-INFECTADO PELO HIV ............................................................................................................................................................ 23

Vicente Soriano, Paulo Abrão

RESUMOS DE DISSERTAÇÕES E TESES .........................................................................................................................................................29

DESTAQUES ..................................................................................................................................................................................................... 30

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eDITORIAL

Ricardo Sobhie Diaz

Os inibidores da protease se constituem em recurso fundamental no tratamento antirretroviral. Após a expansão e popula-rização do uso dos inibidores da protease com o incremento proporcionado pelo ritonavir, a epidemia pelo HIV mudou sua face. Apesar da maioria dos tratamentos iniciais conterem os inibidores da transcriptase reversa não análogos aos nucleo-sídeos, a proporção de pacientes apresentando mais de duas falhas a antirretrovirais diminuiu consideravelmente ao longo do tempo,1 sendo que este fenômeno pode ser atribuído ao uso de inibidores de protease com ritonavir. Partindo-se do pressuposto que não haverá resistência a esquemas contendo inibidores da protease/ritonavir entre pessoas contendo vírus cuja protease não possua mutações prévias de resistência, pacientes com falha no tratamento inicial, contendo não análo-gos, e resgatados com inibidores da protease/ritonavir, apresentariam chance enorme de sucesso virológico, justificando a diminuição de mais de duas falhas aos antirretrovirais ao longo do tempo. A adição do ritonavir nos regimes antirretrovirais tem proporcionado, ao longo do tempo, diminuição da resistência aos inibidores da protease, bem como aos inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos e não nucleosídicos. Além disso, o uso desse inibidor da protease está associado à diminuição da resistência transmitida ou primária 2. Neste fascículo do Tendências em HIV/AIDS, o artigo da Dra. Gosuen apresenta, de forma detalhada, as reações adversas e interações medicamentosas dos inibidores de protease como classe e de forma individualizada. Arrisco-me a dizer que este artigo deverá se tornar um guia prático aos profissionais de saúde que lidam com pacientes infectados pelo HIV em uso de inibidores de protease. Não se pode negligenciar, entretanto, que um grande número de pessoas estejam infectadas por vírus com algum nível de resistência aos inibidores de protease, pacientes estes remanescentes da época em que se usou inibidores de protease sem ritonavir em larga escala, ou mesmo pacientes que se infectaram com vírus já albergando mutações de resistência na protease. Estas pessoas necessitarão de resgates contendo, eventualmente, novos medicamentos e mesmo medicamentos de novas classes. Entre as assim chamadas novas classes, temos a velha enfuvirtida, o raltegravir, a etravirina (não análogo de segunda geração) e o maraviroque, este último ainda não disponibilizado pelo Departamento de DST/AIDS e hepatites virais do Ministério da Saúde Brasileiro. Talvez a nova classe de medicamentos mais promissora seja a dos inibidores de integrase. O raltegravir, seu primeiro representante, tem sido utilizado em larga escala no Brasil e possivelmente começare-mos a identificar resistência a este medicamento de forma crescente. Neste fascículo do Tendências em HIV/AIDS, o artigo escrito por Terçarioli e Alkmim revisa mecanismos de ação e, especialmente, a resistência ao raltegravir. Neste contexto, é interessante notar que 3 vias mutacionais são possíveis: uma que envolve a via da mutação no códon 155 da integrase, outra no códon 148, e uma terceira envolvendo o códon 143. É importante ressaltar que cerca de 50% das falhas precoces ao raltegravir estão relacionadas à via mutacional envolvendo o códon 1554, o que não deixa de ser uma boa notícia, visto que vírus com mutação neste códon podem potencialmente manter sensibilidade a outros inibidores de integrase como o elvitegravir (Guilead) e o GSK13495721 (Glaxo). A má notícia está no fato de que, mantida a pressão seletiva do raltegravir, ou seja, mantendo-se este fármaco na presença de um esquema em falha virológica, a mutação do códon 155 será substi-tuída por mutações nos códons 148 e/ou 1434, tornando o resgate com os futuros inibidores de integrase menos plausível. Desta forma, a recomendação seria a de se interromper o raltegravir tão logo fosse detectada falha com resistência a este medicamento. É interessante notar que o medicamento até agora denominado GSK13495721 apresenta potência sem pre-cedentes dentre os antirretrovirais5. Em monoterapia, este medicamento proporciona queda média de carga viral de 2,46 log10 em 10 dias de monoterapia em pacientes virgens de tratamento, levando 9 entre 10 a níveis de carga viral inferiores a 400 cópias/mL durante este período e 7 entre 10 a níveis inferiores a 50 cópias/mL, mostrando-se assim como um dos antirretrovirais mais promissores para o futuro.

REFERÊNCIAS.1. Deeks SG, Gange SJ, Kitahata MM, Saag MS, Justice AC, Hogg RS, Eron JJ, Brooks JT, Rourke SB, Gill MJ, Bosch RJ, Benson CA, Collier AC, Martin JN, Klein MB, Jacobson LP,

Rodriguez B, Sterling TR, Kirk GD, Napravnik S, Rachlis AR, Calzavara LM, Horberg MA, Silverberg MJ, Gebo KA, Kushel MB, Goedert JJ, McKaig RG, Moore RD. Trends in multidrug treatment failure and subsequent mortality among antiretroviral therapy-experienced patients with HIV infection in North America. Clin Infect Dis. 2009 Nov 15;49(10):1582-90.

2. Alvarenga A, Araújo L, Ferreria JE, Sucupira MC, Fernandez JCC, Sousa D, Inocencio LA, Sabino EC, Diaz RS. HIV-1 Antiretroviral Resistance Mutations in Subtypes B, C and F, Results of the Brazilian Network for Antiretroviral Resistance (RENAGENO). Int Resist Work, Florida 2009

3. Inocencio LA, Pereira AA, Sucupira MCA, Fernandez JCC, Jorge CP, Souza DFC, Fink H, Diaz RS, Becker IM, Suffert T, Arruda MB, Macedo O, Simão MBG, Tanuri A, and the HIV-BResNet Working Group. Brazilian Network for HIV Drug Resistance Surveillance (HIV-BResNet): a new survey of HIV recent diagnosed individuals collected in 2007/8. J Int AIDS Soc. 2009 Sep 18;12(1):20.

4. Fransen S, Gupta S, Danovich R, Hazuda D, Miller M, Witmer M, Petropoulos CJ, Huang W. Loss of raltegravir susceptibility by human immunodeficiency virus type 1 is conferred via multiple nonoverlapping genetic pathways. J Virol. 2009 Nov;83(22):11440-6. Epub 2009 Sep 16.

5. Lalezari J. 5th IAS 2009, Cape Town, abstract TUAB105.

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Artigo de Atualização

EFEITOS ADVERSOS DOS INIBIDORES DA PROTEASE E INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSASPROTEASE INHIBITOR SIDE EFFECTS AND DRUG INTERACTIONS

Gisele GosuenUniversidade Federal de São PauloEndereço para correspondência: Av. Dr. Altino Arantes, 1300 apto. 92-F, Vila Clementino, São Paulo - CEP: 04042-005

RESUMO

Eventos adversos são as razões mais comuns para troca ou descontinuação da terapia antirretroviral. Em casos raros, eventos adversos à drogas podem resultar em significativa morbidade e mortalidade. Este artigo aborda eventos adversos dos inibidores de protease e outras classes. São abordados individualmente os efeitos de cada inibidor de protease e interações medicamentosas com as principais classes terapêuticas.

Descritores: Preparações farmacêuticas, Eventos adversos, Interações de medimentos

ABSTRACT

Side effects are the most common reasons for the change or the discontinuance of antiretroviral therapy. In rare cases, adverse drug events may result in significant morbidity and mortality. This article addresses adverse events of protease inhibitors and other classes. The effects of each protease inhibitor and drug interactions with the main therapeutic classes are addressed individually.

Keywords: Antiretroviral therapy, Side effects, Drug interactions

INTRODUÇÃO

Efeitos adversos estão entre as razões mais comuns para troca ou descontinuação da terapia antirretroviral1. Taxas de eventos adversos, limitadas ao tratamento em pacientes virgens de terapia e envolvidos em estudos randomizados, parecem ter declinado com os mais novos regimes de anti-retrovirais e são agora menos que 10%. Em estudo de uma coorte suíça, a presença de eventos adversos laboratoriais foi associada com taxas de mortalidade mais altas durante 6 anos de seguimento, evidenciando a importância dos eventos adversos no manejo da maioria dos pacientes2. Enquanto alguns eventos adversos comuns foram identifi-cados durante estudos clínicos, outros menos frequentes (acidose láctica com esteatose hepática e síndrome da fraqueza neuromuscular ascendente progressiva) e com-plicações a longo prazo (dislipidemia e má distribuição da gordura) não foram observados até as medicações serem utilizadas por anos. Em raros casos, alguns eventos relacio-nados às drogas podem resultar em significativa morbidade e mortalidade. Embora a meta da terapia anti-retroviral seja atingir e man-ter a carga viral indetectável e melhorar a imunidade do paciente, o regime selecionado deveria também ser segu-ro. Isso requer individualização da prescrição, levando em consideração o uso concomitante de outras medicações e histórico de intolerância às drogas.Complicações metabólicas associadas com a infecção pelo

HIV e seu tratamento são frequentes. Mudanças na com-posição corporal foram reportadas com os inibidores da protease (IPs) utilizados na terapia anti-retroviral altamente potente (HAART-Highly Active Antiretroviral Therapy). Essas mudanças consistem em redistribuição anormal de gordura com relativo aumento no abdome (lipo-hipertrofia) e dimi-nuição do tecido adiposo na periferia (lipoatrofia)3, acompa-nhada por resistência à insulina e dislipidemia4,5.Os distúrbios bioquímicos6,7 observados em muitos pacien-tes usando IPs lembram aqueles da síndrome metabólica, como definido na população em geral e sugerem que a saú-de cardiovascular pode estar em risco de modo semelhante em pacientes infectados pelo HIV, com uso prolongado de HAART8 (Quadro 1). Alterações em alguns ou todos os componentes da síndrome metabólica e em eventos adver-sos cardiovasculares em decorrência da HAART tem sido reportadas8-11. Mais recentemente, dois estudos prospecti-vos de longo prazo, um com 23437 pacientes12 e outro com 2386 pacientes13, mostraram que o infarto do miocárdio está diretamente correlacionado com o uso de IPs, mas não com outras drogas da HAART.

RESISTÊNCIA à INSULINA

A evidência que suporta o papel direto dos IPs sobre a resistência à insulina e diabetes tipo 2 vem de estudos

Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 5 -13)

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prospectivos com pacientes que iniciaram HAART conten-do IP14. Mais estudos definitivos em voluntários saudáveis utilizando IP por pequeno período sugerem que a resis-tência à insulina é induzida após curto período15 e esse efeito tem sido observado após uma única dose terapêu-tica de alguns IPs15-17. Embora a inibição da captação da glicose periférica pareça ser aguda com alguns IPs18-20, a mudança na produção da glicose hepática está mais relacionada ao tratamento crônico21,22 , sugerindo meca-nismos adicionais19,20,23,24, como adaptações fisiológicas na forma de hipertrigliceridemia25. Então, mecanismos diretos e indiretos podem estar em jogo para a resistên-cia à insulina em diferentes momentos do curso da tera-pia com IP.

DISLIPIDEMIA

Com o início da HAART, o perfil lipídico plasmático mostrou aumento do colesterol total e LDL-colesterol25. O tratamento com IPs está associado com significante aumento no co-lesterol total, LDL-colesterol e triglicérides em relação aos níveis basais, pré-tratamento14. Evidência direta de que os IPs promovem dislipidemia (hipertrigliceridemia, aumento do colesterol total e LDL-colesterol e diminuição do HDL-colesterol) deriva de estudos de curto prazo (≤ 4 semanas) com ritonavir (RTV)27, ou lopinavir/r (LPV/r)28 em homens HIV-negativos. Entretanto, o efeito dos IPs nos níveis séricos dos lipídeos parece estar dissociado dos efeitos inibidores deles sobre o HIV, visto que nem todos os IPs induzem dislipidemia em pacientes HIV negativos ou positivos15,29.Estudo observacional italiano que compara o uso de lopinavir/r com fosamprenavir/r combinado à base de análogos em pacientes virgens de TARV, demonstrou re-dução importante na frequência de hipertrigliceridemia a favor do fosamprenavir (69.8% com lopinavir/r vs 43.6%

com fosamprenavir/r; P=0,008). Outro achado interessan-te desse estudo, independente, foi a redução importante na frequência de diarreia quando fosamprenavir é utiliza-do (53.5% com lopinavir/r vs 25.6% com fosamprenavir/r, p=0.006)30. O estudo Alert compara o uso de atazanavir/r com fosamprenavir/r com a mesma base de análogos. Nes-se estudo, ambas as drogas têm perfil lipídico semelhantes e se mostram favoráveis para uso em pacientes com alte-rações lipídicas31. Esse estudo utiliza atazanavir ou fosam-prenavir associados a 100mg de ritonavir, fato que pode ter impacto no resultado favorável do perfil lipídico.

REDISTRIBUIÇÃO DA gORDURA

O aumento absoluto precoce de gordura no tronco asso-ciado com o uso de IPs32,33 sugere que a gordura visceral pode ser relativamente resistente à perda induzida pelos Inibidores da Transcripatase Reversa Nucleosídeos (ITRN) e IPs, mas pode ser afetada pelo aumento na circulação de lipídeos. Há forte evidência de que a gordura visceral é distinta da gordura subcutânea, sob os pontos de vista transcricionais e metabólicos34,35.

IPS E TRANSPORTE DA gLICOSE

A associação da terapia com IP e hipertrigliceridemia/resis-tência à insulina em pacientes infectados pelo HIV está bem estabelecida36-38. Em animais, bem como em estudos clíni-cos com pessoas não infectadas pelo HIV, os IPs mostraram inibir agudamente a disponibilidade de glicose estimulada por insulina16,17,39. Os IPs não inibem igualmente a utilização da glicose. Em um estudo, aumento na captação da glicose pela gordura subcutânea foi visto apenas na presença de lipoatrofia, em pacientes infectados pelo HIV, tratados com HAART incluindo IP por mais de 3 meses40, à exceção do atazanavir, que não afeta a sensibilidade à insulina.

EfEitoS DoS iPS nA função DAS célulAS β PAcREáticASOs IPs também têm sido associados à resistência periférica à insulina, por alteração na função das células β, com diminui-ção significante nessa função na primeira fase de liberação da insulina41-42. Lopinavir e RTV reduzem de maneira dramáti-ca a secreção de insulina estimulada pela glicose, entretanto, o IDV e o ATV têm pequeno ou nenhum efeito. O mecanismo exato pelo qual os IPs inibem a secreção da insulina perma-nece desconhecido e sugere etiologia multifatorial.

NEFROTOxICIDADE

Estudo EUROSIDA, recentemente apresentado na CROI 2010, analisou 6843 pacientes, demonstrando que 225 pa-cientes evoluiram para doença renal crônica. Tenofovir, in-dinavir, atazanavir e lopinavir/r foram as drogas associadas a risco significativo de doença renal43.

IMPLICAÇÕES CLíNICAS

A inibição da captação da glicose - levando à redução do metabolismo - domina o efeito nos miócitos e adipócitos, porém a estimulação da lipogênese é o efeito direto e domi-

Quadro 1: Efeitos metabólicos dos IPs e possíveis consequências nos órgãos alvo.

Órgão alvo Distúrbio primário

Possível consequência Doença

Tecido adiposo

↓ captação da glicose

Apoptose do adipócito e lipólise Lipoatrofia

↓ síntese de triglicérides

Alterações nas adipocitoquinas com ↑ ácidos graxos livres

Músculo (↑ níveis lipídicos intramiocelulares), acúmulo de gordura visceral, lipotoxicidade

Fígado

↑ apo B ↑ lipídeos Fígado (esteatose), aterosclerose

↑ VLDL ↑ triglicérides Pancreatite e aterosclerose

↑ produção da glicose hepática ↑ glicemia de jejum Diabetes tipo 2

↑ SREBP-1c ↑ triglicérides e colesterol

Resistência insulínica, aterosclerose

Músculo

↓ captação da glicose ↑ glicose pós-prandial Intolerância à glicose e

Diabetes tipo 2

↑ níveis lipídicos intramiocelular ↑ resistência insulínica Aumento central/

adiposidade visceral

Pâncreas ↓ secreção da insulina

Insuficiência insulínica (↑ toxicidade celular)

Intolerância à glicose e Diabetes tipo 2


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nante nos hepatócitos. A adquirida resistência à insulina nos tecidos periféricos é exacerbada pela reduzida função das células β pancreáticas. Uma vez iniciada, a cascata também é mais agravada por mediadores inflamatórios produzidos na presença da infecção crônica pelo HIV. O resultado é hiperlipidemia, juntamente com lipotoxicidade nos hepató-citos e lipoatrofia/resistência à insulina nos tecidos gordu-rosos. Esses processos podem explicar a lipodistrofia e a síndrome metabólica observadas nos pacientes tratados com IPs. Entretanto, o tratamento normalmente combina drogas de várias classes, incluindo ITRN, ITRNN e, mais recentemente drogas com novos mecanismos de ação, tais como inibidores de fusão. Infelizmente, vários ITRN, espe-cialmente os análogos timidínicos, também podem inibir a diferenciação de novos adipócitos44-45, apesar de não haver evidência de que eles afetem o metabolismo no adipócito maduro. É possível que esse mecanismo seja responsável por relatos de lipoatrofia em pacientes nunca tratados com IPs46. O efeito combinado de ITRN e IPs pode ser respon-sável pela alta prevalência de lipodistrofia e, especialmente, lipoatrofia em pacientes HIV47-48-10.Em resumo, resistência à insulina, dislipidemia e redistri-buição da gordura são complicações clínicas comuns na era HAART. Muitos fatores, que incluem o uso de agentes antirretrovirais, mas não são limitados por ele, contribuem para o desenvolvimento dessas complicações. As mudan-ças metabólicas e na composição corporal contribuem para acelerar a doença cardiovascular. Algumas características podem ser prevenidas com a escolha cuidadosa do anti-retroviral e com o tratamento precoce. As questões-chave são o alto risco cardiovascular associado às alterações morfológicas e metabólicas e o desafio de novos regimes eficazes da HAART, que minimizem ou eliminem as com-plicações metabólicas. Os principais efeitos colaterais dos IPs (Quadro 2)49.Interações potenciais deveriam ser levadas em conta quan-do se escolhe o esquema antiretroviral. Muitas drogas in-teragem com os antirretrovirais por inibição ou indução do metabolismo hepático50. Todos os IPs são metabolizados no fígado pelo sistema do citocromo P450, particularmente pela isoenzima do citocromo P3A4.Alguns exemplos dessas drogas incluem medicações co-mumente prescritas para pacientes HIV positivos, como: estatinas, benzodiazepínicos, bloqueadores do canal de cál-cio, imunossupressores, anticonvulsivantes, agentes para disfunção erétil, derivados do ergot, antifúngicos azólicos, macrolídeos e contraceptivos orais. Erva de São João tam-bém pode causar interação negativa. Todos os IPs são substratos do citocromo P3A4, portanto suas taxas metabólicas podem ser alteradas na presença de indutores ou inibidores do citocromo. Alguns IPs podem também ser indutores ou inibidores de outras isoenzimas do citocromo e da glicoproteína-P ou outros transportadores. O tipranavir, por exemplo, é um potente indutor da glicopro-teína-P. O efeito do tipranavir/r no citocromo P3A parece ser inibitório. Então, a concentração de drogas que são subs-trato para o citocromo P3A é provavelmente aumentada, se estas forem dadas com TPV/r. O efeito do TPV/r sobre uma droga que é um substrato para ambos, citocromo P3A e glicoproteína-P não pode ser previsto de forma confiável;

significante diminuição nas concentrações do SQV, FPV e LPV/r têm sido observadas quando dadas com TPV/r.O efeito inibitório do RTV, entretanto, pode ser benéfico quando adicionado a outro IP, como: ATV, FPV, ou IDV.51 Os IPs DRV, LPV, SQV e TPV requerem co-administração com RTV. Doses menores que as terapêuticas do RTV são comumente usadas na prática clínica para melhorar a far-macocinética aumentando a concentração e prolongando a meia-vida dos IPs ativos52. A maior concentração reduz a chance de desenvolvimento de resistência como resulta-do de exposição sub-ótima à droga; meia-vida mais longa permite doses menos frequentes, as quais podem melhorar a adesão.A coadministração dos IPs com um indutor do citocromo P3A4, por outro lado, pode levar à concentrações sub-óti-mas da droga e reduzir os efeitos terapêuticos dos antirre-trovirais. Essas combinações de drogas devem ser evitadas se agentes alternativos puderem ser usados. Os quadros 3 e 449 listam algumas interações e sugerem algumas recomendações.

Quadro 2: Principais efeitos colaterais dos IPs.

IP Efeitos colaterais

atazanavir (ATV)hiperbilirrubinemia indireta, prolongação do intervalo PR, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos), nefrolitíase

darunavir (DRV)

rash cutâneo, Síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, hepatotoxicidade, diarréia, náusea, cefaleia, hiperlipidemia, elevação das transaminases, hiperglice-mia, má distribuição da gordura, possibilidade de san-gramento (hemofílicos)

fosamprenavir (FPV)

rash cutâneo, diarréia, náusea, vômito, cefaleia, hiperlipi-demia, elevação das transaminases, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos), nefrolitíase

indinavir (IDV)

nefrolitíase, intolerância gastrointestinal, náusea, hiper-bilirrubinemia indireta, hiperlipidemia, cefaleia, astenia, turvação visual, tontura, rash, gosto metálico, tromboci-topenia, alopécia, anemia hemolítica, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos)

lopinavir/r (LPV/r)

intolerância gastrointestinal, náusea, vômito, diarréia, astenia, hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, especiale-mente), elevação das transaminases, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos), prolongação do intervalo PR, prolongação do intervalo QT e “Torsade de Pointes”

ritonavir (RTV)

intolerância gastrointestinal, náusea, vômito, diarréia, parestesias (perioral e em extremidades), hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, especialmente), hepatites, astenia, perversão do paladar, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos)

saquinavir (SQV)

intolerância gastrointestinal, náusea, diarréia, cafaléia, elevação das transaminases, hiperlipidemia, hipergli-cemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos)

tipranavir (TPV)

hepatotoxicidade, rash cutâneo, hemorragia intracra-niana (evento raro), hiperlipidemia, hiperglicemia, má distribuição da gordura, possibilidade de sangramento (hemofílicos).


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Droga Concomitante IPEfeito sobre o IP ou concentração da droga

concomitanteRecomendações

Antiácidos

Antagonistas de receptores H2

ATV +/- r ↓ ATV quando administrado, simultaneamente Dar ATV ao menos 2 horas antes ou 1 hora depois do antiácido

FPV ↓ área sob a curva do APV em 18% (não significante)

FPV pode ser dado simultaneamente ou 2 horas antes ou 1 hora depois do antiácido

TPV/r ↓ área sob a curva em 27% Dar TPV ao menos 2 horas antes ou 1 hora depois do antiácido

IPs com RTV

ATV/r ↓ ATV

Dose de antagonista do receptor H2 não deveria exceder 40mg de famotidina 2x/dia em pacientes virgens de tratamento ou 20mg 2x/dia em pacientes experimentados. Administrar ATV/r simultaneamente com e/ou >10 horas após o antagonista do receptor de H2. Se usar TDF e antagonista de receptor de H2 no tratamento de pacientes experimentados, usar ATV/r na dose de 400/100mg

DRV/r e LPV/r Sem efeito significante

IPs sem RTV

ATV ↓ ATVDose única do antagonista de receptor H2 não deveria exceder 20mg de Famotidina ou 2x/dia em pacientes virgens de tratamento. Dar ATV ao menos 2 horas antes ou 10 horas depois do antagonista

FPV↓ área sob a curva do APV em 30% (não significante)

Dar separadamente se a coadministração for necessária. Considerar “boosting” com RTV

Inibidores de bomba de prótons

ATV ↓ ATVNão são recomendados em pacientes recebendo ATV sem “boosting” com RTV. Nesses pacientes considerar alternativas (antiácidos, “boosting” ou outro IP)

ATV/r ↓ ATVNão deveriam exceder dose de 20mg/dia de omeprazol em pacientes virgens de terapia. Deveria ser administrado ao menos 12 horas antes do ATV/r. Não são recomendados em pacientes experimentados

DRV/r e TPV/r↓ omeprazol IP: sem efeito significante

Pode ser necessário aumento da dose de omeprazol com TPV/r

FPV +/- RTV, IDV, LPV/r

Sem efeito significante

SQV/r ↑ área sob a curva do SQV em 82% Monitorar toxicidade do SQV

Antifúngicos

fluconazol

IPs com RTV

ATV/r Sem efeito significante

SQV/rSem dados com “boosting” com RTV↑ área sob a curva do SQV em 50%

TPV/r

IP sem RTV

IDV Sem efeito significante

itraconazol

IPs com RTV

ATV/r, DRV/r, FPV/r, IDV/r , TPV/r

↑ itraconazol é possível ↑ IP é possível

Considerar– monitorização dos níveis de itraconazol para ajuste de dose. Altas doses (>200 mg/dia) não são recomendadas

LPV/r ↑ itraconazol Não exceder 200mg/dia ou monitorar os níveis de itraconazol

SQV/r Interação bidirecional tem sido observadaDose não estabelecida, mas diminuição da dose de itraconazol tem sido observada. Considerar monitoramento dos níveis

IP sem RTV

ATV e FPV↑ itraconazol é possível ↑ IP é possível

Considerar monitoramento do nível de itraconazol para guiar ajuste de dose

IDV↑ IDV com dose de 600mg 8/8h + itraconazol 200mg 2x/dia: IDV aumenta a área sob a curva similar à dose de IDV 800mg 8/8h

Dose: IDV 600mg 8/8h (sem RTV); não exceder 200mg itraconazol 2x/dia. IDV/r + itraconazol: dose não estabelecida

Quadro 3: Principais interações medicamentosas dos IPs


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cetoconazol

IPs com RTV

ATV/r, FPV/r e IDV/r ↑ cetoconazol

Usar com cuidado. Não exceder 200mg/dia. Potencial para interação bidirecional com IDV/r, SQV/r e TPV/r

DRV/r ↑ área sob a curva do cetoconazol em 212%↑ área sob a curva do DRV em 42%

LPV/r ↑ área sob a curva do cetoconazol em 204%↓ concentração LPV em 25%

SQV/r ↑ área sob a curva do SQV (sem RTV) em 190%

IPs sem RTV

ATV Não significante Desnecessário ajuste de dose

FPVSem dados↑ área sob a curva do APV 31% ↑ área sob a curva do Cetoconazol em 44%

Considerar redução da dose de Cetoconazol se > 400mg/dia. Similar interação com APV

IDV ↑ área sob a curva do IDV em 68% Dose: IDV 600mg 8/8h IDV/r + cetoconazol: dose não estabelecida.

posaconazol

ATV/r ↑ área sob a curva do ATV em 146% Monitorar efeitos adversos

ATV ↑ área sob a curva do ATV em 268% Monitorar efeitos adversos

IPs com RTV

voriconazol

ATV/r, DRV/r, FPV/r, IDV/r , LPV/r, SQV/r, TPV/r

↓ área sob a curva do voriconazol em 82% com RTV 400mg 2x/diaATV↓ área sob a curva do voriconazol em 39% com RTV 100mg 2x/dia

Uso concomitante de voriconazol e RTV 100mg 1x/dia ou 2x/dia não é recomendado. Considerar monitoramento do nível de voriconazol. Administração de voriconazol com RTV 400mg 2x/dia ou mais está contra-indicado

IPs sem RTV

ATV e FPV ↑ voriconazol é possível ↑ IP é possível Monitorar toxicidade

IDV Sem efeito significante Sem ajuste de dose

Anticonvulsivantes

carbamazepina

IPs com RTV

ATV/r, FPV/r, IDV/r , LPV/r , SQV/r, TPV/r

↑ carbamazepina é possível TPV/r ↑ área sob a curva da carbamazepina em 26%Pode ↓ os níveis dos IPs

Considerar anticonvulsivante alternativo ou monitorar os níveis de ambas as drogas e a resposta virológica. Não coadministrar com LPV/r dose única diária

DRV/r ↑ área sob a curva da carbamazepina em 45% DRV: sem mudança significante Monitorar nível do anticonvulsivante e ajustar a dose

IPs sem RTV

ATV, FPV e IDV Pode ↓ os níveis dos IPs↓ IDV

Monitorar nível do anticonvulsivante e a resposta virológica. Considerar anticonvulsivante alternativo; RTV “boosting” para ATV, FPV e IDV e/ou monitorar nível do IP

lamotrigina LPV/r ↓ área sob a curva da lamotrigina em 50% LPV: sem mudança significante Titular lamotrigina. Similar interação é possível com outros IPs com RTV

fenobarbital Todos IPs Pode ↓ as doses dos IPsConsiderar anticonvulsivante alternativo ou monitorar os níveis de ambas as drogas e assegurar resposta virológica. Não coadministrar com LPV/r dose única diária

fenitoína

IPs com RTV

ATV/r, DRV/r, IDV/r, SQV/r, TPV/r

↓ fenitoína é possível ↓ IP é possível

Considerar anticonvulsivante alternativo ou monitorar os níveis de ambas as drogas e assegurar resposta virológica

FPV/r ↓ área sob a curva da fenitoína em 22% ↑ área sob a curva do APV em 20% Monitorar nível da fenitoína e ajustar a dose

LPV/r ↓ área sob a curva da fenitoína em 31% e de LPV/r em 33%

Considerar anticonvulsivante alternativo ou monitorar níveis de ambas as drogas e assegurar resposta virológica. Não coadministrar com LPV/r dose única diária

IPs sem RTV

ATV, FPV e IDV Pode ↓ os níveis dos IPsConsiderar anticonvulsivante alternativo; “boosting” de RTV para ATV, FPV e IDV; e/ou monitorar nível do IP. Monitorar nível do anticonvulsivante e resposta virológica


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acido valproico LPV/r ↓ do acido valpróico é possível↑ área sob a curva do LPV em 75% Monitorar níveis do acido valproico e resposta. Monitorar toxicidade

Tuberculostáticos

claritromicina

ATV +/- RTV ↑ área sob a curva claritromicina em 94% Podem causar prolongamento do interval QT. Reduzir a dose de claritromicina em 50%. Considerar terapia alternativa

DRV/r, IDV +/– RTV, LPV/ r , SQV/r e TPV/r

DRV/r ↑ área sob a curva da claritromicina em 57%; IDV ↑ área sob a curva da claritromicina em 53%; LPV/r ↑ claritromicina; RTV 500mg 2x/dia ↑ claritromicina em 77%; SQV sem RTV ↑ claritromicina em 45%; claritromicina ↑ SQV sem RTV em 177%; TPV/r ↑ claritromicina em 19% e ↓ o metabólito ativo em 97%; claritromicina ↑ TPV em 66%

Monitorar toxicidade da claritromicina. Reduzir 50% da dose de claritromicina em pacientes com “Clearance” de creatinina de 30−60mL/min. Reduzir 75% da dose de claritromicina em pacientes com “Clearance” de creatinina < 30mL/min

FPV ↑ área sob a curva do APV em 18% Sem ajuste de dose

IPs com RTV

rifabutina

ATV +/- RTV↑ área sob a curva da rifabutina (150mg/dia) em 110% e o metabólito em 2101%, comparada com a dose de 300mg/dia, isoladamente

rifabutina 150mg em dias alternados ou 3x/semanaResistência adquirida tem sido reportada em pacientes com níveis inadequados de rifabutina 150mg 2x/semana e IP/r rifabutina 150mg 3x/semana em combinação com LPV/r tem resultado em níveis inadequados de rifabutina levando à resistência em pacientes com HIV e Tuberculose. Monitoramento da rifabutina é recomendado

DRV/rrifabutina (150mg em dias alternados) e metabólito ↑ área sob a curva em 55% comparado a rifabutina na dose de 300mg/dia

FPV/rrifabutina (150mg em dias alternados) e metabólito ↑ área sob a curva em 64% comparado a rifabutina na dose de 300mg/dia

IDV/r ↑ rifabutina

LPV/rrifabutina (150mg em dias alternados) e metabólito ↑ área sob a curva em 473% comparado a rifabutina na dose de 300mg/dia

SQV/r ↑ rifabutina sem RTV

TPV/r rifabutina (150mg/dia) e metabólito ↑ área sob a curva em 333%

IPs sem RTV

FPV ↑ rifabutina rifabutina 150mg/dia ou 300mg 3x/semana

IDV ↑ área sob a curva da rifabutina em 204% e do IDV ↓ em 32%

rifabutina 150mg/dia ou 300mg 3x/semana + IDV 1g 8/8h ou considerar “boosting” com RTV

rifampicina Todos os IPs ↓ IP em > 75% Não coadministrar

benzodiazepínicos

alprazolam e diazepam

Todos os IPs

↑ benzodiazepínicos é possível RTV 200mg 2x/dia x 2 dias ↑ meia-vida do alprazolam em 200% e a área sob a curva em 248%

Considerar benzodiazepínico alternativo como lorazepam, oxazepam ou temazepam

lorazepam, oxazepam e temazepam

Todos os IPs Sem dados Metabolismo desses benzodiazepínicos diminui interação

midazolam Todos os IPs↑ midazolamSQV/r ↑ área sob a curva do midazolam (oral) em 1144% e a concentração em 327%

Não coadministrar via oralVia parenteral pode ser usado para sedação, com cautela

triazolam Todos os IPs↑ triazolam RTV 200mg 2x/dia ↑ meia-vida do triazolam em 1200% e área sob curva em 2000%

Não coadministrar

Medicações cardiológicas

bosentanTodos os IPs com RTV

LPV/r ↑ bosentan 48-vezes (Dia 4) e 5-vezes (Dia 10)

Em pacientes em uso de RTV por mais de 10 dias: iniciar bosentan na dose de 62,5mg/dia ou em dias alternados. Em pacientes em uso de bosentan que necessitem de RTV: descontinuar bosentan > 36 horas antes de iniciar RTV e reintroduzir após 10 dias na dose de 62.5mg/dia ou em dias alternados

digoxina RTV e SQV/rRTV 200mg 2x/dia ↑ área sob a curva da digoxina em 29% e a meia-vida em 43% SQV/r ↑ área sob a curva da digoxina em 49%

Monitorar níveis de digoxina. Diminuição da dose de digoxina pode ser necessária


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Bloqueadores de canal de cálcio

Todos os IPs↑ dos bloqueadores é possívelIDV/r ↑ área sob a curva da amlodipina em 90%

Usar com cautela. Monitorar dose dos bloqueadores. Monitorização com ECG é recomendada quando usados com ATV

diltiazem

ATV +/-RTV diltiazem ↑ área sob a curva em 125% Diminuição de diltiazem em 50%. Monitorização com ECG é recomendada

DRV/ r , FPV +/– RTV, IDV +/– RTV, LPV/r, SQV/r e TPV/r

↑ diltiazem é possível IDV/r ↑ área sob a curva do diltiazem em 26%

Usar com cautela. Ajuste de dose de acordo com a resposta clínica e toxicidade

Produtos herbais

erva de São João Todos os IPs ↓ IP Não coadministrar

Contraceptivos hormonais

IPs com RTV

Contraceptivos hormonais

ATV/r↓ etinilestradiol ↑ norgestimato

Contraceptivos orais deveriam conter ao menos 35µg de etinil estradiol. Contraceptivos contendo progestagênios outros além de noretindrona ou norgestimato não têm sido estudado

DRV/r↓ área sob a curva de etinilestradiol em 44% ↓ área sob a curva de noretindrona em 14%

Usar alternativa ou método adicional

FPV/r↓ área sob a curva de etinilestradiol em 37% ↓ área sob a curva de noretindrona em 34%


LPV/r↓ área sob a curva de etinilestradiol em 42% ↓ area sob a curva de noretindrona em 17%


SQV/r ↓ etinilestradiol Usar alternativa ou método adicional

TPV/r↓ área sob a curva de etinilestradiol em 48% noretindrona: sem mudança significativa


IPs sem RTV

ATV↑ área sob a curva de etinilestradiol em 48% ↑ área sob a curva de noretindrona em 110%

Contraceptivos orais deveriam conter não mais que 30µg de etinilestradiol ou usar método alternativo. Contraceptivos orais contendo menos que 25 µg de Etinilestradiol ou não tem sido estudados

FPVAPV: ↑ etinilestradiol e noretindrona; ↓ APV 20%

Usar método alternativo

IDV↑ área sob a curva de etinilestradiol em 25% ↑ área sob a curva de noretindrona em 26%

Sem ajuste de dose

Inibidores da HMG-CoA redutase

atorvastatinaTodos os IPs

↑ atorvastatina; DRV/r + atorvastatina 10mg é similar a atorvastatina 40mg, isoladamente; FPV +/– RTV ↑ área sob a curva da atorvastatina em 130%–153%; LPV/r ↑ área sob a curva da atorvastatina em 488%;SQV/r ↑ área sob a curva da atorvastatina em 79%; TPV/r ↑ área sob a curva da atorvastatina em 836%

Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento da toxicidade ou considerer outro inibidor da HMG-CoA redutase

lovastatina Todos os IPs ↑ significante da lovastatina Não coadministrar

pravastatina

DRV/r ↑ área sob a curva da pravastatina em 81% Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento

LPV/r ↑ área sob a curva da pravastatina em 33% Sem ajuste de dose

SQV/r ↓ área sob a curva da pravastatina em 47-50% Sem ajuste de dose

rosuvastatina

ATV/r↑ área sob a curva da rosuvastatina em 213% e a concentração em 600% Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento ou considerer outro

inibidor da HMG-CoA redutaseDRV/r, IDV +/- RTV, SQV/r

↑ rosuvastatina

FPV +/- RTV Sem mudança significante Sem ajuste de dose

LPV/r↑ área sob a curva da rosuvastatina em 108% e a concentração em 366% Usar dose inicial mais baixa possível com monitoramento ou outro inibidor

da HMG-CoA redutaseTPV/r

↑ área sob a curva da rosuvastatina em 26% e a concentração em 123%


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sinvastatina Todos os IPs ↑ sinvastatina Não coadministrar

metadona

IPs com RTV

ATV/r, DRV/r, FPV/r, IDV/r, LPV/r, SQV/r, TPV/r

↓ os níveis da metadona: ATV/r, DRV/r, FPV/r (↓ área sob a curva em 16%−18%); LPV/r (↓ área sob a curva da metadona em 26%–53%); SQV/r 1000/100mg 2x/dia ↓ área sob a curva da metadona em 19%; TPV/r ↓ área sob a curva da metadona em 48%

IPs sem RTV

ATV e IDV Sem efeito significante

FPVSem dados com FPV Com APV: a concentração da metadona ↓ em 21%; área sob a curva sem mudança significante

Monitorar metadona como clinicamente indicado. A interação com FPV é similar

Inibidores da fosfodiesterase tipo 5

sildenafil Todos os IPs

DRV/r + sildenafil 25mg é similar a sildenafil 100mg, isoladamente; IDV ↑ área sob a curvas do sildenafil em 340%; RTV 500mg 2x/dia ↑ área sob a curva de sildenafil em 1000%;SQV com RTV ↑ área sob a curva de sildenafil em 210%

sildenafil

Para tratamento de disfunção erétil: iniciar com 25mg a cada 48 horas e monitorar efeitos adversos

Para tratamento de hipertensão arterial pulmonar: contraindicado

taladafil Todos os IPs

RTV 200mg 2x/dia BID ↑ área sob a curva de Tadalafil em 124%; TPV/r (primeira dose dose) ↑ área sob a curva de tadalafil em 133%; TPV/r steady state: sem efeito significante

tadalafil: iniciar com 5mg e não exceder dose única de 10mg a cada 72 horas. Monitorar efeitos adversos

vardenafil Todos os IPs IDV ↑ área sob a curva em 16 vezes; RTV 600mg 2x/dia ↑ área sob a curva de Vardenafil em 49 vezes

vardenafil: iniciar com 2.5mg a cada 72 horas e monitorar efeitos adversos

IP Droga concomitante Efeitos Dose e comentário clínico

Todos os IPs dexametasona ↓ IPs é possível

DRV/r paroxetinasertralina

↓ área sob a curva em 39% da paroxetina e 49% da sertralina

Monitorar resposta antidepressiva. Titular dose

FPV/r paroxetina ↓ área sob a curva em 55% da paroxetina Monitorar resposta antidepressiva. Titular dose

IDV/r Suco de “Grapefruit” e Vitamina C >1 g/dia

↓ IDV Monitorar resposta virológica

LPV/r bupropiona ↓ área sob a curva em 57% da bupropiona Titular bupropiona

RTVsalmeterol ↑ salmeterol Não coadministrar

trazodona RTV 200mg 2x/dia ↑ área sob a curva de trazodone em 240%

Usar dose mais baixa de trazodona e monitorar efeitos adversos no sistema nervoso central e cardiovascular

TPV/r bupropiona ↓ area sob a curva de bupropiona em 46% Titular bupropiona

Quadro 4: Outras interações

REFERÊNCIAS

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Em conclusão, reforço a individualização do tratamento como objetivo atual de abordagem do paciente infectado pelo HIV.

A adequação do esquema às necessidades e condições clínicas dos pacientes garantem maior adesão, tolerabilida-de e sucesso da terapia.


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Artigo de Revisão

RALTEgRAVIR: PERFIL DE RESISTÊNCIA gENOTíPICA EM INDIVíDUOS

INFECTADOS PELO HIVRALTEGRAVIR: GENOTyPIC RESISTANCE PROFILE IN

HIV-INFECTED PATIENTS

Gisela Ramos Terçarioli1, Wagner Alkmim1,2

1 - Departamento de Medicina, Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo;2 - Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia, Universidade Federal de São PauloEndereço para correspondência: R, Manguari, no 401, BL-C3, apto 32 02167080 – São Paulo SP (Brasil) E-mail: [email protected]

RESUMO

Aprovado em 2007 pela US Food and Drug Admnistration (FDA), o raltegravir foi a primeira droga inibidora da integrase utilizada no tratamento de pacientes infectados por isolados de HIV multirresistentes. Assim como ocorre com todas as outras classes de inibidores do HIV, a literatura ja descreve o surgimento de mutações de resistência no gene da integrase, seguido de falha terapêutica em pacientes tratados com esta droga. O objetivo deste trabalho é realizar uma revisão bibliográfica de diversos estudos genotípicos de resistência ao raltegravir realizados até o presente momento. Mesmo com o surgimento da resistência, a maior parte das pesquisas aponta para um desfecho promissor da utilização do raltegravir no tratamento da AIDS. Neste sentido, estudos sobre a dinâmica e o monitoramento da resistência do HIV ao raltegravir são ferramentas importantes para criar condutas de tratamento adequadas que promovam o sucesso terapêutico do paciente.

Descritores: Raltegravir; HIV; Farmacorresistência Viral; Agentes Anti-HIV.

ABSTRACT

Approved in 2007 by the US Food and Drug Admnistration (FDA), raltegravir is the first HIV integrase inhibitor used in treatment of patients infected with multidrug-resistant HIV strains. As all other classes of HIV inhibitors, virological failure in patients under raltegravir treatment and emerging mutations in the integrase gene are facts recently cited in literature. The goal of this project is doing a literature review of genotypic resistance to raltegravir studies until this moment. Even with emerging resistance, most stu-dies point to a promising outcome of raltegravir utilization in treatment of AIDS. Therefore studies about dynamic and surveillance of HIV resistance to raltegravir are important to create correct treatment practices that leads to therapeutic success for patient.

Keywords: Raltegravir; HIV; Drug Resistance, Viral; Anti-HIV Agents.

INTRODUÇÃO

Com a utilização da terapia antiretroviral altamente ativa (HAART) e o surgimento de novos fármacos antiretrovirais, houve uma drástica redução da mortalidade e um considerável aumento da qualidade de vida dos pacientes infectados pelo HIV. No entanto, o aparecimento da resistência viral ao longo do tratamento, consequência do grande potencial mutagênico viral, impõe uma barreira no sucesso a médio e longo prazo do processo terapêutico1.O raltegravir é uma nova droga pertencente à classe de inibidores de integrase, enzima viral catalisadora de um processo replicativo essencial no ciclo de vida do HIV, e representa um dos mais promis-sores alvos de intervenção terapêutica existentes atualmente. Assim sendo, a utilização do raltegravir no tratamento de pacientes infec-tados com isolados de HIV multirresistentes já é uma realidade2.Neste contexto, é fundamental monitorar o surgimento de isola-dos HIV resistentes a esse novo fármaco e entender a sua dinâ-mica de aquisição de resistência, a fim de maximizar a eficácia de tratamento da nova droga. Para isso, são realizados estudos de genotipagem, que identificam mutações relevantes na sequ-ência do genoma viral, bem como estudos de fenotipagem, os

quais definem o efeito dos padrões genotípicos mutacionais no perfil de susceptibilidade do vírus. Este artigo evidencia diversos estudos sobre genotipagem e perfil de susceptibilidade in vitro e in vivo de isolados clínicos do HIV ao raltegravir, trazendo uma revisão recente da literatura e reunindo aspectos importantes a respeito do primeiro antiretroviral inibidor de integrase aprovado para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV.

PROBLEMáTICA DA RESISTÊNCIA DO HIV

O fenômeno da resistência do HIV aos antiretrovirais tem aumen-tado com o passar do tempo, principalmente em países onde a terapia antiretroviral já é praticada há mais de uma década. Estudos de vigilância realizados no Brasil, Europa e América do Norte reportaram uma prevalência de resistência à antiretrovirais variando de 5 a 15% em pacientes recentemente diagnosticados e de 10 a 25% em pacientes com infecções agudas 3.O surgimento de isolados de HIV resistentes à drogas está as-sociado à grande diversidade genética viral, que ocorre princi-palmente como consequência da sua elevada taxa mutacional in vivo, na ordem de 10-4 a 10-5 nucleotídeo por ciclo de replicação


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e da sua alta taxa de replicação, produzindo cerca de 10 bilhões de partículas virais por dia em indivíduos não tratados 4. Ademais, fatores como a ausência (e/ou reduzida) atividade de correção de erros de incorporação de nucleotídeos da transcriptase rever-sa viral, a rápida taxa de geração (um ciclo viral dura em média 1,47 dias), bem como a pressão seletiva exercida pelo sistema imune do hospedeiro e a existência de eventos de recombinação genética durante a replicação são fatores que podem contribuir para a geração da diversidade genética viral5. Atualmente existem 25 compostos anti-HIV formalmente aprova-dos para o tratamento da AIDS. Estes compostos agrupam-se em 7 diferentes categorias de acordo com o alvo no ciclo re-plicativo do HIV6. Já foram identificadas mais de 200 mutações associadas à resistência aos antiretrovirais: cerca de 90 muta-ções no gene da transcriptase reversa, 60 mutações associadas aos inibidores de protease, mais de 30 mutações no gene da integrase, mais de 15 mutações relacionadas com a resistência a inibidores de fusão e algumas poucas mutações que conferem resistência à classe de inibidores de co-receptores7.

INTEgRASE: ESTRUTURA E FUNÇÃO

A integrase (IN), produto do gene pol do HIV, é a enzima res-ponsável pela integração do DNA viral no genoma da célula hospedeira, sendo esta uma etapa fundamental na replicação viral. Trata-se de uma proteína constituída por 288 aminoácidos (aa), possui uma estrutura tetramérica, e é constituída por três domínios estruturais independentes. O domínio N-terminal (aa 1 a 50) é um ligante de zinco e também atua na manutenção da estabilidade da proteína. O domínio central catalytic core (aa 51 a 211) contem sítios ativos altamente conservados, e possui em sua estrutura o motivo de ligação conhecido como “tríade DDE”, que é indispensável para a atividade catalítica do processo de transferência das fitas de DNA, através da formação de um complexo quelante com o Mg2+. O domínio C-terminal (aa 212 a 288) atua na ligação inespecífica do DNA8, 9. A integrase catalisa duas reações. A primeira ocorre no citoplas-ma da célula do hospedeiro, dentro de um complexo protéico de pré-integração. Nesta reação, o DNA viral é hidrolisado e passa a portar extremidades 3�-hidroxila (-OH) nucleofílicos em ambas as extremidades. O complexo de pré-integração é, então, transportado para o núcleo celular, onde ocorre a se-gunda reação, que é a transferência do DNA viral para o DNA do hospedeiro. Nesta reação, a integrase transfere as duas novas extremidades 3�-hidroxila do DNA viral para o DNA do hospedeiro por meio de uma única reação de transesterifica-ção. É importante ressaltar que a maior parte dos inibidores de integrase atua preferencialmente na segunda reação, como é o caso do raltegravir e do elvitegravir10.

INIBIDORES DE INTEgRASEOs inibidores de integrase representam uma nova e promissora classe de antiretrovirais no tratamento da AIDS. O raltegravir é derivado de um composto que contém ácido diketo (DKA), sendo esta uma molécula capaz de ligar-se na interface do DNA viral e da integrase na porção do complexo quelante. Os dois principais inibidores de integrase existentes são o raltegravir (MK-0518; Isentress, Merck), que já encontra-se aprovado para comercialização e utilização terapêutica e o elvitegravir (JTK-303/GS-9317), que se encontra em fase III de estudos clínicos8. O elvitegravir é capaz de inibir a replicação de diversos subti-pos do HIV-1, bem como isolados clínicos multirresistentes, e sua ação também pode ser estendida para outras retroviroses. Variantes resistentes ao elvitegravir já foram relatadas e existem

indícios de que mutações de resistência a esse fármaco podem conferir resistência a outros inibidores de integrase, sugerindo que haja um mecanismo de atuação comum entre eles, bem como o desenvolvimento de resistência cruzada11,12.

RALTEgRAVIR E A TERAPÊUTICA ANTIRETROVIRAL

Aprovado pelo US Food and Drug Administration (FDA) em 16 de Outubro do ano de 2007, o raltegravir tem demonstrado uma boa eficácia de tratamento, tanto em pacientes previamente tratados, quanto em pacientes que nunca receberam nenhum tipo de antiretroviral. à princípio, todos os grupos e subtipos de HIV-1 e HIV-2 são naturalmente suscetíveis a essa droga12. Assim sendo, esses resultados tornam o raltegravir uma opção viável no trata-mento de pacientes em falha terapêutica por estarem infectados com isolados de HIV multirresistentes13. No Brasil, a partir de Janeiro de 2008, o Ministério da Saúde decidiu incluir o raltegravir na lista de medicamentos fornecidos gratuitamente para o tratamento da AIDS pelo SUS. A droga está disponível aos pacientes desde 2009. A princípio, só recebem a droga os pacientes que desenvolveram resistência a outras drogas14. Estudos in vitro realizados com essa droga em cultura de célu-las demonstraram atividade antiviral contra um amplo espectro de isolados de HIV, incluindo seus diversos subtipos, isolados resistentes aos inibidores de protease (PI), inibidores de trans-criptase reversa nucleosídeo (NRTI) e não-nucleosídeo (NNRTI) e, até mesmo contra o vírus da Síndrome da Imunodeficiência Símia (SIV)2.Foi demonstrado que o raltegravir, quando associado a uma tera-pia de base apropriada, proporciona melhor resultado do que o placebo. Tal fato foi provado por diversos estudos. Em um deles, foram comparados 237 pacientes que receberam placebo com 462 pacientes tratados com raltegravir em terapia combinada com outros antiretrovirais. Os níveis de resposta foram supe-riores nos pacientes tratados com raltegravir de acordo com os seguintes parâmetros: carga viral, em que 89% dos pacientes que usaram o raltegravir em terapia combinada apresentaram níveis de RNA viral no sangue inferiores a 50 cópias/mL contra 69% do grupo placebo; contagem de células CD4, que foi de 129 e 81 células/mm3 em pacientes com raltegravir e placebo, respectivamente; maior eficácia em pacientes com escore de sensibilidade fenotípica e genotípica menos favoráveis, quando comparada ao grupo placebo15.O mesmo foi visto em outro estudo clínico conduzido em dife-rentes regiões geográficas para avaliar a segurança e eficácia do raltegravir. Pacientes com falha terapêutica e infectados com HIV-1 resistentes a pelo menos três classes de drogas foram comparados com pacientes tratados com placebo. A supressão do RNA do HIV-1 a um nível inferior a 50 cópias/mL foi atingida na 16ª semana em 61.8% dos pacientes tra-tados com raltegravir, comparado com 34.7% dos pacientes tratados com placebo e, na 48ª semana em 62.1% comparado com 32.9% do grupo placebo, sendo p<0.001 para ambas as comparações13.Além da sua comprovada eficácia no tratamento da AIDS, o raltegravir apresenta um elemento adicional em suas pro-priedades farmacológicas que o torna mais atrativo: é meta-bolizado no fígado via glucoronização, diferentemente como ocorre com diversas outras drogas, em que o metabolismo oxidativo ocorre no sistema do citocromo P-450. Assim sen-do, este fármaco não precisa ser potencializado com o rito-navir, tal como ocorre com os inibidores de protease, além


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de apresentar poucas interações medicamentosas16,17. Da mesma maneira, o raltegravir deve ser considerado uma ótima opção para o tratamento de pacientes HIV soroposi-tivos que realizaram transplante de fígado, uma vez que a co-administração desta droga com a ciclosporina, um potente imunossupressor que é metabolizado pela isoenzima CYP34A do citocromo P-450, pode ser realizada com sucesso18.Diversos estudos foram realizados com o objetivo de comparar a atividade do raltegravir com a do efavirenz (NNRTI). Testes realizados em pacientes infectados pelo HIV-1 que nunca re-ceberam nenhum tipo de antiretroviral, os quais foram tratados com ambas as drogas separadamente, em combinação com tenofovir e lamivudina, mostraram que o raltegravir possui uma eficácia antiretroviral mais rápida e potente do que o efavirenz. Além disso, relatos de eventos adversos foram menos comuns com o raltegravir, uma vez que, após 48 semanas de tratamen-to, o raltegravir não resultou em aumento de colesterol total e nem triglicérides19. Em outro estudo multicêntrico realizado em 67 instituições de 5 diferentes continentes, entre setembro de 2006 a agosto de 2008, de um total de 566 pacientes, 281 receberam raltegravir e 282 efavirenz, ambos em terapia combinada com tenofovir e emtricitabina. Como resultado, além da potente atividade anti-retroviral, a qual foi equivalente à do efavirenz, observou-se que o tempo para alcançar a supressão viral desejada (número de cópias de RNA viral < 50 cópias/mL) foi menor em pacientes tratados com raltegravir (p<0,0001). Além disso, pacientes tratados com o raltegravir tiveram menos efeitos clínicos ad-versos relacionados à droga quando comparado ao efavirenz, tais como efeitos no sistema nervoso central e pequenas per-turbações na concentração sérica de lipídios20, 21,22.

ESTUDOS DE gENOTIPAgEM: POLIMORFISMOS NO gENE DA INTEgRASECom a utilização do raltegravir no tratamento de pacientes com AIDS, a padronização de ensaios genotípicos do gene integra-se para a identificação de possíveis mutações associadas com resistência ao fármaco é cada vez mais necessária. Ensaios de amplificação e sequenciamento da integrase do HIV-1 do grupo M já se encontram bem estabelecidos e são ferramentas úteis no estudo de resistência dessa população, dada sua importância no monitoramento clínico-laboratorial e epidemiológico da AIDS23.Outro ensaio de genotipagem foi desenvolvido com o sistema comercial TruGene, capaz de detectar mutações do HIV-1 que conferem resistência ao raltegravir a ao elvitegravir, tornando essa prática acessível à laboratórios de rotina clínica. Contudo, a porção gênica sequenciada nesta metodologia não inclui os domínios N-terminal e C-terminal, uma vez que pouco se sabe sobre o impacto de mutações nessas regiões no perfil de susceptibilidade do vírus24. A resistência do HIV ao raltegravir é uma consequência de mu-tações localizadas próximas ao sítio ativo da enzima integrase, as quais podem ser divididas em 3 padrões genéticos distintos e são denominadas de mutações primárias ou “maiores”: Q148H/K/R, N155H e Y143R/H/C. Cada uma dessas mutações pode vir acompanhada por uma variedade de mutações secundárias ou “menores”, que tanto aumentam a resistência quanto compensam a perda de capacidade replicativa viral que é geralmente asso-ciada à presença de mutações de resistência primária. Contudo, é importante destacar que cada um desses padrões genéticos primários é mutuamente excludente e parece evoluir separada-mente em distintos genomas virais23. A resistência ao raltegravir é frequentemente iniciada por vírus carreadores de mutações

primárias N155H, seguida da emergência e predominância de ge-nomas virais carreadores das mutações Q148R/H/K ou Y143R/C, as quais expressam altos níveis de resistência12.Além disso, é comum que as mutações primárias venham acom-panhadas preferencialmente com um tipo de mutação secun-dária: Q148H com G140S, o padrão N155H com as mutações secundárias L74M, E92Q, T97A, E92Q + T97A, F121Y, E157Q, Y143H, G163K/R, V151I e D232N. A mutação Y143R/H/C ainda é um padrão raro7,25. Polimorfismos naturais no gene integrase já vinham sendo des-critos antes mesmo da aprovação formal do raltegravir, o que poderia ter sérias implicações no desenvolvimento de drogas inibidoras de integrase (INI). Uma análise da sequência de 243 genes integrase de cepas HIV-1 do subtipo B, oriundas de pa-cientes não tratados com nenhum INI, revelou que 64% dos sítios dos aminoácidos (aa) eram polimórficos. Das 42 substituições de aa associadas com resistência aos INI descritas na literatura, so-mente 21 foram detectadas neste estudo: V72I, L74I, T97A, T112I, A128T, E138K, Q148H, V151I, S153Y/A, M154I, N155H, K156N, E157Q, G163R, V165I, V201I, I203M, T206S, S230N e R263K. Contudo, não ocorreram mutações em regiões cruciais para a realização da atividade de transferência da enzima, tal como no domínio catalytic core, o que explica a excelente atuação dos inibidores de integrase em diversas cepas, independentemente da existência destes polimorfismos26.De fato, a existência desta diversidade de polimorfismos no gene da integrase ocorre de maneira natural, tal como no gene da protease, e não representa um impediente para o sucesso na utilização do raltegravir. Uma análise da sequência codificadora do gene integrase realizada em isolados de HIV-1 provenientes de 112 pacientes recém-infectados e outros 15 com isolados resistentes a 3 classes de drogas revelou os seguintes polimor-fismos : V72I, L74I, T97A, V151I, M154I/L, E157Q, V165I, V201I, I203M, T206S e S230N. Também foi realizada uma investigação da susceptibilidade in vitro de 10 isolados com relação a 6 inibi-dores de integrase, sendo que, em nenhum deles foi verificada sensibilidade reduzida aos inibidores, evidenciando o fato de que mutações secundárias associadas com o fenômeno da re-sistência são raras27. A pré-existência de mutações de resistência primárias aos ini-bidores de integrase é, em geral, rara em pacientes infectados pelo HIV-1 que não foram previamente tratados com essa droga, restringindo-se principalmente às mutações secundárias, que por enquanto, não alteram o perfil de susceptibilidade dos isolados quando encontram-se sozinhas. Isso foi o que concluiu Coccheri-ni-Silberstein e colaboradores (2010), que realizaram uma análise genotípica associada ao o perfil de susceptibilidade in vitro ao elvitegravir e raltegravir de isolados de HIV-1 subtipo B obtidos de 49 pacientes28.Estudos de genotipagem realizados na África do Sul, também demonstraram que o raltegravir possui eficácia comprovada no tratamento da AIDS a despeito da presença de mutações. Foi realizada análise genotípica de 73 isolados de HIV-1 subtipo C, obtidos de pacientes não tratados com raltegravir. Não foram encontradas mutações primárias e foram observadas algumas poucas mutações secundárias, tais como T97A, E157Q, V165I e, em sua maioria, V72I29. Neste mesmo contexto, 1.250 sequências do gene integrase de pacientes não tratados por INI, representantes de todos os subti-pos de HIV-1, foram analisadas. Foram identificadas 25 mutações associadas com resistência aos INI independentemente do sub-tipo, sendo as mais comuns V72I e V201I. Mutações primárias para a resistência ao raltegravir, N155H e Q148K/R/H, foram vistas raramente. Contudo, polimorfismos secundários que influenciam


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o surgimento e/ou atuação das mutações primárias estavam pre-sentes, sugerindo que a taxa de desenvolvimento de resistência é afetada pelo genótipo de base do isolado8. Tal fenômeno também foi observado em um estudo em que 108 isolados de HIV-1 de 7 subtipos do grupo M foram avaliados. Ba-sicamente, a maior parte das variações entre os subtipos ocorreu em mutações secundárias: as substituições V72I, L74I, T125A, e M154I foram identificadas como polimorfismos naturais do subtipo A e C, sendo a V72I e T125A também comuns nos subtipos F1 e G e na CRF02 30.

MUTAÇÕES NO gENE INTEgRASE E RELATOS DE RESISTÊNCIA AO RALTEgRAVIR

Há relatos de que a mutação primária Q148H ocorra em maior frequência nos casos de falha terapêutica com o raltegravir do que as outras mutações primárias31. Em muitos casos, a muta-ção Q148H ocorre simultaneamente com a mutação secundária G140S, a qual não confere resistência ao vírus, mas resgata a sua habilidade replicativa. A combinação dessas duas mutações resulta em uma partícula viral que apresenta grande capacida-de de replicação e alto nível de resistência ao raltegravir, sendo esta mais elevada do que a resistência conferida pela mutação N155H32. O mesmo foi observado em outro estudo, que mostrou que estes dois padrões genéticos são exclusivos e independentes e que, com relação à um isolado selvagem, os mutantes N155H e Q148H+G140S são 10 e 50 vezes mais resistentes ao raltegravir, respectivamente33.Mesmo ocorrendo em menor frequência, mutações primárias Y143C/R são consideradas um padrão alternativo de resistência ao raltegravir. Isto foi constatado em uma análise de três pacientes com falha terapêutica ao raltegravir e que foram infectados por vírus carreando a mutação N155H, a qual foi substituída natural-mente pela mutação Y143C/R após algum tempo. A emergência do genótipo Y143C/R em substituição ao padrão N155H está cla-ramente associada à maior perda de sensibilidade ao raltegravir e, em menor grau, ao elvitegravir. Neste mesmo estudo, observou-se que a mutação secundária T97A estava presente nos três pacien-tes e, além disso, clones contendo somente esta mutação foram capazes de reduzir a sensibilidade do vírus ao raltegravir, o que leva a conclusão de que futuros estudos devem ser realizados a respeito do papel da mutação T97A introduzida exclusivamente no gene integrase34. Em um estudo clínico fase II realizado pela Merck (Merck Protocol 005), de 133 pacientes HIV-1 positivos tratados com diferentes dosagens de raltegravir, 38 (24.8%) tiveram falha terapêutica. Mutações no gene integrase foram observadas em 35 pacientes, sendo as mutações primárias N155 e Q148 as mais observadas, as quais foram responsáveis por reduzir a susceptibilidade em 10 e 25 vezes, respectivamente. Neste estudo, foi possível ob-servar o surgimento de mutações secundárias ao longo das 48 semanas (N155 + L74M, E92Q ou G163R; Q148H/R/K + E138K, G140S), o que aumentava ainda mais o nível de resistência dos isolados31.Em uma análise de 462 pacientes tratados com raltegravir, 105 (23%) apresentaram falha terapêutica após 48 semanas de ob-servação. Foi realizada a genotipagem do gene integrase de 94 pacientes, dos quais 64 (68%) apresentaram evidencias genotípi-cas de resistência viral ao raltegravir, sendo que 48 deles tinham 2 ou mais mutações. O risco de surgimento de novas mutações estava associado à pacientes com altos níveis de RNA do HIV-1 no sangue, ou aqueles que receberam uma terapia de base com escore genotípico e fenotípico igual a 0. Além disso, também foi possível observar que pacientes recebendo raltegravir como

monoterapia, desenvolviam resistência genotípica ao raltegravir antes dos pacientes tratados com mais drogas, o que evidencia a recomendação formal de que o tratamento com raltegravir deve ser realizado em terapia combinada com outros antiretrovirais15.Desde então, outros estudos visando avaliar a evolução das mu-tações de resistência ao raltegravir foram realizados. A partir de um total de 17 pacientes tratados com o raltegravir, isolados de HIV-1 de 3 pacientes que desenvolveram falha terapêutica durante o tratamento foram avaliados. No momento em que a resistência foi detectada, foram observadas as mutações Q148 nos pacien-tes 1 e 2 e T66A e E92Q no paciente 3. Um acúmulo gradual de novas mutações foi observado ao longo do tempo em todos os pacientes, incluindo as mutações G140S, Q148H e N155H no paciente 1, L74I no paciente 2 e no paciente 335.Em um estudo prospectivo realizado por da Silva et AL, 51 pa-cientes receberam tratamento com raltegravir e foram realiza-das análises de resistência genotípica dos isolados obtidos dos mesmos. 21% dos pacientes apresentaram “falha virológica” que foram associadas a diferentes padrões de mutações. Assim sendo, foi possível concluir que os diferentes perfis genotípicos podem ser associados co “falha virológica” durante o tratamento com raltegravir36.Poucos estudos foram realizados para examinar o fenômeno de resistência ao raltegravir em pacientes infectados pelo HIV-2. A terapia antiretroviral para o HIV-2 é bastante limitada, uma vez que este vírus é naturalmente resistente aos NNRTI e possui baixa sen-sibilidade a diversos inibidores de protease. Embora a homologia das sequências do gene integrase no HIV-1 e no HIV-2 tenha sido relatada como sendo de 60%, a susceptibilidade fenotípica dos isolados HIV-2 é similar a dos HIV-137.Contudo, estudos de susceptibilidade in vitro com dois isolados de HIV-2 provenientes de um paciente que teve falha terapêutica com o raltegravir mostraram que o vírus já apresenta resistência a este fármaco. As análises genotípicas dos isolados revelaram a presença da mutação primária N155H já na oitava semana de tratamento, seguida pelo surgimento de mutações secundárias no gene integrase: V72I, I84V, A153G, N160K e S163S/G. Todos estes polimorfismos aumentaram em 37 vezes o padrão de resis-tência fenotípica ao raltegravir, semelhantemente com o que pode ocorrer com o HIV-138.No Brasil, até então, poucos estudos foram realizados envolvendo a diversidade genética da integrase do HIV-1 e o perfil de resistên-cia genotípica. Passaes et al. (2009) analisaram o DNA proviral de 105 isolados de HIV-1 dos subtipos B, C e F oriundos de pacientes brasileiros virgens de tratamento antirretroviral e o RNA viral do plasma de 30 indivíduos em falha terapêutica. Onze mutações que conferem resistência aos inibidores de integrase foram detectadas nas amostras de pacientes brasileiros. As principais mutações associadas com resistência in vivo ao elvitegravir ou raltegravir (Q148K/H/R, N155H) não foram detectadas40. Por outro lado, Arruda et al. (2010) encontrou alto nível de poli-morfismos na região da integrase de 76 isolados de HIV-1 de indivíduos virgens de tratamento com inibidores de integrase, incluindo uma alta prevalência de substituições relacionadas à resistência à esta classe de droga41. Por fim, todos estes relatos suportam a idéia de que, uma vez estabelecida, a resistência ao raltegravir possui a tendência de evoluir e se diversificar, formando progressivamente um reservatório de variantes resistentes, sugerindo a importância do contínuo monitoramento da diversidade genética na região da integrase do HIV. Ademais, muitos autores reforçam a idéia da não realização da monoterapia com o raltegravir e a pos-sibilidade de impacto na eficácia de um tratamento futuro com outros inibidores de integrase39.


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CONSIDERAÇÕES FINAIS

Atualmente existe uma tendência global em aumentar a utilização do raltegravir no tratamento de pacientes infectados por isolados de HIV resistentes a múltiplos antiretrovirais, uma vez que se tra-ta de uma droga potente e com propriedades farmacológicas vantajosas. Seguindo o curso natural da aquisição de resistência em função do alto potencial mutagênico do HIV, atualmente já foram descritas diversas mutações no gene integrase que estão

associadas diretamente com a falha terapêutica do raltegravir em pacientes HIV soropositivos. A aquisição de resistência ao raltegravir por isolados de HIV representa um desafio no com-bate à AIDS e, por isso, mais estudos do perfil genotípico de resistência a essa droga são necessários. Contudo, mesmo com a existência de relatos de resistência ao raltegravir, o cenário é promissor para pacientes multirresistentes, uma vez que esta droga é uma opção de resgate que oferece grande probabilida-de de sucesso terapêutico.

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INTRODUÇÃO

A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) atinge atualmente mais de 33 milhões de pessoas no mun-do, sendo considerada um grande problema de saúde pública mundial1,2. Outra pandemia global que também preocupa é a infecção pelo Vírus da Hepatite C (HCV), que acomete aproximadamente 3% da população mundial (180 milhões de indivíduos)2,3. Tanto o HIV quanto o HCV são disseminados, principal-mente, pelo contado direto com o sangue e fluídos cor-porais contaminados. As principais vias de transmissão são a transfusão de sangue não triada para HCV e/ou HIV, reutilização de seringas, compartilhamento de agulhas por usuários de drogas intravenosas (UDI), instrumentos para fazer tatuagens, colocação de piercing e utilizados por ma-nicures, transmissão sexual e transmissão perinatal2,4,5. Por dividirem a mesma via de transmissão, a coinfecção por estes dois vírus não é um evento incomum, principalmente entre usuários de drogas injetáveis, onde a taxa de infecção pelo HCV em indivíduos HIV positivos com histórico de uso de drogas injetáveis pode variar entre 82 a 93%, dependen-

Artigo de Atualização

COINFECÇÃO HIV/HCV: CONSIDERAÇÕES SOBRE O TRATAMENTO

HIV/HCV COINFECTION: CONSIDERATIONS ABOUT TREATMENT

Rafael Gonçalves de Azevedo, Shirley KomninakisLaboratório de Retrovirologia, Disciplina de Infectologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São PauloEndereço para Correspondência: Rua Pedro de Toledo, 781 - 16 andar, CEP 04039-032 - SP – Brasil. E.mail: [email protected].

RESUMO

A coinfecção HIV/HCV é comum em indivíduos expostos a vias de transmissão percutânea, e a hepatite C tem emergido como a principal causa de mortes entre os pacientes HIV soropositivos devido à sua elevada prevalência nesta população. O tratamento dos pacientes coinfectados deve suprimir a replicação viral, a fim de melhorar a resposta imunológica e conter o dano hepático. Estes dois aspectos devem ser associados à segurança terapêutica, pois a toxicidade dos antirretrovirais utilizados no tratamento anti-HIV, nos indivíduos coinfectados HIV/HCV, pode levá-los a morte. O gerenciamento do trata-mento dos pacientes coinfectados é necessário para acompanhar e, se possível, prevenir as complicações relacionadas aos efeitos adversos.

Descritores: Coinfecção, Tratamento, Vírus da Imunodeficiência Humana, HIV, Vírus da Hepatite C e HCV.

ABSTRACT

The HIV/HCV coinfection is common in parenterally exposed individuals and hepatitis C has emerged as the leading cause of death among HIV positive patients because of the high prevalence among this population. The treatment of coinfected patients should be able to suppress viral replication, improving immunological response without liver damage. These two aspects should be associated with safety, because the toxicity of antiretroviral drugs used in the treatment of the HIV/HCV coinfected individuals, can lead them to death. The management of the treatment of coinfected patients is needed to monitor and, if possible, prevent complications related to adverse effects.

Keywords: Coinfection, Treatment, Human Immunodeficiency Virus, HIV, Hepatitis C virus and HCV

do do grupo estudado. Acredita-se que há cerca de 4 a 5 milhões de pessoas coinfectadas no mundo6. Pesquisas realizadas que incluíram grupos separados de indivíduos coinfectados HIV/HCV, os UDI e pacientes hemo-fílicos multi-transfundidos, mostraram um aumento da carga viral plasmática do HCV após a soroconversão do HIV7-9. Com estes estudos, ficou demonstrada a influência direta da coinfecção HIV/HCV na história natural do HCV. Outros trabalhos já mostraram que em grupos de pacientes coinfectados HIV/HCV, o processo inflamatório do fígado é mais intenso do que em pacientes monoinfectados pelo HCV, e os resultados desse evento são a rápida progres-são da fibrose hepática e a consequente evolução para doenças do fígado, como: cirrose hepática e carcinoma hepatocelular, nos casos mais graves10,11.Não é apenas o HIV que tem grande influência na progres-são do HCV em coinfectados, a recíproca também aconte-ce12. A baixa contagem de linfócitos T CD4+ somada com uma alta carga viral do HIV em indivíduos coinfectados HIV/HCV, também estão associados com o aumento da mortali-dade causada por doenças hepáticas em pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)13,14.


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A supressão imunológica causada pelo HIV parece ser a principal causa para o mau prognóstico da hepatite C em pacientes coinfectados HIV/HCV. Na infecção aguda pelo HCV, as células T possuem um importante papel no contro-le da viremia, tendo como objetivo evitar a evolução para a fase crônica. Em indivíduos coinfectados, a resposta de células T específicas esta diminuída, o que facilita a repli-cação do HCV no início da infecção e a cronificação da doença15,16. Outro fator essencial é a alteração funcional que o HIV causa nas células Natural Killer e dendríticas, ambas com papel importante na imunidade inata e adapta-tiva, e isto possivelmente contribui para diminuir a resposta imunológica específica contra o HCV durante o curso da coinfecção HIV/HCV17,18.Na hepatite C crônica, o sistema imunológico esta com-batendo constantemente a infecção através da ativação dos linfócitos T CD4+ e T CD8+, o que também acontece durante a coinfecção HIV/HCV, porém em menor nível. In-felizmente já se verificou que essa ativação celular não se eleva durante o curso da coinfecção, mesmo com o ganho de células T e a recuperação imunológica mediante ao HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy)19. A lesão he-pática na coinfecção também pode ocorrer independente-mente da supressão imunológica, como consequência da ação destes vírus no fígado6.Nos últimos 50 anos tivemos um significativo progresso no desenvolvimento de antivirais específicos e efetivos. O maior foco da pesquisa antiviral está nas infecções crôni-cas, causadas, por exemplo, por vírus como o HIV, o Vírus da Hepatite B (HBV) e o HCV. Inicialmente, os antivirais foram desenvolvidos principal-mente contra enzimas virais, no entanto, mais recente-mente, as drogas inibem passos do ciclo viral impedindo eventos desde a entrada do vírus na célula alvo até sua montagem e liberação. O sucesso atual no desenvolvi-mento de novas drogas se baseia em informações sobre a estrutura e função das proteínas virais e os mecanismos moleculares envolvidos nas interações entre os vírus e os hospedeiros. A epidemia causada pelo HIV, um vírus que causa infec-ção crônica por um longo período, trouxe a necessidade de grandes esforços para controlar esta infecção crônica a partir do desenvolvimento de drogas e estratégias de tratamento com terapias combinadas. A descoberta e o desenvolvimento de drogas para o HCV progrediu significativamente na última década. Atualmente, indivíduos com infecção crônica pelo HCV são tratados com interferon 2a peguilado (PEG-IFN2a) e ribavirina com uma resposta virológica sustentada (RVS) no final do tra-tamento em 56% dos pacientes20. No entanto, se a RVS se iguala ao clearance viral é controversa, como acontece na infecção oculta pelo HCV depois da RVS no fígado e nos vários tipos de células linfóides (células mononucleares do sangue periférico, linfócitos B e T)21.Similarmente ao desenvolvimento de drogas para o HIV, o conhecimento do ciclo de vida viral esta trazendo novas oportunidades para as intervenções terapêuticas e as pri-meiras drogas desenvolvidas especificamente contra en-zimas do HCV estão mostrando resultados promissores. Apesar de todo o progresso no tratamento do HIV e HVC, há problemas consideráveis, tais como, drogas eficazes

contra os vírus selvagens e os mutantes que não permi-tam o ressurgimento da carga viral, alta biodisponibilidade com eliminação por longo período, dosagens baixas que tenham simples administração (uma vez ao dia) e tudo isso associado a um alto perfil de segurança com baixa toxicidade (poucos efeitos adversos). Alem disso, a utiliza-ção de regimes de drogas associadas para não permitir o desenvolvimento de resistência, é indicada.Após a introdução do HAART, ocorreu a diminuição da mor-bimortalidade entre pacientes infectados pelo HIV causada pela AIDS. Por outro lado, houve o aumento da mortalidade causada por doença relacionada ao fígado nos indivíduos coinfectados pelo HIV/HCV6.O atual tratamento para infecção crônica de pacientes monoinfectados pelo HCV é baseado na administração de Interferon peguilado (PEG-IFN) e ribavirina por 24 a 48 semanas, dependendo do genótipo, com uma taxa de RVS de 50%20,22. Três grandes estudos randomizados e controlados, o APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin Interna-tional Coinfection Trial), RIBAVIC e o ACTG (AIDS Clinical Trial), compararam o uso de PEG-IFN com ribavirina ao tratamento padrão Interferon com ribavirina em pacientes coinfectados23-25. Os três estudos demonstraram viabilidade do tratamento do HCV em indivíduos coinfectados HIV/HCV e a superioridade do PEG-IFN comparado ao tratamento padrão. As taxas de RVS foram de 14% a 29% em pacientes com genótipo 1 e 44% a 73% com genótipos 2 e 3. Estas taxas de RVS são geralmente inferiores as publicadas em estudos com pacientes monoinfectados pelo HCV, mas a dose de ribavirina utilizada nestes três estudos foi mais baixa do que a comumente prescrita para monoinfectados. Em outro estudo a dose completa foi prescrita e as taxas de resposta ainda foram menores26.A cinética das mudanças do nível do HCV no soro durante o tratamento baseado no INF tem sido muito estudada. Os parâmetros derivados de modelos matemáticos refletem a efetividade do INF, a taxa de eliminação das células e a taxa de clearance dos vírus livres27. Em pacientes coinfectados HIV/HCV a primeira fase de declínio (representando a efe-tividade) e a segunda fase da inclinação (perda de células infectadas) foram similares a aqueles pacientes monoinfec-tados HCV, mas o clearance foi menor28. Os pacientes mo-noinfectados se tornaram HCV-RNA negativos tardiamente durante o tratamento, principalmente devido aos mais altos níveis encontrados antes do tratamento (baseline). A dinâmica da resposta virológica tem sido utilizada para guiar a duração do tratamento nos indivíduos monoinfectados HCV29. Simi-larmente, estudos com os pacientes coinfectados apresen-taram uma resposta virológica inicial (HCV-RNA negativos ou uma diminuição de 2log com relação ao baseline na semana 12) mostrando RVS30,31.Assim como nos pacientes monoinfectados, uma RVS está associada com a não progressão da doença, relacionada com melhora histológica do fígado e, ao longo do seguimen-to, reduz a ocorrência da descompensação do fígado ou He-patocarcinoma Celular (HCC)32-34. Além disso, o tratamento nos pacientes coinfectados se mostrou custo efetivo35. Não podemos deixar de comentar que s genótipos do HCV estão relacionados a uma melhor RVS após o tratamento, como os genótipos 2 e 3, que apresentam melhor resposta do que indivíduos infectados co os genótipos 1 e 4.


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Embora a terapia antiviral para o HCV seja efetiva em pa-cientes coinfectados está também associada com um au-mento do risco de complicações. A interação da ribavirina, um análogo de purina, com outros inibidores de transcripta-se reversa nucleosideos podem levar a toxicidade mitocon-drial e mortalidade36. Esta síndrome tem sido encontrada em pacientes tratados com didanosina (ddI) e pode ser resolvida na descontinuação do uso deste nucleosídeo37.A descompensação hepática é outra potencial complicação do tratamento com INF e ribavirina em pacientes coinfec-tados. Embora relativamente raros (1.5% a 2%) está asso-ciada com alta taxa de mortalidade, naqueles pacientes com cirrose preexistente, hiperbilirubinemia e o uso do ddI contribui com estes fatores de risco38,39.A ribavirina parece ter um efeito sinérgico com o ddI na inibição da replicação in vitro. Esta droga pode interagir com outros antirretrovirais. A ribavirina, in vitro, antagoniza o efeito da zidovudina (AZT) na replicação do HIV, enquanto o uso do AZT em pacientes recebendo PEG-INF e ribavirina está associado com uma maior taxa de anemia 8,40,41.Outro enfoque importante é a hepatotoxicidade que emer-giu após o advento do HAART. Os mecanismos da hepa-totoxicidade causada pelo HAART não parece diferir entre os pacientes monoinfectados HCV e os coinfectados pelo HCV/HIV para além do potencial do desenvolvimento de lesões hepáticas, como resultado da reconstituição imune e o agravamento da lesão imunológica mediada para he-patócitos infectados pelo HCV42.Os fatores de risco para hepatotoxicidade em pacien-tes coinfectados sob terapia antirretroviral incluem a preexistência de grau de fibrose e o genótipo 343,44. Nenhuma combinação especifica de medicação tem sido associada com a injúria ao fígado em pacientes coinfectados assim, a seleção da terapia HAART seria baseada em outros fatores. O sucesso da erradicação da infecção pelo HCV pelo INF e ribavirina e o estabe-lecimento da RVS está associado com a redução do risco da hepatotoxicidade induzida pelo HAART45.Atualmente alguns estudos demonstraram um novo mar-

cador de progressão da fibrose hepática em pacientes monoinfectados HCV e coinfectados HIV/HCV. Trata-se da pesquisa de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) localizados no cromossomo 19, mais especificamente no gene que codifica a interleucina 28B (IL28B). A IL28B é ci-tocina constituída que desempenha um papel na resposta imunológica adaptativa contra infecções virais46.Atualmente, com o avanço do conhecimento e desenvolvi-mento das técnicas de biologia molecular e das ferramentas de bioinformática, torna-se claro a importância da presença de alguns polimorfismos e modelos diferenciados da ex-pressão de genes no genoma humano, que podem estar ligados a uma melhor ou pior resposta ao tratamento, uma melhor resposta imune, entre outros fatores. A presença do polimorfismo e expressão gênica diferenciada podem estar diretamente relacionados com diferentes etnias.Já foram publicados trabalhos evidenciando a influência direta na RVS, em indivíduos monoinfectados HCV e coin-fectados HIV/HCV, com a presença de um polimorfismo no gene que codifica uma proteína com atividade de in-terleucina e/ou interferon, por isso foi denominada como IL28B ou INF-lambda. Foi demonstrado que a presença do polimorfismo rs12979860 está correlacionada com a RVS ao tratamento (INF e ribavirina) e a etnia, sendo que indiví-duos caucasianos respondem melhor quando comparados com os africanos47-49.Estas pesquisas demonstram que paralelamente ao de-senvolvimento de novos antivirais e novas estratégias de tratamento, há a necessidade de mais estudos que avaliem as interações entre o hospedeiro e o vírus a procura de marcadores genéticos que possam ser utilizados como preditores de resposta a estas drogas. Desde o início de 2010, estudos vêm mostrando a influência no prognóstico do tratamento para indivíduos monoinfec-tados HCV e coinfectados HIV/HCV, sugerindo o uso deste marcador laboratorial na prática clínica e, futuramente, um possível desenvolvimento de uma IL28B sintética pelas in-dústrias farmacêuticas com o objetivo de utilizar na terapia destes pacientes48,49.

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Artigo de Revisão

NOVOS TRATAMENTOS E RESISTÊNCIA NO TRATAMENTO DA HEPATITE C: IMPLICAÇÕES PARA O

PACIENTE CO-INFECTADO PELO HIVNEw STRATEGIES AND RESISTANCE ON HEPATITIS C TREATMENT:

IMPORTANCE TO THE HIV CO-INFECTED PATIENTS

Vicente Soriano1, Paulo Abrão2

1- Department of Infectious Diseases, Hospital Carlos III, Madrid, Spain2- Disciplina de Infectologia, UNIFESP, Sao Paulo, BrazilEndereço para correspondência: Department of Infectious Diseases Hospital Carlos III Calle Sinesio Delgado 10 E.mail: [email protected].

RESUMO

Aproximadamente 3% da população mundial está infectada pelo vírus da hepatite C, o que representa cerca de 175 milhões de pessoas, com 3 milhões de indivíduos sofrendo novas infecções a cada ano. Aproximadamente 70% daqueles infectados desenvolverão hepatite C crônica e destes, 20% desenvolverão cirrose hepática, em média dentro de 20 anos. A mortalidade por causa hepática, uma vez tendo ocorrido cirrose, é de 2-5% ao ano sendo essas taxas mais elevadas entre pacientes co-infectados pelo HIV-1. Uma vacina protetora contra o HCV ainda não está disponível e o tratamento padrão atual consiste na combinação de interferon peguilado e ribavirina, sendo que uma resposta virológica sustentada não ocorre na maioria dos indivíduos infec-tados pelos genótipos 1 e 4. Este artigo aborda novas estratégias de tratamento e o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da infecção pelo HCV. Novas estratégias terapêuticas para o HCV podem resultar em resultados mais eficientes naqueles pacientes co-infectados pelo HIV-1.

Descritores: HCV, Co-infecção HIV-HCV, Tratamento, Novos fármacos

ABSTRACT

About 3% of the world population is infected by hepatitis C virus, which represents about 175 million people, with 3 million new infections per year. About 70% of those infected will be chronically infected of them, 20% will progress to cirrhosis in a mean time of 20 years. Mortality associated with hepatic causes, once cirrhosis occurred is about 2-5% per year, with elevated rates among the HIV-1 co-infected. A protective vaccine against HCV is not available until now and the standard of care consists in combining peg-IFN and ribavirin. Sustained virological success, however, is not satisfactory among the patients infected by genotypes 1 and 4. This article presents new strategies and new drugs that are being developed to treat HCV infection. This new strategies could result in more efficient results among those patients co-infected by the HIV-1.

Keywords: HCV, HIV-HCV co-infection, Treatment, New drugs

INTRODUÇÃO

Aproximadamente 3% da população mundial está infectada pelo vírus da hepatite C (HCV), o que representa cerca de 175 milhões de pessoas, com 3 milhões de indivíduos sofrendo no-vas infecções a cada ano1. Aproximadamente 70% daqueles infectados desenvolverão hepatite C crônica; dentre estes, 20% desenvolverão cirrose hepática, em média dentro de 20 anos. A mortalidade por causa hepática, uma vez tendo ocorrido cirrose, é de 2-5% ao ano1. Doença hepática terminal secundária ao HCV atualmente representa a principal indicação de transplante hepático no mundo ocidental2.

LIMITAÇÕES DO TRATAMENTO ATUAL DA HEPATITE CUma vacina protetora contra o HCV ainda não está disponível e o tratamento padrão atual consiste na combinação de interferon peguilado (IFN-peg) e ribavirina (RBV), ministrado por 12 a 72 semanas3. No entanto, apenas 40-50% dos indivíduos infectados pelos genótipos 1 e 4 atingem resposta virológica sustentada

(RVS) quando comparados aos 80% dos pacientes infectados com genótipos 2 e 3. Além disto, o tratamento com INF-peg e RBV está associado, freqüentemente, com importantes efeitos adversos, como depressão e anemia3. Novas formas de interfe-ron alfa (i.e., albinterferon) estão sendo testadas no momento. Espera-se que estes novos fármacos sejam mais convenientes para o paciente, pois poderão ser utilizados a cada duas ou quatro semanas. Entretanto, o albinterferon não parece aumentar as taxas de RVS em comparação às obtidas com o IFN-peg4. Uma pró-droga da RBV, a taribavirina (ou viramidina), foi recen-temente avaliada em estudos clínicos randomizados, e apesar de se ter observado menos ocorrência de anemia, em relação aos pacientes que utilizaram RBV, a eficácia global foi mais baixa, de forma não esperada5. Um novo estudo, utilizando altas doses de taribavirina foi conduzido, mais recentemente, e a eficácia não aumentou significativamente apesar da redução na taxa de anemia6.Para o crescente número de pacientes que já falharam com o tratamento padrão atual, para a hepatite C crônica, opções alternativas tais como tratamento de manutenção com INF-

Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 19 -22) Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 23 -28)

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peg7-9 ou retratamento utilizando doses de indução10 e/ou dura-ção mais prolongada do tratamento não mostraram benefícios significantes na maioria dos casos.

NOVOS FáRMACOS ANTIVIRAIS CONTRA O HCVOs esforços em desenvolver novos compostos contra o HCV têm sido limitados pela dificuldade de se conseguir a multipli-cação deste vírus em culturas de células e pela ausência de modelos animais adequados. Entretanto, recentes avanços no entendimento da organização genômica do HCV e de seu ciclo de vida, e o desenvolvimento de “replicons” e partículas virais infectantes em sistemas de cultivo em tecidos11,12, têm possibili-tado o desenho racional de agentes que inibem especificamente a replicação do HCV13-16. O objetivo futuro do tratamento do HCV é desenvolver medicamentos antivirais que sejam menos tóxicos, mais potentes, e permitam encurtar a duração do tratamento, em relação ao padrão de cuidados atuais. De forma ideal, 12-24 semanas de tratamento com estes compostos devem ser suficientes para curar a maioria dos pacientes portadores de hepatite C crônica.

INIBIDORES DA PROTEASE NS3/4AO domínio amimo-terminal da proteína NS3 forma, juntamente com seu co-fator, NS4A, a protease de serina heterodimérica, que cliva em regiões específicas da poliproteína do HCV em quatro proteínas não estruturais, incluindo a polimerase do HCV ou NS5B. A replicação viral só pode ser iniciada após todas as proteínas individuais terem sido clivadas a partir da polipro-teína. A proteína NS3 também tem mostrado ter atividade de nucleotídeo trifosfatase (NTPase), a qual é uma parte integral da atividade da helicase, consequentemente agindo como uma enzima bi funcional com atividade de ambos protease serina e RNA helicase17,18.A importância da protease serina NS3/4A para replicação vi-ral tem sido demonstrado em chimpanzés inoculados com um HCV-RNA genômico, contendo uma mutação no sítio ativo na protease NS3 19. Além disto, um inibidor de protease (IP), que bloqueia a serina protease NS3/4A interrompe a replicação viral, como provado originalmente com ciluprivir. Esta molécula es-tabeleceu a primeira prova-de-conceito, reduzindo o HCV-RNA 2-3 log10 UI/mL durante 2 dias de monoterapia20,21. O restante do desenvolvimento clínico foi interrompido devido à cardioto-xicidade em modelos animais22.Duas principais classes de moléculas de IP contra o HCV foram desenvolvidas. O primeiro grupo é representado pelos inibido-res macrociclicos, não covalentes, como o cluprivir e ITMN-191/R-7227. O segundo é constituído pelos inibidores lineares, covalentes reversíveis, também conhecidos como inibidores “serine-trap”. As medicações mais promissoras nesta última classe são telaprevir e boceprevir14,15,23.

TELAPREVIREste é um PI serina peptídeo mimético NS3/4A. O telaprevir (TPV) foi descoberto usando técnicas de design baseado na estrutura24. O TPV é um inibidor covalente, mas reversível da protease NS3/4ª, com ligação lenta e cinética dissociada25. No sistema de replicon subgenômico o TPV demonstrou uma dra-mática redução dos níveis de RNA viral após exposição prolon-gada, eventualmente resultando na eliminação de HCV-RNA nas células de replicon26. O estudo PROVE 1 incluiu pacientes em 4 grupos de tratamen-to. A taxa de RVS variou de 35% a 67% nos braços com TPV, comparados a 41%, nos controles. Interessantemente, a taxa de RVS em pacientes que completaram 24 semanas de tratamento

foi próxima (61%) à observada em pacientes tratados por 48 semanas (67%). Analisando globalmente, 12 de 175 pacientes tratados com TPV apresentaram escape viral por cepas resisten-tes ao TPV, a maioria portando a mutação R155T/I. Interessan-temente, houve predomínio de HCV-1a sobre o HCV-1b neste grupo de vírus resistentes, muito provavelmente porque basta a mudança de um único nucleosídeo no códon 155 para o HCV-1a, enquanto são necessários dois para o HCV-1b. Rash, eventos gastrointestinais e anemia foram os principais efeitos adversos observados27.O estudo PROVE 2 foi conduzido na Europa e apresentou dese-nho similar ao PROVE 1, com um braço extra, avaliando a com-binação IFN-peg/TPV sem RBV28. Em resumo, o tratamento triplo por 12 semanas apresentou um efeito antiviral significativamente mais potente e eficaz na semana 4 e 12, em comparação com o tratamento padrão com IFN-peg/RBV. Uma proporção substan-cial de pacientes (62%) atingiu RVS com apenas 12 semanas de tratamento. O estudo também evidenciou a importância da co-administração de RBV; apenas 36% dos pacientes tratados com IFN-peg/TPV atingiram RVS na semana 12. Além disto, a RBV reduziu o risco de seleção de resistência ao TPV. Como no PROVE 1, rashes cutâneos, náuseas e anemia foram os princi-pais efeitos adversos do TPV. É importante salientar que a inci-dência de rash associado ao TPV aumenta com o tempo, e pode afetar mais que um terço de pacientes além da semana 12 de tratamento. Escapes de viremia e seleção de resistência foram observados durante as primeiras 12 semanas, especialmente naqueles que não utilizaram RBV.O TPV também foi avaliado em combinação com INF-peg+RBV em não respondedores prévios ao tratamento padrão (estudo PROVE 3) e resultados preliminares têm mostrado resultados encorajadores, apoiando a idéia de que nestes pacientes o TPV não atua apenas como monoterapia funcional29. Este fármaco esta, atualmente, sendo testada em estudos clínicos de fase 3 e a aprovação é esperada para 2011.

BOCEPREVIREste é outro IP do HCV que parece ser seguro e bem tolerado. Ele se liga de forma reversível ao sítio ativo da protease NS3 e mostra atividade potente no sistema de replicon do HCV (EC50 de 0,3-0,4 μM), com potência aditiva quando comparado ao IFN-peg30. Os resultados iniciais nos estudos de fase 2 foram desencorajadores, provavelmente devido às limitações do de-senho do estudo e dosagem. Entretanto, no estudo SPRINT-1, doses mais altas de boceprevir (800 mg de 8/8h) foram testadas em combinação com IFN-peg e RBV em 595 pacientes HCV-1. Um subgrupo recebeu uma fase de indução (lead-in phase) de 4 semanas com IFN-peg e RBV antes de se acrescentar o bocepre-vir. Os resultados são mostrados na Figura 131. Anemia e efeitos adversos gastrointestinais foram dose dependentes. Enquanto o telapravir deve ser aprovado para 24 semanas de tratamento, parece que o boceprevir deve ser usado por 48 semanas.

R-7227/ITMN-191Dados de ensaios bioquímicos in vitro apontam o R-7227/ITMN-191 como potente agente antiviral contra o HCV-1b, com valores de IC50 de 0,8 nM. Ao contrário do telaprevir e boceprevir, este fármaco é um composto macrocíclico que bloqueia seletivamen-te a protease NS3/4A do HCV32. Estudos pré-clínicos com altas doses em relação às doses que serão utilizadas em humanos mostraram um perfil toxicológico e de segurança favorável com a farmacocinética permitindo a posologia a cada 12h. Em sis-temas de replicon, tratamento com R-7227/ITMN-91 associado com IFN-peg proporcionou sinergismo máximo nas concen-


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trações terapêuticas previstas para cada medicamento. Mais recentemente, a atividade destas moléculas tem sido examinada contra outros genótipos do HCV, que não o 1. HCV-2 e HCV-3 mostraram 3 e 19 vezes menos susceptibilidade para a droga, respectivamente.

BI-1335Apesar de o ciluprivir ter sido descontinuado devido à cardio-toxicidade em animais de estudo, mais recentemente um novo composto, BI-1335, foi incluído em estudo de desenvolvimento de fase 233. Esta medicação tem uma meia vida longa (~31h), a qual permite o uso em dose única diária. É metabolizada por glucoronidação com envolvimento marginal do complexo do citocromo P450, levando a um risco reduzido de interações me-dicamentosas, uma preocupação importante com o telaprevir. No entanto, hiperbilirrubinemia indireta pode ocorrer em alguns pacientes, particularmente em aqueles com a síndrome de Gil-bert. A droga tem mostrado um efeito antiviral dose-dependente potente em estudos fase 1, com redução sérica de 3 log10 HCV-RNA em 10 dias. Ocorre uma forte ligação protéica e a Cmin alvo, estimada no plasma é 17ng/mL, a qual assegura um IC50 de exposição de ~ 100-fold no fígado. Com uma dose diária de 20mg, a maioria dos pacientes atinge níveis séricos do fármaco mais que duas vezes acima deste limite.

TMC-435Este é um novo inibidor de protease NS3/4A do HCV macroci-clico que tem mostrado potente atividade em sistemas de repli-con (EC50 de 8 nM). Estudos in vitro têm demonstrado efeitos sinérgicos adicionais quando ministrados em combinação com outros compostos anti-HCV. Esta medicação pode ser ministrada oralmente e proporciona boa distribuição tecidual 34.

MK-7009Este é um inibidor competitivo e não covalente da protease NS3/4A. Estudos fase 2 mostraram que o MK-7009 produziu um efeito sinérgico inibitório no HCV genótipo 1 quando, quando ministrado com IFN-peg35.

INIBIDORES DA POLIMERASE NS5B RNA-DEPEN-DENTEVárias drogas antivirais contra herpesvírus, vírus da hepatite B ou HIV têm focado na polimerase viral, e com relação ao tratamento da hepatite c crônica não tem sido diferente. A polimerase RNA dependente do HCV, NS5B, é uma enzima viral muito importante,

responsável pela replicação do HCV. Este fato tem sido extensi-vamente caracterizado no nível bioquímico e estrutural23,36,37. A enzima da região NS5B forma um complexo com outras pro-teínas virais e celulares em uma região perinuclear36,38. Dois tipos de inibidores da polimerase estão em desenvolvimento, análogos de nucleosídeos e não análogos de nucleosídeos.

INIBIDORES DE POLIMERASE ANáLOgOS DE NUCLEOSíDEOS

A R-7128 é uma pro-droga oral do PSI-6130, um análogo de citi-dina, atualmente em estudos de fase 2. Observações pré-clínicas demonstraram que o PSI-6130 tem um valor de EC90

de 4,6 (mais ou menos 2) μM nos ensaios realizados em replicons. A droga mostrou alta especificidade para o HCV, citotoxicidade mínima e não afetou o DNA mitocondrial. O PSI-6130 é convertido, através da fosforilação pela quinase celular em um metabólito ativo 5�-trifosfato, o qual inibe a RNA polimerase NS5B do HCV. R-7128 tem demonstrado um perfil de segurança relativamente bom e potência significante contra o HCV em estudo realizado em 24 pacientes expostos à monoterapia, em doses ascendentes, por 2 semanas. R-7128 produziu um declínio do HCV-RNA variando de 0,7 a 2,9 log10, com característica dose-dependente. A redução média no HCV-RNA usando a dose de 1500 mg, duas vezes ao dia, foi de 2,7 log10 UI/mL no dia 15. A administração duas vezes ao dia de R-7128 foi superior à dose única diária, sendo a meia-vida de 5 horas. Nenhum escape viral foi visto com o R-7128, indiretamente sugerindo uma alta barreira genética para a resistência quando comparados com os inibidores de protease e de polimerase não nucleosídeos. Além disto, nenhum evento adverso grave foi relatado, sendo cefaléia e boca seca os mais comuns. Resultados preliminares de um estudo fase 1, no qual R-7128 foi ministrado com IFN-peg alfa-2a e RBV foram, recen-temente, expostos. Globalmente, 85% dos pacientes portadores do HCV-1 atingiram HCV-RNA sérico indetectável no soro na se-mana 4 de terapia tripla, usando 1500 mg de R-7128 duas vezes ao dia, comparado a apenas 10% dos pacientes com tratamento padrão (IFN-peg e RBV)39.O estudo INFORM-1 é o primeiro estudo que examinou a per-formance da combinação de dois antivirais orais experimentais, R-7128 (análogo de citidina) e R-7227 (inibidor de protease) contra o HCV40. Após 14 dias de tratamento, a maioria dos pa-cientes apresentou um declínio contínuo no HCV-RNA sérico. Este é o primeiro estudo prova-de-conceito com um esquema de tratamento sem interferon e RBV que demonstrou eficácia contra o HCV.

INIBIDORES DE POLIMERASE DO HCV NÃO ANá-LOgOS DE NUCLEOSíDEOEnquanto os análogos de nucleosídeos bloqueiam a replicação do HCV agindo como inibidores do alongamento de cadeia da fita de RNA nascente, os inibidores não-nucleosídeos interagem com a polimerase fora do sítio catalítico e produzem mudanças alostéricas que comprometem de forma crítica a sua função. A estrutura da HCV polimerase partilha a mesma configuração (em forma de mão direita) geral da transcriptase reversa do HIV, com domínios na palma, polegar e dedos. Enquanto o sítio ativo está localizado no domínio da palma, atualmente quatro sítios diferen-tes (denominados de 1 a 4) têm sido mostrados como alvos para os inibidores nucleosídeos. É digno de nota e inédito que mais de um sítio tem sido descritos na polimerase do HCV, enquanto apenas um sítio foi identificado na transcriptase reversa do HIV. Mutações, conferindo resistência às drogas que se ligam nestes diversos sítios, não geram resistência cruzada nesta classe de

figura 1. RVS no estudo SPRINT-1 (análise por intenção de tratar).


PEG-IFN+RBV48 semanas

BCV+PEG-IFN+RBV28 semanas

Descontinuaçãopor efeitos adversos

Variando de 9- 19%

BVC: boceprevir; PEG-IFN: interferon peguilado; RBV: ribavirina

8%




com lead-in phase com lead-in phase

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antivirais. Em contraste, com a polimerase do HIV e do HBV, que carreiam uma DNA polimerase RNA dependente (ou transcripta-se reversa), a polimerase do HCV age apenas com o RNA como molde e produto final, sem chance de inibição cruzada com os inibidores de polimerase do HIV e/ou HBV14.

GS-9190Este é um novo agente imidazopiridínico que age como um inibidor de polimerase do HCV não nucleosídeo. Este fármaco mostra mais atividade contra o HCV-1, em relação aos outros genótipos. Liga-se à beta-harpina da NS5B, e mutações de re-sistência que aparecem próximo a este sítio causam perda da susceptibilidade à droga. Estudos fase 1, em humanos testando doses crescentes desta droga mostraram um potente efeito ini-bidor dose dependente.

ANA-598Este é um potente inibidor oral da polimerase NS5B do HCV-1 (EC50 de 51nM contra o HCV-1a e 3nM contra o HCV-1b), se acumula no fígado em relação ao plasma com uma taxa apro-ximada 20 vezes maior. Estudos de fase 1 em humanos estão em curso.

VHC-759Este é inibidor não nucleosídeo da polimerase do HCV por via oral, o qual tem demonstrado IC-50 sub-micromolar contra o HCV-1 em sietema de replicon. Em um estudo com múltiplas do-ses ascendentes, a eficácia e segurança do VHC-759 foi avaliada durante 10 dias em monoterapia em 32 pacientes com hepatite C crônica por HCV-1. Pacientes receberam tanto placebo, 400mg 8/8h, 800mg 8/8h ou 800mg 12/12h. Todos os pacientes expos-tos à droga experimentaram redução do HCV-RNA sérico entre 1,2 e 3,3 log10. Doses de 800mg, tanto de 12/12h ou 8/8h serão avaliadas em próximas fases de estudos clínicos em combinação com outros agentes.

BI-7127Esta é uma potente droga, por via oral, a qual tem sido testada em estudo fase 1 que incluíram 60 pacientes portadores do HCV-1, que foram randomizados para diferentes doses da droga, ministradas por 5 dias. A redução do HCV-RNA sérico além de 3 log10 foi observada com as doses mais elevadas (800-1200mg 8/8h). Rash foi o efeito adverso mais frequente e foi dose depen-dente41. A Boehringer está planejando estudar a combinação BI-1335, um inibidor de protease, com BI-7127, seguindo a idéia inicialmente testada pela Roche com o estudo INFORM-1.

MK-3281Este é um composto oral que completou com sucesso um estu-do fase 1. Em um estudo conduzido em chimpanzés infectados com HCV-1, nos quais a droga foi dada em diferentes doses como monoterapia por 5 dias, uma redução média no HCV-RNA sérico de 3,8 log10 foi observada com a dose mais alta.

RESISTÊNCIA DO HCV AOS ANTIVIRAIS A potência antiviral, aspectos de segurança, posologia (número de pílulas, e frequência de tomadas ao dia), interações medi-camentosas e resistência são os maiores determinantes do su-cesso de qualquer novo STAT-C. Destes aspectos, a resistência às drogas tem emergido como um dos principais riscos para quase todos os compostos em estudo. Em função de erros nas cópias da polimerase RNA dependente do HCV, a resistência ocorre de forma inevitável em pacientes tratados com antivirais com ação em enzimas específicas do HCV, e consequentemente

limita sua eficácia42,43. Vários estudos in vitro, usando sistema de replicon subgenômico do HCV, têm caracterizado mutações de resistência contra inibidores da protease e polimerase do HCV. Mutações têm sido identificadas por seleção in vitro e menos frequentemente após os pacientes falharem ao tratamento com a droga em estudos clínicos. Discordâncias entre padrões de resistência in vitro e in vivo de mutações de resistências são largamente dependentes do nível de perda de susceptibilidade e o fitness do mutante42,43.

RESISTÊNCIA DO HCV AOS INIBIDORES DE PRO-TEASEEstudos iniciais com ciluprivir demonstraram que clones mo-leculares contendo R155Q, A156T ou D168V resultaram em reduções de 24, 357 e 144 vezes na susceptibilidade, respec-tivamente, comparado ao replicon de cepa selvagem 44. A mu-tação dominante selecionada com o telaprevir é A156S 45-47, a qual é a mesma posição que seleciona mais frequentemente o uso de boceprevir, A156T48,49. Resistência cruzada tem sido confirmada com ambas as mutações assim como com V36A/M, T54A e R155Q/T, as quais podem também reduzir a susceptibi-lidade para estes compostos. R-7227/ITMN-191 mostram fraca resistência cruzada relacionada à mutação A156T, mas in vitro seleciona D168A43. O HCV apresenta grande variabilidade genética, mesmo mais pronunciada em relação ao HIV. Da mesma forma, diferenças entre os genótipos do HCV são pronunciados em genes da poli-merase e da protease. A presença de polimorfismos naturais, os quais podem influenciar a susceptibilidade aos antivirais, estão presentes em diferentes taxas de acordo com os genótipos ou subtipos50. Dois estudos, em separado, conduzidos em mais de 500 indivíduos virgens de tratamento têm mostrado que mudan-ças associadas com resistência dos inibidores de protease do HCV podem ser reconhecidas em uma minoria de indivíduos51. Estas mutações foram observadas em 8-9% dos subtipos 1a e em 1-2% do subtipo 1b, sendo R155K a mais frequentemente reconhecida no subtipo 1a52.

RESISTÊNCIA DO HCV AOS INIBIDORES POLI-MERASEOs inibidores de polimerase análogos de nucleosídeos parecem selecionar mutações de resistência às drogas dentro dos sítios da polimerase. A mutação S282T é caracteristicamente selecio-nada pelo R-712853-55. Ao longo do sítio ativo a polimerase do HCV mostra quatro sítios de ligação distintos para compostos que podem bloquear a sua atividade. Estes sítios são localizados no polegar (sítios 1 e 2) e palma (sítios 3 e 4) do modelo mão-direita da enzima polimerase do HCV. Inibidores não nucleosíde-os são bloqueadores alostéricos e, conforme sua característica, podem ser agrupados em 4 famílias, as quais mostram diferentes mudanças de resistência56-58.

TRATAMENTO COMBINADO PARA A HEPATITE C CRôNICAOs IP e os inibidores de polimerase não nucleosídeos de for-ma geral apresentam rápida seleção de mutantes resistentes na maioria dos pacientes com monoterapia. Ao contrário, mutações de resistência para os inibidores de polimerase nucleosídeos têm sido selecionadas in vitro, mas não ainda in vivo. Logo, inibidores nucleosídeos parecem ter barreira genética mais elevada para a resistência. De toda forma, a combinação de drogas será necessária contra o HCV, como ocorre com o tratamento do HIV. Salienta-se, no entanto que


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o aparecimento das mutações de resistência parece ocorrer mais rapidamente no HCV, em comparação com o HIV, muito provavelmente em função das características biológicas do ciclo de replicação do HCV. O turnover viral envolve molé-culas de RNA que são degradadas rapidamente no citosol das células infectadas e o HCV não utiliza um reservatório genético perene, como acontece com o DNA proviral do HIV ou com o cccDNA no HBV. Nestes outros vírus, a sua replicação depende do tempo de sobrevida de célula, in-fectada uma vez que o material genético é integrado aos cromossomos (HIV) ou mantido como epissomas dentro do núcleo do hepatócito (HBV). A consequência direta destas características biológicas é que qualquer pressão seletiva por drogas rapidamente gera a seleção de variantes resis-tentes pré-existentes do HCV, mas menos rapidamente no HIV e menos ainda no HBV59.Outra observação importante de estudos de fase 2 usando moléculas STAT-C é o reconhecimento do efeito aditivo pela RBV, agindo como um verdadeiro agente antiviral60-62. A me-lhor demonstração desta interação benéfica foi evidencia da no estudo PROVE-228. Neste estudo, o braço com a combi-nação de três drogas (IFN-peg+RBV+TPV) significantemente superou o braço com duas drogas (IFN-peg+TPV), com taxas de RVS de 69% VS 29%. Claramente, a RBV não deve ser considerada como um modesto fármaco complementar. O mecanismo de sua ação deve ser elucidado.Dado que o HCV pode ser erradicado, foi inicialmente pen-sado que “o primeiro seria o vencedor”, significando que a primeira droga anti-HCV a ser aprovada reduziria as chances de sucesso para qualquer outra droga que viesse a seguir. Entretanto, como novas evidências mostraram os desafios da resistência e a necessidade de combinação de drogas, está claro que haverá lugar para vários compostos. De fato, múltiplas drogas de distintas famílias serão necessárias, espe-cialmente se o tratamento sem interferon for desejado. Estas combinações de drogas devem idealmente ser construídas com compostos que tenham características complementares, tais como ter perfis de resistência diferentes relacionados à mesma enzima (tratamento convergente) ou enzimas diferen-tes do HCV (tratamento divergente).

PERSPECTIVAS FUTURASPassada a fase inicial de entusiasmo, algumas preocupações relacionadas ao uso das drogas STAT-C devem ser salienta-das. Enquanto há pouca dúvida sobre a potência antiviral dos inibidores de protease e polimerase do HCV, a relativa baixa barreira genética para resistência (especialmente para os IP e inibidores de polimerase não nucleosídeos) tornará necessária a combinação com outras drogas anti-HCV e, por enquanto com IFN-peg e RBV. Esta necessidade pode limitar a tolerância dos pacientes (dados os efeitos adversos bem conhecidos do IFN-peg e RBV) e a eficácia (em função da possível não resposta ao IFN). Entretanto, cursos curtos de IFN-peg e RBV (12 a 24 se-manas) farão a combinação tripla mais exeqüível. A emergência de resistência ao HCV deve ser considerada o maior risco. Além disto, muitas das mutações aos IP e análogos de nucleosídeos podem produzir resistência cruzada a outros compostos dentro, da mesma classe, o que pode complicar as opções de resgate terapêutico. Por fim, a duração da persistência das mutações de resistência do HCV após a suspensão da droga deve ser avaliada com muito cuidado. A maioria dos estudos tem testa-dos novos fármacos anti-HCV genótipo 1, logo a eficácia des-tas drogas para tratamento de outros genótipos ainda precisa de esclarecimentos. Finalmente, o papel das novas moléculas STAT-C no tratamento de não respondedores ou recidivantes prévios deve ser definido. Existe o risco de monoterapia funcio-nal e rápida seleção de resistência, exatamente neste grupo de pacientes que mais necessitam de destas novas medicações. No futuro, está claro que a pesquisa de esquemas sem IFN e/ou RBV será proposta, usando várias moléculas STAT-C em combinações adequadas. Novas estratégias terapêuticas certa-mente poderão ser extendidas para os pacientes co-infectados pelo HIV-1, trazendo resultados mais efetivos no controle dessa infecção entre esses indivíduos.

AgRADECIMENTOS

Este trabalho teve o apoio do European AIDS Treatment Ne-twork (NEAT), Spanish AIDS Network (ISCIII-RETIC RD06), Agencia Lain Entralgo, e Fundación Investigación y Educación en SIDA (IES).

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Genotipagem da gp41 do Vírus da Imunodefici-ência Humana tipo 1 (HIV-1) em indivíduos res-pondedores e não respondedores ao inibidor de fusão T20.Aluno: Rafael Gonçalves de AzevedoOrientador: Dra. Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis.Coorientador: Dr. Ricardo Sobhie Diaz.Instituição: Universidade Federal de São Paulo

A falha ao HAART torna importante o desenvolvimento de novos fármacos que alvejam diferentes passos do ciclo de vida do HIV-1. O Enfuvirtide (T20) é um pep-tídeo sintético que mimetiza a região HR2 da gp41 do HIV-1, impedindo sua fusão e entrada na célula hospedeira. A presença de mutações de resistência primária ao T20 pode levar a falta de resposta viro-lógica sustentada (RVS) em indivíduos em falha tera-pêutica ao HAART. Este estudo teve como objetivos genotipar a gp41 do HIV-1 de indivíduos considerados respondedores e não respondedores ao T20, verificar se a presença de mutações de resistência primária poderia interferir na RVS e correlacionar o status RVS com aspectos virais, imunológicos e tropismo. Para tanto, o DNA genômico do baseline (antes do trata-mento), 6 e 12 meses após o tratamento com T20, foi purificado utilizando QIAamp DNA Mini kit (Qiagen®, Valencia, Califórnia, USA). Todos pacientes receberam terapia otimizada mais T20 no inicio. 506 pb referen-tes as regiões HR1 e HR2 da gp41 foram amplifica-dos por PCR “nested”. A PCR “nested” da região V3 para estudo do tropismo viral amplificou 654 pb. A PCR foi purificada utilizando Montage® PCR Centri-fugal Filter Devises (Millipore®). As PCRs purificadas das regiões V3 e gp41 foram sequenciadas no ABI Prism 3130 Genetic Analyser (Applied Biosystems, Ca, USA) com o kit comercial BigDye® Terminator Cycle Sequencing versão 3.1 (Applied Biossystems, Foster City. Califórnia, USA). Iniciadores da segunda etapa da PCR “nested” foram utilizados para sequenciar. Sete indivíduos apresentavam um perfil de resposta ao T20 por 12 meses, 4 por pelo menos 6 meses e dois não responderam entre 6 e 12 meses. A média de idade foi de 44,92 ± 5,39, sendo 46,16% do sexo feminino e 53,84% do masculino. Dos 13 pacientes analisados, 12 pertencem ao subtipo B e 1 ao F1. Oito pacientes apresentaram o correceptor R5 e cinco o X4. Não foram encontradas mutações nas posições 36 a 45 da HR1 em 12 meses. Tivemos a N42S, que é responsável pela diminuição da susceptibilidade ao

Resumos de Dissertações e Teses

T20. De um total de 59 aminoácidos analisados na HR1, observamos 18,64% de trocas e na região HR2, 38,88%. Na HR1 no período de 8 meses ou mais em relação ao baseline, não encontramos modificações nas posições 36 a 45. De um total de 59 aminoáci-dos analisados, observamos 15,25% de trocas e na HR2, 36,11%. Verificamos a E137K sem a presença da N43D, que causou resistência. Verificamos a S138T como mutação de primaria com persistência de 12 meses sem a N43D e a falta de resposta ao tratamen-to. Na contagem de T CD4+, não encontramos dife-rença estatística entre as médias dos diferentes gru-pos (ANOVA – p=0,1). As cargas virais após 6 meses foram indetectáveis (<50 copias/mL) em 69,23% dos pacientes. Houve queda de carga viral do baseline para 6 meses (p=0.034), assim como para 6 meses e 8 meses ou mais. O uso do medicamento teve inter-ferência significativa quando comparados o baseline e 6 meses (p=0.004) e entre o baseline e 12 meses (p=0.022), mas entre 6 e 12 meses a interferência não foi significativa, mostrando que após 6 meses ela permanece sustentada. Entre as variáveis, indivíduos respondedores e genótipo R5 houve alto valor de similaridade (76.98). Ocorreu agrupamento entre as duas amostras dos respondedores com genótipo X4 com as mutações 306, 311 e 320, que o caracterizam. Em relação ao tropismo, 38,47% dos pacientes que estudamos apresentaram correceptor X4 após alguns anos de infecção e múltiplos esquemas HAART. Este resultado mostra concordância com a literatura, que descreve uma taxa média de 50%. A N42S, observada em nosso estudo é relacionada com diminuição da susceptibilidade da droga. Apesar disso, somente um dos pacientes não respondeu ao tratamento, não obtendo ganho imunológico. Concluímos que o tro-pismo dos vírus HIV-1 na maioria dos indivíduos que responderam ao T20 está fortemente associado com o R5, que não causa progressão rápida. A presença da S138T foi suficiente para a falta de resposta ao T20, sem associação com a N43D. Mostramos evidente RVS e recuperação imunológica com o T20, mas que não foi suficiente para retirar estes indivíduos do risco de doenças oportunistas. Nosso estudo evidenciou a importância de iniciar o resgate quando a contagem de linfócitos T CD4+ está acima de 200 células/mm3. Aprovado pelo Comitê de Ética (CEP 0474/08). Apoio financeiro: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Am-paro à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (04/15856-9).

Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 23 -28) Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 29)

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Destaques

Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 2 - 30)

CROI 2010.

Por Ricardo S. Diaz

Um dos estudos interessantes apresentado foi o resultado final do ACTG 5202. Neste estudo foram avaliados 1857 pa-cientes em estratégias diferentes para o início de terapia antirretroviral, subdivididos em quadro braços. Resumidamente, o estudo avaliou as combinações de análogos de nucleosídeos em dose fixa de tenofovir/FTC em comparação com abacavir/3TC, e dois esquemas contendo como terceiro medicamento o efavirenz ou atazanavir com ritonavir. O braço TDF/FTC com efavirenz continha 464 indivíduos, o braço ABV/3TC efavirenz incluiu 465, o braço TDF/FTC com atazana-vir/ritonavir com avaliou 465, enquanto 463 indivíduos foram incluídos no braço que avaliou ABV/3TC com atazanavir/ritonavir. Foram recrutados pacientes independente do níveil de CD4 e com carga viral superior a 1000 cópias/mL, sendo que o estudo era aberto para efavirenz ou atazanavir/r e duplo cego para os análogos de nucleosídeos. A eficácia viro-lógica foi rigorosamente igual para os braços contendo efavirenz ou atazanavir/r após 96 semanas, no entanto, houve superioridade da dupla tenofovir/FTC com relação à abacavir/3TC quando a carga viral basal dos pacientes era superior a 100.000 cópias/mL. Não houve diferença entre o perfil de lípides nos braços contendo efavirez ou atazanavir/r. (Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB.)Outro estudo testou o impacto com relação à adição de maraviroc em um grupo de pacientes do ACTG 5256 que esta-vam em tratamento antirretroviral, com carga viral inferior a 50 copias/mL, porém com ganho insuficiente de células CD4. A hipótese era que, como visto anteriormente, em outros estudos contendo maraviroc, como o MOTIVATE (resgate) ou MERIT (naive), haveria um beneficio adicional no incremento de CD4 após a introdução deste medicamento. Desta forma, foram recrutados 32 pacientes com carga viral indetectável por período superior a 48 semanas, com níveis de CD4 inferio-res a 250 cels/mm3. Estes pacientes receberam maraviroc por um período adicional de 24 semanas. Observou-se que, apesar de não haver um incremento significante nos níveis de CD4 durante este curto período de observação (+12 cels/mm3 com IC de 1-22), houve um decréscimo significativo nos marcadores de ativação celular relacionados com o CD4 e CD8 e decréscimo significativo nos marcadores de apoptose (Wilkin TJ, et al. CROI 2010. Abstract 285). Os estudos VICTOR-E3 e VICTOR- E4 que testaram a eficácia do vicriviroc com relação ao placebo não demonstraram efeito superior no braço do medicamento testado. Trata-se de um estudo de fase III, que incluiu 721 pacientes de forma duplo-cego e randomizada, com dois pacientes no braço do vicriviroc para um do placebo. Dois terços dos pacientes incluídos no estudo apresentavam 3 ou mais medicamentos ativos, sendo que nesta fração de pacientes, a prevalência de carga viral inferior a 50 cópias/mL após 48 semanas foi de 61% no braço do vicriviroc, comparados com 65% no braço do placebo. Assim como no estudo de fase II do vicriviroc, na fração de pacientes que apresentavam 2 ou menos me-dicamentos ativos, 70% dos pacientes do braço do vicriviroc, versus 55% do placebo, obtiveram carga viral indetectável (p=0.02). Foram contabilizados 7 óbitos no braço do vicriviroc versus zero no placebo, sendo que nenhum dos óbitos foi atribuído ao medicamento (Gathe J, et al. CROI 2010. Abstract 54LB).Um estudo conduzido pelo CDC dos EUA avaliou o perfil de resistência primária entre 2480 indivíduos recém diagnos-ticados naquele país no ano de 2007. Encontrou uma prevalência de vírus resistentes em 15,6% dos indivíduos, sendo que 8,1% apresentavam vírus resistentes aos não nucleosídeos, 6,1% aos análogos de nucleosídeos, 4,2% aos inibidores de protease e 2,2% tinham vírus multi-resistentes. Este estudo apresenta a maior prevalência de resistência primária detectada desde 1999; em estudos anteriores a prevalência se mantinha entre 9 e 11%. A resistência transmitida aos não nucleosídeos tem aumentado ao longo do tempo, enquanto que a resistência aos inibidores de protease tem decaído proporcionalmente (Kim D, et al. CROI 2010. Abstract 580).m estudo retrospectivo observacional avaliou o risco relativo de desenvolvimento de neoplasias entre pessoas infectadas pelo HIV vis a vis níveis de células CD4. Com relação às neoplasias relacionadas a outras infecções virais, o risco relativo era de 12,8, quando o CD4 era inferior a 200; 5,9, quando entre 201-499, e 3,2, quando superior a 500 (p<0,001). Neste grupo, o risco de neoplasia anal era de 164 para CD4 <200; 83, para CD4 entre 201-499, e 3.2 para >500 (p<0,001). Para linfoma de Hodgkin, era de 55 (<200), 11 (201-499) e 11.6 (>500) (p<0,001). Para neoplasias orais e faríngeas, era de 3,1 (<200), 1,9 (201-499) e 0,8 (>500) (p=0,030).Com relação às neoplasias não relacionadas a outras infecções virais, o risco relativo era de 1,8, com CD4 inferior a 200; 1,2, entre 201-499 e 1,1, com CD4 superior a 500 (p=0,002). Para melanoma, foi de 1,3 (<200), 1,9 (201-499) e 1,9 (>500) (p=0,71). Para neoplasia de pulmão, foi de 2,1 (<200), 1 (201-499) e 0,9 (>500) (p=0,083). Para neoplasia colorretal foi de 2,2 (<200), 1,0 (201-499) e 0,9 (>500) (p=.050). Os resultados foram ajustados para idade, gênero, tabagismo, uso de álcool, uso de drogas e hepatites virais (Silverberg M, et al. CROI 2010. Abstract 28).

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