La pharmacodynamie. Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien 2 Plan Définitions Mécanismes daction Interactions médicament - récepteurs Les

La pharmacodynamie

Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien2

Plan

Définitions Mécanismes d’action Interactions médicament - récepteurs Les interactions médicamenteuses Effets indésirables


Définitions

Médicament (définition inscrite à l’art. L 511 du CSP)

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. »


Définitions

Fonction thérapeutique

- Préventive (vaccins)

- Curative (Anti hypertenseur, antibiotiques, antalgiques)

Fonction de diagnostic (test d’endocrinologie)


Définitions

Pharmacocinétique

- Devenir du médicament dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisme, élimination)

Pharmacodynamie

- Etude des effets du médicament sur l’organisme (bénéfices et effets secondaires)


Mécanismes d’action

Action substitutive Action physico-chimique Interaction avec les bactéries/virus/parasites/levures Interaction avec l’ADN Action sur le phénomène de transport ionique Interaction avec une enzyme Action au niveau du récepteur


Mécanismes d’actionAction substitutive

= Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme

Défaut de synthèse : ex : insuline,

Défaut d’apport : vitamine D, …

Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause


Mécanismes d’actionAction physico-chimique

Réponse de l’organisme suite à une stimulation mécanique provoquée par le médicament (augmentation du volume, de la pression osmotique,…)

Ex : laxatifs osmotiques

Modification du pH (acidification ou alcalinisation du milieu)

Ex : Antiacides pour diminuer l ’acidité gastrique


Mécanismes d’actionInteractions avec bactéries, virus, …

Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à leur survie ou à leur développement

Ex : - Béta-lactamines : inhibition de synthèse de la paroi bactérienne - Inhibiteurs de protéases :entraine la production de particules virales immatures


Mécanismes d’actionInteractions avec l’ADN

Cible dans les cellules tumorales

En bloquant son ouverture par des liaisons covalentes

Ex : Sels de platine, agents alkylants


Mécanismes d’actionAction sur le transport ionique

Interactions avec les systèmes de transport ionique transmembranaire

Ex : Diurétiques de l’anse, anti arythmiques


Mécanismes d’actionInteraction avec une enzyme

Blocage de l’enzyme par un inhibiteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse)

Potentialiser l’action du substrat

Diminuer l’action du produit de réaction


Mécanismes d’actionInteraction avec une enzyme

Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme)

Diminuer l’action du substrat

Augmenter l’action du produit de réaction

Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants inhibent la HMG-CoA-réductase, enzyme indispensable à la synthèse du cholestérol


Mécanismes d’actionInteraction avec un récepteur

Définition:- cible principale des médicaments- protéines membranaires ou intracellulaires activées par des substances endogènes (hormone, neuromédiateur,….)

Cascade réactionnelle à l’origine d’un effet biologique



différents types de récepteurs : *récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui permet le transfert d’informations à l’intérieur de la cellule)*récepteurs couplés à une enzyme*récepteurs couplés aux canaux ioniques*récepteurs nucléaires, …..

Fixation d’un substrat agoniste (ligand) réponse cellulaire au moyen d’un système de transduction




Interaction médicament-récepteur

La liaison est: spécifique : un seul type de ligand peut se fixer en fonction de la configuration spatiale du récepteur réversible : liaison faible saturable : nombre de récepteurs limités (action identique si saturation des récepteurs)

Notion d’affinité : capacité à un ligand à pouvoir se lier à son récepteur Notion de sélectivité

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Interaction médicament-récepteurEtudes dose/effet

- Mesure de l’effet pharmacologique pour des doses croissantes de ligand

comparaison de l’effet entre différentes molécules prévoir la relation entre posologie et effet thérapeutique prévoir la relation entre posologie et effets indésirables


Interaction médicament-récepteurZone thérapeutique

- représente la différence entre la concentration efficace et la concentration toxique.

Détermination des médicaments à marge thérapeutique étroite

principe actif dont la concentration minimale toxique est proche de la concentration

minimale efficace


Interaction médicament-récepteur Notion d’agoniste et d’antagoniste

• Stimulation (substance agoniste) du récepteur dont la composition chimique permet de stimuler la fonction naturelle de la cellule

ex : ß2 stimulant (bronchodilatateur et myorelaxant au niveau utérin – Salbutamol)

• Blocage (substance antagoniste) – fixation au récepteur, empêchant ainsi les substances naturelles stimulatrices de se fixer

ex : Anti histaminiques


Interactions médicamenteuses

Définition :

Modification in vivo des effets d’un médicament par un autre médicament, un aliment ou des agents chimiques de l’environnement (tabac)

- doivent être cliniquement significatives - interactions le plus souvent défavorables mais quelques interactions bénéfiques


Interactions médicamenteusesDifférents niveaux d’interactions

Contre-indication : revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée ex : Alcaloïdes de l’ergot de seigle + Clarithromycine vasoconstriction des coronaires ou des extrémités ou de poussées hypertensives

Association déconseillée : doit être le plus souvent évitée sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque, et impose une surveillance étroite du patient ex : Fluoxétine + Tamoxifène Baisse de l’efficacité du tamoxifène par inhibition de la formation de son métabolite actif par la fluoxétine


Interactions médicamenteusesDifférents niveaux d’interactions

Précaution d’emploi : association possible si respect des recommandations (surveillance clinique, biologique,..) ex : Cyclines et Calcium Diminution de l’absorption digestive des cyclines – Prendre le calcium à distance des cyclines (plus de 2 heures)

A prendre en compte : correspond le plus souvent à une addition d’effets indésirables, pas de conduite à tenir spécifique, opportunité de l’association à définir pour chaque malade ex :Zopiclone + Erythromycine légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone


Interactions médicamenteuses2 types d’interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques - perturbation du devenir de certains médicaments - concernent le cheminement du médicament dans l’organisme durant les 4 phases : absorption, distribution, métabolisme, élimination - représentent la majorité des interactions médicamenteuses

Interactions pharmacodynamiques - concernent les mécanismes d’action des médicaments notamment au niveau des récepteurs


Interactions pharmacocinétiquesAbsorption

Interaction conduisant à une modification de la biodisponibilité d’un principe actif

- modification de la vitesse d’absorption- modification de la quantité résorbée

Mécanismes

- effet barrière en tapissant la muqueuse (ex: pansements gastriques)


Interactions pharmacocinétiquesAbsorption

Mécanismes

- modification du pH gastroduodénal (ex : antiacides, antihistaminiques H2, …) - modifications fonctionnelles du tractus digestif (ex : laxatifs, ….) - prise alimentaire - chélateurs (sels de calcium, colestyramine,..)

Gestion des interactions (décalage des prises, substitution)


Interactions pharmacocinétiquesDistribution

2 médicaments se fixant sur les mêmes sites de fixation de l’albumine peuvent entrer en compétition

le médicament ayant le plus d’affinité pour l’albumine pourra déplacer l’autre médicament déjà fixé

Ceci provoque sa libération sous forme active augmentation de son activité avec risque de surdosage



graves pour les médicaments à forte fixation protéique et/ou les médicaments à marge thérapeutique étroite

Médicaments à forte fixation protéique : Anti vitamines K, Sulfamides hypoglycémiants, AINS, Fibrates, ….

Ex : Anti vitamines K + AINS risque élevé d’hémorragie

Médicaments à marge thérapeutique étroite Ex : Digitaliques, Anti vitamines K, Héparine non fractionnée, Sulfamides hypoglycémiants, lithium, théophylline,…



Gestion des interactions - Substitution - Adaptation posologique - Suivi des taux plasmatiques pour les médicaments à marge

thérapeutique étroite


Interactions pharmacocinétiquesMétabolisme

Interaction entre un principe actif (PA) métabolisé par une voie enzymatique (cytochrome au niveau du foie) et un autre PA qui peut : - bloquer la voie enzymatique : inhibition - potentialiser la voie enzymatique : induction

Les cytochromes P450 sont des enzymes, se répartissent en

famille (CYP 1A2, 2C8, 2D6, 3A4)

Gestion - Substitution - Adaptation de posologie



Inhibition enzymatique - phénomène immédiat - diminution du métabolisme augmentation des concentrations du PA, augmentation de la durée d’action et de l’intensité du PA - risque de surdosage et de survenue d’effets indésirables

Ex : Erythromycine + Ciclosporine risque néphrotoxique provoqué par la ciclosporine



Induction enzymatique - augmentation du métabolisme diminution de la concentration du PA - de manière progressive

Ex: Rifampicine et estroprogestatifs contraceptifs diminution de l’efficacité de la contraception


Interactions pharmacocinétiquesElimination

Interaction - entre 2 PA en compétition pour un même mécanisme d’action - entre 1 PA éliminé au niveau rénal et 1 PA néphrotoxique - par modification du pH urinaire

Gestion - Substitution - Adaptation posologique (clairance créatinine)

Ex: diurétiques, …..


Interactions pharmacodynamiques

Effets additifs, de synergie, antagonistes

Association recherchée (potentialisation des traitements) ou association accidentelle (échec de la thérapie, risques d’effets secondaires)


Interactions médicamenteusesAddition, synergie, antagonisme

Addition : Effet de (A+B) = Effet A + Effet B

Synergie : Effet de (A+B) > Effet A + Effet B

Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet A + Effet B

Ces 3 types d’interactions aboutissent à 2 effets :- interaction négative (diminution de l’effet thérapeutique, augmentation des effets indésirables)- interaction bénéfique (augmentation de l’effet thérapeutique, diminution des effets indésirables)


Effets indésirables

Définition

Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique

ou résultant du mésusage du médicament ou produit.


Effets indésirables

- Evaluation régulière du rapport bénéfices/risques (ex : NOCTRAN, MEPRONIZINE)

- Les effets indésirables représentent la grande majorité de la iatrogénie (pathologie d’origine médicale)

- 2 caractéristiques principales : gravité et fréquence


Effets indésirablesGravité

De peu grave (érythème, sécheresse cutanée,…) à très grave (aplasie médullaire, malformations, décès,…)

Fonction du malade (immunodéprimé, personne âgé, nouveau né,…)

Pour chaque effet indésirable forme +/- sévère


Effets indésirablesFréquence (classification MedDRA)

Très fréquent (>=1/10) Fréquent (>=1/100 à <1/10) Peu fréquent (>=1/1000 à <1/100) Rare (>=1/10.000 à <1/1000) Très rare (<1/10.000)


Effets indésirablesTechniques de détection

- Essais cliniques : avant la mise sur le marché

- Etudes de surveillance post marketing (laboratoire)

- Etudes de pharmaco épidémiologie (suivi d’une population exposée à un médicament en situation de vie réelle)


Effets indésirablesTechniques de détection

- Enquête de pharmacovigilance (à l’initiative de l’AFSSAPS ou l’Agence européenne du médicament)

- Déclaration obligatoire auprès du centre de pharmacovigilance régional de tous les acteurs de santé


Effets indésirablesDélais d’apparition

Immédiat (effets indésirables gastro intestinaux, réactions allergiques,..)

Quelques jours après l’administration (fièvre après administration de vaccin, réaction allergique,..)

Après un traitement chronique (corticoïdes)

A l’arrêt du traitement (syndrome de sevrage après traitement par Benzodiazépines)

Dans les générations suivantes (DISTILBENE®)


Effets indésirablesClassification

2 grands types d’effets indésirables:

les effets indésirables prévisibles : liés aux propriétés pharmacologiques, souvent dose dépendante

les effets indésirables non prévisibles : sans relation avec les propriétés pharmacologiques


Effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques

- Effets liés à l’effet principal du médicament ex: hypoglycémie après administration d’insuline hémorragie sous anticoagulants

- Effets liés à une propriété pharmacologique du médicament qui n’est pas à la base de son utilisation

ex : ulcération digestive avec les AINS


Effets indésirables non liés aux propriétés pharmacologiques

- effets imprévisibles

- mécanisme mal connu

- sans relation avec la dose

ex : réactions immuno-allergiques


Réactions immuno allergiques

Manifestations diverses :

- réactions cutanéo-muqueuses- réactions bronchiques (asthme)- choc anaphylactique- réaction hématologique (aplasie)- réactions rénales (néphropathies)- maladie sérique (fièvre, arthralgie, rash cutané, adénopathie)


Réactions immuno allergiquesPrévention

- identification précise de la molécule en cause

- contre indication de la molécule incriminée

- sinon : interrogatoire du patient sur ses ATCD médicamenteux

ex : allergie à la pénicilline


Pharmacovigilance

Objectif : Surveillance et prévention du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits à usage humain


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Déclaration des effets indésirables

Que déclarer ?

- tout effet indésirable grave sans délai- tout effet inattendu (dont la nature, sévérité ou évolution ne correspondent pas aux informations du RCP)- tout effet que vous jugez pertinent



Qui doit déclarer ? - Médecin- Pharmacien- Chirurgiens-dentistes- Sages-femmes- Pharmaciens- (Infirmiers)- Patient ou association agréée de patients

Quand déclarer ?

- Immédiatement pour les effets graves ou inattendus


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A qui déclarer ?

- Centre régional de pharmacovigilance- Correspondant local de pharmacovigilance pour les médicaments dérivés du sang


Conclusion

- Les effets du médicament sont de 2 types : effet recherché / effet indésirable

Variabilité des effets (bénéfiques ou indésirables) interindividuelle ou intra individuelle liée :

- état physiologique (âge, grossesse)- état pathologique (insuffisance rénale, hépatique,…)- interactions médicamenteuses ou alimentaires- sensibilité individuelle

Documents

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