La Fibrillazione atriale: La Fibrillazione atriale: terapia antitromboticaterapia antitromboticaterapia antitrombotica terapia antitrombotica

con i nuovi anticoagulanti con i nuovi anticoagulanti oralioralioraliorali

Angelo Sante BongoAngelo Sante Bongo

Farmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCA

enoxaparinfondaparinux

bivalirudin

enoxaparinfondaparinux

bivalirudin

ASAASA +UFH+UFH +Thyenop.+Thyenop. +IIb/IIIa inhib+IIb/IIIa inhib

bivalirudinbivalirudin

inhib.inhib.

berlin

19601960 20072007

Farmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCAFarmaci antitrombotici nelle SCA

PrasugrelPrasugrel

Thyenop.Thyenop. TicagrelorTicagrelorClopidogrel ??Clopidogrel ??

20072007 20112011

N Engl J Med 2009;361(12):1139-51

N Engl J Med August 10, 2011

N Engl J Med August 28 2011N Engl J Med August 28, 2011

Atrial Fibrillation Ph 3 St d Ti liPhase 3 Study Timelines

Rivaroxaban Edoxaban

ROCKET AFPublished

August 2011

ROCKET AFPublished

August 2011RE-LY

P bli h d 2009RE-LY

P bli h d 2009

Dabigatran ENGAGE AF TIMI 48

Study ongoingExpected 2012

ENGAGE AF TIMI 48Study ongoingExpected 2012August 2011 August 2011 Published 2009Published 2009 Expected 2012Expected 2012

2009 2010 2011 2012

AVERROESPublished

AVERROESPublished

ARISTOTLEPublished

ARISTOTLEPublishedPublished

February 2011Published

February 2011Published

August 2011Published

August 2011

Apixaban

Disegno e caratteristiche dello studio

Parametro RELY ROCKET-AF ARISTOTLEDisegno dello studio: Multicentrico (951 centri),

randomizzato, utilizzo di warfarin in aperto, dosaggi di dabigatran in doppio cieco (PROBE)

Multicentrico (1178 centri), randomizzato, doppio cieco, doubledummy

Multicentrico (1030 centri), randomizzato, doppio cieco,double dummy

Pazienti sottoposti alla randomizzazione

18.113 14.264 18.201

Endpoint primario Composito di ictus (ischemicoed emorragico) ed embolia

Composito di ictus (ischemico ed emorragico) ed embolia sistemica

Ictus ed embolia sistemica

sistemica

Durata del follow up(media anni)

2.0 1.8 1.9

Endpoint primario di Sanguinamenti maggiori, Composito di sanguinamenti Sanguinamenti maggiorip psicurezza

g gg ,inclusi i sanguinamenti pericolosi per la vita e quelli fatali

p gmaggiori e non maggiori clinicamente rilevanti

g gg(criteri ISTH)

Età (anni) 71.5 (media) 73 (mediana) 70 (mediana)

Clearance della creatinina(mediana, ml/min)

68 67 Non riportato

CHADS Score (medio) 2.1 3.5 2.1

TTR (medio%) 64 55 62

Analisi/analisi statistica Popolazione Intention to treat •Popolazione Per protocol*•Popolazione Intention to treat‡

Popolazione Intention to treat

Temi affrontati nel Position PaperTemi affrontati nel Position Paper

1. FIBRILLAZIONE ATRIALE: DALLA FISIOPATOLOGIA DEL TROMBOEMBOLISMO AI MECCANISMI D’AZIONE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

2. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO DI ICTUS E DI SANGUINAMENTO NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

3. LIMITI DELLE ATTUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE DI PREVENZIONE DELL’ICTUS CEREBRALE NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE

4 EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA FIBRILLAZIONE4. EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA FIBRILLAZIONEATRIALE: DATI DAGLI STUDI CLINICI

5. INDICAZIONI, PRECAUZIONI, APPLICAZIONI PRATICHE E COSTO-EFFICACIA NELL’USO DEI NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI

FIBRILLAZIONE ATRIALE: DALLA FISIOPATOLOGIA DEL TROMBOEMBOLISMO AI MECCANISMI D’AZIONE DEI NUOVI

ANTICOAGULANTI ORALI

FIBRILLAZIONE ATRIALE: DALLA FISIOPATOLOGIA DEL TROMBOEMBOLISMO AI MECCANISMI D’AZIONE DEI NUOVI

ANTICOAGULANTI ORALI

Novel AnticoagulantsNovel Anticoagulants

TFPI (tif i )TFPI (tif i )TFPI (tifacogin)TFPI (tifacogin)rNAPc2rNAPc2

TF/VIIaTF/VIIa

XX IXIXTTP889TTP889

AptamerAptamer/antidote/antidoteRivaroxabanRivaroxaban

ApixabanApixabanLY517717LY517717

IXaIXaVIIIaVIIIa APC (APC (drotrecogindrotrecogin alfaalfa))sTMsTM (ART(ART 123)123)

AptamerAptamer/antidote/antidote

FondaparinuxFondaparinuxId iId i

YM150YM150DUDU--176b176bTAK 442TAK 442 XaXa

VaVaATIIIATIII

sTMsTM (ART(ART--123)123)

IdraparinuxIdraparinux813893813893

OtamixabanOtamixabanIIIIATIATI--59235923

DabigatranDabigatranAZD0837AZD0837

DXDX--9065a9065aIIaIIaArgatrobanArgatroban

Adapted from Turpie and Adapted from Turpie and WeitzWeitz & Bates,& Bates, J J ThrombThromb HaemostHaemost 20072007

FibrinFibrinFibrinogenFibrinogen

Novel AnticoagulantsNovel Anticoagulants

ManthaMantha et al. et al. Clinical pharmacology & Therapeutics VOLUME 93 NUMBER 1 January 2013

Disegni di studio a confrontoROCKET AF RE-LY ARISTOTLE AVERROES

dg

Numero di pazienti 14,264 18,113 18,201 5,599

Obiettivo statistico Non-inferiorità Non-inferiorità Non-inferiorità Superiorità

Gruppi di studio 2 3 2 2

Cecità doppio-cieco PROBE/doppio-cieco doppio-cieco doppio-cieco

Controllo Warfarin(INR 2 3)

Warfarin(INR 2 3)

Warfarin(INR 2 3) ASAControllo (INR 2–3) (INR 2–3) (INR 2–3) ASA

Dosaggi20 mg od

15 mg od (CrCl 30-50 ml/min)

110 mg bido 150 mg bid

(2 bracci)

5 mg bid2.5 mg bid (≥2 criteri: ≥80 anni; ≤60 kg; creatininemia ≥1,5mg/dL) ( ) g; , g

Tipologie di AF FANV FANVTutti tranne

valvolemeccaniche

FANV

Periodo diosservazione perl’analisi statistica

FU 30 ggincluso inanalisi ITT

FU 30 ggNON

incluso inanalisi ITT

FU 30 ggNON

incluso inanalisi ITT

FU 30 ggNON

incluso inanalisi ITT

1. Patel et al, 2010; 2. Connolly et al, 2009; 3. Granger et al, 2011; 4. Connolly et al, 2011

Fattori di rischio a confronto

Fattore di rischio (%) ROCKET AF1,2 RE-LY3 ARISTOTLE4,6 AVERROES5( )

CHF o LVEF ≤35% 62% 32%* 35%* 39%*

Ipertensione 91% 79% 87% 87%

Età anni Mediana 73 Media 72 Mediana 70 Media 70

Diabete mellito 40% 23% 25% 20%

Ictus, TIA pregressi 55% 20% 19% 14%

0/1 1% 0: 2,5% 1 34 0% 0/1 36 2%CHADS2

0/1: <1%2: 13,0%

≥3: 86,9%

0: 2,5%1: 29,4%2: 35,6%

≥3: 32,4%

≤1: 34,0%2: 35,8%

≥3: 30,2%

0/1: 36,2%2: 35,7%

≥3: 28,0%

CHADS2 - media 3,5 2,1 2,1 2,0/2,1*

16

*Solo CHF

C f t t l lConfronto tra molecoleDABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

Inibitore diretto Inibitore diretto Inibitore direttoMeccanismo d’azione

Inibitore diretto

Trombina

Inibitore diretto

FXa

Inibitore diretto

FXa

Biodisponibilità 6.5% 80-100% 50%

Via di somministrazione Orale Orale Orale

Pro-farmaco SI NO NO

Interazioni alimentari NO NO NO

Clearance renale 85% 33% 25%

E i it (T ) 14 17 h 5 13 h 10 15 hEmivita (T1/2) 14-17 h 5-13 h 10-15 h

Tmax 0.5-2 h 2-4 h 1-3 h

CYP3A4 inibitori CYP3A4 inibitoriInterazioni

farmacologiche

P-gp inibitori

P-gp induttori

CYP3A4 inibitori

CYP3A4 induttori

P-gp inibitori

CYP3A4 inibitori

CYP3A4 induttori

P-gp inibitori

BackgroundNonostante Rivaroxaban e Dabigatran abbiano una vita di l i b i i di i

gmedia relativamente breve, in casi di grave sanguinamento o di necessità di intervento urgente potrebbe essere utile poterne neutralizzare l’attività anticoagulante in manierapoterne neutralizzare l attività anticoagulante in maniera rapida.Ad oggi, nessuno studio sull’uomo ha testato l’efficacia diAd oggi, nessuno studio sull uomo ha testato l efficacia di un antidoto.Attualmente, come da RCP, è possibile in casi di emergenza , , p gla somministrazione di concentrato di complesso protrombinico (PCC), concentrato di complesso

bi i i ( PCC) di f VIIprotrombinico attivato (aPCC) o di fattore VIIa ricombinante (rFVIIa); tuttavia, la raccomandazione si basa su limitati dati pre-clinicisu limitati dati pre-clinici.

Eeremberg et al., Circulation 2011

A T AF Antithrombotic Treatments in

non valvular AF (4.845 pts)

OACNone Other ATT

RELY Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg Warfarin

CHADS2 Mean0-1 (%)2 (%)

2.12.132.632.634.734.7

2.22.232.232.235.235.2

2.12.130.930.937.037.0

3+ (%) 32.732.7 32.632.6 32.132.1

ROCKET AF Rivaroxaban WarfarinROCKET AFCHADS2 Mean

2 (%)3 (%)

3.53.513134343

3.53.5131344443 (%)

4 (%)5 (%)6 (%)

43432929131322

44442828121222

3+3+87%87%

( )

ARISTOTLE Rivaroxaban Warfarin

CHADS2 Mean0-1 (%)2 (%)

2.12.13434

35.835.8

2.12.13434

35.835.8

C. Michael Gibson, M.S., M.D.C. Michael Gibson, M.S., M.D.

( )3+ (%) 30.230.2 30.230.2

Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N EnglEngl J Med. 2009;361:1139J Med. 2009;361:1139--1151; Granger C et al, N Eng J Med; 20111151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011

Comparison of Trial MetricsComparison of Trial Metrics

RE LY ROCKET AF ARISTOTLERE-LY ROCKET AF ARISTOTLE

Time in 64%64% MeanMean 55%55% Mean 62%Mean 62%Therapeutic Range (TTR)

4467% 67% warfarinwarfarin--experiencedexperienced

61% 61% warfarinwarfarin--naïvenaïve

5555Median 58%Median 58% Median 66%Median 66%

C. Michael Gibson, M.S., M.D. Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011

L’uso dei NAO è utileL uso dei NAO è utile..

32

i id C 20 3Linee guida AIAC 2013

Nei pazienti warfarin-naïve i nuovi anticoagulanti orali sono da preferire al warfarin in presenza di:sono da preferire al warfarin in presenza di:– difficoltà logistiche nell’effettuare il monitoraggio della TAOdella TAO,– pregresso ictus ischemico,

i i i– pregressa emorragia intracranica,– giovane età,– paziente candidato a cardioversione elettrica.

Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24038

i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Nei pazienti warfarin-experienced è proponibile lo switch ai

nuovi anticoagulanti orali in caso di:diffi l à l i i h ll’ ff il i i d ll– difficoltà logistiche nell’effettuare il monitoraggio della

TAO,l bilità d ll’INR– labilità dell’INR,

– impiego giornaliero di basse dosi di warfarin (8-10 mg/settimana)mg/settimana),– pregressa emorragia maggiore (escluse le emorragie gastrointestinali)gastrointestinali),– qualità subottimale della TAO (tempo trascorso all’interno del range terapeutico <60%),a e o de a ge e apeu co 60%),

Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24039

i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Nei pazienti warfarin-experienced è proponibile lo switch

ai nuovi anticoagulanti orali in caso di (continua):– impiego a lungo termine di farmaci interferenti con il warfarin e non interferenti con i nuovi

l lanticoagulanti orali,– pregressa emorragia cerebrale in corso di terapia con warfarin con INR in range terapeutico,– pregresso ictus/TIA in corso di terapia con warfarin con INR in range terapeutico

Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24040

i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Con l’ingresso nella pratica clinica dei nuovi

anticoagulanti orali la gestione della terapia g g panticoagulante in occasione di interventi chirurgici o manovre invasive risulterà piùchirurgici o manovre invasive risulterà più semplice, in quanto sarà sufficiente la

i d l f d 8h isospensione del farmaco da 24 a 48h prima della procedura in base al rischio emorragico, senza necessità di embricazione con eparinap

Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24041

i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Recentemente è stato testato l’impiego di

dabigatran in corso di ablazione gtranscatetere. Pur essendo i dati della letteratura al riguardo contrastanti il nuovoletteratura al riguardo contrastanti, il nuovo anticoagulante orale al dosaggio di 150 mg bid d b i t i 6hbid, sospeso ed embricato con eparina 36h prima della procedura e ripreso 22h dopo la procedura, è risultato sovrapponibile al warfarin per efficacia e sicurezza.p

Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24042

i id C 20 3Linee guida AIAC 2013Nei pazienti affetti da FA candidati a cardioversione

elettrica, il dabigatran 110 mg o 150 mg bid per almeno 3 settimane preprocedura e per 4 settimane postprocedura può essere utilizzato in alternativa al warfarin per la prevenzione del rischio tromboembolico (Tabella 23).

Ne è stata, infatti, dimostrata la stessa efficacia del warfarin, con un rischio di sanguinamenti , gstatisticamente inferiore in caso di utilizzo del dosaggio 110 mg bid.gg g

Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24043

i id C 20 3Linee guida AIAC 2013

FA non databile

Raviele et al. G Ital Cardiol 2013;14(3):215-24044

ConclusioniÈÈ particolarmente importante conoscere come iniziare la terapiacome effettuare lo switching da warfarin,quali pazienti lasciare in warfarin, come e quando

effettuare la cardioversione,l’ablazione transcatetere o la chiusura dell’auricola, le interazioni con farmaci ed alimenti e come migliorare l’aderenza alle prescrizioni ed evitare g pl’interruzione della terapia.Il rischio emorragico ,con un occhio al monitoraggio g , gg

laboratoristico della funzione renale ed epatica, descrivendo quando interrompere questi farmaci prima delle diverse chirurgie o come trattare i pazienti con sanguinamenti lievi o importanti. 46