Le rapport fait des recommandations concernant de nouveaux schmas thrapeutiques contre les leishmanioses viscrale et cutane, lutilisation de tests de diagnostic rapide, la prise en charge dtaille de la co-infection leishmaniose-VIH et la prise en considration de facteurs sociaux et lis aux changements climatiques en tant que facteurs de risque de propagation accrue.

Au nombre des recommandations relatives la recherche figurent lapprofondissement des connaissances pi-dmiologiques et des tudes cliniques pour remdier au manque de schma thrapeutique reposant sur des donnes probantes pour les formes cutane et muco-cutane de leishmaniose et la leishmaniose cutane post kala-azar (LCPKA).

Ce rapport contient des indications claires sur la mise en oeuvre des recommandations et devrait galement sen-sibiliser davantage la charge mondiale de la leishmaniose et au fait que la maladie est trop souvent oublie. Il nonce des orientations pour la formulation de programmes de lutte contre la maladie et labore des ap-proches stratgiques cet gard. Les travaux du Comit tiennent compte des donnes scientifiques les plus rcentes et des autres faits nouveaux pertinents dans le domaine de la leishmaniose, que les tats membres pourront prendre en considration lors de la dfinition de programmes nationaux et de la prise de dcisions de sant publique.

OMS Srie de rapports techniques949

La lutte contre les leishmanioses

Rapport de la runion du comit OMS dexperts de

la lutte contre les leishmanioses, Genve,

22 - 26 mars 2010

La lutte contre les leishmanioses

OMS Srie de rapports techniques 949

Organisation mondiale de la Sant

TRS-949_French_Cover.indd 1 11/11/2011 16:35:28

ISBN 978 92 4 220949 5

Le rapport fait des recommandations concernant de nouveaux schmas thrapeutiques contre les leishmanioses viscrale et cutane, lutilisation de tests de diagnostic rapide, la prise en charge dtaille de la co-infection leishmaniose-VIH et la prise en considration de facteurs sociaux et lis aux changements climatiques en tant que facteurs de risque de propagation accrue.

Au nombre des recommandations relatives la recherche figurent lapprofondissement des connaissances pi-dmiologiques et des tudes cliniques pour remdier au manque de schma thrapeutique reposant sur des donnes probantes pour les formes cutane et muco-cutane de leishmaniose et la leishmaniose cutane post kala-azar (LCPKA).

Ce rapport contient des indications claires sur la mise en oeuvre des recommandations et devrait galement sen-sibiliser davantage la charge mondiale de la leishmaniose et au fait que la maladie est trop souvent oublie. Il nonce des orientations pour la formulation de programmes de lutte contre la maladie et labore des ap-proches stratgiques cet gard. Les travaux du Comit tiennent compte des donnes scientifiques les plus rcentes et des autres faits nouveaux pertinents dans le domaine de la leishmaniose, que les tats membres pourront prendre en considration lors de la dfinition de programmes nationaux et de la prise de dcisions de sant publique.

OMS Srie de rapports techniques949

La lutte contre les leishmanioses

Rapport de la runion du comit OMS dexperts de

la lutte contre les leishmanioses, Genve,

22 - 26 mars 2010

La lutte contre les leishmanioses

OMS Srie de rapports techniques 949

Organisation mondiale de la Sant

TRS-949_French_Cover.indd 1 11/11/2011 16:35:28

ISBN 978 92 4 220949 5

Le rapport fait des recommandations concernant de nouveaux schmas thrapeutiques contre les leishmanioses viscrale et cutane, lutilisation de tests de diagnostic rapide, la prise en charge dtaille de la co-infection leishmaniose-VIH et la prise en considration de facteurs sociaux et lis aux changements climatiques en tant que facteurs de risque de propagation accrue.

Au nombre des recommandations relatives la recherche figurent lapprofondissement des connaissances pi-dmiologiques et des tudes cliniques pour remdier au manque de schma thrapeutique reposant sur des donnes probantes pour les formes cutane et muco-cutane de leishmaniose et la leishmaniose cutane post kala-azar (LCPKA).

Ce rapport contient des indications claires sur la mise en oeuvre des recommandations et devrait galement sen-sibiliser davantage la charge mondiale de la leishmaniose et au fait que la maladie est trop souvent oublie. Il nonce des orientations pour la formulation de programmes de lutte contre la maladie et labore des ap-proches stratgiques cet gard. Les travaux du Comit tiennent compte des donnes scientifiques les plus rcentes et des autres faits nouveaux pertinents dans le domaine de la leishmaniose, que les tats membres pourront prendre en considration lors de la dfinition de programmes nationaux et de la prise de dcisions de sant publique.

OMS Srie de rapports techniques949

La lutte contre les leishmanioses

Rapport de la runion du comit OMS dexperts de

la lutte contre les leishmanioses, Genve,

22 - 26 mars 2010

La lutte contre les leishmanioses

OMS Srie de rapports techniques 949

Organisation mondiale de la Sant

TRS-949_French_Cover.indd 1 11/11/2011 16:35:28

ISBN 978 92 4 220949 5

Couverture_ARP.indd 1 07.12.11 19:46

LOrganisation mondiale de la Sant (OMS), cre en 1948, est une institution spcialise des Nations Unies qui agit en tant quautorit directrice et coordinatrice pour toutes les questions internationales de sant et de sant publique. Elle est tenue par sa Constitution de fournir des informations et des avis objectifs et fiables dans le domaine de la sant humaine, fonction dont elle sacquitte en partie grce son vaste programme de publications. Dans ses publications, lOrganisation semploie soutenir les stratgies sanitaires nationales et aborde les problmes de sant publique les plus urgents dans le monde. Afin de rpondre aux besoins de ses Etats Membres, quel que soit leur niveau de dveloppement, lOMS publie des manuels pratiques, des guides et du matriel de formation pour diffrentes catgories dagents de sant, des lignes directrices et des normes applicables au niveau international, des bilans et analyses des politiques et programmes sanitaires et de la recherche en sant, ainsi que des rapports de consensus sur des thmes dactualit dans lesquels sont formuls des avis techniques et des recommandations lintention des dcideurs. Ces ouvrages sont troitement lis aux activits prioritaires de lOrganisation, savoir la prvention et lendiguement des maladies, la mise en place de systmes de sant quitables fonds sur les soins de sant primaires et la promotion de la sant individuelle et collective. Laccession de tous un meilleur tat de sant implique lchange et la diffusion dinformations tires du fonds dexprience et de connaissance de tous les Etats Membres ainsi que la collaboration des responsables mondiaux de la sant publique et des sciences biomdicales. Pour quinformations et avis autoriss en matire de sant soient connus le plus largement possible, lOMS veille ce que ses publications aient une diffusion internationale et elle encourage leur traduction et leur adaptation. En aidant promouvoir et protger la sant ainsi qu prvenir et combattre les maladies dans le monde, les publications de lOMS contribuent la ralisa-tion du but premier de lOrganisation amener tous les peuples au niveau de sant le plus lev possible.

Dans la Srie de Rapports techniques de lOMS sont publies les observations et conclusions dun certain nombre de groupes internationaux dexperts qui donnent lOrganisation des avis scientifiques et techniques jour sur une vaste gamme de sujets intressant la mdecine et la sant publique. Les membres de ces groupes dexperts ne reoivent aucune rmunration; ils apportent leurs services titre personnel et non en qualit de reprsentants de gouvernements ou dautres organismes; les vues quils expriment ne reprsentent pas ncessairement les dcisions ou la politique officiellement adoptes par lOMS. Labonnement annuel la srie (environ 4 6 numros) cote CH/US$ 100,00 (CHF/ US$ 70,00 pour les pays en dveloppement). Pour plus dinformations, contactez les Editions de lOMS, Organisation mondiale de la Sant, 20, avenue Appia, 1211 Genve 27, Suisse (tl. +41 22 791 3264; fax: +41 22 791 4857; ml: bookorders@who.int; commande en ligne: http://www.who.int/bookorders).

OMS Srie de rapports techniques949

La Lutte contre Les Leishmanioses

Rapport de la runion du comit OMS dexperts de la lutte contre les leishmanioses,

Genve, 22 - 26 mars 2010

Catalogage la source: Bibliothque de lOMS

La lutte contre les leishmanioses: rapport de la runion du comit OMS dexperts de la lutte contre les leishmanioses, Genve, 22 - 26 mars 2010.

(OMS, Srie de rapports techniques ; no. 949)

1.Leishmaniose - prvention et contrle. 2.Leishmaniose - parasitologie. 3.Leishmaniose - diagnostic. 4.Leishmaniose - anatomie pathologique. 5.Leishmaniose cutane. I.Organisation mondiale de la Sant. II.Comit OMS dexperts de la lutte contre les leishmanioses. III.Srie.

ISBN 978 92 4 220949 5 (Classification NLM : WR 350)

ISSN 0373-3998

Organisation mondiale de la Sant 2011

Tous droits rservs. Il est possible de se procurer les publications de lOrganisation mondiale de la Sant auprs des ditions de lOMS, Organisation mondiale de la Sant, 20 avenue Appia, 1211 Genve 27 (Suisse) (tlphone : +41 22 791 3264 ; tlcopie : +41 22 791 4857 ; adresse lectronique : bookorders@who.int). Les demandes relatives la permission de reproduire ou de traduire des publications de lOMS que ce soit pour la vente ou une diffusion non com-merciale doivent tre envoyes aux ditions de lOMS, ladresse ci-dessus (tlcopie : +41 22 791 4806 ; adresse lectronique: permissions@who.int.

Les appellations employes dans la prsente publication et la prsentation des donnes qui y figurent nimpliquent de la part de lOrganisation mondiale de la Sant aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorits, ni quant au trac de leurs frontires ou limites. Les lignes en pointill sur les cartes reprsentent des frontires approximatives dont le trac peut ne pas avoir fait lobjet dun accord dfinitif.

La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agrs ou recommands par lOrganisation mondiale de la Sant, de prfrence dautres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique quil sagit dun nom dpos.

LOrganisation mondiale de la Sant a pris toutes les dispositions voulues pour vrifier les informations contenues dans la prsente publication. Toutefois, le matriel publi est diffus sans aucune garantie, expresse ou implicite. La respons-abilit de linterprtation et de lutilisation dudit matriel incombe au lecteur. En aucun cas, lOrganisation mondiale de la Sant ne saurait tre tenue responsable des prjudices subis du fait de son utilisation.

Imprim en Suisse

Publi en 2011

La prsente publication exprime les vues collectives dun groupe international dexperts et ne reprsente pas ncessaire-ment les dcisions ni les politiques de lOrganisation mondiale de la Sant.

iii

Table des matires

Membres du comit OMS dexperts, conseillers temporaires, secrtariat vii

Acronymes et abrviations xi

Introduction xii

1. Historique 1

2. Les leishmanioses humaines 5

2.1 Formes cliniques 52.1.1 Leishmaniose viscrale de lAncien Monde 52.1.2 Leishmaniose cutane de lAncien Monde 82.1.3 Leishmaniose des muqueuses de lAncien Monde 92.1.4 Leishmaniose cutane diffuse de lAncien Monde 92.1.5 Leishmaniose viscrale du Nouveau Monde 102.1.6. Leishmaniose cutane du Nouveau Monde 102.1.7 Leishmaniose cutano-muqueuse du Nouveau Monde 112.1.8 Leishmaniose cutane diffuse du Nouveau Monde 122.1.9 Leishmaniose cutane dissmine 122.1.10 Leishmaniose dermique post-kala-azar 122.1.11 Concomitance entre infestation leishmanienne et infection par le VIH 13

2.2 Anatomo-pathologie 142.2.1 Anatomo-pathologie gnrale 142.2.2 Leishmaniose viscrale 152.2.3 Leishmaniose dermique post-kala-azar 162.2.4 Leishmaniose cutane non complique 162.2.5 Leishmaniose cutane dissmine 172.2.6 Leishmaniose rcidivante 172.2.7 Leishmaniose cutane diffuse 182.2.8 Leishmaniose cutano-muqueuse 18

2.3 Parasitologie 192.3.1 Critres didentifi cation 202.3.2 Souches de rfrence 202.3.3 Mthodes didentifi cation 222.3.4 Taxonomie 23

2.4 Htes rservoirs 242.4.1 Dfi nition 242.4.2 Aspects gnraux de la capacit servir de rservoir 252.4.3 Reconnaissance du caractre dhte rservoir 252.4.4 Les sujets humains en tant quhtes rservoirs 262.4.5 Htes rservoirs animaux domestiques et pridomestiques 272.4.6 Htes rservoirs sauvages de lAncien Monde 282.4.7 Htes rservoirs sauvages du Nouveau Monde 29

iv

2.5 Vecteurs 302.5.1 Taxonomie 302.5.2 Critres didentifi cation 322.5.3 Biologie 322.5.4 Reconnaissance du caractre vectoriel 372.5.5 Comptence vectorielle 40

2.6 Aspects pidmiologiques 402.6.1 Principaux foyers et comportement humain 422.6.2 Facteurs socio-conomiques 452.6.3 Malnutrition 452.6.4 Mouvements de population 462.6.5 Transformations cologiques 472.6.6 Changement climatique 482.6.7 Fluctuations priodiques dans lincidence de la maladie 492.6.8 Recherche pidmiologique et modles mathmatiques 502.6.9 Systmes dinformation gographique 522.6.10 Enqutes pidmiologiques sur la leishmaniose viscrale 53

3. Lutte 55

3.1 Diagnostic 553.1.1 Leishmaniose viscrale 553.1.2 Leishmaniose cutane 583.1.3 Leishmaniose cutano-muqueuse 593.1.4 Leishmaniose dermique post-kala-azar 603.1.5 Concomitance dune infestation leishmanienne et dune infection par le VIH 60

3.2 Traitement et vaccins 613.2.1 Considrations gnrales 613.2.2 Antileishmaniens 623.2.3 Options thrapeutiques 643.2.4 Situations particulires 743.2.5 Vaccins antileishmaniens prophylactiques 813.2.6 Immunochimiothrapie et vaccins thrapeutiques 83

3.3 Dpistage 843.3.1 Dpistage passif 843.3.2 Dpistage actif 85

3.4 limination des htes rservoirs 863.4.1 LHomme en tant quhte rservoir 863.4.2 Le chien en tant quhte rservoir 873.4.3 Htes rservoirs sauvages de la leishmaniose cutane de lAncien Monde 893.4.4 Htes rservoirs sauvages de la leishmaniose cutane du Nouveau Monde 90

3.5 Lutte antivectorielle 913.5.1 Considrations gnrales 913.5.2 Mthodes 923.5.3 Surveillance entomologique et valuation des oprations de lutte antivectorielle 96

3.6 Action en cas dpidmie 97

v

3.6.1 valuation rapide 973.6.2 Prparation en cas dpidmie 983.6.3 Action face la fl ambe 99

3.7 Aspects socio-conomiques de la lutte contre la leishmaniose 1013.7.1 Dterminants sociaux du risque 1013.7.2 Rapport cot-effi cacit des mesures de lutte 1033.7.3 Accs aux mdicaments et tests de diagnostic 1043.7.4 Partenariats secteur public-secteur priv 105

4. La charge de morbidit leishmanienne 107

4.1 Distribution gographique par pays 1074.2 Charge de morbidit estimative 119

5. Les stratgies de lutte par entit nosogographique 123

5.1 Leishmaniose viscrale due L. donovani et L. infantum (L. chagasi) 123

5.1.1 La leishmaniose viscrale due L. donovani sur le sous-continent indien 1235.1.2 La leishmaniose viscrale due L. donovani et L. infantum en Afrique orientale et dans le sud-ouest de la pninsule arabique 1255.1.3 Autres lieux o svit la leishmaniose viscrale due L. donovani 1265.1.4 Foyers de leishmaniose viscrale due L. infantum o la prsence dun rservoir canin est connue ou suppose 127

5.2 Leishmaniose cutane anthroponosique due L. tropica 1305.3 Leishmaniose cutane sporadique due L. tropica et aux espces apparentes 1325.4 Leishmaniose cutane zoonosique due L. major 1335.5 Leishmaniose cutane zoonosique des hauts plateaux dAfrique orientale due L. aethiopica 1355.6 Leishmaniose cutane due L. peruviana 1365.7 Leishmaniose cutane due L. guyanensis 1375.8 Leishmaniose cutane et cutano-muqueuse due L. panamensis 1395.9 Leishmaniose cutane et cutano-muqueuse due L. braziliensis 1405.10 Leishmaniose cutane due L. mexicana et aux espces apparentes 1425.11 Leishmaniose cutane due L. infantum 1425.12 Leishmaniose cutane due dautres espces du Nouveau Monde 143

6. Organisation de la lutte 145

6.1 La lutte antileishmanienne dans le cadre des soins de sant primaires 146

6.1.1 Participation communautaire 1476.1.2 Mobilisation sociale et communication 147

6.2 Dfi nition des plans nationaux 1476.2.1 Objet et mise en uvre des programmes nationaux de lutte 148

vi

6.2.2 Collecte des donnes pidmiologiques 1516.2.3 Dfi nition de stratgies et activits de lutte 1516.2.4 Coordination intersectorielle 1516.2.5 Adoption offi cielle de la stratgie nationale ou du plan national de lutte 151

6.3 Surveillance 1526.4 Pharmacovigilance 1536.5 Suivi-valuation 155

7. Coordination internationale 159

7.1 Circuits de communication 1597.2 Partenaires techniques 1607.3 Programmes interpays de plaidoyer et de sensibilisation 1617.4 Normes internationales 161

8. ducation et formation pour la sant 163

8.1 ducation pour la sant 1638.2 Formation 164

9. Recherche 169

9.1 Recherche de terrain 1699.2 Recherche en laboratoire 1709.3 Recherche-dveloppement dans le domaine des mdicaments et des vaccins 171

9.3.1 De quels produits a-t-on besoin ? 1719.3.2 Problmes poss par la mise au point et lexcution dinterventions antileishmaniennes 1729.3.3 Contribution dautres disciplines 173

10. Recommandations 175

Annexe 1. Dsignation des isolements de Leishmania et centres didentifi cation 177

Annexe 2 Mthodes disolement et de cryoconservation des leishmanies 187

Annexe 3 Dfi nitions des cas recommandes par lOMS 199Annexe 4 Ponction de rate et cotation des parasites : mode opratoire 203Annexe 5 Excution du test de diagnostic rapide rK39 207Annexe 6 Cot des mdicaments actuellement utiliss pour le traitement de la leishmaniose 211

vii

Membres du comit OMS dexperts, conseillers temporaires, secrtariat

Membres1

Professeur Richard W. Ashford, ancien professeur de biologie des parasites et des vecteurs la School of Tropical Medicine de Liverpool, Royaume-Uni

Dr Caryn Bern (Rapporteur), Division of Parasitic Diseases and Malaria, Center for Global Health, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, tats-Unis dAmrique

Professeur Marleen Boelaert, Dpartement de la Sant publique, Institut de mdecine tropicale, Anvers, Belgique

Professeur mrite Anthony Bryceson (Prsident), Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygie-ne and Tropical Medicine, Royaume-Uni

Dr Franois Chappuis, Service de mdecine internationale et Hommeitaire, Hpitaux universitaires de Genve, Suisse

Professeur Simon Croft, Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Royaume-Uni

Professeur Jean-Pierre Dedet, Universit de Montpellier I et Cen-tre national de rfrence pour les leishmanies, Montpellier, France

Dr Philippe Dejeux, Institute for One World Health, San Francisco, tats-Unis dAmrique

1 Nont pu assister la runion : Professeur Yahya Dowlati, Centre de recherche et de formation pour les maladies de peau et la lpre, Universit des sciences mdicales de Thran, Rpublique islamique dIran; Dr Elisabeth F. Rangel, Instituto Oswaldo Cruz/ Fundao Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brsil.

viii

Dr Luigi Gradoni, Dpartement des Maladies infectieuses, para-sitaires et mdiation immunitaire, Istituto Superiore di Sa-nit, Rome, Italie

Professeur Robert R. Killick-Kendrick, ancien professeur au D-partement de biologie, Imperial College at Silwood Park, As-cot, Berkshire, Royaume-Uni

Professeur Elmer Alejandro Llanos-Cuentas, Institut Alexander von Humboldt de Mdecine tropicale, Universit Pruvienne Cayetano Heredia, Lima, Prou

Dr Rogelio Lpez-Vlez, Service de Mdecine tropicale et de Pa-rasitologie clinique, Dpartement des maladies infectieuses, Hpital Ramn y Cajal, Madrid, Espagne

Professeur Farrokh Modabber, Mdicaments pour les maladies ngliges, Genve, Suisse

Professeur Suman Rijal, B.P. Koirala Institute of Health Sciences, Dharan, Sunsari, Npal

Professeur Afi f Ben Salah, Laboratoire dpidmiologie, Institut Pasteur de Tunis, Tunis-Belvdre, Tunisie

Dr Poonam Salotra, Institute of Pathology, Indian Council of Medi-cal Research, Safdarjung Hospital Campus, New Delhi, Inde

Professeur Nancy Gore Saravia (Vice-prsidente), Directrice scientifi que, Centre collaborateur de lOMS pour la leishma-niose, Directrice scientifi que CIDEIM, Cali, Colombie

Professeur Jeffrey Jon Shaw, Dpartement de parasitologie, Uni-versit de So Paulo, Brsil

Professeur Shyam Sundar (Co-rapporteur), Institute of Medical Sciences, Baranas Hindu University, Bnars, Inde

Professeur mrite Chandreshwar P. Thakur, Patna Medical Col-lege, Inde

Dr Dinesh Mondal, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Dhaka, Bangladesh

Professeur Guilherme L. Werneck, Dpartement dpidmiologie, Universit Fdrale de Rio de Janeiro, Brsil

Conseillers

Professeur Hannah Akuffo, Institut Karolinska et Agence sudoi-se pour le dveloppement international, Stockholm, Sude

ix

Dr Abraham Aseffa, Directeur adjoint, Institut de Recherche Ar-mauer Hansen, Addis-Abba, thiopie

Dr Pierre Buffet, Service de parasitologie, Hpital Piti- Salp-trire et UMR945 INSERM, Universit Paris VI, Paris, France

Dr Dia-Eldin Elnaiem, University of Maryland Eastern Shore, Princess Anne, Maryland, tats-Unis dAmrique

Professeur Nirmal K. Ganguly, Indian Council of Medical Re-search, New Delhi, Inde

Dr Ahmed Mudawi Musa Mohammed, Institut des maladies en-dmiques, Universit de Khartoum, Soudan

Dr Koert Ritmeijer, Universit dAmsterdam, Pays-Bas

Directeurs de Centres collaborateurs de lOMS

Dr Carmen Caavate, Centre collaborateur de lOMS pour la leishmaniose, Instituto de Salud Carlos III, Majadahonda, Madrid, Espagne

Professeur Hechmi Louzir, Centre collaborateur de lOMS pour la leishmaniose, Institut Pasteur, Tunis, Tunisie

Reprsentants des bureaux rgionaux de lOMS

Dr R. Andraghetti, Mdecin, Service des maladies transmissi-bles, Bureau rgional OMS de lEurope

Dr D. Argaw Dagne, Mdecin, Bureau de pays de lOMS, Addis Abba, thiopie

Dr R. Ben Ismail, Mdecin, Maladies transmissibles, Bureau r-gional OMS de la Mditerrane orientale, Le Caire, gypte

Dr S. Bhattacharya, Maladies transmissibles, Bureau rgional OMS de lAsie du Sud-Est, New Delhi, Inde

Dr R.Gusmao, Mdecin, Maladies transmissibles, OMS/Organi-sation panamricaine de la Sant, Rio de Janeiro, Brsil

Secrtariat de lOMS

Dr J.Alvar, Mdecin, Programme de lutte contre les leishmanioses, Prise en charge de la maladie : Innovation et intensifi cation, Dpartement Lutte contre les Maladies tropicales ngliges

Dr B.Arana, Mdecin, Programme spcial de recherche et de for-mation concernant les maladies tropicales

x

Dr M. den Boer, Programme de lutte contre les leishmanioses, Prise en charge de la maladie : Innovation et intensifi cation, Dpartement Lutte contre les Maladies tropicales ngliges (Conseiller temporaire)

Dr J. Jannin, Coordonnateur, Prise en charge de la maladie : Innovation et intensifi cation, Dpartement Lutte contre les Ma-ladies tropicales ngliges

Professeur G. Matlashewski, Chef de service, Programme sp-cial de recherche et de formation concernant les maladies tro-picales

Dr P. Olliaro, Chef de service, Programme spcial de recherche concernant les maladies tropicales

Dr R. Velayudhan, cologie et gestion des vecteurs, Dpartement Lutte contre les maladies tropicales ngliges

Dr L. Savioli, Directeur, Dpartement Lutte contre les maladies tropicales ngliges

Professeur I.D. Vlez, Programme de lutte contre les leishma-nioses, Prise en charge de la maladie : Innovation et inten-sifi cation, Dpartement Lutte contre les maladies tropicales ngliges (Consultant court terme)

xi

Acronymes et abrviations

BCG bacille Calmette-Gurin

DDT dichlorodiphnyltrichlorthane

ELISA technique immuno-enzymatique (en phase htrogne)

IFAT test dimmunofl uorescence

IL interleukine

LDPKA leishmaniose dermique post-kala-azar

NNN Novy-MacNeal-Nicolle

PCR amplifi cation en chane par la polymrase

TNF facteur de ncrose tumorale

USAMRU United States Army Medical Research Unit (Service de recherche mdicale des forces armes des tats-Unis)

VIH virus de limmunodfi cience humaine

WHOPES Systme OMS dvaluation des pesticides

xii

Introduction

La leishmaniose reste lune des maladies les plus ngliges dans le monde; elle frappe les plus pauvres dentre les pauvres, principalement dans les pays en dveloppement. On estime que 350 millions de personnes sont exposes au risque de contracter la maladie et quelque 2 millions de nouveaux cas se dclarent chaque anne. Au cours des dix dernires annes, des avan-ces scientifi ques majeures ont t ralises dans le traitement, le diagnos-tic et la prvention de la leishmaniose et le prix de plusieurs mdicaments de premire importance a recul. Ces progrs facilitent la mise en place de programmes nationaux et rgionaux de lutte susceptible de sinscrire dans la dure mais ceux qui fonctionnent sont encore rares et lon observe une inquitante tendance laccroissement dans la morbidit et la mortalit dues la leishmaniose.

Une tape stratgique a t franchie en 2007, lorsque lAssemble mondiale de la Sant a adopt la rsolution 60.13 sur la lutte contre la leishmaniose. Cette rsolution appelle crer les conditions qui permettent lOMS de jouer le rle de chef de fi le dans le lancement, le maintien et le dveloppe-ment de programmes de lutte contre la leishmaniose. Entre autres recom-mandations, la rsolution prconise de rdiger des lignes directrices sur la prvention et la prise en charge de la leishmaniose et de mettre jour le rap-port technique prpar en 1990 par le Comit OMS dexperts de la leishma-niose. Cest cet effet que le Comit OMS dexperts de la leishmaniose sest nouveau runi Genve du 22 au 26 mars 2010 afi n de passer en revue les lignes directrices de 1990. La nouvelle dition qui constitue le prsent docu-ment prend en compte les derniers progrs scientifi ques et autres avances intressantes dans le domaine de la leishmaniose.

Cette dition rvise et mise jour comporte des recommandations thra-peutiques nouvelles concernant la leishmaniose viscrale et cutane, des re-commandations relatives lusage des tests de diagnostic rapide, des dtails sur la prise en charge des cas dinfection concomitante par des leishmanies et par le VIH et des considrations sur les facteurs sociaux et le change-ment climatique en tant que facteurs de risque dune extension accrue de la maladie. En ce qui concerne la recherche, le rapport recommande de faire

xiii

avancer la connaissance pidmiologique de la maladie ainsi que les tudes cliniques afi n de remdier labsence dun schma thrapeutique contre la leishmaniose cutane, la leishmaniose cutano-muqueuse et la leishmaniose dermique post kala-azar (LDPKA) qui sappuie sur des donnes probantes.

La conclusion la plus importante laquelle sont parvenus les experts, cest quil est possible de faire chec de faon satisfaisante la leishmaniose dans le monde avec les mdicaments et les outils de diagnostic actuels. Toutefois, linstar de la rsolution, ils reconnaissent que le fi nancement, la volont po-litique ainsi que la coopration nationale et internationale font cruellement dfaut. Ils invitent nergiquement lOMS prendre linitiative dtablir des programmes de lutte effi caces dans les rgions touches, l o ces program-mes sont les plus urgents. Le prsent rapport, ne se contente pas de donner des orientations claires sur leur mise en place, il devrait aussi permettre de faire davantage prendre conscience de la charge de morbidit que reprsente cette maladie au niveau mondial et de la ngligence dont elle souffre.

1

1. Historique

Au tournant du dix-neuvime sicle, Cunningham, Borovsky, Leishman, Donovan, Wright, Lindenberg et Vianna identifi ent, indpendamment les uns des autres, le parasite responsable de la leishmaniose auquel Ronald Ross donne le nom de genre de Leishmania. En 1904, Cathoire et Laveran dcouvrent la prsence de leishmanies chez des enfants souffrant danmie splnique infantile. Nicolle donne au parasite le nom de L. infantum, il mon-tre en 1908 Tunis que le chien en est le rservoir et parvient le cultiver au laboratoire. En 1912, au Brsil, Carini reconnat la prsence du parasite dans les lsions des muqueuses de patients atteints de leishmaniose. En 1914, les russes Yakimoff et Shakor tablissent la distinction entre les parasites respec-tivement responsables des formes sche (ou urbaine) et humide (ou rurale) de la leishmaniose cutane en Asie centrale. En 1922, en Inde, Bramachari donne une description de la leishmaniose dermique post kala-azar. Au dbut des annes 1940, Swaminath, Shortt et Anderson en Inde, et Adler et Ber en Palestine, montrent que L. donovani et L. tropica (sans doute L. major) sont transmises par des phlbotomes. Peu peu, les caractristiques clini-ques et gographiques de la maladie humaine sont compltes par des tudes sur les rservoirs animaux et les vecteurs, le comportement des leishmanies chez les animaux de laboratoire et lcologie des cycles naturels de cette parasitose, ce qui contribue en asseoir plus solidement la classifi cation et mieux comprendre comment elle se transmet lHomme. En ce qui concerne la spciation gntique, il faudra attendre lavnement de techniques telles que lanalyse des iso-enzymes au cours des annes 1970 et lhybridation de lADN au dbut des annes 1980.

Les techniques utilises lorigine pour mettre en vidence la prsence damastigotes dans les frottis de produits de ponction splnique ou de prl-vements cutans font encore rfrence. Au cours des annes 1990, la recher-che de lADN cintoplastique au moyen de la raction damplifi cation en chane en prsence de polymrase (PCR) a beaucoup amlior la sensibilit et permis didentifi er lespce en cause dans des chantillons sanguins ou tissulaires. Les anciens tests immunologiques et la formo-leuco-glifi cation manquaient de sensibilit et de spcifi cit et ont t remplacs dans les

2

annes 1970 par limmunofl uorescence indirecte et la mthode immuno-enzymatique ELISA; ces deux mthodes ont leur tour cd la place sur le terrain deux techniques qui permettent de se dispenser du laboratoire : lagglutination directe des promastigotes au cours des annes 1980 et, vers le milieu des annes 1990, la dtection immunochromatographique au moyen de bandelettes ractives porteuses dun antigne K39 recombinant clon.

Cest Vianna qui en 1912 au Brsil a institu le traitement des leishmanioses cutane et cutano-muqueuse par des drivs de lantimoine trivalent, que Di Cristina et Caronia ont ensuite utiliss en Italie en 1915 pour traiter la leishmaniose viscrale. En 1922, Bramachari a introduit le carbostibamide, le premier dune srie de drivs de lantimoine pentavalent, beaucoup moins toxiques, et qui demeurent les principaux agents thrapeutiques pour le trai-tement de toutes les formes de leishmaniose. On savait que la dose curative variait selon les pays, mais labsence dessais cliniques et la crainte des effets toxiques dus aux mdicaments ont conduit des schmas thrapeutiques mal conus. Au Kenya dans les annes 1970 et dans le Bihar (Inde) au cours des annes 1980, on a observ de plus en plus de cas de leishmaniose viscrale rebelle au traitement et des isolements de leishmanies (des populations pa-rasitaires appartenant la mme (sous) espce) se sont rvls rsistants aux antimonis. La ncessit de disposer de mdicaments plus srs et plus effi -caces a stimul la recherche de nouveaux composs, conduisant lhomolo-gation, pour le traitement de la leishmaniose viscrale, de lamphotricine B liposomique en 1996, puis de la miltfosine en 2004 et de la paromomycine en 2006.

En 1920-23, McCombie Young est parvenu juguler une grave recrudes-cence de kala-azar pidmique (leishmaniose viscrale) en Assam en pro-cdant au dpistage des cas et en faisant transporter les malades jusqu un centre de traitement o ils ont t plus de 80 000 recevoir des drivs de lantimoine (III) par voie intraveineuse deux fois par semaine pendant trois mois. Cette opration a t un succs tant en termes de sant publique que sur le plan conomique. Au cours des annes 1940, le traitement des terriers de gerbilles laide dinsecticides a permis de tenir en chec la leishmaniose cutane zoonosique dans une zone dendmie au Turkmnistan, mais les m-mes mesures ont chou en Iran. La lutte grande chelle contre les vecteurs de la leishmaniose au moyen dinsecticides effet rmanent a commenc dans les annes 1950 et lutilisation de ces produits, jointe au dpistage et au traitement des cas, a permis de donner un coup darrt la leishmaniose cutane anthroponosique en URSS et en Asie centrale, mme si dans certains secteurs de cette dernire rgion une rsurgence a t observe ces dernires annes. la mme poque, la leishmaniose a pratiquement disparu dans certaines rgions du Moyen-Orient et de lInde par suite des pulvrisations

3

dinsecticides effectues dans le cadre de la lutte antipaludique. Afi n de jugu-ler la leishmaniose cutane zoonosique en Ouzbkistan on a procd dans les annes 1970 la destruction des gerbilles par empoisonnement, suppression physique de leurs terriers et limination des populations de phlbotomes qui les colonisaient par le passage rpt de gros tracteurs chenilles suivi dune inondation. La campagne de lutte contre la leishmaniose viscrale zoonosi-que qui sest rvle la plus fructueuse est celle qui a t mene dans lest de la Chine des annes 1950 aux annes 1980 ; elle a consist liminer les rservoirs de la maladie, notamment par labattage obligatoire des chiens, traiter les habitations au moyen dinsecticides effet rmanent, dpister les cas et les traiter.

En Inde, dans le bassin du Gange-Brahmapoutre, la leishmaniose viscrale L. donovani qui avait presque disparu dans les annes 1950, au cours du programme dradication du paludisme, a rapparu pendant les annes 1970 et sest maintenue depuis. Dans les annes 1950 et 1960, la leishmaniose vis-crale endmique a provoqu des pidmies au Kenya ainsi quau Soudan, au cours des annes 1980 1990, en lien avec la guerre civile, causant des milliers de morts. Ces deux pidmies se sont propages lthiopie. Les premiers cas dinfection concomitante par le virus de limmunodfi cience humaine (VIH) ont t signals dans des pays mditerranens de la rgion europenne au milieu des annes 1980 et se sont progressivement tendus dautres rgions. En tant quinfection opportuniste chez les adultes porteurs du VIH, la leishmaniose viscrale prsentait des caractristiques atypiques, avec un taux lev de rechute et de dcs. Dans certains pays dAmrique du Sud, la prvalence de la leishmaniose viscrale zoonosique est en aug-mentation et la maladie touche dsormais les zones urbaines. Kaboul, en Afghanistan, la guerre civile a provoqu au cours des annes 1990 une pid-mie qui a caus des milliers de cas de leishmaniose cutane due L. tropica, la suite de quoi dimportantes fl ambes dues L. major ont clat dans des camps de rfugis au Pakistan. En Amrique du Sud, Leishmania brazilien-sis et dautres espces qui avaient t considres jusquici comme des para-sites sylvestres, se sont adaptes la dforestation en trouvant de nouveaux rservoirs et de nouveaux vecteurs, avec pour consquence un accroissement du nombre de cas urbains de leishmaniose cutane et cutano-muqueuse au Brsil et dans dautres pays de ce continent.

5

2. Les leishmanioses humaines

2.1 Formes cliniques

2.1.1 Leishmaniose viscrale de lAncien Monde

La leishmaniose viscrale est provoque par les membres du complexe L. do-novani-L. infantum (voir section 2.3.4, fi gure 1 et tableau 1). On a galement fait tat de quelques cas dus L. tropica. La plupart des infestations sont asymptomatiques encore quun suivi longitudinal ait montr que certaines victimes fi nissaient par prsenter des manifestations cliniques. La malnu-trition et une immunodpression, due notamment linfection par le VIH, prdisposent la maladie clinique. La leishmaniose viscrale peut tre end-mique, sporadique ou pidmique, avec dans chaque cas des caractristiques cliniques diffrentes.

Dans les rgions o la leishmaniose viscrale est endmique, la maladie tend gnralement vers la chronicit et fait ses principales victimes chez les enfants. Jusqu une poque rcente, le groupe dge le plus touch par la leishmaniose viscrale L. infantum en Europe du sud, en Afrique du Nord et en Asie de lOuest et de lEst tait celui de 1 4 ans. Toutefois, depuis que les infections par le VIH ont fait leur apparition et que lon recourt davan-tage aux traitements immunodpresseurs pour les greffes dorganes et la chimiothrapie, la moiti environ des cas observs en Europe sont dsormais des adultes. Dans les zones dendmie de lAfrique orientale et de lInde, cest chez les enfants et les jeunes adultes que lincidence est la plus leve. Dans de nombreux pays, on notifi e davantage de cas chez les hommes que chez les femmes (voir sections 2.6 et 3.7). La priode dincubation dure de 10 jours plus de 1 an et la maladie progresse gnralement bas bruit. Les symptmes habituels sont la fi vre, un malaise gnral, des tremblements ou frissons, une perte de poids, de lanorexie et une gne au niveau de lhypo-chondre gauche. Les signes cliniques consistent ordinairement en une spl-nomgalie sans hyperesthsie, accompagns ou non dhpatomgalie, une fonte musculaire et une dcoloration des muqueuses. Une adnopathie peut tre prsente (notamment au Soudan) et cest parfois la seule manifestation clinique. Une pigmentation bistre de la peau du visage, des mains, des pieds

Fig

ure

1Ta

xon

om

ie d

es le

ish

man

ies

Bla

stoc

rithi

dia

Her

peto

mon

asLe

ptom

onas

Crit

hidi

a Le

ishm

ania

Sau

role

ishm

ania

Tryp

anos

oma

Phy

tom

onas

End

otry

panu

m

Leis

hman

iaVi

anni

a

L. b

razi

liens

isL.

guy

anen

sis

L. g

uyan

ensi

sL.

pan

amen

sis

L. d

onov

ani

L. tr

opic

a

L. k

illic

ki*

L. tr

opic

a

L. m

ajor

L. m

ajor

L. A

ethi

opic

a

L. A

ethi

opic

a

L. m

exic

ana

L. a

maz

onen

sis

Hom

mes

: no

n pa

thog

nes

pour

lH

omm

eA

ncie

n M

onde

L. g

arnh

ami *

L. b

razi

liens

isL.

per

uvia

naC

lass

emen

t no

n d

finiti

fL.

lain

soni

L. a

rabi

caL.

ger

billi

L. a

ristid

esi

L. e

nrie

ttil

L. d

eane

iL.

her

tigi

Nou

veau

Mon

de

L. m

exic

ana

L. p

ifano

i*L.

ven

ezue

lens

is

Fam

ille

Gen

re

Sou

s-ge

nre

Esp

ces

Com

plex

ed

esp

ces

Tryp

anos

omat

idae

L. c

haga

si*

L. d

onov

ani

L. in

fant

um

*Le

stat

ut d

e ce

tte e

spc

e es

t en

cour

s d

tud

e. L

. cha

gasi

du

Nou

veau

Mon

de e

st la

mm

e es

pce

que

L. i

nfan

tum

7

Tableau 1 Leishmanies retrouves chez lHomme

Sous-genre L. (Leishmania) L. (Leishmania) L. (Viannia) L. (Viannia)

Ancien Monde L. donovani L. major

L. infantum L. tropica

L. killickia

L. aethiopica

L. infantum

Nouveau Monde L. infantum L. infantum L. braziliensis L. braziliensis

L. mexicana L. guyanensis L. panamensis

L. pifanoia L. panamensis

L. venezuelensis L. shawi

L. garnhamia L. naffi

L. amazonensis L. lainsoni

L. lindenbergi

L. peruviana

L. columbiensisb

Tropisme principal Viscrotrope Dermotrope Dermotrope Mucotrope

a Le statut de cette espce est ltudeb La position taxonomique est ltude

et de labdomen sobserve couramment en Inde (le nom de la maladie en hin-di, kala-azar, signifi e dailleurs fi vre noire ou fi vre mortelle ). Un nodule ou un ulcre cutan ou encore une lsion des muqueuses contenant des leishmanies sont parfois observs au Soudan, mais rarement en Afrique orientale. On note des signes de malnutrition (dme, altration de la peau et de la pilosit) mesure que la maladie progresse. Les infections intercur-rentes sont frquentes.

La leishmaniose viscrale sporadique peut tre contracte par des trangers une zone dendmie, quel que soit leur ge. Il peut sagir de cas aigus, la fi vre dbutant de faon brutale 3 semaines 2 ans aprs lexposition. La maladie peut voluer rapidement, avec des frissons, une forte fi vre ondulan-te, souvent avec deux clochers quotidiens, des sueurs profuses, une perte de poids rapide et un malaise profond. Ces patients prsentent un risque accru de complications rares telles quune anmie hmolytique aigu svre, des lsions rnales aigus et des hmorragies au niveau des muqueuses.

8

Dans la leishmaniose viscrale anthroponosique pidmique (transmissible dun sujet humain un autre), les sujets de tout ge sont exposs, sauf ceux qui ont acquis une immunit lors dune pidmie antrieure. Des formes aigus sont possibles et la mortalit est habituellement leve.

En cas dinfection concomitante par le VIH le tableau clinique classique de leishmaniose viscrale et des autres formes de leishmaniose est modifi (voir sections 2.1.11 et 3.2.4).

2.1.2 Leishmaniose cutane de lAncien Monde

Les caractristiques cliniques de la leishmaniose cutane ont tendance va-rier dune rgion lautre et lintrieur dune mme rgion, par suite de diffrences touchant lespce parasitaire, au type de cycle zoonosique en cause, ltat immunitaire et peut-tre aussi par suite du dterminisme gn-tique de la rponse du patient. La lsion classique dbute sous la forme dune papule ou dun nodule au point dinoculation ; elle saccrot peu peu pour atteindre sa taille fi nale au bout dune semaine. Une crote se forme au centre en rvlant, si elle se dtache, une ulcration pouvant atteindre 5 cm de diamtre dont les bords sont surlevs et qui est entoure dune induration variable. Cette ulcration volue vers la gurison au prix dune cicatrice profonde prsentant une altration de la pigmentation. La prsence de nodules satellites sigeant au bord de la lsion est courante. Le clinicien doit tre parfaitement inform de lextrme varit des manifestations clini-ques possibles.

La leishmaniose cutane de lAncien Monde est provoque par cinq espces de leishmanies : L. infantum, L. tropica, L. major, L. aethiopica et L. donovani.

Des lsions cutanes dues L. infantum sobservent dans toute son aire de rpartition, tout particulirement dans le bassin mditerranen. Leishmania infantum est la cause la plus frquente de leishmaniose cutane en Europe du sud. Ce sont des lsions nodulaires le plus souvent uniques, peu enfl ammes, mme si des ulcrations caractristiques sont galement observes. En lab-sence dimmunodpression, il ny a ni signes ni antcdents de leishmaniose viscrale. Les lsions gurissent spontanment en lespace dune anne en-viron et semblent confrer une immunit. Leishmania tropica est galement prsente en Grce.

La leishmaniose cutane due L. tropica (dsigne antrieurement sous la dnomination de leishmaniose anthroponosique ou de leishmaniose cutane anthroponosique urbaine) dtermine des ulcrations sches et indolores de la peau, souvent multiples, qui en rgle gnrale gurissent spontanment en lespace dune anne ou parfois plus, laissant souvent derrire elles des cica-trices inesthtiques. La dure dincubation est gnralement de 2 8 mois.

9

La leishmaniose rcidivante, galement connue sous le nom de leishmaniose lupode ou tuberculode est une forme chronique de la leishmaniose cutane anthroponosique qui peut durer de longues annes. Les lsions, dvolution lente, sigent habituellement sur les parties exposes ; elles se caractrisent par une cicatrice doue dactivit priphrique. En labsence de traitement, la maladie est destructrice et le patient reste dfi gur. La raret des amasti-gotes au niveau de la lsion peut facilement conduire un diagnostic tardif ou erron.

La leishmaniose cutane provoque par L. major (dsigne antrieurement sous la dnomination de leishmaniose zoonosique ou de leishmaniose cuta-ne zoonosique rurale) est indolore, comme les autres formes de leishmanio-se cutane, quand les lsions ne saccompagnent pas de complications. Ces lsions sont souvent trs enfl ammes et ulcres et gurissent en 2 8 mois. Elles sont frquemment multiples, spcialement chez les immigrants non immuniss, et lon observe une confl uence et une surinfection. Elles met-tent souvent longtemps gurir et peuvent laisser dimportantes cicatrices inesthtiques et invalidantes. La dure dincubation est souvent infrieure 4 mois.

La leishmaniose cutane due L. aethiopica saccompagne essentiellement de lsions cutanes nodulaires localises et moins frquemment prend las-pect dune leishmaniose bucco-nasale qui peut dformer les narines et les lvres ou encore dune leishmaniose cutane diffuse (voir section 2.1.4). La plupart des lsions voluent lentement et peuvent stendre localement. Lul-cration est tardive ou absente. La gurison spontane prend habituellement de 2 5 ans.

2.1.3 Leishmaniose des muqueuses de lAncien Monde

Des lsions leishmaniennes au niveau des muqueuses sobservent rarement dans lAncien Monde mais nimporte quelle espce peut les provoquer. En Inde et au Soudan, chez les malades qui souffrent dune leishmaniose vis-crale ou dune leishmaniose dermique post-kala-azar, de mme aussi que chez ceux qui prsentent une infection concomitante par le VIH, des lsions peuvent se manifester au niveau de la muqueuse buccale, nasale ou gnitale. Des lsions de la muqueuse buccale ou larynge dues L. infantum, L. major ou L. tropica peuvent apparatre chez des personnes ges ou prsentant des formes mineures dimmunodpression. Les lsions larynges peuvent deve-nir chroniques et faire croire un cancer.

2.1.4 Leishmaniose cutane diffuse de lAncien Monde

La leishmaniose cutane diffuse est provoque par L. aethiopica et se carac-trise par des macules, des papules, des lsions nodulaires ou des plaques

10

trs dissmines ou par une infi ltration diffuse de la peau, spcialement au niveau de la face et des faces externes des membres o lpaississement des sourcils et du lobe des oreilles peut ressembler la lpre lpromateuse. Il ny a pas dulcration. Latteinte des muqueuses se limite la bordure des narines et des lvres. Cette maladie ne gurit pas spontanment et les rcidives sont frquentes aprs le traitement (voir section 3.2.3). Une leishmaniose cutane diffuse lie une immunodpression et due dautres espces de leishma-nies peut se produire chez les sujets porteurs dune infection concomitante par le VIH et les personnes prsentant dautres formes dimmunodpression (par exemple, les personnes greffes). Des manifestations atypiques peuvent se produire, comme des ulcrations par exemple.

2.1.5 Leishmaniose viscrale du Nouveau Monde

Dans le Nouveau Monde, la leishmaniose viscrale est endmique ou spo-radique (voir sections 4 et 5). Lagent tiologique est L. infantum et la ma-ladie prsente la mme forme clinique que la leishmaniose L. infantum de lAncien Monde (voir section 2.1.1). La plupart des cas sobservent chez les enfants de moins de 10 ans, mais les adultes sont galement frquem-ment atteints dans les foyers o la maladie a t rcemment rintroduite. La leishmaniose dermique post-kala-azar est extrmement rare. Au Brsil, les infestations asymptomatiques et les formes bnignes de la maladie sont plus frquentes quune leishmaniose viscrale tout fait manifeste. Un suivi lon-gitudinal a montr que certaines personnes restent asymptomatiques ou se remettent spontanment dune forme bnigne, alors que dautres, souffrant des mmes troubles, fi nissent par faire une forme clinique de leishmaniose viscrale. Au nombre des facteurs de risque qui conditionnent la progression vers une leishmaniose viscrale fi gurent la malnutrition, certains facteurs gntiques et dautres maladies infectieuses. On signale de plus en plus din-fections concomitantes par le VIH.

2.1.6 Leishmaniose cutane du Nouveau Monde

Dans les Amriques, il existe toute une varit de manifestations cliniques dues de multiples espces de leishmanies qui sont phylogntiquement dis-tinctes. Si certaines de ces manifestations cliniques sont plus souvent lies une espce ou un sous-genre particuliers, aucune dentre elles nest propre une espce donne. En outre, une part importante des infestations sont asymptomatiques. Au nombre de ces formes cliniques fi gurent des leishma-nioses cutanes ou cutano-muqueuses localises, dissmines ou atypiques. Les caractristiques cliniques et les espces responsables sont dcrites ci-aprs et la section 4.1 donne un rcapitulatif de la rpartition gographique ainsi que des vecteurs et des rservoirs connus ou suspects.

11

La leishmaniose cutane localise est provoque par de multiples espces appartenant aux deux sous-genres Leishmania et Viannia, dabondance va-riable dans la rgion des Amriques. Les lsions peuvent apparatre dans nimporte quelle rgion du corps mais prennent gnralement naissance au point dinoculation sous la forme dune macule, suivie dune papule qui sul-cre et stend en prenant laspect dune lsion cratriforme ronde ovale ou volue vers une forme nodulaire. Les lsions peuvent se manifester des semaines, des mois, voire des annes aprs la contamination. Les lsions pri-mitives peuvent tre uniques ou multiples. Lextension par voie lymphatique se manifeste par une adnite ou adnopathie et elle est commune aux lsions dues aux espces du sous-genre Viannia. Les lsions provoques par L. mexi-cana sont souvent spontanment rsolutives en lespace de 3 4 mois, celles qui sont dues aux espces du sous-genre Viannia telles que L. braziliensis, L. panamensis, L. guyanensis et L. peruviana pouvant gurir sans traitement au bout de 6 mois. Des lsions secondaires cutanes ou intressant les mu-queuses peuvent se former ; latteinte des muqueuses est la plupart du temps imputable une infestation par L. braziliensis ou L. panamensis mais peut galement tre due dautres espces.

La leishmaniose cutane due L. infantum, lespce qui est gnralement la cause de la leishmaniose viscrale, est souvent atypique. Les lsions se manifestent sous la forme de plaques ou de nodules localiss qui sinscrivent dans le spectre clinique des lsions dues aux espces dermotropes du Nou-veau Monde. La leishmaniose cutane L. infantum sobserve principale-ment en Amrique centrale, dans des zones o la leishmaniose viscrale est endmique chez les grands enfants et les jeunes adultes, alors que chez les enfants de moins de cinq ans, cest cette dernire forme qui prdomine.

2.1.7 Leishmaniose cutano-muqueuse du Nouveau Monde

La leishmaniose cutano-muqueuse ne constitue une dsignation correcte que pour la forme du Nouveau Monde qui est provoque principalement par L. braziliensis et par L. panamensis, (deux espces du sous-genre Viannia). La plupart des cas signals se trouvent en Bolivie, au Brsil et au Prou. Les espces responsables de la leishmaniose cutano-muqueuse se caractrisent surtout par leur propension causer des mtastases au niveau des muqueuses de la cavit buccale et des voies respiratoires suprieures par dissmination lymphatique ou sanguine. Des atteintes similaires causes par dautres esp-ces de leishmanies ont t observes chez des sujets immunodprims.

Daprs des tudes menes au Brsil, une leishmaniose cutano-muqueuse peut se dclarer de quelques mois 20 annes ou plus aprs lapparition dune lsion cutane. Les jeunes adultes migrants malnutris de sexe mas-culin sont particulirement exposs au risque. Autres facteurs de risque :

12

lsion primitive sigeant au-dessus de la taille, lsions primitives multiples ou tendues ou encore gurison tardive de la leishmaniose cutane primitive. Les lsions nasales sont constantes, avec des nodules et une infi ltration au niveau de la partie antrieure du cartilage de la cloison nasale entranant lobstruction des narines et ultrieurement, une perforation de la cloison avec affaissement et largissement du nez.

La peau du nez peut tre paissie, dmatie et hypermique. Chez un tiers des patients, dautres muqueuses sont atteintes, savoir par ordre de fr-quence, celles du pharynx, du palais, du larynx, de la trache et de la lvre suprieure. Une adnopathie locale est frquente. Au stade fi nal, on obser-ve des mutilations importantes, avec obstruction et destruction du nez, du pharynx et du larynx. La leishmaniose cutano-muqueuse ne gurit presque jamais spontanment. La surinfection bactrienne est frquente, une pneu-monie intercurrente tant la cause de dcs la plus courante.

2.1.8 Leishmaniose cutane diffuse du Nouveau Monde

La leishmaniose cutane diffuse du Nouveau Monde est analogue celle de lAncien Monde tant sur le plan clinique que sur le plan anatomo-pathologi-que. Il ny a gnralement pas de lsions au niveau des muqueuses. Cette af-fection ne gurit pas spontanment. Au dbut, la maladie cde au traitement classique mais elle rcidive et reste rfractaire tout traitement ultrieur. Elle nest attribue qu L. mexicana et L. amazonensis. Un foyer inhabituel a fait son apparition en Rpublique Dominicaine.

2.1.9 Leishmaniose cutane dissmine

La leishmaniose cutane dissmine se prsente sous la forme de nombreu-ses lsions tendues nodulaire ou ulcres et on lattribue des infestations par L. braziliensis, L. panamensis, L. guyanensis et L. amazonensis. Plus de 20 et jusqu plusieurs centaines de lsions cutanes peuvent se former avec ou sans atteinte des muqueuses. La raction aux antignes leishmaniens, quil sagisse dune rponse dhypersensibilit retarde ou dune rponse anticorpale, reste intacte et les lsions cdent partiellement aux antimonis et la miltfosine.

2.1.10 Leishmaniose dermique post-kala-azar

La LDPKA est prsente dans toutes les rgions o L. donovani est endmi-que mais cest en Afrique orientale et sur le sous-continent indien quelle est la plus courante o jusqu 50 % et 10 % respectivement des malades atteints dun kala-azar font la maladie. En Inde, on fait tat dune baisse de la frquence. La LDPKA dbute 6 mois une ou plusieurs annes aprs la gurison apparente de la leishmaniose viscrale mais au Soudan, elle peut

13

survenir plus tt, voire concider avec la leishmaniose viscrale. Il ny a pas forcment dantcdents de leishmaniose. Elle se manifeste par des macules hypopigmentes ou rythmateuses sur nimporte quelle partie du corps qui peuvent se transformer ultrieurement en infi ltrations papulaires ou nodulai-res, notamment au niveau de la face. Ces macules sont souvent confondues avec des les lsions du vitiligo ou de la lpre. Il peut galement y avoir at-teinte de la muqueuse buccale et gnitale ou de la conjonctive. La LDPKA gurit spontanment chez une partie des cas en Afrique, mais rarement, voire jamais, en Inde.

Au Soudan, on distingue trois degrs de gravit dans la LDPKA :

Degr 1 : ruption maculo-papulaire ou nodulaire dissmine au niveau de la face avec ou sans lsions sur le haut du thorax ou des bras

Degr 2 : ruption maculo-papulaire ou nodulaire dense couvrant la presque totalit de la face et stendant au thorax, au dos, et la partie suprieure des bras et des jambes, avec seulement des lsions dissmines sur les avant-bras et les jambes

Degr 3 : ruption maculo-papulaire ou nodulaire dense couvrant la ma-jeure partie du corps, y compris les mains et les pieds ; il peut galement y avoir atteinte de la muqueuse des lvres et du palais.

Sur le sous-continent indien on nutilise pas de systme de cotation norma-lis pour valuer la gravit de la LDPKA.

2.1.11 Concomitance entre infestation leishmanienne et infection par le VIH

Le VIH et les leishmanies se renforcent mutuellement et de faon nfaste. Une leishmaniose viscrale a plus de chances de se manifester chez un patient porteur du VIH et de compromettre sa raction au traitement antirtroviral. En gnral, en cas de concomitance entre leishmaniose viscrale et infection par le VIH, les manifestations sont celles qui sont dcrites la section 2.1.1, encore que la splnomgalie soit moins souvent observe (80 % contre 97 % dans une srie). En cas dimmunodpression profonde, les localisations de linfestation peuvent tre atypiques, par exemple les voies digestives, la ca-vit pritonale, le poumon, la cavit pleurale et la peau. Une atteinte de lsophage peut entraner une dysphagie et une odynophagie quil faut dis-tinguer dautres causes dsophagite, comme une candidose par exemple.

Chez les malades du SIDA du Nouveau Monde, la leishmaniose tgumen-taire comporte des lsions multiples, polymorphes et rcidivantes. On a fait tat de formes cutanes diffuses et de LDPKA lies une leishmaniose viscrale.

14

Des considrations relatives au diagnostic et au traitement applicables aux patients prsentant une infection concomitante par le VIH fi gurent respecti-vement aux sections 3.1.5 et 3.2.4.

2.2 Anatomo-pathologie

2.2.1 Anatomo-pathologie gnrale

Les diffrentes espces de leishmanies provoquent diverses maladies et pour une espce donne, la pathognicit varie selon la population humaine en cause. On admet gnralement que lorganisme de lhte soppose aux leish-manies par le canal de rponses immunitaires innes et adaptatives. Linterac-tion entre les leishmanies et la rponse de lhte humain est non seulement rvle par lissue clinique ou infraclinique de linfestation mais encore par le taux de gurison spontane et de maladie rcurrente. Les neutrophiles sont les premires cellules affronter les leishmanies au point dinoculation par les phlbotomes et on a montr que les cellules du systme immunitaire inn, notamment les cellules tueuses naturelles, infl uent sur le cours de lin-festation et de la maladie. Les donnes exprimentales indiquent que chez certaines espces de leishmanies (L. major), la pathognse est stimule du fait que les neutrophiles jouent alors le rle dintermdiaires de linfestation alors quils contribuent protger lhte contre dautres espces (L. dono-vani et L. amazonensis).

Une rponse immunitaire excessive ou insuffi sante peut conduire des pa-thologies chroniques qui posent problme sur le plan thrapeutique. Lab-sence de rponse mdiation cellulaire spcifi que du genre Leishmania est caractristique de la leishmaniose cutane diffuse non ulcrante; limmu-nodpression cause par linfestation au cours de la leishmaniose viscrale laisse lhte sans dfense face une charge parasitaire massive et laccrois-sement de lhypersensibilit immunitaire mdiation cellulaire provoque une maladie chronique dfi gurante affectant les muqueuses et la peau. En dpit des donnes cliniques, on a pu tablir clairement le rle capital de la rponse immunitaire en intervertissant les phnotypes sensibles et rsistants dans des modles exprimentaux gntiquement dfi nis. Pour dissquer les rponses immunopathognes et salutaires une infestation exprimentale par L. major et, dans une moindre mesure, par dautres espces de leishmanies, on a supprim et remplac slectivement des populations de cellules immu-nocomptentes et, plus rcemment, procd la dltion cible de gnes codant pour des produits cellulaires impliqus dans la rponse immunitaire. Il importe de noter que la stricte dichotomie entre Th1 et Th2 observe dans de nombreux modles murins exprimentaux ne correspond pas la maladie humaine dans laquelle on constate souvent une rponse mixte.

15

2.2.2 Leishmaniose viscrale

Lhyperplasie rticulo-endothliale qui est la consquence de linfestation par L. donovani atteint la rate, le foie, la muqueuse du grle, la moelle os-seuse, les ganglions lymphatiques et les autres tissus lymphodes. Nombre de ces cellules sont fortement parasites et linfi ltration leucocytaire est peu importante. Dans la rate et les autres organes lymphodes, on peut observer une atrophie des territoires paracorticaux (pulpe blanche), mais les plasmo-cytes sont nombreux. La longvit des leucocytes et des rythrocytes est rduite, do une granulocytopnie et une anmie. La fonction hpatique peut tre normale ou altre ; ultrieurement, la production de prothrom-bine diminue. Jointe la thrombocytopnie, la dpltion en prothrombine peut aboutir de graves hmorragies au niveau des muqueuses. Lhypo-albuminmie est associe un dme et dautres signes de malnutrition. Une diarrhe peut se produire du fait de lenvahissement de lintestin par le parasite et de son ulcration ou par suite dune entrite secondaire. un stade avanc, les infections intercurrentes sont frquentes, notamment une pneumopathie, une dysenterie ou une tuberculose, qui sont la cause habi-tuelle du dcs.

Lhyperglobulinmie (sous forme, principalement, dimmunoglobulines G polyclonales) et lactivation des lymphocytes B polyclonaux sont courantes dans la leishmaniose viscrale, mais on ignore quel est leur rle pathologi-que. Lactivation du complment peut contribuer lanmie ; il y a formation dimmuncomplexes, mais la nphrite est rare. La moelle osseuse est hyper-cellulaire, avec une hyperplasie rythrode et des modifi cations dysrythro-potiques. On peut observer des formes amastigotes de leishmanies dans les macrophages de la moelle osseuse et dans quelques rares neutrophiles ou granulocytes osinophiles.

La leishmaniose viscrale humaine est associe des rponses mixtes Th1 et Th2. In vitro, la rponse lymphoprolifrative est inversement proportionnelle la gravit de la maladie. Chez des enfants rcemment infests, on a reli labsence de prolifration lymphocytaire et de production dinterfron- in vitro la progression de linfestation par L. infantum vers une leishmaniose viscrale. La gurison aprs ladministration du traitement saccompagne dune augmentation de linterfron- et de linterleukine (IL)-12 et dune diminution de lIL-10 et du facteur de croissance transformant-. Il a t indiqu que le nombre de cellules T CD4+ et CD25+ augmentait pendant la phase dactivit de la leishmaniose viscrale pour diminuer ensuite lors de la gurison. Ces cellules T rgulatrices pourraient contribuer ltat dimmu-nodpression caractristique de la leishmaniose viscrale.

16

2.2.3 Leishmaniose dermique post-kala-azar

La LDPKA est, pense-t-on, dclenche par des facteurs immunologiques et, chez un certain nombre de malades apparemment traits avec succs pour une leishmaniose viscrale, elle fait suite cette maladie (voir section 2.1.10). Du point de vue histologique, les variantes maculaires et hypopig-mentes consistent en territoires isols raction granulomateuse et petit nombre de parasites. Les formes rythmateuse et nodulaire, plus courantes, font apparatre une infi ltration histiocytaire, un dme, une prolifration des capillaires et de nombreux parasites. Les cellules infl ammatoires sont princi-palement des CD3+, lIL-10 est bien prsente dans les lsions, linterfron- est uniformment prsent et lIL-4 se retrouve en quantits variables. Il est possible que la rduction de lexpression du rcepteur 1 linterfron- et des rcepteurs (TNF)- R1 et (TNF)-R2 au facteur de ncrose tumorale em-pchent une rponse effi cace de lhte. Les lymphocytes CD3+ et CD8+ exprimant de lIL-10 sont nombreux et leur nombre diminue avec le traite-ment. Les malades souffrant dune LDPKA prsentent une augmentation du taux dimmunoglobulines G3 et G1 et galement une augmentation du taux dIL-10 srique. Il y a une corrlation entre une forte concentration srique dIL-10 au cours de la leishmaniose viscrale et lapparition ultrieure dune LDPKA. Un traitement antirtroviral administr lors dune infection conco-mitante par le VIH peut conduire une LDPKA.

2.2.4 Leishmaniose cutane non complique

La rponse histologique se compose la fois de la rponse immunitaire cel-lulaire, qui refl te limmunit de lhte et constitue le fondement de la clas-sifi cation, et de la rponse tissulaire, qui peut refl ter les effets des antignes librs car les lsions tissulaires sont souvent trop svres pour sexpliquer par les effets produits au seul niveau du macrophage hte.

Rponse immunitaire cellulaire

Dans les formes prcoces et chez les sujets qui prsentent en permanence un faible titre danticorps, on observe un grand nombre de macrophages parasits dont certains sont vacuols et porteurs de nombreux parasites. Linfi ltration par les lymphocytes et les plasmocytes augmente progressivement mesure que la lsion volue et demeure intense jusqu la fi n. Aprs la destruction des macrophages htes, il y a en gnral limination des parasites, soit au centre damas circonscrits au niveau du derme, avec la libration damasti-gotes, soit dans des macrophages au niveau de la zone sous-pidermique, provoquant une liqufaction de la couche basale et une ulcration. Des po-lynuclaires sont prsents dans la zone ncrotique et les lymphocytes sont nombreux la priphrie. La rsolution sopre par le remplacement des

17

centres ncrotiques par des cellules gantes de Langhans et quelques cellules pithliodes.

Rponse tissulaire

La priode de destruction active des parasites saccompagne en gnral dune ou de plusieurs altrations : dme du derme superfi ciel et lsions du collagne et de llastine avec augmentation de la rticuline, puis fi brose. Dans certains cas, il y a ncrose du collagne ou de lpiderme et hyperpla-sie pseudo-pithliomateuse, souvent svre. ce stade, les petits capillai-res peuvent prsenter un gonfl ement ou une prolifration de lendothlium ou, parfois, une vasculite. Dans la phase tuberculode tardive, certains petits vaisseaux peuvent tre oblitrs. La mort des kratinocytes par apoptose in-terviendrait dans la formation des ulcrations.

On observe, dans les lsions de la leishmaniose cutane localise, des profi ls variables de cytokines Th1 et Th2 que lon peut galement obtenir in vitro en rponse aux antignes leishmaniens. Les cellules infi ltrantes sont consti-tues en majorit de lymphocytes T CD4 et CD8 producteurs dinterfron- et de TNF-, de macrophages et de cellules B. Les lsions chroniques ont t associes la prsence dIL-10 et dIl-13. Il est rare quon dcle systma-tiquement la prsence dIL-4 et si cest le cas, faible concentration. Dans les lsions provoques par L. braziliensis et L. guyanensis, lIL-10 serait produite principalement par les monocytes et par les cellules T rgulatrices CD4+ et CD25. Le rle des cellules T rgulatrices dans la leishmaniose hu-maine nest pas encore clairement dfi ni ; toujours est-il que ces cellules sont plus frquentes dans les lsions chroniques.

2.2.5 Leishmaniose cutane dissmine

On observe des anticorps spcifi ques anti-leishmanies et une rponse im-munitaire mdiation cellulaire (hypersensibilit cutane de type retard, rponses cytokinaires in vitro) aux antignes leishmaniens, mais un niveau plus faible que dans la leishmaniose cutane localise. Les lsions sont fr-quentes au niveau des muqueuses. On voit peu de parasites dans les coupes de prlvements biopsiques.

2.2.6 Leishmaniose rcidivante

Du point de vue histologique, la lsion se caractrise principalement par une forte infi ltration lymphocytaire, la prsence de cellules gantes et de rares cellules pithliodes et histiocytaires. On note parfois une ncrose fi brino-de, mais pas de casifi cation. Les parasites sont rares ou non visibles, mais on peut les isoler par culture.

18

2.2.7 Leishmaniose cutane diffuse

Lhistopathologie de cette affection refl te labsence dimmunit mdiation cellulaire et elle se caractrise par une trs forte infi ltration dermique par des macrophages parasits et vacuols ( cellules spumeuses ), la raret les leucocytes et labsence de ncrose et dulcrations. Aprs traitement, les lsions prsentent les caractristiques dune immunit cellulaire acquise, no-tamment des infi ltrats lymphocytaires et des granulomes diffus. Bien que les organes internes ne soient pas atteints, le traitement est diffi cile et les rcidives courantes.

In vitro, les rponses immunitaires mdiation cellulaire aux antignes leishmaniens sont faibles ou nulles dans la leishmaniose cutane diffuse alors que les rponses aux autres antignes ou aux activateurs polyclonaux sont normales. Les plasmocytes sont nombreux au niveau de la lsion et on note un titre lev danticorps spcifi ques anti-leishmanies dans le srum. Cette maladie se caractrise par labsence dhypersensibilit cutane retar-de lantigne du test cutan la leishmanine et par une production faible ou nulle dinterfron- par les mononuclaires du sang priphrique. Les parasites sont abondants dans les coupes tissulaires histopathologiques. On observe une forte concentration en TNF- dans le srum des patients. Lis-sue de la leishmaniose cutane diffuse est souvent attribue des facteurs dhte, toutefois selon certaines tudes le micro-organisme infestant joue aussi un rle.

2.2.8 Leishmaniose cutano-muqueuse

Les lsions histologiques ressemblent celles quon observe dans la leish-maniose cutane. Au dbut, laspect prdominant est celui dune raction cellulaire non spcifi que, exsudative, avec infi ltration de lymphocytes, de macrophages et de plasmocytes, parfois associe des ractions ncrotiques et granulomateuses mineures. Par la suite, un granulome se forme autour de la zone ncrose, avec dgnrescence fi brinode. Selon des observations rcentes, un aspect important de la pathognse consiste dans une vascula-rite aigu avec ncrose coagulante des parois des petits vaisseaux sanguins. ce stade, la lsion peut soit voluer vers un granulome pithliode (type tuberculode) organis en tubercules, soit rgresser vers une raction cellu-laire exsudative.

On a signal la prsence dimmunoglobulines dans les plasmocytes au ni-veau de la lsion et mis lide que la ncrose pourrait tre due laccu-mulation dimmuncomplexes. Une infi ltration cellulaire non spcifi que est souvent associe une ulcration qui, la diffrence de ce quon observe dans la leishmaniose cutane, est apparemment induite sans ncrose due aux macrophages. Lquivalent histologique de la leishmaniose rcidivante sob-

19

serve chez les patients qui prsentent une atteinte des muqueuses et qui sont rfractaires aux traitements ; chez ces patients on constate dautres lsions qui consistent uniquement en une dgnrescence du collagne, sans infl am-mation ni tentative de restauration, ce qui est diffi cilement explicable. La partie la plus importante de la lsion sige au niveau des muqueuses nasales profondes o lon observe des amastigotes dans lendothlium vasculaire en prolifration, associs une infi ltration cellulaire privasculaire massive et une liqufaction du cartilage. Cette lsion profonde est sans grand rapport avec lulcre superfi ciel.

Cette maladie se caractrise par une forte hypersensibilit cutane retarde, une lymphoprolifration exubrante et des rponses cytokinaires mixtes Th1 et Th2. Les cellules T CD4 et CD8 productrices dinterfron- abondent dans les prlvements biopsiques effectus sur les lsions des muqueuses. Il est possible que la moindre expression du rcepteur lIL-10 et de la cytokine IL-10 anti-infl ammatoire contribue la rponse pro-infl ammatoire pronon-ce que lon observe. Il y a peu de parasites dans les coupes histopathologi-ques tissulaires. Le TNF- est prsent dans le srum et les biopsies et il est produit forte concentration in vitro en rponse aux antignes leishmaniens. Le polymorphisme des squences du promoteur du TNF- a t associ la leishmaniose des muqueuses et linhibiteur de la synthse du TNF-, la pentoxifylline, exerce une action immunomodulatrice coadjuvante en asso-ciation avec les antimonis dans le traitement de la leishmaniose dermique.

2.3 Parasitologie

Comme on la indiqu prcdemment, lespce de leishmanie a une infl uen-ce dterminante sur lvolution de la maladie. Il est essentiel de connatre lidentit du ou des parasites dans chaque foyer, car elle infl ue sur lpid-miologie, la lutte et le traitement. Une identifi cation systmatique peut tre ncessaire dans certaines circonstances, par exemple lorsque la leishmaniose cutane du Nouveau Monde svit dans des foyers o de multiples espces sont en circulation.

Il faut comparer les stocks inconnus (isolement non identifi s) aux souches internationales de rfrence (stocks connus ; voir aussi lannexe 1) qui peu-vent tre fournies par des laboratoires de rfrence nationaux ou interna-tionaux. lheure actuelle, des parasites de culture sont ncessaires pour lidentifi cation par analyse des iso-enzymes qui reste la mthode de rfren-ce classique du point de vue taxonomique (voir lannexe 2). Il existe diver-ses techniques molculaires, qui font gnralement appel lamplifi cation de lADN par des mthodes fondes sur la PCR, suivie dun squenage ou dune analyse du polymorphisme de longueur des fragments de restric-tion. Ces mthodes peuvent tre appliques directement sur les chantillons

20

cliniques provenant de patients, dhtes rservoirs ou de phlbotomes. La normalisation des techniques molculaires reste une priorit. Il est essentiel de disposer dune documentation prcise sur les souches (voir lannexe 1).

2.3.1 Critres didentifi cation

Le genre Leishmania est divis en deux sous-genres sur la base du dvelop-pement du parasite chez le phlbotome. Les espces du sous-genre Leishma-nia se dveloppent uniquement dans certaines parties des voies digestives des vecteurs naturels, en amont du pylore, la jonction de lintestin moyen (msentron) et de lintestin postrieur ou proctodum (dveloppement su-prapylarien), tandis que les espces du sous-genre Viannia se rencontrent aussi bien dans lintestin moyen que dans lintestin postrieur (dveloppe-ment pripylarien).

Lidentifi cation du parasite au niveau du genre a jusquici repos sur une taxonomie mondiale tablie dans les annes 1990 laide de la technique des iso-enzymes et par comparaison avec des souches de rfrence. Des tu-des gographiques limites ont t effectues par plusieurs auteurs utilisant diverses mthodes molculaires. Lidentifi cation infraspcifi que est fonction de la mthode utilise et conduit par exemple distinguer des zymodmes (populations parasitaires prsentant des profi ls iso-enzymatiques communs dtermins par lectrophorse) ou des schizodmes (populations parasitai-res dfi nies par des empreintes digitales communes obtenues par une technique qui comporte la digestion de lADN cintoplastique au moyen denzymes de restriction). Les rsultats prsentent un intrt pratique en pidmiologie descriptive et permettent dorganiser les parasites selon des structures hirarchiques vocatrices de relations sur le plan volutif (voir section 2.3.4).

2.3.2 Souches de rfrence

Pour identifi er les isolements de leishmanies par analyse des iso-enzymes, par les mthodes de la biologie molculaire ou dautres mthodes, il faut dis-poser de souches de rfrence. Ces souches sont dune importance capitale car elles permettent didentifi er le stock. Il faut les utiliser systmatiquement pour le typage. On trouvera au tableau 2 une liste de 29 souches de rfrence correspondant la plupart des espces reconnues et qui comporte des units taxonomiques rcemment dcrites.

Les souches de rfrence ainsi que dautres souches au sujet desquelles des donnes sont publies ou diffuses, sont dsignes par un code quatre l-ments (code OMS) indiquant respectivement 1) lhte sur lequel lisolement a t effectu, 2) le pays o linfestation a t contracte (lorsquil est connu avec certitude), 3) lanne de lisolement et 4) la dsignation donne lisole-

21

Tableau 2 Souches de rfrence de leishmanies

Espces Code international

L. (L.) aethiopica MHOM/ET/72/L 100

L. (L.) amazonensisa MHOM/BR/73/M2269

L. (L.) arabicab MPSA/SA/83/J1SH220

L. (L.) aristidesib MORY/PA/69/GML3

L. (L.) donovani MHOM/IN/80/DD8

L. (L.) garnhami MHOM/VE/76/JAP78

L. (L.) gerbillib MRHO/CN/60/GERBILLI

L. (L.) infantum chagasi MHOM/BR/74/M2682

L. (L.) infantum MHOM/TN/80/IPT1

L. (L.) killicki MHOM/TN/86/LEM904

L. (L.) major MHOM/SU/73/5ASKH

L. (L.) mexicana MHOM/BZ/82/BEL21

L. (L.) pifanoi MHOM/VE/57/LL1

L. (L.) tropica MHOM/SU/74/K27

L. (L.) forattiniib MDID/BR/77/Conchas

L. (L.) venezuelensis MHOM/VE/00/H17

L. (V.) braziliensis MHOM/BR/00/LTB300

L. (V.) braziliensisa MHOM/BR/79/M2904

L. (V.) guyanensis MHOM/GF/79/LEM85

L. (V.) lainsoni MHOM/BR/81/M6426

L. (V.) lindenbergi MHOM/BR/96/15733

L. (V.) panamensis MHOM/PA/71/LS94

L. (V.) peruviana MHOM/PE/84/LC39

L. (V.) utingensisb ITUB/BR/77/M4694

L. columbiensis IHAR/CO/85/CL500

L. deaneib MCOE/BR/74/M2674

L. enriettiib MCAV/BR/45/L88

L. equatoriensisb MCHO/EC/82/Lspl

L. hertigib MCOE/PA/65/C8

La position taxonomique des souches dont le sous-genre nest pas prcis est ltude. Des informations jour au sujet des souches de rfrence et de leur codage peuvent tre obtenues sur le site du Rseau international des leishmanies : http://leishnet.net/a Gnome squenc au Wellcome Trust Sanger Instituteb Prsence chez lHomme non tablie

22

ment par le premier laboratoire et qui doit faire dfi nitivement partie du code, sans tre remplace par un numro de cryobanque. La liste de ces codes fi gure lannexe 1. Pour dsigner lanimal hte, on utilisera le nom scientifi que et non pas le nom vulgaire. La premire lettre du premier lment du code (animal sur lequel la souche a t isole) se rapporte la classe de cet animal (par exemple M pour Mammifres, I pour Insectes). Les trois lettres suivan-tes reprsentent le nom du genre dans le cas des mammifres (par exemple MHOM pour Homo) et le nom de lespce pour les phlbotomes (par exem-ple IFLA pour fl aviscutellata). Quand lidentit de lhte nest pas connue au moment de lenregistrement, le code relatif lhte se rduit M000 pour un mammifre et I000 pour un insecte vecteur. Quand le systme ci-dessus aboutit deux codes identiques, on modifi e la troisime lettre. Jusquen 2000, cest--dire pour le vingtime sicle, lanne de lisolement est indique par les deux derniers chiffres de ladite anne. partir de 2000, il faut obligatoi-rement indiquer les quatre chiffres dsignant lanne afi n quil ny ait pas de confusion avec les donnes manquantes, qui sont notes 00.

2.3.3 Mthodes didentifi cation

Identifi cation iso-enzymatique

La plus utilise des mthodes biochimiques est lanalyse des iso-enzymes par lectrophorse (mthode MLEE ou multilocus enzyme electrophoresis). Cette mthode constitue encore la mthode de rfrence en matire didentifi cation car elle repose sur un grand nombre disolements de chaque groupe taxono-mique qui sont dfi nis sur le plan pidmiologique. Divers centres ont tabli des mthodes normalises. Sur le plan technique, ses principaux inconvnients tiennent la ncessit disoler les parasites en culture et au petit nombre de centres qui pratiquent actuellement le typage des iso-enzymes. Leffi cacit de la mthode repose sur le nombre de systmes enzymatiques analyss et sur sa reproductibilit dans les diffrents centres (voir lannexe 1, tableau A.1.3).

Identifi cation molculaire

Des techniques plus rapides et plus fi ables vont probablement remplacer la MLEE dans lavenir. Ces techniques ont lavantage dtre directement appli-cables aux chantillons biologiques, ce qui vite de cultiver les parasites. Les mthodes bases sur les gnes mnagers permettent dtablir des relations phylogntiques. Des techniques fondes par exemple sur le squenage, ltude du polymorphisme de longueur des fragments de restriction ou du polymorphisme de conformation monocatnaire sont utilises pour lidenti-fi cation de tel ou tel isolement des fi ns de traabilit molculaire et peuvent tre utilises pour des enqutes sur des fl ambes, ltude de la dispersion des souches dans diffrentes niches ou limplication de certains rservoirs ou

23

2 Lainson R , Shaw JJ. Evolution, classifi cation and geographical distribution. In : Peters W, Killick-Kendrick R, eds. The leishmaniases in biology and medicine. Londres, Academic Press, 1987 : 1-120.

vecteurs dans le cycle de transmission. Les principaux inconvnients de ces techniques tiennent labsence de normalisation dun laboratoire lautre et une corrlation insuffi sante avec les rsultats du typage iso-enzymatique.

Services didentifi cation

Les isolements proviennent soit de projets de recherche, soit des services de lutte antileishmanienne et de leurs units cliniques, entomologiques et zoo-logiques. Avant que du matriel biologique soit envoy un centre pour iden-tifi cation, il faut se mettre daccord sur le nombre de souches qui peuvent tre manipules et sur le mode dexpdition. Un accord offi ciel de transfert de matriel biologique doit tre conclu entre les parties concernes. Lex-pdition doit se faire conformment aux rgles internationales de scurit relatives au transport de substances infectieuses (triple emballage). Chaque souche expdie doit tre accompagne dun formulaire dment rempli.

Cryobanques

Il faut disposer dinstallations de cryoconservation suffi samment importantes pour permettre le stockage des isolements et, ultrieurement, leur distribution aux chercheurs (voir lannexe 2). La gestion de ces banques exige beaucoup de temps et de moyens de sorte que le matriel dpos doit tre accompagn de renseignements circonstancis. Au cours de ces dernires annes, certai-nes collections de laboratoires se sont transformes en centres dinformations biologiques, avec des rgles particulires : tenue dun catalogue pour laccs linformation, systme pour la prise en charge de la qualit et traabilit du matriel biologique. Toute demande de matriel biologique doit tre faite dans un but bien dtermin et maner de laboratoires disposant de lquipement voulu pour assurer la conservation des stocks pendant la dure de ltude. Les banques didentifi cation doivent dtenir toutes les souches de rfrence de lOMS ainsi que les souches talons correspondant aux nouvelles units taxonomiques dcrites. Le matriel biologique ne peut tre expdi quaprs signature dun accord de transfert qui en dfi nit les conditions dutilisation.

2.3.4 Taxonomie

Diverses classifi cations ont t utilises pour le genre Leishmania. Celles qui ont t proposes entre 1916 et 1987 taient des classifi cations linnennes monothtiques bases sur quelques caractres hirarchiques. Ces systmes ont volu vers une classifi cation consistant diviser le genre Leishmania en deux sous-genres,2 savoir Leishmania, prsent la fois dans lAncien Monde et dans le Nouveau Monde, et Viannia, confi n au Nouveau Monde.

24

Depuis les annes 1980, on utilise galement les classifi cations dAndanson qui sont bases sur un certain nombre de caractres pondrs de manire si-milaire, sans notion de hirarchie. Au dpart, ces classifi cations taient ph-ntiques. On considre que les iso-enzymes sont diffrentes formes allliques dun gne et les variations enzymatiques au niveau dun locus donn peuvent sinterprter comme une mutation qui sest produite au cours de lvolution. Ultrieurement, les classifi cations phylogntiques ont rvl lexistence de relations de parent entre les diffrentes espces de leishmanies, comme cela a t confi rm en utilisant divers marqueurs molculaires. Ces mthodes ont confi rm la subdivision en deux sous-genres tablie par Lainson et Shaw et la concordance a permis de valider les critres didentifi cation extrinsques et intrinsques. La position taxonomique des espces actuellement dcrites chez lHomme est indique au tableau 1, paragraphe 2.1.1. Un certain nom-bre despces non dcrites qui, pour une partie dentre elles, sont responsa-bles de maladies chez lHomme, sont en cours dtude.

2.4 Htes rservoirs

On peut faire entrer les leishmanioses dans deux grandes catgories en fonc-tion de lorigine de linfestation humaine : les leishmanioses zoonosiques pour lesquelles les htes rservoirs sont des animaux sauvages et des ani-maux commensaux ou domestiques, et les leishmanioses anthroponosiques pour lesquelles le rservoir est constitu par lHomme. Si chaque espce de leishmanies se range gnralement dans lune ou lautre de ces catgories, on observe tout de mme quelques exceptions. Par exemple, la leishmaniose cutane provoque par L. tropica est habituellement anthroponosique mais dans certains foyers, elle provient non pas de sujets humains, mais dani-maux. Inversement, lHomme peut constituer une source occasionnelle dinfestation dans plusieurs formes de leishmaniose cutane qui sont habi-tuellement zoonosiques.

2.4.1 Dfi nition

Le systme cologique au sein duquel une espce leishmanienne se main-tient indfi niment est normalement constitu dune ou dun petit nombre despces de phlbotomes vecteurs et dune ou plusieurs espces de vert-brs constituant les htes rservoirs. En gnral, il ny a quun hte rservoir principal pour une espce dtermine de leishmanie dans un foyer donn, mais dautres mammifres de la mme rgion peuvent tre infests et ils jouent alors le rle dhtes mineurs accidentels. Les htes mineurs peuvent contribuer dans une certaine mesure au maintien du systme et, loccasion, faire sortir le parasite de son foyer enzootique et le rapprocher de lHomme, encore que ce type de liaison soit rare dans la transmission des leishmanies.

25

Les htes accidentels sont des mammifres qui, bien quinfests, ne jouent aucun rle dans le maintien du systme.

2.4.2 Aspects gnraux de la capacit servir de rservoir

Les mammifres domestiques ou sylvestres parasits par des leishmanies peuvent manifester ou non des signes patents dinfestation. Souvent, il nexiste que relativement peu damastigotes au niveau de la peau ou des vis-cres et la rponse manifeste par lhte est minime ou absente. Cependant, certains mammifres tels que les chiens, qui sont les htes rservoirs de la leishmaniose viscrale due L. infantum, peuvent la longue tre tus par linfestation. Chez le chien, les parasites sont abondants dans les viscres et le derme partir desquels les vecteurs sinfestent facilement. La localisation des leishmanies dans les viscres et le derme de lhte rservoir ne corres-pond pas forcment la localisation chez lHomme. Par exemple, L. guya-nensis infeste les viscres du paresseux avec une atteinte cutane minime, alors que la mme infestation chez lHomme se caractrise par des lsions cutanes.

2.4.3 Reconnaissance du caractre dhte rservoir

La simple prsence dune infestation chez une espce donne de mammi-fre, mme lorsquelle touche un grand nombre de sujets, ne signifi e pas forcment que lespce en question constitue un hte rservoir. Pour que la qualit de rservoir soit offi ciellement reconnue un hte, il faut dmon-trer que la population parasitaire dpend de ce mammifre particulier pour se maintenir long terme. Cela exige des tudes cologiques pousses. En gnral, il est impossible dincriminer en toute objectivit un animal donn en tant quhte et les conclusions formules dcoulent de laccumulation dobservations fondes sur les critres ci-aprs :

Un hte rservoir doit avoir un effectif et une longvit suffi sants pour fournir aux phlbotomes une source de nourriture abondante.

Des contacts intenses sont ncessaires entre lhte et le phlbotome. Cest ainsi que de nombreux htes rservoirs de lAncien Monde sont des animaux grgaires qui offrent des habitats appropris (des terriers par exemple) aux phlbotomes vecteurs. Un phlbotome qui a piqu un hte rservoir a donc de bonnes chances den piquer un autre par la suite et de transmettre ainsi le parasite au sein de la population dhtes rservoirs.

La proportion des individus infests au cours de leur vie doit tre leve, parfois plus de 20 %, encore que la prvalence puisse varier de manire importante selon la saison.

26

Il faut que linfestation chez lhte rserv