La Calidad y Su Evolución en Farmacias_colombia

8/18/2019 La Calidad y Su Evolución en Farmacias_colombia.

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PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA

FACULTAD DE CIENCIAS

MICROBIOLOGIA INDUSTRIAL

LA CALIDAD Y SU EVOLUCIÓN EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

AUGUSTO BORRERO MARTINEZ

TRABAJO DE GRADO

Presentado como requisito parcial para optar por el titulo de

MICROBIÓLOGO INDUSTRIAL

BOGOTA D.C.

JUNIO DE 2012


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AUGUSTO BORRERO MARTINEZ

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DRA. INGRID SCHULER GARCÍADECANA ACADÉMICA


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DRA. JANETH DEL CARMEN ARIAS P.DIRECTORA DE PROGRAMA

MICROBIOLOGÍA INDUSTRIAL

BOGOTA D.C.

JUNIO DE 2012


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DRA. JANETH DEL CARMEN ARIAS P.DIRECTORA

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EVALUADOR

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EVALUADOR

BOGOTA D.C.

JUNIO DE 2012


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NOTA DE ADVERTENCIA

“La Universidad no se hace responsable porlos conceptos emitidos por los alumnos ensus trabajos de Grado, solo velará porque

no se publique nada contrario al dogma y lamoral católicos y porque no contenga

ataques o polémicas puramente personales,antes bien, se vea en ellos el anhelo de

buscar la verdad y la justicia”

Articulo 23 de la resolución No 13 deJulio de 1946


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AGADECIMIENTOS

A Dios por acompañarme siempre, a la Dra.Janeth Arias, por sus consejos enseñanzasy paciencia, a mi madre Julia MercedesMartínez, por confiar en mi, ser un pilar enmi vida y hacer esto posible, a AlfredoGonzález por su acompañamiento ycolaboración, a mi hermano Santiago, porser un gran apoyo y finalmente a miscompañeros Juan Guillermo Rueda, KarinaBlanco, Luisa Bernal, Carolina Rubiano,Rodrigo Muñoz, Katherine Rengifo y CristianDuque, por acompañarme y apoyarme.

Augusto Borrero Martínez.


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Resumen: Esta revisión pretende conocer el estado actual de los conceptos de calidadaplicados a la industria farmacéutica y los cambios que han surgido a lo largo de la historia,

se tienen en cuenta diversos autores en la materia además de las principales entidadesregulatorias como con la FDA e ICH entre otras a nivel mundial, se explicanconceptualmente iniciativas como las BPM para el siglo 21, PAT, QbT y QbD para evaluarsu aplicabilidad e influencia en la industria. Se pretende conocer e identificar los focos deproducción de información en cuanto al tema e identificar las directrices más importantesactualmente en la industria farmacéutica.

Objetivo General

Presentar la evolución en los principios de calidad y como se han aplicado los mismos a laindustria farmacéutica.

Objetivos Específicos

Identificar los focos de producción más importantes en cuanto a la información y divulgaciónde aspectos relacionados con la calidad farmacéutica.

Identificar las directrices más importantes en el ámbito de la calidad en la industriafarmacéutica.

Introducción

Actualmente la industria farmacéutica enfrenta algunos desafíos, entre los que seencuentran un decrecimiento en la productividad de la investigación y el desarrollo,cuestiones de vencimiento de patentes y la alta competencia de los genéricos. El entornoreglamentario actual ha aumentado la expectativa en cuanto a los atributos del producto yhay una reducción progresiva en el mantenimiento de exclusividad de los nuevos productosfarmacéuticos, todo esto en el actual contexto de desaceleración económica.

Por otra parte, se espera que en un futuro próximo la complejidad de los medicamentosaumente, mediante el uso de tecnologías como la terapia génica, nuevos sistemas deliberación de fármacos y en última instancia la formulación de medicamentosindividualizados. Lo ideal es hacer frente a estos desafíos competitivos que enfrenta laindustria farmacéutica, mediante cambios en el paradigma de la calidad, para poder ofrecermejores productos a los consumidores finales.


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Marco Teórico

Durante la última década, la FDA ha intentado facilitar y fomentar la adopción de avancestecnológicos y sistemas de calidad modernos que permitan aumentar la eficiencia y eficaciade los sistemas de producción, por ejemplo en el 2002, publicó y puso en marcha lainiciativa de las “buenas prácticas de manufactura farmacéutica para el siglo 21” (1), la cual

más adelante sirvió de orientación para el sistema de tecnología analítica de procesos, PAT(2). Por otro lado la conferencia internacional de armonización de requisitos técnicos para elregistro de medicamentos de uso humano (ICH), donde participan Europa, Estados Unidos yJapón ha adoptado tres guías que pretenden también mejorar el ámbito farmacéutico, estasson el ICH Q9 sobre calidad y gestión de riesgos, el ICH Q10 sobre sistemas de calidad y elICH Q8 que introduce el concepto de calidad de diseño (QbD), donde el principiofundamental es el de que la calidad no se debe evaluar en los productos si no que debe serincluida en el diseño. QbD es un enfoque sistemático que pretende la comprensión de losprocesos y por ende de los productos, además del el control, todo esto se basa en sólidosprincipios científicos y de gestión de calidad.

Taguchi ha sido acreditado por algunos como el padre de QbD, teniendo en cuenta suaporte en la industria farmacéutica entre 1947 y 1949, en la producción industrial depenicilina, donde introdujo los muestreos estadísticos y su preocupación por dar robustez alos métodos. Taguchi, reconocía que aunque el control estadístico de procesos es muyeficiente en la línea de producción, la verdadera reducción de residuos, la mayor eficiencia yel punto más alto de calidad, podrían alcanzarse durante el diseño y no en la fase productiva(3).

QbD representa un cambio en el paradigma, aplicando una metodología sistemáticaenfocada a la calidad del producto final. La premisa de QbD implica que el proceso de

fabricación debe ser diseñado para cumplir con los atributos de calidad deseados, por lotanto, aplicar el concepto de “diseño de Calidad” frente al de “Prueba de Calidad” (QbT) e nel producto. Uno de los objetivos de QbD, debe ser el diseño de procesos robustos, parasatisfacer los atributos críticos de calidad (CQAs) a pesar de la variabilidad de materiasprimas y condiciones ambientales por ejemplo. La idea de este enfoque es encontrar losparámetros de diseño óptimos para reducir las variaciones durante el proceso (4).

QbD, pretende tener en cuenta desde los materiales de partida para la elaboración de losproductos farmacéuticos, lo que permite mejores resultados y una reducción de los costosde la calidad. (5) Uno de los criterios bajo QbD, es el de nivel de seguridad biológica que esgeneralmente determinada por los estudios de seguridad y/o clínicos, aunque también

puede ser determinado por los estudios de toxicidad. Por lo tanto, los criterios de aceptaciónde las impurezas son generalmente los que se encuentran en estudios clínicos o enmedicamentos de referencia (6).

En la actualidad el desarrollo farmacéutico y la mayoría de procesos de fabricación se basanen calidad mediante pruebas (QbT) que aseguran la calidad del producto. Para mantener losaltos niveles de calidad las industrias incurren en altos costos, por esto surge como unaposible solución la calidad del diseño (QbD) la cual además de mantener la calidad de los


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productos entregados al consumidor, mejora el rendimiento en los procesos de fabricación.(7)

Taguchi define el desarrollo de un producto o proceso en tres etapas: el diseño del sistema,diseño de parámetros y diseño de tolerancia. En la industria farmacéutica, el diseño delsistema incluye por ejemplo la selección del principio activo y la elección de la vía deadministración para lograr un objetivo específico. Este concepto está contemplado en la ICHQ8 (33). El diseño de tolerancia corresponde en este caso a establecer especificacionespara materias primas y procesos necesarios para alcanzar los objetivos de calidad en elproducto terminado, cuando se observa por ejemplo que algún atributo de las materiasprimas, tiene un efecto crítico sobre la calidad del producto terminado o cuando el rango devariabilidad es desconocido (8).

Definición de Calidad

Existen varias definiciones de calidad, según el diccionario de la real academia española porejemplo, es una propiedad o conjunto de propiedades inherentes a algo, que permiten juzgarsu valor, pero además de las definiciones de diccionario, muchos autores en el tema hanpropuesto sus propias definiciones. Montgomery y Deming, por ejemplo propusieron que lacalidad es multidimensional y por eso es prácticamente imposible definirla como una solacaracterística, Garvin plantea que existen puntos clave con respecto a la calidad, como elrendimiento, la fiabilidad, durabilidad, utilidad, estética, características, calidad percibida yconformidad con las normas. Finalmente Hoyer y Hoyer, recopilaron la información de ochoautores en la materia y lograron categorizar la definición de calidad en los siguientes dosniveles:

Nivel 1: La calidad es una simple cuestión de producción de bienes o de prestación deservicios, cuyas características medibles satisfacen un conjunto fijo de especificaciones queson generalmente definidos numéricamente (calidad de la conformidad, independientementedel cliente).

Nivel 2: Los productos y servicios de calidad son simplemente aquellos que satisfacen lasexpectativas del cliente para su uso o consumo (calidad del diseño, depende del cliente) (8).

En resumen, el nivel 1 apunta a las especificaciones conocidas y el nivel 2 a la satisfaccióndel cliente. Las definiciones de Shewhart, Ishikawa, Feigenbaum y Deming, estáncategorizadas en el nivel 2, mientras que Crosby, estaría categorizado en el nivel 1 ya quedefine la calidad como la conformidad con los requisitos, por ultimo Juran en su definición dela calidad como aptitud para el uso, y ausencia de deficiencias, podría compartircaracterísticas con los dos niveles (8). En la industria farmacéutica, las definiciones decalidad se presentan en dos directrices de la ICH. ICH Q6A que comparte con Juran elenfoque de la aptitud para el uso en los medicamentos (9) y la ICH Q9 que comparte conCrosby el enfoque del cumplimiento de los requisitos (10). De acuerdo a la Sociedad

Americana De Calidad (ASQ), también existen estos dos aspectos, el primero definido comoun producto o servicio carente de deficiencias y el segundo como un producto o servicio conla capacidad de satisfacer las necesidades del cliente (11).


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En cuanto a la industria farmacéutica, la FDA no tiene una definición unificada para lacalidad en los medicamentos, gran parte de la regulación de esta organización para losproductos farmacéuticos se concentran en los rótulos de los medicamentos y las etiquetas,esto para verificar que coincidan con los datos de los estudios presentados por losproductores a la FDA. Durante la elaboración de un nuevo medicamento, la FDA se asegura

de garantizar que los lotes de producción van a tener el mismo rendimiento clínico que loslotes producidos en investigación, en cuanto a dosificación, seguridad y eficacia y que estoeste registrado en la etiqueta. Entonces uno de los aspectos de la definición de calidad parala FDA sería el de medicamentos que ofrezcan un rendimiento y características idénticas alas registradas en la etiqueta, además de no introducir riesgos adicionales debido acontaminantes inesperados (12). Finalmente es evidente que no es posible encasillar ladefinición de calidad en un solo concepto, pero existe una definición técnica fuertementeaceptada según la cual “la calidad es inversamente proporcional a la variabilidad” (13).

Historia de la Calidad

En la década de 1930, Shewhart formuló que los procesos industriales de producciónarrojan datos que pueden ser analizados mediante técnicas estadísticas para comprobar siun proceso está bajo control y por lo tanto estable, o si se ve afectado por causas especialesque deben ser identificadas y eliminadas. Esta fue la base de los gráficos de control, queson una herramienta estadística ampliamente utilizada para evaluar si la variabilidad delproceso sólo se debe a causas fortuitas. Shewhart podría ser considerado como uno de losprimeros que describió claramente la relación causal entre la variabilidad del proceso y lacalidad del producto final, lo que significa que esta última depende del proceso defabricación. (14)

Los Gráficos de Control de Shewhart se han combinado con los índices de capacidad de

proceso, lo que permite evaluar si el proceso es capaz de cumplir con las especificacionesestablecidas y proporcionan una visión del rendimiento del proceso (14).

Deming, un estadista del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos, continúo conel trabajo de Shewhart y se convirtió en líder en el movimiento de calidad tanto en Japóncomo en Estados Unidos. Una de las creencias principales de Deming fue que elmejoramiento de la calidad requiere, ante todo, el compromiso de las altas gerencias, que asu vez motivan a la fuerza de trabajo. Su enfoque está bien documentado en sus 14 puntosdirigidos principalmente a la gestión y podría resumirse de la siguiente manera: hacerénfasis en el cambio, institucionalizar el liderazgo, eliminar el temor en la fuerza de trabajo,romper las barreras entre departamentos, implementar la educación continua y eliminar la

necesidad de la inspección, mediante la aplicación de la calidad en las primeras instanciasde producción y la mejora continua del sistema. Todos los puntos anteriores deben serimpulsados por la administración, quien debe liderar el cambio. Según Deming, la mejora dela calidad no es posible si no está acompañada de conocimiento. Deming propuso unenfoque sistemático para la mejora continua, y su legado ha sido uno de los pilares para losconceptos y sistemas actuales de calidad.


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Juran tenía el mismo punto de vista de Deming con respecto a la responsabilidad de laadministración en la consecución de la calidad. Ambos compartían la creencia de que laadministración es responsable de aproximadamente el 80% de las oportunidades de mejorade la calidad, mientras que la fuerza de trabajo sólo para el 20% restante (14).

Hasta la Segunda Guerra Mundial, la calidad del producto había sido evaluada a través de lainspección unidad por unidad para asegurar la conformidad con los requisitos. El mismoenfoque se mantuvo durante la guerra, sin embargo, el volumen de producción aumentó deforma que era complicada la evaluación de todas las unidades, por lo que se introdujo elmuestreo aleatorio. En esta fase se mantuvo el control de calidad basado exclusivamente enla inspección.

Fue en Japón, donde inicio con más fuerza el paradigma de la calidad que se ha mantenidohasta la actualidad. Tras el final de la Segunda Guerra Mundial, Japón, antes que cualquierotro país, comenzó a implementar procedimientos basados en los planteamientos deconocedores de la calidad americanos como Juran y Deming y el ingeniero japonés Kauru

Ishikawa. Por lo tanto, en la década de 1950 las funciones del control de calidad seexpandieron más allá de simplemente comprobar la calidad del producto final, dando paso alaseguramiento de calidad, que marcó un cambio cultural importante, con un enfoque quehace hincapié en las acciones preventivas. En otras palabras, hubo una transición de"encontrar y corregir o rechazar" hacia "prevenir" (15).

Pronto este paradigma evolucionó para no incluir solo los procesos de fabricación, si notodos los procesos de organización y asociados al personal, para dar a luz al enfoque de"Calidad Total", que en los EE.UU. fue nombrado Gestión de Calidad Total, es decir, elaspecto holístico de las de calidad. El término TQM fue acuñado por un Comando Naval delos Estados Unidos en los años 80 y se ha extendido particularmente a partir de entonces.

TQM es “un sistema estratégico integrado para lograr la satisfacción del cliente queinvolucra a todos los directivos y empleados, y utiliza métodos cuantitativos para mejorarcontinuamente los procesos de una organización” (11).

Un proceso, tal como se define en la norma ISO 9000:2005 punto 3.4.1, es conjunto deactividades mutuamente relacionadas o que interactúan, las cuales transforman elementosde entrada en resultados. Entradas en un proceso son generalmente salidas de otrosprocesos. Los procesos de una organización son generalmente planificados y puestos encondiciones controladas para aportar valor. Un proceso debe ser orientado a objetivos,sistemático, capaz y legítimo (8). Según Montgomery (14), las entradas de un procesopueden ser factores controlables, como la temperatura y el pH, o difíciles de controlar, como

los factores ambientales. Las salidas de un proceso tienen varias características de calidad,que son una medida de su calidad total. El objetivo de cada proceso es proporcionar deforma coherente productos de las características de calidad previstos. En la ISO 9001: 2008se plantea que un sistema completo se compone de los procesos relacionados entre sí, porlo que, además de la consideración de los procesos para la realización del producto, hayque identificar y gestionar los procesos de todo el sistema. Los puntos clave delpensamiento sistémico se pueden resumir como: prestar atención a las interacciones de los


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componentes, conocer la variación estadística de los datos, proyectarse a largo plazo ycooperar, evitando la competencia interna de la organización (16).

En la industria farmacéutica este enfoque de sistemas se ha adoptado solo hasta la últimadécada, a través del marco reglamentario de la FDA, con el enfoque de las BPMfarmacéuticas hacia los sistemas de calidad y la directriz ICH Q10 sobre sistemas de calidadfarmacéutica. En el siglo 21, el concepto de calidad ha ido más allá del sectormanufacturero, hacia áreas como la salud, la educación y el gobierno, y el enfoque de lacalidad ha evolucionado aun más.

Un ejemplo de esta evolución es Seis Sigma (17), una metodología desarrollada porMotorola para mejorar sus procesos de negocio, minimizando los defectos al nivel más bajoposible. Seis Sigma se refiere a la necesidad de reducir la variabilidad y aumentar lacapacidad de proceso al máximo y por lo tanto mejorar la eficiencia en la producción. Porúltimo, la Teoría de Las Limitaciones (TOC) popularizada por EM Goldratt y J. Fox ayudarona seguir avanzando en el enfoque de la calidad. TOC considera que el rendimiento de

cualquier sistema es controlado por su eslabón más débil, por lo que, enfocándose engestionar efectivamente este cuello de botella, la salida de los sistemas puede mejorar (8).

Industria Farmacéutica

La industria farmacéutica enfrenta actualmente severos problemas de calidad, la FDAreporto un incremento del 309% en los medicamentos retirados del mercado entre 2008 y2009. Algunos de estos retiros, pueden ser consecuencia del aumento de inspecciones porparte de la FDA a las instalaciones de producción, pero en su mayoría son causados pordeficiencias en el proceso de fabricación como la baja calidad de la materias primas,problemas de empacado y contaminación en el producto terminado. Un incidente conHeparina que resulto en 484 muertes entre 2007 y 2008, dejo en evidencia las debilidadesde las actuales BPM, en cuanto a la producción y control de calidad de medicamentos deprincipio activo fabricado por proveedores chinos. Adicionalmente algunos inconvenientesen industrias farmacéuticas de Estados Unidos y la Unión Europea, permiten concluir quelos problemas de calidad no son exclusivos de países con producción de bajo costo (18).

La industria farmacéutica es una industria que a diferencia de otras industrias similarescomo las petroquímicas y productoras de insumos químicos (19), sigue confiando en laspruebas de producto final y en la inspección para garantizar la calidad. La industriafarmacéutica se enfrenta actualmente a un cambio, y aunque sus procesos se han hechomás agiles, su respuesta a los cambios no ha sido la mejor, ya que todavía se encuentran

algunos procesos sin automatizar, y la calidad se reduce a nichos específicos de laproducción dejando “puntos ciegos” en el resto de la organizac ión, aunque poco a poco seha comenzado a aplicar y a estudiar el PAT y QbD por algunas industrias (20). Laimplementación de BPM en la industria farmacéutica se ha hecho habitual y sistemática,algunos autores han intentado introducir el concepto de variación y entropía evidenciandomediante modelos que esta puede influir significativamente en las características de calidadde un producto, si no se tienen en cuenta las desviaciones del proceso (21).


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Existe un proceso secuencial establecido de cuatro pasos para la producción demedicamentos, normalmente la industria farmacéutica está dividida en las siguientes etapas:fabricación, cuarentena, pruebas y liberación al mercado. Esta práctica se aplica paramaterias primas involucradas en el proceso y los ensayos a producto terminado paracomprobar que cumpla con unas características predefinidas. En todos los casos, las

pruebas para detectar defectos se realiza después del proceso de fabricación o al final deuno de sus pasos, esto es lo que conocemos como control de calidad (22).

El inconveniente de las pruebas de control de calidad es que se basa en las inspección delresultado final, por lo que, cuando se detecta el fallo, ya los productos han sido elaborados,esto la hace una actividad costosa y poco fiable, es reactiva y no da respuestas de cómo seprodujo el error y mucho menos de cómo se puede corregir (23). Además, este control decalidad no asegura que un producto defectuoso no será liberado, por lo que se hanpresentado tantos retiros de productos del mercado. Este enfoque no permite la mejora de lacalidad, ya que cuando un producto sale de la puerta de su proveedor, es demasiado tardepara hacer algo con respecto a su calidad.

Las industrias que se basaban en “control de calidad” y cambiaron luego a uti lizar SeisSigma, notaron que alrededor del 80% de los problemas de calidad detectados podríanmitigarse desde la fase de diseño. Esto debe tenerse en cuenta ya que los costos de calidadpueden representar entre el 15% y el 30% de los costos totales (24). En la práctica sinembargo no es posible producir unidades idénticas después de repetir varias veces elproceso, esta salida inevitable del proceso se llama variabilidad y puede estar sujeta acausas inherentes al proceso, lo que se refiere a la variación natural o a causas especiales,que se pueden atribuir a eventos atípicos o cambios en el proceso (25).

Las fuentes de variación en un proceso pueden ser los operarios, equipos, materiales,

métodos y sistemas de medición (2). Un proceso que opera bajo el efecto solo de causascomunes, se dice que está bajo control estadístico, es decir, que es estable o predecible. ElControl Estadístico de Procesos (SPC), utiliza herramientas graficas útiles para diagnosticary determinar el estado de un proceso, ya que esta variabilidad es de suma importancia en eldiseño de procesos, es fundamental tenerla en cuenta. Si se carece de esta información, sepodría diseñar un proceso que funciona bajo condiciones de laboratorio, pero nonecesariamente en condiciones reales de operación.

La variabilidad del proceso es una de las principales causas que afecta los tiempos deproducción, costo de procesos y producto, rendimiento del proceso y en última instancia, lasatisfacción del cliente. A pesar de la importancia de controlar la variabilidad, la falta de

control de la misma es un problema que todavía enfrenta la industria farmacéutica, según laFDA (2).

Se ha llegado a la conclusión de que la reducción de los costos y tiempos de producción delas industrias farmacéuticas solo será posible si se tiene en cuenta la variabilidad de losprocesos (26). Sin embargo, desafortunadamente, actualmente no existe un gran flujo deinformación entre las operaciones farmacéuticas, es decir, clínicas, establecimientos


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comerciales y entidades regulatorias de calidad, lo que limita la implantación de esteenfoque.

Todos los problemas de producción descritos, fueron expuestos por la FDA en su informe deBPM (27). Según este informe, los procesos son demasiado estáticos, no se entiende muybien la funcionalidad de los materiales con respecto al proceso, frecuentemente se elaboranproductos fuera de los limites de especificación, existe mucha variabilidad en los sistemasde medición, se observa dificultad para diferenciar entre la variabilidad de las causasinherentes y las causas especiales y la información necesaria para la mejora continua seaísla en diferentes departamentos.

La iniciativa de Tecnología Analítica de Procesos (PAT) emitida por la FDA en el 2003,recomienda a la industria farmacéutica el desarrollo y empleo de nuevas tecnologías en laproducción y cualificación de productos farmacéuticos.(28) Esta iniciativa abre nuevasperspectivas a la aplicación de tecnologías innovadoras en el control de calidad yprocesamiento de materias primas, producto en proceso y producto terminado, El PAT

enfatiza en que todos los esfuerzos de monitoreo deben enfocarse directamente en elproceso y no después de cada paso de producción. En los últimos años, han surgidoalgunas aplicaciones basadas en los conceptos del PAT, estas aplicaciones se basanprincipalmente en espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR), que permite realizar análisiscualitativos de materias primas, isómeros ópticos, homogeneidad y contenido de agua porejemplo. (29)

Recientemente la FDA desarrollo también un sistema basado en la revisión de preguntas(QBR) para la evaluación química, de manufactura y control (CMC) en la aplicación denuevos medicamentos. QBR es un sistema de evaluación de calidad relativamente nuevoque se basa en los atributos críticos de calidad en productos farmacéuticos. Se trata de la

implementación concreta y practica de los principios fundamentales de las buenas prácticasde manufactura para el siglo 21(6) y las iniciativas de la Calidad de Diseño (QbD) (30), estesistema se viene implementando desde el año 2007. El objetivo de QBR es asegurar que losproductos genéricos, son diseñados apropiadamente y son equivalentes a los productos dereferencia y que se tiene control durante todo el proceso de elaboración, incluyendo tambiénel empaque, garantizando la calidad, identidad y pureza del mismo. Los principiosfundamentales de este sistema son desarrollar la calidad desde el diseño, incluyendo lafabricación y desarrollo y confirmar mediante pruebas; utilizar el enfoque basado en riesgospara aprovechar de la mejor forma los recursos económicos, el tiempo y el esfuerzo; mejorarla información científica disponible y la comunicación entre las partes interesadas (30).

Los principales beneficios del sistema QBR son asegurar la calidad del producto a través deldiseño y las especificaciones basándose en el desempeño, facilitar la mejora continua,mejorar la calidad de las revisiones del CMC (Química, Manufactura y Controles) y reducir eltiempo de revisión del CMC. (6) teniendo en cuenta que para los años 2005 y 2006, la FDAen su oficina de medicamentos genéricos, recibió aproximadamente 3000 CMC por año,esta combinación de pasos de fabricación fijos y por lo tanto inflexibles, además de lasextensas pruebas es lo que asegura la calidad de los productos en el sistema tradicional.


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Debido a estas especificaciones rígidas e inflexibles, en muchas ocasiones se impide laliberación de productos que podrían llegar a tener rendimientos clínicos aceptables. (30)

En los últimos años la industria farmacéutica se ha enfocado en fortalecer la eficacia de susprocesos mediante TQM por ejemplo y se ha olvidado de la eficiencia del “justo a tiempo”

(JIT) por ejemplo. Las compañías intentan hacer maquinas que funcionen mejor y procesosmás estables y dejan de lado el objetivo de mantener un inventario mínimo. JIT tiene comoobjetivo la reducción de cualquier tipo de desperdicio, especialmente reduciendo inventariosy demoras en el proceso de producción, JIT se ha convertido en un elemento crucial paravarias compañías del sector para mejorar su productividad sin necesidad de tener grandesinventarios (18). Lo cual también generaría una importante ventaja competitiva.

Directrices de la industria farmacéutica.

La necesidad de cambiar el paradigma establecido actualmente en los procesosfarmacéuticos ha sido evidenciada por la FDA. Por esta razón, se publico la iniciativa de lasBPM para el siglo 21, en agosto de 2002, con la intención de acelerar la implementación demétodos modernos de producción, más precisos, eficaces y capaces de satisfacer al clientemejorando la calidad (27). Parte de esta iniciativa, es la guía (PAT) de Tecnología de

Análisis en Proceso para la industria (2), que describe un marco normativo que fomenta eldesarrollo e implementación de enfoques innovadores en el desarrollo farmacéutico,elaboración y aseguramiento de calidad. La guía plantea los avances que han tenido lugaren la ingeniería, los sistemas de gestión de calidad, gestión de riesgos, proporcionandonuevas herramientas para garantizar la calidad en la fabricación. Estas nuevas herramientaspermiten a los fabricantes, detectar, analizar, corregir y prevenir problemas además demejorar continuamente los procesos de fabricación. Además la Unión Europea realizo en el2008 una publicación de BPM, también con un enfoque hacia la gestión de riesgos de

calidad, involucrando tanto a la industria farmacéutica como a entidades reguladoras (31).

Un movimiento hacia el desarrollo basado en la ciencia y la fabricación a nivel internacionalfue planteado también por la ICH en el 2003, estas publicaciones pretenden el desarrollo deun sistema de calidad farmacéutica armonizado, aplicable a todo el ciclo de vida delproducto, haciendo hincapié en un enfoque de gestión de riesgos y ciencia. ICH hadesarrollado tres directrices que apoyan esta visión, el ICH Q8 en desarrollo farmacéutico,ICH9 en gestión de calidad y riesgos y el ICH Q10 en sistemas de calidad (10-32-33).

El ICH Q8 muestra en todos los casos, que el producto debe estar diseñado para satisfacerlas necesidades de los pacientes. Los estudios de desarrollo farmacéutico deben estar

dirigidos a conocer los atributos de los materiales, las opciones de procesamiento y losparámetros de proceso. Así entonces es posible el desarrollo de decisiones regulatoriasbasadas en el riesgo que faciliten la mejora de los procesos de fabricación. El concepto deCalidad de Diseño (QbD) (22), se presenta en una guía ICH Q8, este se define como unenfoque sistemático para el desarrollo, comenzando con unos objetivos definidos y hacehincapié en el conocimiento tanto del producto como del proceso, además del control decalidad, todo esto basado en sólidos principios científicos y de gestión, tanto de calidadcomo de riesgos. En el ICH de describen los elementos a utilizar para dar un enfoque de


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QbD (33). El candidato, debe definir inicialmente el objetivo de calidad y luego identificar los Atributos de Calidad Críticos (CQAs), es decir, las propiedades, físicas, químicas, biológicaso microbiológicas u otras características del producto terminado que deben estar dentro deun límite, rango o distribución adecuado (24), que garantice la calidad del producto. Luegolos “Pocos Triviales” de acuerdo con el principio de Pareto, de los atributos de los materiales

y los parámetros del proceso que tienen un impacto sobre los CQAs, deben ser identificados junto con las relaciones funcionales que describen sus efectos sobre las CQAs. Esto basadoen el uso de conocimiento previo, en experimentación y evaluación de riesgos. El conocer elproceso puede ser útil en la evaluación de riesgos y en la reducción de los mismos,mediante el desarrollo de una estrategia de control adecuada, que permita el seguimiento ycontrol del producto en tiempo real. Este enfoque facilita la mejora continua y la innovaciónen todo el ciclo de vida del producto (33).

ICH Q8 presenta una base para la mitigación de riesgos a través de la comprensión delproceso y del producto en profundidad obtenida durante el desarrollo del productofarmacéutico, mientras que la ICH Q9 desarrolla principios de algunas de las herramientas

de gestión de riesgos de calidad, lo cual es un procesos sistemático para la evaluación,control y revisión de los riesgos de calidad en un medicamento durante todo su ciclo de vida.Un enfoque efectivo de la gestión de riesgos de calidad. Una efectiva gestión de riesgos decalidad puede asegurar para el paciente un producto de alta calidad, al proporcionar unmedio dinámico de identificar y controlar posibles problemas de calidad durante el desarrolloy la fabricación. Además, el uso del sistema puede mejorar la toma de decisiones cuando seplantea un problema de calidad y permite tomar estas decisiones basadas en el riesgo deforma más eficaz y coherente, para los entes reguladores y la industria (10).

ICH Q10 complementa ICH Q8 e ICH Q9. Un proceso diseñado adecuadamente, necesitaoperar en una planta adecuadamente gestionada por un sistema de calidad eficaz. ICH Q10

establece un modelo de sistema de gestión de calidad farmacéutica que facilita lainnovación y la mejora continúa en todo el ciclo de vida del producto y podría favorecer elvínculo entre las actividades de desarrollo y fabricación. Los pilares de este sistema son lagestión del conocimiento y la gestión de riesgos de calidad.

La guía PAT y las ICH Q8 Q9 y Q10 crean un marco normativo que fomenta la orientacióncientífica, el pensamiento estadístico y la gestión del conocimiento, en el desarrollo yfabricación, cuyos beneficios son el aseguramiento de un producto final de calidad aceptabley la posibilidad del control en tiempo real, mejorando la eficiencia a través de la comprensióny gestión de la variabilidad y por lo tanto la reducción, de tiempos de proceso, desechos,reprocesos, gasto de energía, uso innecesario de materiales y un incremento en la

capacidad de proceso (27).

Los beneficios de estos sistemas podrían traducirse significativamente de forma económica.Una afirmación de Juran, fue que en los Estados Unidos un tercio del trabajo realizado,consiste en hacer de nuevo lo que ya se había hecho antes, dependiendo de la industria elcosto de la calidad es responsable del 20% al 40% de los esfuerzos totales (35). En el áreafarmacéutica, se estima que implementando sistemas eficientes y de mejora continua el


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ahorro podría llegar a los 90 Billones de Dólares, lo que equivale al costo actual dedesarrollar entre 80 y 90 nuevos medicamentos al año (27).

Conocer el proceso también facilita la transferencia de productos entre sitios de fabricación ypermite estimar y controlar los efectos de escalar. En el entorno global actual, esto esparticularmente importante, ya que en muchos casos, los medicamentos deben sertransferidos de un lugar a otro en alguna etapa de su fabricación o desarrollo. Por otra partelas fusiones, adquisiciones y algunos otros factores han aumentado la frecuencia con la quelas organizaciones farmacéuticas transfieren productos o procesos de una locación a otra(26).

Otro de los desafíos más grandes para la industria farmacéutica en la actualidad es lapresión de las autoridades sanitarias para reducir el precio de los medicamentos, estaintenta responder a estos desafíos utilizando herramientas como la contratación externa.(34) el gran reto que enfrenta la industria farmacéutica es el de producir medicamentos decalidad y al mismo tiempo reducir los costos drásticamente, como resultado la contratación

externa ha crecido drásticamente en la industria farmacéutica, la tercerización se hadesplazado de empaques primarios y secundarios a incluso la fabricación y formulación deproductos farmacéuticos. Se ha estimado que para el año 2007 la producción de dosisfarmacéuticas en Estados Unidos tenían un valor de 83 millones de dólares de los cualesentre 8 y 12 millones es subcontratado, la fuerte competencia en los precios ha obligado a laindustria a mover sus operaciones de fabricaciones a otros países como por ejemplo laIndia. (34) La subcontratación o tercerización en la producción de productos farmacéuticosgenera el riesgo de pérdida de control en los procesos y por ende en la calidad de losproductos, esto ha generado parte de los retiros de productos farmacéuticos del mercado,ya que se hace complicado el control en la producción si esta es subcontratada. (34)

Aporte y Discusión

En un mercado donde las empresas se mantienen en la búsqueda de su potencial y lamejora de su competitividad, si se toman las dos definiciones básicas de calidadconsolidadas por varios autores y establecidas por la Sociedad Americana de Calidad (ASQ)(11), es evidente que debido a la alta competencia entre industrias y a las exigencias de losclientes, es más útil la aplicaciones del concepto de “Nivel 2” debido a que un producto

puede cumplir con las especificaciones pero eso no significaría necesariamente lasatisfacción del cliente como se plantea en el “Nivel 1”, ya que las especificaciones se

mantienen constantes o cambian a un ritmo muy lento y no permiten mantenerse vigentescon las necesidades cambiantes del cliente, en la segunda definición es claro que lo más

importante es la satisfacción del cliente y siendo así el objetivo de la producción debe ser elde interpretar las necesidades de sus consumidores e intentar reflejarlas en lascaracterísticas de nivel técnico. Según Ishikawa no es posible simplemente diseñar un“buen” producto, si no sabe que es “bueno” para el cliente, por lo tanto la calidad debe

reflejar cómo se han transformado las necesidades del cliente en características físicas deun producto (8).


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Los aportes de Shewhart, Deming, Juran y otros importantes autores de la calidad han sidode gran influencia en la forma en que las industrias perciben la calidad, pero la adopciónplena de sus conceptos fue gradual. La calidad ha evolucionado de tal forma que lamentalidad de que el producto es lo único importante, ha cambiado y se tienen en cuentaahora, todos los sistemas involucrados en una organización, ya que el primero es un

resultado de estos últimos. La importancia de los sistemas reside en la forma en que suscomponentes se unen y se interconectan para cumplir su propósito. Deming identifico desdeel principio la importancia de la teoría de sistemas como parte integral de su concepto deconocimiento profundo, por lo que, en su quinto punto de la gestión, incita a la mejoracontinua del sistema de producción con el fin de mejorar la calidad y la productividad, con loque disminuye constantemente los costos (37). Para entender cómo funciona la teoría desistema en la calidad, se debe tener en cuenta que sistema es más que la suma de suscomponentes, el asunto esta más relacionado como sus interacciones. Por lo tanto, unaorganización debe identificar sus componentes, pero lo más importante, debe gestionar susinteracciones, ya que estas últimas son responsables de las características de produccióndel sistema (32).

En la industria farmacéutica, al parecer no ha sido posible encasillar el total de lasorganizaciones hacia los nuevos paradigmas de la calidad. Las industrias farmacéuticasaportan gran conocimiento e información, esta se recopila durante la investigación y eldesarrollo de nuevos medicamentos y formulas, pero aunque la información producida por laindustria se duplica cada cinco años en promedio, solo el 10% de esta información estáenfocada a la mejora de la competitividad en general y la calidad en la producción (38). Si seutilizaran estos recursos de investigación y desarrollo para la mejora continua de la calidad,posiblemente los costos de calidad se disminuirían y esto permitiría el desarrollo de nuevosmedicamento o alternativas farmacéuticas. Además para muchas empresas el desarrollo yejecución de políticas de calidad puede ser una tarea desalentadora, con frecuencia estaspolíticas terminan siendo ineficaces y no son del todo entendidas por los empleados.Estándares como la ISO 9001 definen claramente la necesidad de una política de calidadcomo parte de las responsabilidad en la gestión y esto aplica claramente para las industriasfarmacéuticas y aunque la mayoría de empresas no parecen tener inconveniente en laformulación de estas políticas de calidad, su ejecución y mantenimiento es algo mas difícil.(39)

La guía PAT y las ICH Q8, Q9 y Q10, facilitan la introducción de nuevas tecnologías paramejorar la eficiencia y la efectividad de diseño de procesos, para el control y aseguramientode calidad. Pero a pesar de la urgente necesidad y los beneficios evidentes de cambiar el

esquema de desarrollo y fabricación farmacéutico, además de los métodos de inspección yvigilancia, hacia una gestión basada en el conocimiento y un mayor nivel de aseguramientode la calidad del producto, parece que una parte de la industria tiene una interpretación unpoco diferente de esta normatividad. Critican que los esfuerzos de implementación setecnologías de análisis en línea reemplazando los análisis post producción en el laboratorioy no en el control y reducción de la variabilidad (40). Como se mencionaba anteriormente noexiste un buen grado de comunicación entre los diferentes sectores involucrados en elnegocio de los productos farmacéuticos, por tal motivo, es posible que aunque los entes


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reguladores tengan el conocimiento en los temas de calidad y puedan aplicar un marcoteórico al respecto, no estén íntegramente relacionados con los procesos productivos de losfabricantes. La calidad no viene de la inspección, si no de la mejora en los procesos deproducción. Además al realizar un barrido por la bibliografía al respecto, es notorio que sololas grandes potencias aportan al tema de la calidad y a la modificación de este paradigma,

así, las industrias con producciones menores o ubicadas en países en proceso dedesarrollo, tienen de inicio una desventaja competitiva con el resto de las industrias. Aunquelas buenas prácticas se aplican a todas las organizaciones de la salud, como un esfuerzoexhaustivo y sistemático, en laboratorios, centros clínicos e industrias fabricantes demedicamentos para garantizar el Aseguramiento de la Calidad en todo el mundo y muchasestán guiadas por el enfoque de Buenas Prácticas de Manufactura de la OMS, en ocasioneslas organizaciones generan su propio enfoque, teniendo en cuenta solo los parámetros debase, ya que conocen las necesidades de sus usuarios y consumidores, lo que no permiteque este tipo de prácticas sean homogéneas para todas las industrias y suele generaralgunas brechas. (21)

El entorno actual presenta muchos desafíos, como la globalización, las políticas verdes, loscrecientes costos de energía, las tecnologías de la información, la gestión del conocimiento,los servicios basados en internet y las necesidades de los clientes individuales. Queda porver cómo estas nuevas tendencias afectarán el paradigma de la calidad en un futuropróximo para todos los sectores y en particular la industria farmacéutica. Para que unaempresa en la industria farmacéutica pueda considerarse como una empresa competitivadebe adaptarse rápidamente a los cambios y seguir protocolos y guías emitidas por lasautoridades regulatorias satisfactoriamente. (41)

Conclusiones

Aunque los conceptos de calidad, como el control, aseguramiento, mejoramiento y gestión,se han ido modificando y estableciendo a lo largo del tiempo, no han tocado todas las áreasde producción, como por ejemplo la industria farmacéutica, debido posiblemente a lasdiferencias en los entes que las regulan y en las necesidades especificas de los clientes.

La industria farmacéutica, presenta cierto retraso con respecto a otras industrias demanufactura en cuanto a la aplicación de conceptos modernos de calidad, por lo que losrecursos no son suficientes para que el desarrollo e investigación científica permita el rápidoavance y la producción de nuevos medicamentos. Muchas de las nuevas tendencias de lacalidad en la industria farmacéutica no han sido adoptadas de igual forma por todas lasorganizaciones, lo que impide que exista una homogeneidad en el funcionamiento y enfoque

del sistema.

En cuanto a las directrices identificadas, aplicables para el paradigma de la calidad, estasestán basadas principalmente en publicaciones de la FDA y el ICH, por lo que los focosestán principalmente en Estados Unidos, Europa y Japón. Los países suramericanos,africanos y demás asiáticos, no parecen influencia en la construcción de este paradigma.


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Documents

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