LA TALIDOMIDE

LA TALIDOMIDE

Patrizia TosiIstituto di Ematologia e Oncologia medica

“Seràgnoli” Università di Bologna

Torino 12 Settembre 2003

Cronologia1954 Sintesi del farmaco

1956 Introdotta in Germania e in Europa come sedativo “da banco”

1961-63 Riscontro degli effetti teratogeni e ritiro dal mercato

1965 Riscontro di effetti terapeutici nell’ENL

1988 Utilizzo nella GVHD

1991 Dimostrazione di inibizione del TNF-

1994 Riscontro di effetti antiangiogenetici

1998 Approvazione dell’FDA nell’ENLIstituto “Seràgnoli” Bologna

Olson KB et al:

Thalidomide (N-phtaloylglutamimide) in the

treatment of advanced cancerClin Pharmacol Ther, 1965

Slowing of disease progression in a MM patient

Istituto “Seràgnoli” Bologna

1. Inibizione dell’angiogenesi

2- Inibizione della produzione di citochine ad attività stimolatoria sulla crescita plasmacellulare da

parte delle cellule stromali

IL-6 TNF-aIF1VEGF

3. Citotossicità diretta sulle plasmacellule neoplastiche

4. Modulazione del sistema immunitario

IL-2

IFN

Talidomide nel MM ricaduto/refrattarioBarlogie et al, 2001

44% > 60aa76% HDT

Risposta > 25% = 37%

Fattori prognostici negativi: PCLI, b2M, 13q

Tossicità WHO >3:sedazione 25%stipsi 15%neuropatie 9%TVP 2%

– 22% b2 >6– 37% 13q

169 pazienti


Talidomide monoterapia

Weber 1999Juliusson 2000Kneller 2000Hideshima

2000Yakoub 2000Schey 2001Hus 2001Tosi 2002

4623174483365365

50436439664536

(>50%)46

autore/anno nr pazienti % risposta


Effetti collaterali

• Sonnolenza• Astenia• Stipsi• Secchezza di cute e mucose• Neuropatie periferiche• Eritemi cutanei• TVP


Considerazioni

•La Talidomide è in grado di indurre una risposta nel 30-40% dei pazienti con MM ricaduto/refrattario, anche pluritrattato

•La durata mediana della risposta è di circa un anno

•Gli effetti collaterali sono significativi, ma accettabili


• Impiego di due farmaci attivi nel MM

• Effetto additivo in vitro• Upregolazione del recettore per

gli steroidi da parte della Talidomide

Talidomide+Desametasone Razionale


Talidomide + Desametasone

Weber 2000Dimopoulos

2001Fermand 2001Tosi 2001Palumbo 2002

47 44 49 27120

5255656055

autore/anno nr pazienti %> PR-


Considerazioni

L’associazione di Talidomide e desametasone

Può aumentare il response rate di circa il 20%

Può ridurre il tempo alla risposta

Non sono noti gli effetti sulla durata della risposta e sulla sopravvivenza

Comparata ad una terapia di salvataggio “standard” prolunga la sopravvivenza in pazienti ricaduti/refrattariIstituto “Seràgnoli” Bologna

Talidomide + altri chemioterapici

Moehler 2001Garcia-Sanz

2002Kropff 2002Dimopoulos

2003Hussein 2003Choon-Kee 2003

56 22 60 4335236

685372677432

autore/anno Nr pazienti %> PR-


Protocollo

T-CED TD+C

p.o. TD+C

iperTD+C

pulsDVd-TDT-PACE

Talidomide in monoterapia nel MM smouldering non pretrattato

2616

3538

autore/anno nr pazienti %RP


Weber 2000Rajkumar 2001

Risultati poco superiori a quelli ottenuti nei pazienti con malattia avanzata

Talidomide + Desametasone nel MM sintomatico non pretrattato

5040

6472

autore/anno nr pazienti %RP


Rajkumar 2002Weber 2003

Protocollo “Bologna 2002”

0months

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Dexamethasone

Thalidomide

Zoledronic acid

PBSCcollection

1st transplant

2nd transplant


Risposta a Tali-DEX*

Remissione completa (%) 4 (8)

Remissione parziale (%) 31 (62)

Risposta minore/ no risposta (%) 9 (18)

Progressione (%) 6 (12)

* Criteri EBMT-IBMTR

35 (70)


• Risposte ottenibili a 50mg/die (Durie 2000)

No Sì• La dose cumulativa

a 3 mesi è più elevata (> 42g) nei responsivi (Barlogie 2001)

C’è un effetto dose-risposta ?


Effetti collaterali

Astenia/sonnolenza dose• Modifica dell’orario

di assunzione

Stipsi dose• Assunzione di

lassativi

Eritemi cutanei • Interruzione della terapia

• Cautela nella ripresa

Effetti collaterali meno frequenti

Depressione • Concomitante terapia antidepressiva

Edemi arti inferiori dose• Assunzione di

diuretici

Leucopenia • Interruzione della terapia o dose

Raramente osservati

• Bradicardia• Ipotiroidismo

Osservazione interruzione del trattamento a discrezione del curante

Tossicità neurologica

0IIIIII

grado WHO

12967

Nr pazienti %

Tempo mediano di comparsa (mos) 7.5

Range (1-16)

(37)(28)(18)(22)

Massima intensità (mesi) (range) 14 (5-33)

68%


• Possibile dipendenza dalla dose cumulativa

• Possibili effetti permanenti• Necessaria l’interruzione del

trattamento• Mancano dati chiari sull’uso

profilattico di vitamine del gruppo B o gabapentin

Tossicità neurologica

Talidomide e Trombosi Venose Profonde


Barlogie 2001Bennett 2001

Rajkumar 2001Bennett 2001

Cavo 2002Oakervee 2002Oakervee 2002Oakervee 2002

Osman 2001Zangari 2001

TaliTaliTali/dexTali/dexTali/dexTVADMPTMPTTADTT II

< 54-61015263323112628

Autore/anno % IncidenzaTerapia

Alla diagnosipretrattati

• E’ un evento precoce • Più frequente quando la Talidomide

è associata a desametasone o altri chemioterapici

• Più frequente nei pazienti non pretrattati

• Nessuna correlazione con stati trombofilici congeniti e/o acquisiti

Talidomide e TVP

• Warfarin a basse dosi• Warfarin a dosaggio terapeutico

(INR 2-3)• Eparina a basso peso molecolare• Aspirina

Talidomide e TVPProfilassi proposte

… da non dimenticare

• La Talidomide può causare gravi malformazioni nel nascituro se assunta da donne gravide

• Non ci sono dati chiari sul passaggio del farmaco nello sperma

… quindi

• Per donne in età fertile: – Disponibilità a mantenere completa

astinenza da rapporti eterosessuali o ad utilizzare DUE metodi contraccettivi

– Esecuzione di test di gravidanza ripetuti

• Per soggetti di sesso maschile: – Utilizzo di un sistema di contraccezione

a barriera (condom) in caso di attività sessuale con donne in età fertile per tutto il periodo del trattamento

Talidomide nel MM Raccomandazioni

• La Talidomide rappresenta una terapia efficace per pazienti con MM ricaduto/refrattario

• Una dose di farmaco pari a 200 mg/die è considerata efficace e ben tollerata.

• E’ preferibile l’associazione talidomide + chemioterapia (o desametasone).

• L’impiego in pazienti di nuova diagnosi dovrebbe essere limitato a trials clinici

• E’ necessaria una valutazione costante del rischio tromboembolico e della neurotossicità

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