Upload
others
View
12
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS LABORATORINĖS MEDICINOS BIOLOGIJA
ANTROS PAKOPOS STUDIJOS
Elvinas Noreika
LABORATORINIS KALCIO APYKAITOS SUTRIKIMŲ VERTINIMAS HIPERPARATIROZE SERGANTIEMS ASMENIMS
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas Doc. dr. Daiva Urbonienė
Kaunas, 2020 m.
2
TURINYS
SANTRAUKA ......................................................................................................................................... 3
ABSTRACT ............................................................................................................................................. 5
PADĖKA .................................................................................................................................................. 7
INTERESŲ KONFLIKTAS ..................................................................................................................... 7
BIOETIKOS CENTRO PRITARIMAS TYRIMUI ................................................................................. 7
SANTRUMPOS ....................................................................................................................................... 8
ĮVADAS ................................................................................................................................................. 10
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ................................................................................................... 12
1. LITERATŪROS APŽVALGA ....................................................................................................... 13
1.1. Kalcio funkcijos organizme ................................................................................................ 13
1.2. Kalcio pasiskirstymas organizme ........................................................................................ 13
1.2.1. Kalcio balansas ir homeostazė ......................................................................................14
1.3. Hiperkalcemijos samprata ir aktualumas ............................................................................ 16
1.4. Hiperkalcemijos etiologija ir patogenezė ............................................................................ 18
1.4.1. Parathormono sąlygota hiperkalcemija .........................................................................19
1.4.2. Nuo parathormono nepriklausoma hiperkalcemija .......................................................23
1.5. Hiperkalcemijos epidemiologija ir mirtingumas ................................................................. 26
1.6. Laboratorinė hiperkalcemijos diagnostika .......................................................................... 27
2. TYRIMO METODIKA ................................................................................................................... 29
2.1. Tiriamieji asmenys ir tyrimo eiga ....................................................................................... 29
2.2. Tyrimo metodai ................................................................................................................... 30
2.2.1. Kalcio koncentracijos kraujo serume nustatymas .........................................................30
2.2.2 Intaktinio parathormono koncentracijos kraujo serume nustatymas .............................32
2.2.3. Bendro baltymo koncentracijos kraujo serume nustatymas ..........................................34
2.2.4. Albumino koncentracijos serume nustatymas ...............................................................36
2.2.5. Fosforo koncentracijos kraujo serume nustatymas .......................................................37
2.2.6. Kiti biocheminiai tyrimai ..............................................................................................39
2.2.7. Duomenų statistinės analizės metodai ...........................................................................40
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ............................................................................................. 41
IŠVADOS ............................................................................................................................................... 56
LITERATŪRA ....................................................................................................................................... 57
PRIEDAI ................................................................................................................................................ 65
3
SANTRAUKA
Magistro darbo autorius. Elvinas Noreika
Magistro darbo pavadinimas. Laboratorinis kalcio apykaitos sutrikimų vertinimas hiperparatiroze
sergantiems asmenims.
Tyrimo tikslas. Įvertinti kalcio apykaitos sutrikimų priežastis hiperparatiroze sergantiems asmenims,
remiantis prieskydinių liaukų hormono ir kitų rodiklių laboratoriniais tyrimais.
Tyrimo uždaviniai:
1. Įvertinti pirminės, antrinės ir kitos/tretinės hiperparatirozės rūšių dažnį bei tiriamųjų asmenų
pasiskirstymą pagal lytį ir amžių skirtingose hiperparatirozės grupėse.
2. Įvertinti kalcio apykaitos sutrikimus, jų dažnį ir hiperkalcemijos sunkumo (laipsnio) pasireiškimą
pacientams, atsižvelgiant į hiperparatirozės rūšį.
3. Įvertinti parathormono ir kalcio koncentracijas, jų tarpusavio ryšį ir ryšį su kitais demografiniais
ir biocheminiais rodikliais pacientams su skirtinga hiperparatirozės rūšimi.
Tyrimo objektas ir metodai. Į tyrimą įtraukti pacientai, kuriems LSMU ligoninės Kauno klinikų
Laboratorinės medicinos klinikoje nuo 2017-01-01 iki 2019-08-31 buvo atlikti parathormono (PTH),
kalcio ir kiti laboratoriniai tyrimai kalcio apykaitos sutrikimams diagnozuoti. Tyrimas retrospektyvinis,
analizuoti hiperparatiroze sergančių asmenų laboratorinių tyrimų rezultatai ir ligos istorijų duomenys.
Intaktinio prieskydinių liaukų hormono (iPTH) koncentracijos kraujo serume tyrimai buvo atlikti
naudojantis automatiniu TOSOH BIOSCIENCE AIA-360 (Tosoh Corporation, Japonija) analizatoriumi.
Kalcio koncentracijos serume ir kiti biocheminiai tyrimai buvo atlikti naudojantis automatine
SYNCHRON LX® sistema, UniCel® DxC 800 (Beckman Coulter, JAV) sistema.
Rezultatai. Tiriamųjų grupę sudarė 93 suaugę pacientai: 60 moterų ir 33 vyrai. Tiriamieji pagal ligos
diagnozes buvo suskirstyti į 3 grupes: pirminės, antrinės ir kitos/tretinės hiperparatirozės. Daugiau nei
pusė (54,8 proc.) pacientų sirgo antrine, 30,1 proc. – pirmine, o kitos/tretinės hiperparatirozės dažnis
buvo mažiausias – 15,1 proc. Kalcio apykaitos sutrikimai buvo nustatyti 63,4 proc. tiriamųjų:
hiperkalcemija – 28,0 proc., hipokalcemija – 35,4 proc. Įvertinus hiperkalcemijos sunkumą nustatyta,
kad didžiajai daliai pacientų (69,2 proc.) su hiperkalcemija pasireiškė lengva, o vidutinio sunkumo ir
sunkios hiperkalcemijos dažnis buvo mažesnis, atitinkamai 23,1 proc. ir 7,7 proc.
Išvados.
1. Hiperparatiroze sergančių tiriamųjų grupėje vyravo sergantieji antrine hiperparatiroze, o
mažiausią dalį sudarė kita/tretine hiperparatiroze sergantys asmenys. Tiriamųjų pasiskirstymas
pagal amžių ir lytį hiperparatirozės grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
4
2. Kalcio apykaitos sutrikimų dažnis pacientams su skirtinga hiperparatirozės rūšimi statistiškai
reikšmingai skyrėsi. Sergant pirmine hiperparatiroze dominavo hiperkalcemija.
Skirtingos hiperparatirozės grupėse hiperkalcemijos sunkumo (laipsnių) pasireiškimo skirtumų
nenustatyta.
3. Parathormono ir kalcio koncentracija tarp pirmine, antrine ir kita/tretine hiperparatiroze sergančių
tiriamųjų statistiškai reikšmingai skyrėsi. Mažiausios parathormono ir didžiausios kalcio
koncentracijos buvo nustatytos pirmine hiperparatiroze sergantiems asmenims.
Nustatytas statistiškai reikšmingas koreliacinis ryšys tarp parathormono ir fosforo, kreatinino,
šlapalo koncentracijų antrine ir kita/tretine hiperparatiroze sergantiems asmenims.
5
ABSTRACT
Author of Master Thesis. Elvinas Noreika
Title of Master's thesis. Laboratory Evaluation of Calcium Metabolism Disorders in Patients With
Hyperparathyroidism.
The aim. To evaluate the causes of calcium metabolism in patients with hyperparathyroidism, leaning
on laboratory test results of parathyroid gland hormone and other indicators.
Objectives.
1. To evaluate the occurrence of primary, secondary and other/tertiary hyperparathyroidism and the
distribution of patients by gender, age in different groups of hyperparathyroidism.
2. To evaluate the disorders of calcium metabolism, their occurrence and levels of severity in patients,
considering different types of hyperparathyroidism.
3. To evaluate the blood levels of parathormone and calcium, their interconnection and correlation
with other demographic indicators in patients with different type of hyperparathyroidism.
Materials and methods. Patients involved in the research were tested in Lithuanian University of Health
Sciences Kaunas Clinics from 01 January 2017 to 31 August 2019 parathormone, calcium and other
laboratory tests were performed to diagnose the disorders of calcium metabolism. The research was
retrospective, the laboratory test results and case histories were analyzed. Intact parathyroid hormone
(iPTH) concentration in serum analysis was performed using TOSOH BIOSCIENCE AIA-360 (Tosoh
Corporation, Japan) analyzer. Calcium concentration and other biochemical analyses were performed
using the SYNCHRON LX® system UniCel® DxC 800 (Beckman Coulter, USA) system.
Results. The study group consisted of 93 adult patients: 60 women and 33 men. Subjects were divided
into 3 groups according to their diagnosis: primary, secondary, and other/tertiary hyperparathyroidism.
More than half (54,8 %) were diagnosed with secondary hyperparathyroidism, respectively 30,1 % with
primary and 15,1 % with other/tertiary hyperparathyroidism. Disorders of calcium metabolism were
observed in 63,4 % of patients: hypercalcemia in 28,0 % of patients and hypocalcemia in 35,4 % of
patients. The majority of patients (69,2 %) were diagnosed with light hypercalcemia, medium, and high-
level hypercalcemia was observed in 23,1 % and 7,7 % of patients respectively.
Conclusions.
1. Among patients with hyperparathyroidism dominated patients with secondary hyperparathyroidism,
the smallest part consisted of patients with other/tertiary hyperparathyroidism. The distribution by
age and gender was not statistically significant.
6
2. The occurrence of calcium metabolism disorders in patients with different type of
hyperparathyroidism differed and was statistically significant. Hypercalcemia was the dominant
type of calcium metabolism disorders in primary hyperparathyroidism.
The difference of hypercalcemia severity levels was not observed in different groups of
hyperparathyroidism.
3. The difference of blood levels of parathormone and calcium was not statistically significant among
primary, secondary and other/tertiary type of hyperparathyroidism. The lowest blood levels of
parathormone and highest blood levels of calcium were observed in patients with primary
hyperparathyroidism.
A statistically significant correlation between blood levels of parathormone and blood levels of
phosphorus, creatinine and urea was observed in patients with secondary and other/tertiary
hyperparathyroidism.
7
PADĖKA
Dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovei doc. dr. Daivai Urbonienei už skirtą laiką,
naudingus patarimus, pagalbą ir kantrybę ruošiant baigiamąjį darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Atliekant šį darbą autoriui interesų konflikto nebuvo.
BIOETIKOS CENTRO PRITARIMAS TYRIMUI
Tyrimui atlikti ir archyvo duomenims naudoti gautas LSMU Bioetikos centro pritarimas
2019 – 02 – 21 Nr. BEC–LMB(M) – 301 (žr. 1 priedas).
8
SANTRUMPOS
BCP – (angl. bromocresol purple) bromkrezolio purpurinis
Ca – kalcis
cAMP – (angl. cyclic adenosine monophosphate) ciklinis adenozino
mono fosfatas
CaSR – (angl. calcium-sensing receptor) kalciui jautrūs receptoriai
CRB – C-reaktyvusis baltymas
ºC – Celsijaus laipsnis
ECF – (angl. extracellular fluid) ekstraląstelinis skystis
FGF-23 – (angl. fibroblast growing factor-23) fibroblastų augimo
faktorius-23
FGFR1 – (angl. fibroblast growth factor receptor 1) fibroblastų augimo
faktoriaus receptorius 1
g – (angl. relative centrifuge force expressed in units of gravity) –
išcentrinė jėga
GSK-3 – (angl. glycogen synthase kinase) glikogeno sintazės kinazė-3
IL-6 – interleukinas 6
IMPazė – (angl. inositol monophosphatase) inozitolio monofosfatazė
iPTH – intaktinis prieskydinių liaukų hormonas
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos
KMI – kūno masės indeksas
LIL – lėtinė inkstų liga
LIS – ligoninės informacinė sistema
ll – laisvės laipsniai
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Md – imties mediana
pH – vandenilio jonų koncentracija
PHPT – pirminė hiperparatirozė
proc. – procentas
PTH – parathormonas, paratiroidinas, paratirinas (prieskydinių
liaukų hormonas)
PTH1R – (angl. parathyroid hormone 1 receptor) parathormono 1
receptorius
9
PTHrP – (angl. parathyroid hormone-related peptide) parathormono
peptidas
r – Spearman koreliacijos koeficientas
RANKL – (angl. receptor activator of nuclear factor kappa - В ligand)
receptorius, aktyvuojantis branduolio faktorius kappa-B
VDR – (angl. vitamin D receptor) vitamino D receptorius
Q1, Q3 – pirmasis ir trečiasis kvartiliai
χ2 – Chi kvadrato kriterijus
1,25(OH)2D3 – 1,25-dihidroksicholekalciferolis/kalcitriolis
1α(OH) – (angl. 1-alpha-hydroxylase) 1-alfa-hirdoksilazė
24,25(OH)2D3 – 24,25-dihidroksicholekalciferolis
25(OH)D – 25-hidroksicholekalciferolis, 25-hidroksivitaminas D
4MPU – (angl. 4-Methylumbelliferyl phosphate) 4-metilumbeliferilo
fosfatas
10
ĮVADAS
Kalcis yra vienas svarbiausių dvivalenčių katijonų, kuris yra ne tik gausiausias kauluose esantis
elementas, padedantis palaikyti kūno formą, bet ir viena iš svarbiausių signalinių molekulių, kurios
koncentracija ląstelėje ir už jos ribų yra palaikoma griežtose ribose (1). Kalcio apykaitos sutrikimai –
dažna problema, su kuria susiduriama kasdienėje klinikinėje praktikoje, tačiau duomenų apie kalcio
apykaitos sutrikimų epidemiologiją vis dar trūksta.
Hiperkalcemija yra apibūdinama kaip klinikinė būklė, kai kalcio koncentracija kraujo serume
yra neįprastai didelė (2). Hiperkalcemija nėra savaime kylanti būklė, tai – kitų ligų ar būklių nulemta
komplikacija, kuriai būdingi nespecifiniai požymiai ir simptomai, susiję su kalcio koncentracijos serume
padidėjimu, padidėjimo greičiu ir pagrindine liga, sukeliančia hiperkalcemiją (3). Hiperkalcemija
pavojinga tuo, kad gali sukelti gyvybei pavojingas komplikacijas, todėl neretai pacientams su sunkia
hiperkalcemija yra reikalinga skubi pagalba ir gydymas siekiant išvengti sunkaus organų pažeidimo ar
mirties (4, 5). O ir mirštamumo rizika tarp sergančiųjų hiperkalcemija yra didesnė lyginant su pacientais,
kuriems pasireiškia hipokalcemija (6). Epidemiologiniai hiperkalcemijos duomenys kontraversiški ir tai
labiausiai priklauso nuo tiriamojoje populiacijoje vyraujančios pagrindinės, hiperkalcemiją lemiančios
ligos. Mokslinėje literatūroje nurodoma, kad bendroje populiacijoje hiperkalcemija pasireiškia iki
3- 4 proc. žmonių (2, 7, 8), kituose šaltiniuose nurodomas mažesnis hiperkalcemijos dažnis, siekiantis
1- 2 proc. (9). Dažniausiai hiperkalcemija diagnozuojama atsitiktinai: pirminės sveikatos priežiūros
įstaigose, skubios pagalbos skyriuose ar hospitalizuotiems pacientams (10). Nors hiperkalcemija ir yra
rimta problema, sukelianti gyvybei pavojingas komplikacijas, tačiau dar ir šiomis dienomis profilaktiniai
kalcio koncentracijos tyrimai rutininėje medicinos praktikoje nėra atliekami, o kalcio koncentracijos
sutrikimai aptinkami tik tada, kai klinikinė simptomatika būna ryški.
Hiperkalcemija yra susijusi su daugybe ligų, tačiau pirminė hiperparatirozė ir kai kurie
piktybiniai navikai sudaro daugiau kaip 90 proc. visų hiperkalcemijos atvejų, o hiperkalcemijos
nustatymas galėtų būti kliniškai naudingas kaip diagnostinis ar prognostinis šių ligų žymuo (2, 11). Tarp
rečiau pasitaikančių hiperkalcemijos priežasčių yra su vitaminu D susijusios ligos, kitos endokrininės
sistemos patologijos, tam tikrų vaistų vartojimas ir kitos priežastys, tokios kaip imobilizacija (12).
Pirminei hiperparatirozei būdinga padidėjusi parathormono koncentracija ir dažniausiai lengva
hiperkalcemija. Šalyse, kuriose kalcio koncentracijos serume matavimai atliekami profilaktinės patikros
tikslais, pirminės hiperparatirozės simptomatikos pasireiškimo dažnai nebūna. Priešingai – tose pasaulio
vietose, kur kalcio koncentracija nėra reguliariai matuojama, hiperkalcemija dažniausiai būna
simptominė, su skeleto ar inkstų komplikacijomis (13). Dėl nespecifinių pirminės hiperparatirozės
nulemtos hiperkalcemijos simptomų diagnostika dažniausiai neatliekama tol, kol pacientams
11
nepasireiškia ūminė liga. Atlikti tyrimai rodo, kad iki 20 proc. skubios pagalbos skyriaus pacientų,
kuriems nustatyta hiperkalcemija, galiausiai diagnozuojama hiperparatirozė (14).
Laboratorinė hiperkalcemijos diagnostika yra pagrindinis įrankis šios būklės identifikavimui,
diferencinei priežasčių diagnostikai, prognozės nustatymui (8). Hiperkalcemijos diferencinė diagnostika
apima gana platų etiologinių priežasčių spektrą, tačiau daugiausia dėmesio skiriama pirminei
hiperparatirozei ir piktybinių navikų sąlygotai hiperkalcemijai, atsižvelgiant į tai, kad šios etiologijos
yra labiausiai paplitusios (10, 15). Ne mažiau reikšmingas ir hiperkalcemijos laipsnio įvertinimas.
Tolimesniam ištyrimui, gydymo strategijos parinkimui ar tinkamam hiperkalcemijos valdymui svarbu
atskirti žmones, sergančius lengva hiperkalcemija, nuo sunkia forma sergančių. Simptomų pasireiškimas
tarp sergančiųjų hiperkalcemija dažniausiai lemia sunkią ligos eigą ir priešingai – simptomų nebuvimas
dažniausiai siejamas su lengvos formos hiperkalcemija (10). Svarbu tai, kad progresuojant lengvai
hiperkalcemijai gali išsivystyti sunki hiperkalcemija, todėl fiziologinių normokalcemijos ir
patofiziolognių hiperkalcemijos mechanizmų supratimas yra būtinas norint laiku atpažinti, diagnozuoti
ir skubiai pradėti taikyti esamai etiologijai būdingą terapiją (5).
12
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Įvertinti kalcio apykaitos sutrikimų priežastis hiperparatiroze sergantiems asmenims,
remiantis prieskydinių liaukų hormono ir kitų rodiklių laboratoriniais tyrimais.
Uždaviniai:
1. Įvertinti pirminės, antrinės ir kitos/tretinės hiperparatirozės rūšių dažnį bei tiriamųjų
asmenų pasiskirstymą pagal lytį ir amžių skirtingose hiperparatirozės grupėse.
2. Įvertinti kalcio apykaitos sutrikimus, jų dažnį ir hiperkalcemijos sunkumo (laipsnio)
pasireiškimą pacientams, atsižvelgiant į hiperparatirozės rūšį.
3. Įvertinti parathormono ir kalcio koncentracijas, jų tarpusavio ryšį ir ryšį su kitais
demografiniais ir biocheminiais rodikliais pacientams su skirtinga hiperparatirozės rūšimi.
13
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Kalcio funkcijos organizme
Pagal koncentraciją organizme kalcis yra penktas elementas – katijonas, atliekantis svarbų
vaidmenį įvairiose biologinėse, biocheminėse organizmo reakcijose. Vienas pagrindinių vaidmenų –
dalyvavimas skeleto mineralizacijoje tiek suteikiant skeletui tvirtumą, tiek sukuriant kalcio rezervą,
kurio dėka palaikomas pastovus kalcio kiekis organizme (16). Kalcis taip pat dalyvauja:
• raumenų kontrakcijoje;
• kraujo krešėjime;
• hormonų sekrecijoje;
• nervinių signalų perdavime;
• fermentų aktyvinime, ląstelių dalijimesi;
• palaikant ląstelių membranos stabilumą;
• kalcis taip pat yra svarbus genetiškai nulemtai ląstelių žūčiai – apoptozei, nes dalyvauja
laisvųjų radikalų gamyboje, citokinų išsiskyrime, proteazių aktyvacijoje (17, 18).
1.2. Kalcio pasiskirstymas organizme
Suaugusio žmogaus organizme (1 pav.) yra 1000-1300 g kalcio. Beveik visas jis (98-99 proc.)
susitelkęs kauluose, dantyse ir yra saugomas hidroksiapatito (Ca10(PO4)6(OH)2) pavidalu. Likusi dalis
(1-2 proc.) – lengvai prieinamas kalcis, pasiskirsto tarp minkštųjų audinių ląstelių ir ekstraląstelinio
skysčio (ECF) – intersticinio skysčio ir kraujo plazmos (15). Įprastinėmis fiziologinėmis sąlygomis
kalcio koncentracija ECF ir visame organizme yra daugiau ar mažiau fiksuota, tačiau patologinėmis
sąlygomis kalcio koncentracijos pusiausvyra pakinta, todėl turi būti koreguojama. Nuolat palaikoma
kalcio koncentracijos pusiausvyra ląstelėse ir už jos ribų svarbi funkciniam ląstelės gyvavimui, todėl
reguliacinių mechanizmų dėka palaikomas pastovus gradientas (10000:1) tarp ECF ir intraląstelinio
kalcio jonų (19).
Kraujo plazmoje cirkuliuoja tik 8,7 mmol (350 mg) kalcio, kurio koncentracija svyruoja
maždaug tarp 2,15-2,5 mmol/l. Kalcis serume yra trijų formų: 35-40 proc. yra susijungęs su plazmos
baltymais, daugiausia albuminu, 10 proc. yra komplekse su įvairiais anijonais (bikarbonatu, laktatu,
fosfatu, citratu ir kt.), likę 50-55 proc. cirkuliuoja kaip „laisvas“ jonizuotas kalcis (Ca2+), kurio
koncentracija yra maždaug 1,25 mmol/l (20). Kalcio prisijungimas prie albumino priklauso nuo
vandenilio jonų koncentracijos (pH). Esant mažesnei pH reikšmei, albuminas turi mažiau kalcio
jungimosi vietų, todėl padidėja laisvojo kalcio koncentracija. Taigi kuo pH reikšmė yra didesnė, tuo
laisvojo kalcio koncentracija yra mažesnė (20).
14
1 pav. Kalcio pasiskirstymas organizme (modifikuota pagal (22))
1.2.1. Kalcio balansas ir homeostazė
Homeostaziniai mechanizmai organizme užtikrina, kad kalcio koncentracija nuolat būtų
išlaikyta daugiau ar mažiau pastoviose, griežtai apibrėžtose ribose, kadangi kalcio koncentracijos
pokyčiai organizme gali turėti neigiamą poveikį.
Pastovus kalcio kiekis organizme priklauso nuo kelių pagrindinių veiksnių: bendros kaulų
būklės – pagrindinio kalcio rezervo organizme, su maistu gaunamo kalcio kiekio, absorbcijos žarnyne ir
jo reabsorbcijos ir ekskrecijos per inkstus (16). Visgi svarbiausią vaidmenį palaikant kalcio balansą
(2 pav.), t.y. užtikrinant pastovų kalcio kiekį organizme, atlieka su maistu gaunamas kalcis ir efektyvi
jo absorbcija žarnyne (20). Nustatyta, kad iš 1 g kalcio, gaunamo su maistu, maždaug 400 mg
absorbuojama žarnyne, o su išmatomis prarandama maždaug 200 mg per dieną, todėl grynoji kalcio
absorbcija taip pat yra maždaug 200 mg per dieną (20 proc.). Maždaug 80 proc. viso paros kalcio
išsiskiria su išmatomis, o likę 20 proc. išsiskiria su šlapimu (22).
Bendras kalcio kiekis organizme1000-1300 g
Kalcio kiekis kauluose
98-99 proc.
Kalcio kiekis organizmo skysčuose1-2 proc.
Ektraląsteliniameskystyje0,1 proc.
Kraujo plazmoje≈ 2,5 mmol/l
8 proc. susijungę su globulinu
(0,2 mmol)
10 proc. sudaro kompleksus su
anijonais(0,25 mmol)
32 proc. susijungę su albuminu
(konc. 0,8 mmol/l)
50 proc. jonizuotoje formoje
(konc. 1,25 mmol/l)
Interscitinis skystis
Intraląsteliniameskystyje
0,99 proc.
15
2 pav. Kalcio balansas sveikame organizme (modifikuota pagal (1, 20))
Kalcio koncentracijos pusiausvyra (3 pav.) organizmo ekstraląsteliniame skystyje yra
reguliuojama homeostazinių mechanizmų pagalba, kurių dėka kalcio koncentracija in vivo išlaikoma
gana siaurame intervale (6, 23). Žemesnė negu 0,555 mmol/l kalcio koncentracija aktyvina kalcio
koncentracijos pokyčiams jautrias prieskydinių liaukų ląsteles, skatinama parathormono (PTH)
sekrecija. PTH, veikdamas skirtingais mechanizmais, skatina kalcio koncentracijos didėjimą. Kitas
svarbus veiksnys kalcio apykaitoje yra vitaminas D. Vitamino D, arba cholekalciferolio, šaltiniai
organizme yra jo sintezė odoje ir maisto, turtingo vitaminu D, vartojimas. Inkstuose
25-dihidroksicholekalciferolis, konvertuotas į 1,25-dihidroksicholekalciferolį, padidina kalcio ir fosfato
absorbciją virškinimo trakte, sumažina kalcio išsiskyrimą per inkstus (24). PTH veikia tiek kaulus, tiek
ir inkstus per 1 tipo PTH receptorius (PTH1R). Kai PTH prisijungia prie PTH1R inkstuose ir kauluose,
stimuliuojama adenililciklazė, didindama ciklinio AMP-adenozino monofosfato (cAMP) koncentracija
ir aktyvuojama fosfolipazė C (1, 20). PTH aktyvina 1-alfa-hidroksilazę (1α(OH)), esančią inkstų
proksimaliniuose kanalėliuose, kuri savo ruožtu paverčia 25-hidroksivitaminą D (25(OH)D) aktyvesniu
1,25-dihidroksivitaminu D (1,25(OH)2D3). Antra, PTH stimuliuoja kalcio reabsorbciją distalinėje
nefrono dalyje ir fosforo išsiskyrimą per inkstus su šlapimu. Trečia, PTH skatina kalcio mobilizaciją iš
kaulų veikiant kartu su 1,25-dihidroksivitaminu D. Laisvo kalcio koncentracija fiksuojama kalciui
800 mg
200 mg
9800 mg 10000 mg
200 mg
400 mg
500 mg
500 mg
16
jautriais receptoriais (CaSR), esančiais prieskydinių liaukų ląstelių paviršiuje ir inkstuose – Henle
kilpoje. Padidėjęs laisvo kalcio kiekis aktyvina CaSR receptorius. Neigiamojo grįžtamojo ryšio principu
slopinama tiek PTH sekrecija, tiek prieskydinių ląstelių proliferacija, taip pat slopinama kalcio
reabsorbcija inkstų kanalėliuose. Atvirkščiai, laisvo kalcio koncentracijos sumažėjimas deaktyvina
CaSR receptorius, tokiu būdu PTH sintezė ir sekrecija prieskydinėse liaukose ir kalcio reabsorbcija
inkstų kanalėliuose yra skatinama (25).
3 pav. Kalcio homeostazė (modifikuota pagal 18) Santrumpos: Ca – kalcis; PTH – parathormonas; PO4 – fosfatas
1.3. Hiperkalcemijos samprata ir aktualumas
Kadangi jonizuoto/laisvo kalcio koncentracija yra griežtai reguliuojama dviejų pagrindinių
hormonų ir jų receptorių: PTH ir PTHR bei 1,25(OH)2D3 ir VDR (vitamino D receptorius), suprantama,
kad įvairios patologinės būklės, kurios sukelia PTH ir 1,25(OH)2D3 koncentracijos padidėjimą, gali
sukelti kaulinio audinio rezorbciją, kalcio atsipalaidavimą, didinti absorbciją žarnyne ir reabsorbciją
inkstuose. Tiesioginis šio patogenezinio mechanizmo rezultatas – kalcio koncentracijos padidėjimas,
viršijantis normalius fiziologinius kalcio koncentracijos lygius, dėl kurių atsiranda būklė, vadinama
hiperkalcemija (5). Hiperkalcemija yra apibrėžiama kaip pavojinga klinikinė būklė, kai laboratorinių
tyrimų dinamikoje bendro kalcio koncentracija serume (koreguota albumino atžvilgiu) yra didesnė negu
2,5 mmol/l (26). Hiperkalcemija yra diagnozuojama, kai kalcio koncentracija mažiausiai dviejuose
mėginiuose per vieną savaitę trijų mėnesių laikotarpiu yra dviem standartiniais nuokrypiais aukštesnė
už koncentracijas, nustatytas referentinėse laboratorijose (7, 10). Atsižvelgiant į bendrą kalcio kiekį
Ca
Prieskydinės liaukos
Neigiamas grįžtamasis ryšys PTH
Kalcio ir fosforo
rezorbcija
1 α – hidroksilazė
Ca reabsorbcija
PO4 ekskrecija
PO4
Ca
Maistas
Vit D
Sintezė odoje
Silpnas slopinimas
25(OH) D
1,25(OH)2 D
Kalcio ir fosforo absorbcija
25 - hidroksilazė
17
serume, hiperkalcemiją sąlyginai galima suskirstyti į tris kategorijas: lengvą, vidutinio sunkumo ir
sunkią hiperkalcemiją (1 lentelė). Pacientams su lengva hiperkalcemija klinikiniai simptomai pasireiškia
retai (27). Klinikinė hiperkalcemijos raiška yra įvairi, nespecifinė ir dažniausiai nesusijusi su konkrečia
etiologine priežastimi. Simptomatika yra glaudžiai susijusi ne tik su absoliučiu kalcio kiekio padidėjimu
kraujo serume, bet ir jo padidėjimo greičiu (28, 29). Todėl vidutinio sunkumo hiperkalcemija,
atsirandanti per keletą mėnesių, gali būti gerai toleruojama, nesukelianti žymios simptomatikos.
Priešingai, panašus hiperkalcemijos lygis, atsirandantis per kelias savaites, gali nulemti ryškios
simptomatikos pasireiškimą. Sunki hiperkalcemija beveik visada pasižymi ryškia simptomatika tiek dėl
absoliutaus kalcio kiekio padidėjimo serume per kelias savaites ar mėnesius, tiek dėl to, kad tokia
hiperkalcemija dažnai siejama su piktybine liga (30). Ši hiperkalcemijos forma reikalauja skubios kalcio
koncentracijos serume korekcijos, ypač dėl didelės širdies ritmo sutrikimų ar net komos tikimybės (27).
Klinikinė simptomatika gali pasireikšti daugelyje organizmo sistemų: širdies ir kraujagyslių,
ypač piktybinių navikų sukelta hiperkalcemija gali paveikti ir virškinamąjį traktą, kyla šlapimo organų
sistemos pažeidimų. Klinikiniai neurologiniai ir raumenų sistemos požymiai dažnai būna daug ryškesni
esant vidutinio sunkumo ar sunkiam hiperkalcemijos lygiui (9). Visų minėtų sistemų pažeidimų
simptomai ir požymiai, kurie kyla dėl hiperkalcemijos, ypač sąlygotos pirminės hiperparatirozės,
paskatino mnemoninės priemonės (angl. stones, bones, (abdominal) moans, and (psychic) groans)
atsiradimą (31). „Stones“ terminas apima šlapimo šalinimo sistemos pažeidimų simptomus, tokius kaip
nefrolitiazė, poliurija, nefrogeninės kilmės necukrinio diabeto sąlygota polidipsija, dehidratacija.
„Bones“ – su vykstančiais procesais kauluose susiję požymiai akivaizdūs pacientams, sergantiems
pirmine hiperparatiroze, sukeliančia padidėjusią kaulų rezorbciją, dėl to atsiranda osteoporozė ar
fibrozinis cistinis osteitas. „Moans“ apima simptomus, susijusius su virškinimo sistema. Paprastai
pacientai varginami pykinimo, vėmimo, pilvo skausmo. Pacientams sergantiems sunkia hiperkalcemija,
taip pat gali susiformuoti pepsinės opos ir/ar pankreatitas dėl padidėjusios skrandžio rūgšties ir kasos
fermentų sekrecijos. „Groans“ – simptomai, kuriuos sukelia psichinis ir neuromuskulinis
hiperkalcemijos poveikis. Pacientai dažnai skundžiasi nuovargiu, atminties bei aktyvumo praradimu,
depresija ir raumenų silpnumu (32).
18
1 lentelė. Hiperkalcemijos laipsniai ir klinikinė raiška (modifikuota pagal (30, 32))
1.4. Hiperkalcemijos etiologija ir patogenezė
Tarp hiperkalcemijos priežasčių (2 lentelė) pirminė hiperparatirozė (PHPT) ir piktybinės ligos
yra pačios dažniausios, apimančios 80-90 proc. visų hiperkalcemijos atvejų (27, 28). Pagal kilmės
mechanizmus hiperkalcemijos priežastys sąlyginai gali būti skirstomos į parathormono sąlygotas ir nuo
parathormono nepriklausomas (10). PHPT yra pagrindinė hiperkalcemijos priežastis (60 proc.) tarp
ambulatorinių pacientų, tuo tarpu sąlygota piktybinių navikų – pagrindinė hospitalizuotų pacientų
hiperkalcemijos priežastis (54-65 proc.). Kitos hiperkalcemiją sukeliančios priežastys pasitaiko,
palyginti, retai. Tai su vitaminu D susijusi, medikamentų poveikio sukelta, kitų endokrininių ir genetinių
ligų bei kitų priežasčių nulemta hiperkalcemija (26).
Hiperkalcemijos lygis (koreguota albumino atžvilgiu bendro kalcio koncentracija)
Lengva (>2,65-3 mmol/l)
Vidutinė (>3-3,5 mmol/l)
Sunki (>3,5 mmol/l)
Org
anų
sist
ema
Širdies ir kraujagyslių
sistema
• Sutrumpėjęs QT intervalas
• ST segmento pokyčiai • Pailgėję PER ir QRS
intervalai
• Sutrumpėjęs QT intervalas
• ST segmento pokyčiai
• Pailgėję PER ir QRS intervalai
• Aritmija • Tachikardija • Širdies sustojimas
Virškinimo sistema
• Anoreksija • Vidurių užkietėjimas
• Pykinimas • Vėmimas • Lėtinis svorio
netekimas
• Pankreatitas • Skrandžio opos
Šlapimo šalinimo sistema
• Poliurija • Dehidratacija • Ūminis inkstų
pažeidimas • Lėtinė inkstų liga
Nervinė sistema
• Nuovargis • Nerimas • Depresija
• Psichinės būklės pokyčiai
• Hiporefleksija
• Letargija • Sumišimas • Stuporas • Koma
Raumenų – skeleto sistema
- • Silpnumas • Silpnumas
19
2 lentelė Hiperkalcemijos priežastys (modifikuota pagal (3, 4, 36))
1.4.1. Parathormono sąlygota hiperkalcemija
Pirminės hiperparatirozės sąlygota hiperkalcemija
Klasikinė pirminė hiperparatirozė (PHPT) sukelianti hiperkalcemiją, pasižymi padidėjusia PTH
koncentracija dėl suintensyvėjusios PTH sintezės vienoje ar keliose prieskydinėse liaukose (35, 36).
Pirminė hiperparatirozė gali kilti tiek sporadiškai, tiek pasireikšti kaip šeiminė liga. Dažniausiai –
80 proc. atvejų PHPT priežastis – vienos iš keturių prieskydinių liaukų adenoma, kurios metu dėl
somatinių CaSR mutacijų ir rezistentiškumo ekstraląsteliniam kalciui prieskydinių liaukų ląstelėse
pakinta jautrumo riba kalciui – pakyla aukščiau normalaus lygio (34). Visų keturių prieskydinių liaukų
hiperplazijos ir adenomos sukeltas PHPT pasitaiko rečiau – 15- 20 proc. atvejų. Prieskydinių liaukų
karcinoma, kaip PHPT priežastis, sudaro tik 1 proc. visų ligos atvejų (13, 21). Anksčiau PHPT
pacientams būdavo nustatomas tik esant sunkiai hiperkalcemijai su ryškiomis skeleto bei inkstų
komplikacijomis. Per pastaruosius dešimtmečius šalyse, kuriose tampa įprasta profilaktiškai atlikti
laboratorinius kraujo tyrimus, klinikinės PHPT fenotipas pasikeitė. Skeleto ir inkstų komplikacijos
Parathormono sąlygota hiperkalcemija Pirminė
hiperparatirozės sąlygota
Tretinės hiperparatirozės
sąlygota
Šeiminė hipokalciurinė hiperkalcemija
Ličio preparatų sąlygota
• Adenoma;
• Hiperplazija;
• Karcinoma (retai).
Nuo parathormono nepriklausoma hiperkalcemija Piktybiniai navikai: Vitamino D sąlygota: Endokrininės ligos Medikamentai
• Parathormono
peptido sąlygota;
• Perteklinė 1, 25
dihidroksivitamino
D produkcija;
• Vietinė osteolizė ir
kt.
• Granulomos
(tuberkuliozė,
sarkoidozė,
histoplazmozė ir kt.);
• Intoksikacija vitaminu
D (papildai,
metabolitai, analogai).
• Tirotoksikozė;
• Antinksčių
nepakankamumas;
• Feochromacitoma;
• VIPoma (Verner-
Morrison sindromas).
• Tiazidai;
• Vitaminas A;
• Milk-alkali
sindromas;
• PTH
preparatai.
Kitos priežastys ir būklės (lėtinė inkstų liga, imobilizacija, genetinis polinkis, ūminis inkstų
nepakankamumas ir kt.)
20
nebėra tipiškos PHPT sąlygotos hiperkalcemijos komplikacijos. Ankstyvos diagnostikos dėka, tokios
patologinės būklės, kaip PHPT, diagnozuojamos ir gydymas pradedamas anksčiau (13).
Antrinės ir tretinės hiperparatirozės sąlygota hiperkalcemija
Antrinė ir tretinė hiperparatirozė tarpusavyje glaudžiai susijusios. Antrinė hiperparatirozė
išsivysto dėl difuzinės prieskydinių liaukų hiperplazijos ir yra siejama su sudėtingais mineralinių
medžiagų metabolizmo sutrikimais, kurie dažniausiai atsiranda kaip tiesioginė lėtinės inkstų ligos
komplikacija ar dėl kitų, retai pasireiškiančių priežasčių (pvz. vitamino D stokos) (37, 38). Tuo tarpu
tretinė hiperparatirozė – antrinės hiperparatirozės virtimas hiperkalcemine būsena – atspindi autonominę
PTH hipersekreciją, sąlygotą adenomos, ar retais atvejais PTH hipersekreciją sukeliančią karcinomą,
kurių susiformavimą hiperplazijos fone sukelia ilgai trunkanti, negydoma antrinė hiperparatirozė (39).
Hiperparatirozė, tiek antrinė, tiek tretinė, yra dažna komplikacija, kurios paplitimas siekia 30-49 proc.
tarp pacientų, sergančių galutinės stadijos lėtine inkstų liga (40).
Lėtinės inkstų ligos sąlygota antrinė hiperparatirozė
Lėtinė inkstų liga yra charakterizuojama kaip laipsniškas, progresuojantis inkstų funkcijos
sutrikimas su didele galutinės inkstų ligos stadijos rizika, nepriklausomai nuo to, ar nepakankamumą
inicijuojantis priežastinis veiksnys regresuoja ar yra išlikęs. Lėtinės inkstų ligos rizika su amžiumi
didėja, maždaug pusė sergančiųjų ≥ 3 stadijos lėtine inkstų liga yra vyresni nei 70 metų asmenys (41).
Per pastaruosius du dešimtmečius pagyvenusių pacientų, sergančių galutinės stadijos lėtine inkstų liga,
smarkiai padaugėjo: vyresni nei 65 metų amžiaus asmenys sudaro didžiausią galutinės inkstų ligos
stadijos grupę. Nors sergamumo lėtine inkstų liga didėjimas (nuo 10,3 proc. iki 13,1 proc. gyventojų)
stebimas visoje populiacijoje, tačiau sparčiausiai sergamumas lėtine inkstų liga didėja minėtoje vyresnių
asmenų populiacijoje (nuo 37 proc. iki 47 proc.) (42). Lėtinę inkstų ligą lydinti antrinė hiperparatirozė
sukelia kalcio nusėdimą minkštuosiuose audiniuose, pažeidžiama širdies ir kraujagyslių sistema, dėl ko
didėja sergančiųjų mirštamumo rizika. Didžioji dalis pakitimų yra negrįžtami, todėl ypatingas dėmesys
skiriamas ankstyvam kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimų ir antrinės hiperparatirozės optimizavimui
(38, 43) .
Antrinė hiperparatirozė pasireiškia pažengusios stadijos lėtinėmis inkstų ligomis sergantiems
asmenims, kai sumažėjęs aktyvaus vitamino D susidarymas inkstuose ir kiti veiksniai sukelia
hipokalcemiją ir lėtinę PTH sekrecijos stimuliaciją. Progresuojant lėtinei inkstų ligai prisideda ir
hiperfosfatemija (43, 44). Silpstant inkstų funkcijai sutrinka kalcio ir fosforo homeostazės
bioreguliavimo mechanizmas. Mažiau fosforo išskiriama per instus, kas sukelia padidėjusį fosforo kiekį
serume – hiperfosfatemiją. Padidėja fibroblastų augimo faktoriaus 23 (FGF-23) kiekis ir sumažėja
21
kalcitriolio sintezė. FGF-23 yra hormonas, kurio gamybą osteocituose ir osteoblastuose stimuliuoja
padidėjęs fosforo ir kalcitriolio kiekis. FGF-23 jungiasi ir aktyvina fibroblastų augimo faktoriaus
receptorius (FGFR1), kurie veikia tik tuo atveju, jei kartu ekspresuojamas ir klotho transmembraninis
baltymas. Proksimaliniame inkstų kanalėlyje FGF-23 sumažina fosforo reabsorbciją sumažindamas II
tipo natrio fosfato kotransporterių ekspresiją (44). Nustatyta, kad antrinė hiperparatirozė galutinės
stadijos lėtine inkstų liga sergantiems pacientams pasireiškia nuo 54,1 proc. iki 77.9 proc. (Ispanijoje)
(45), kitose Europos šalyse 30-49 proc., Amerikoje (JAV, Kanada) 54 proc. (46). Nustačius
hiperparatirozę gali pasireikšti tiek normokalcemija, tiek hipokalcemija, tačiau progresuojant antrinei
hiperparatirozei kalcio koncentracija gali smarkiai padidėti ir pasireiškia hiperkalcemija – tokia būklė
laikoma tretine hiperparatiroze (47, 48).
Nuolatinis prieskydinių liaukų stimuliavimas padidėjusia fosforo koncentracija, sumažėjęs
tarpląstelinio jonizuoto kalcio kiekis ir pastebimai mažas kalcitriolio kiekis serume padidina PTH sintezę
ir išsiskyrimą. Padidėjusi FGF-23 ekspresija sumažina 25(OH)-1-hidroksilazės aktyvumą ir veikia kaip
papildomas antrinės hiperparatirozės progresavimą skatinantis veiksnys. Jau ankstyvose
hiperparatirozės vystymosi stadijose šiuos pokyčius apsunkina kintamas kalciui jautrių receptorių kiekis
ir nepakankama vitamino D receptorių ekspresija, todėl prieskydinės liaukos ląstelės nesugeba tinkamai
reaguoti į kalcį ir/arba kalcitriolį. Dėl to padidėjęs prieskydinių liaukų proliferacinis aktyvumas ilgainiui
sukelia prieskydinių liaukų hiperplaziją (43, 48) (4 pav.). Dėl užsitęsusios prieskydinių liaukų
stimuliacijos inicijuojama difuzinė polikloninė hiperplazija. Antrinei hiperparatirozei pažengus stebima
intensyvi monokloninė prieskydinių liaukų ląstelių proliferacija. Ląstelių klonai užima didžiąją dalį
liaukos ir sudaro vieną didelį mazgelį, kaip pavaizduota 5 paveiksle. Hiperplazijai progresuojant tiek
klotho, tiek FGFR1 ekspresija sumažėja ir neigiamai koreliuoja su hiperplastinio prieskydinio audinio
tūriu (38). Tyrimai rodo, kad signalo perdavimas per CaSR yra vienas svarbiausių prieskydinių liaukų
ląstelių proliferaciją ir prieskydinių liaukų hiperplaziją skatinantis veiksnys. Modelių pagalba nustatyta,
kad, be minėtų CaSR, proliferaciją sukelia ir VDR receptorių ekspresijos sumažėjimas. Sumažėjusi VDR
ir CaSR raiška lemia mazginę hiperplaziją. Priešingas efektas – minėtų receptorių padidėjimas ir
proliferacinio aktyvumo sumažėjimas stebimas papildomai vartojant kalcimimetikus bei kalcitriolį. Dėl
pažengusios antrinės hiperparatirozės mazginės transformacijos sumažėja VDR ir CaSR raiška, todėl
sumažėja PTH sekreciją slopinantis kalcitriolio ir kalcio poveikis. Dėl sunkios hiperparatirozės gali kilti
hiperkalcemija ir hiperfosfatemija, kurią lemia kalcio ir fosforo ekskrecija iš skeleto (48). Kyla tretinė
hiperparatirozė, kai pakitęs CaSR jautrumo taškas kalciui sukelia PTH sekreciją net ir tada, kai laisvo
kalcio koncentraciją serume yra padidėjusi (49).
22
Šeiminė hipokalciurinė hiperkalcemija Nuo PTH priklausomos genetinės formos pavyzdžiu galima laikyti šeiminę hipokalciurinę
hiperkalcemiją, dar žinomą kaip gerybinę hiperkalcemiją. Ši hiperkalcemijos forma pasireiškia dėl
pakitusių kalciui jautrių receptorių funkcijos ir sumažėjusio jautrumo ekstraląstelinio kalcio padidėjimui.
Tai autosominis dominantinis sutrikimas, sukeliantis lengvas, neretai besimptomes hiperkalcemijas (50).
Šios hiperkalcemijos susiformavimo mechanizmas susijęs su CaSR receptorių geno mutacijomis.
Kadangi CaSR receptoriai yra atsakingi už bendrą audinių jautrumą kalcio koncentracijai organizme,
todėl suprantama, kad šio geno mutacija paveikia svarbias kalcio homeostazės dalis. Genas, būdamas
atsakingas už CaSR jautrumą kalciui, svarbus prieskydinių liaukų išskiriamo parathormono sintezės
reguliacijoje bei kalcio ekskrecijoje per inkstus. Dėl nevisavertės CaSR receptorių funkcijos PTH
sekrecija vyksta ir toliau, taip pat nėra slopinama ir nuolatinė kalcio reabsorbcija inkstų kanalėliuose –
pasireiškia hipokalciurija (35). Minėto geno mutacija kliniškai pasireiškia kalcio kiekio serume
padidėjimu bei mažu kalcio – kreatinino koncentracijos santykiu šlapime (51). Be to, mutacijos raiška
priklauso ir nuo paveldėjimo tipo. Heterozigotiniams individams ši mutacija, dažniausiai nesukelia
pastebimų klinikinių reiškinių, tačiau homozigotinius alelius paveldėjusiems asmenims, ypač
kūdikiams, pasireiškia sunki hiperparatirozė (50). Svarbu diferencijuoti retą (1 iš 78000 žmonių) šeiminę
hipokalciurinę hiperkalcemiją, nuo tokių būklių kaip pirminė hiperparatirozė, siekiant išvengti
nereikalingos paratiroidektomijos. Šeiminės hipokalciurinės hiperkalcemijos atveju chirurginis
gydymas nėra efektyvus, nepadeda sumažinti kalcio koncentracijos serume, išskyrus totalinį
prieskydinių liaukų pašalinimą, kuris lemtų hipokalcemijos išsivystymą (50, 52).
Ličio preparatų sąlygota hiperkalcemija
Ličio sukeltą hiperkalcemiją taip pat galima laikyti nuo parathormono priklausoma
hiperkalcemijos forma. Litis skatina parathormono hipersekreciją ir padidina kalcio reabsorbciją
inkstuose (10, 24). Manoma, kad ličio jonai yra ypač svarbūs signalo perdavimo keliuose. Išskiriami du
pagrindiniai ličio veikimo būdai, kurie gali būti susiję ir su ličio vaidmeniu hiperkalcemijos
susiformavime: inozitolio mono-fosfatazės (IMPazės), svarbios ląstelių reguliavimo funkcijoms,
tokioms kaip ląstelių augimas ir apoptozė, slopinimas ir glikogeno sintazės kinazės-3 (GSK-3), svarbios
apoptozei, slopinimas. Ličio poveikyje sukeltas IMPazės slopinimas prieskydinių liaukų ląstelėse lemia
tarpląstelinio kalcio koncentracijos pokyčius bei didina PTH sekreciją. Kaip viena iš galimų ličio
poveikio teorijų yra ta, kad litis sąveikauja su kalciui jautriais receptoriais, juos stimuliuodamas, o tai
lemia ne tik kalcio koncentracijos, bet ir PTH padidėjimą, kadangi ląstelės, kurių paviršiuje yra
lokalizuoti CaSR, receptoriai reaguoja taip, lyg kalcio koncentracija organizme būtų sumažėjusi
(53, 54).
23
4 pav. Antrinės hiperparatirozės patogenezinis mechanizmas (modifikuota pagal (52)) Santrumpos: VDR – vitamino D receptorius; CaSR – kalciui jautrūs receptoriai; PTH – parathormonas;
FGFR – fibroblastų augimo faktoriaus receptorius; FGF-23 – fibroblastų augimo faktorius-23
5 pav. Prieskydinės liaukos hiperplazavimas progresuojant antrinei hiperparatirozei
(modifikuota pagal (47, 52)) Santrumpos: VDR – vitamino D receptorius; CaSR – kalciui jautrūs receproriai
1.4.2. Nuo parathormono nepriklausoma hiperkalcemija
Kitų (ne prieskydinių liaukų) piktybinių navikų sąlygota hiperkalcemija
Piktybinių navikų sukeltą hiperkalcemiją galima suskirstyti į keletą tipų, priklausomai nuo to,
kokiu mechanizmu yra veikiama mineralinių medžiagų apykaita (55). Pirmoji ir labiausiai paplitusi
(apie 80 proc.) – humoralinė, piktybinių navikų sąlygota hiperkalcemija. Jos kilmės mechanizmas
susijęs su paraneoplastiniu sindromu – naviko produkuojamu, nereguliuojamu parathormono peptido
(PTHrP) kiekiu, kuris organizme veikia panašiai kaip paratiroidinis hormonas. PTHrP sekrecijos
poveikyje didėja osteoklastų aktyvumas ir kalcio rezorbcija iš kaulų, todėl kalcio koncentracija kraujo
serume didėja. Visa tai vyksta veikiant antriniam mechanizmui, kuriame PTHrP aktyvuoja osteoblastus
Normali liauka
Difuzinė hiperplazija
Besiformuojantis mazgas
Mazginė hiperplazija
Liauka sudaryta iš vieno mazgo
Difuzinė hiperplazija
Polikloninė mazginė hiperplazija
Monokloninė mazginė hiperplazija
VDR ↓ CaSR ↓
CaSR ↓↓↓ VDR ↓↓↓
VDR ↓ CaSR ↓
24
gaminti branduolinio faktoriaus кB ligando receptoriaus aktyvatorius (RANKL) (56). Nustatyta, kad
dažnai PTHrP produkcija pasižymi krūties vėžys, T ląstelių leukemija/limfoma, plaučių vėžys, ne
Hodžkino limfoma, kiek mažiau PTHrP sekrecija būdinga inkstų, kepenų, kasos navikams, tačiau PTHrP
gali produkuoti ir kitų rūšių neoplazmos (57). Antroji pagal dažnumą (apie 20 proc.), su piktybiniais
navikais susijusi hiperkalcemijos priežastis – vietinė osteolizė, kurią sukelia navikinių ląstelių
metastazės kauluose. Navikinės ląstelės stimuliuoja vietinius uždegiminius mechanizmus, kurie didina
osteoklastų aktyvumą. Šio tipo hiperkalcemija dažnai pastebima metastazuoti į kaulus linkusių
piktybinių navikų, tokių kaip krūties vėžys ir dauginė mieloma (15, 58). Likusios rūšys pasitaiko retai ir
sudaro mažiau nei 1 proc. hiperkalcemijų, susijusių su vėžiu, atvejų. Piktybinių procesų (Hodžkino ar
ne Hodžkino limfomų) ar granulominių ligų metu produkuotas vitaminas D taip pat gali sukelti
hiperkalcemiją (59). 1-α-hidroksilazės hipersekreciją didina kalcitonino konversiją į aktyvią vitamino D
– kalcitriolio formą, todėl padidėja kalcio absorbcija virškinamajame trakte, reabsorbcija inkstuose (10).
Vitamino D sąlygota hiperkalcemija
Vitamino D sąlygota hiperkalcemija dažniausiai pasitaiko dėl granulominių ligų, vitamino D,
jo metabolitų perdozavimo ar net dėl nesaikingo deginimosi saulėje. Patogenezinį granulominių ligų
sąlygotos hiperkalcemijos mechanizmą galima apibūdinti kaip granulominio audinio ląstelių gebėjimą
aktyvinti vitaminą D, todėl kalcio kiekis kraujyje didėja. Tiek infekcinės (tuberkuliozė, kandidozė,
raupsai, histoplazmozė, kokcidomikozė ir kt.), tiek ir neinfekcinės (sarkoidozė, granulomatozė,
Vegenerio granulomatozė ir kt.) ligos, kurioms yra būdingas granulomų formavimasis, gali sąlygoti
hiperkalcemijos atsiradimą (60). Net pusei sergančiųjų sarkoidoze gali pasireikšti hiperkalciurija, o
dešimtadaliui – įvairaus sunkumo hiperkalcemija. Esant aktyviai sarkoidozei, net ir nedideli kalcitriolio
substrato – kalcitonino kiekiai gali sukelti hiperkalcemiją. Vieno pagrindinių granulomų elemento –
makrofagų išskiriama 1-α-hidroksilazė pasižymi panašiu veikimu kaip ir išskiriama inkstuose, tačiau
priešingai nei inkstuose sekretuojama 1-α-hidroksilazės, jos koncentracija nėra reguliuoja prieskydinių
liaukų išskiriamo PTH. Tai lemia nekontroliuojamą 25-hidroksivitamino D konversiją į
1,25-dihidroksivitaminą D. Kalcitriolio poveikyje PTH slopinamas ir prarandamas jo reguliacinis
poveikis inkstuose reabsorbuoti kalcį, todėl atsiranda hiperkalciurija (59, 61). Apsinuodijimas vitaminu
D ar jo metabolitais taip pat gali sukelti tiek hiperkalciuriją, tiek ir hiperkalcemiją, didinant kalcio
absorbciją žarnyne ir kaulinio audinio rezorbciją. Nustatyta, kad intoksikacijos vitaminu D sąlygota
hiperkalcemija pasireiškia po pernelyg didelio vitamino D suvartojimo, kuris gali kryžmiškai reaguoti
su vitamino D receptoriais (62). Ne tik pastarąja, bet ir kitų tyrėjų keliamomis hipotezėmis bandoma
paaiškinti vitamino D toksiškumo mechanizmą, kuriam veikiant gali išsivystyti hiperkalcemija: tai
nuslopintas 24-hidroksilazės aktyvumas, dėl kurio taip pat padidėja aktyvios formos vitamino D –
25
1,25(OH)2D3 koncentracija, padidėjęs vitamino D receptorių skaičius, vitaminą D surišančio baltymo
įsotinimas ar jau minėtas padidėjęs 1-α-hidroksilazės aktyvumas ir kt. (60).
Endokrininių ligų sąlygota hiperkalcemija
Endokrininių susirgimų indukuota hiperkalcemija yra gana dažna pacientams, sergantiems
tirotoksikoze, kuri pasireiškia skydliaukės hormonų sintezės ir sekrecijos aktyvumo padidėjimu.
Tiroksino hipersekrecijos poveikyje daugėja RANKL, sukeliančio kaulinio audinio rezorbciją.
Hiperkalcemija gali pasireikšti pacientams su pirmine hiperparatiroze sergant 2 tipo dauginės
neoplazijos sąlygota feochromocitoma. Kai kurios feochromocitomos geba sekretuoti parathormono
peptidą arba tiesiogiai stimuliuoti kaulų rezorbciją. Adisono ligos atveju hiperkalcemija nėra plačiai
paplitusi, tačiau gali būti susijusi su gretutinėmis būklėmis, tokiomis kaip ekstraląstelinio skysčio tūrio
sumažėjimas, susijęs su hiperalbuminemija, ir kt. (10, 63).
Medikamentų poveikio sąlygota hiperkalcemija
Kalcio koncentracijos kraujo serume padidėjimo priežastimi gali tapti ir tam tikrų medikamentų
vartojimas. Pastebimu poveikiu kalcio apykaitai ypač pasižymi diuretikai – tiazidai. Skirtingos diuretikų
klasės kalcio išsiskyrimą su šlapimu veikia skirtingai. Būtent tiazidiniai diuretikai slopina kalcio
išsiskyrimą su šlapimu ir dažnai vartojami gydant nefrolitiazę. Tokio diuretikų veikimo mechanizmo
rezultatas – hipokalciurija ir kalcio koncentracijos serume padidėjimas – hiperkalcemija (3). Kita
diuretikų klasė pasižymi priešingu veikimu – kilpiniai diuretikai – skatina kalcio išsiskyrimą su šlapimu
ir naudojami gydant hiperkalcemiją. Diagnozuojant tiazidų poveikio sukeltą hiperkalcemiją svarbu
įvertinti ir kitas galimai hiperkalcemiją lemiančias priežastis. Atliktų tyrimų rezultatai rodo, kad
nutraukus tiazidų vartojimą kalcio koncentracija normalizuojasi ne visiems vartojusiems vaistą
asmenims. Dažnai to priežastis yra jau esanti pirminė hiperparatirozė, kuri hiperkalcemijos lygį veikiant
tiazidams dar labiau padidina (64).
Kitų būklių sąlygota hiperkalcemija
Imobilizacijos sukelta hiperkalcemija diagnozuojama, palyginti, retai. Tai būklė, susijusi su
padidėjusį kaulų remodeliavimąsi sukeliančiais sutrikimais, taip pat sąlygomis, kai asmens judėjimas
tampa ribotas (stuburo pažeidimai, kaulų lūžiai ir kt.). Esant minėtoms būklėms ar imobilizacijai,
hiperkalcemijos pasireiškimo trukmė gali būti įvairi – nuo kelių savaičių iki mėnesių (65). Esant
kasdieniniam, įprastiniam fiziniam krūviui, skeleto sistema daugiau ar mažiau veikiama įtampos,
hormonų ar mitybos veiksnių. Būtent šie veiksniai padeda palaikyti pusiausvyrą tarp kaulinio audinio
formavimosi ir destrukcijos, todėl nejudrumo atveju pusiausvyra sutrinka ir irimo procesai pradeda
viršyti formavimosi. Kalcis pradeda skirtis į ekstraląstelinį skystį, o jo perteklius išsiskiria per inkstus.
26
Kai inkstai nesugeba išskirti padidėjusio kalcio kiekio taip greitai, kaip jis susidaro, pasireiškia
hiperkalcemija. Neatmetama, kad imoblizacijos sąlygota hiperkalcemija gali pasireikšti ir dėl sutrikusio
kalcio nusėdimo kauluose (66).
Retai, tačiau tarp hiperkalcemijos priežasčių sutinkamas ir genetinis polinkis. Hiperkalcemija
atsiranda dėl hiperparatirozės esant paveldimoms dauginėms endokrininėms neoplazijoms
(MENI/MENII) (34). MEN1 yra autosominis dominantinis naviko sindromas, kuriam būdingas navikų
atsiradimas keliuose endokrininiuose audiniuose, pvz. prieskydinėse liaukose (95 proc.), kasos ir (arba)
neuroendokrininėje sistemoje (50 proc.) ar priekinėje hipofizės dalyje. (40 proc.) Svarbu hiperparatirozę
įvertinti ne tik kaip izoliuotą patologinę būklę, bet ir kaip galimų paveldimų pokyčių išraišką, kuri gali
paveikti kasą (I tipas), priekinę hipofizės dalį (I, IV tipai), antinksčius ir skydliaukę (II tipas).
Dažniausiai hiperkalcemiją galintis sukelti I tipas nustatomas paaugliams, kiti tipai jauname amžiuje
nustatomi retai (21, 34).
Kitas genas, tiksliau jo mutacija, sąlygojanti hiperkalcemiją, mutacija CYP24A1 gene.
CYP4A1 genas koduoja mitochondrijų CYP fermentą – 24-hidroksilazę, kuri katalizuoja hidroksilinimo
kelią nuo 1,25(OH)2D3 iki kalcitroinės rūgšties, taip pat nuo 25(OH)D iki 24,25(OH)2D3. Geno mutacija
lemia 24-hidroksilazės funkcijos defektą ir sukelia aukštą serumo aktyvaus vitamino D – 1,25(OH)2D3
kiekį, kuris lemia hiperkalcemiją. Pacientams, turintiems mutaciją CYP4A1 gene, lyginant su šeimine
hipokalciurine hiperkalcemija, išsivysto ir hiperkalciurija (34, 67).
1.5. Hiperkalcemijos epidemiologija ir mirtingumas
Hiperkalcemijos paplitimas kaip atskiras tyrimų objektas nėra plačiai ištirtas. Skirtingų tyrimų
duomenimis nustatyta, kad bendroje populiacijoje hiperkalcemijos paplitimas svyruoja maždaug
0,2-4 proc. (61) ir, kaip minėjau anksčiau, sąlygotas dviejų dažniausių hiperkalcemiją sukeliančių
priežasčių: pirminės hiperparatirozės ir piktybinių navikų. Hiperkalcemijos paplitimas tarp sergančiųjų
piktybiniais navikais, įvairių tyrimų duomenimis, svyruoja gana plačiame intervale, o tokius rezultatus
dažniausiai lemia ne tik skirtingos vėžio rūšys, bet ir ligos stadija. Vieni šaltiniai nurodo, kad
hiperkalcemija pasireiškia nuo 10 proc. iki 30 proc. tarp visų vėžiu sergančių asmenų (30, 68, 69), kitos
studijos nurodo, kad tik apie 2-2,8 proc. visų vėžio atvejų yra tiesiogiai susiję su hiperkalcemija (70).
Stebint retrospektyviai išanalizuotus duomenis galima matyti, kad ir tarp vyrų, ir tarp moterų
hiperkalcemijos atvejų skaičius su amžiumi didėja (71). Piktybinių navikų sukeltos hiperkalcemijos
išgyvenamumo prognozės yra prastos, priklausomai nuo piktybinio proceso, neretai išgyvenamumas
siekia 2-3 mėnesius (72). Iki 80 proc. sergančiųjų piktybinių navikų sukelta hiperkalcemija gali išgyventi
iki vienerių metų. Visgi mirtingumas priklauso nuo hiperkalcemijos sunkumo laipsnio: lengvos formos
su mirtimi nesiejamos, o lemia tokias būkles kaip dehidratacija, pykinimas, nuovargis ir kt. Sunkesniais
atvejais galima dezorientacija, koma ar net mirtis. (73).
27
1.6. Laboratorinė hiperkalcemijos diagnostika
Kadangi pirminė hiperparatirozė ir piktybiniai navikai lemia daugiau kaip 90 proc.
hiperkalcemijos atvejų, šios sąlygos turi būti diferencijuotos kiek įmanoma anksčiau, kad pacientui būtų
užtikrintas tinkamas gydymas ir nustatyta galima prognozė. Humoralinė piktybinių navikų sąlygota
hiperkalcemija nulemia labai ribotą gyvenimo trukmę, dažnai – tik kelias savaites. Kita vertus, pirminės
hiperparatirozės sąlygota dažniausiai turi teigimas išeitis. Paciento, sergančio hiperkalcemija,
įvertinimas turi būti paremtas kruopščia istorinių duomenų ir medicininių tyrimų analize, kurioje
daugiausia dėmesio skiriama klinikinei hiperkalcemijos raiškai, piktybinių navikų susiformavimo
rizikos veiksniams, galimo medikamentų poveikio, šeiminės anamnezės ir hiperkalcemijai išsivystyti
palankioms sąlygoms įvertinti (pvz. inkstų ligoms) (26). Nors hiperkalcemijos požymiai ir simptomai
yra panašūs, nepaisant etiologijos, yra keletas klinikinio vertinimo požymių, kurie gali padėti
diferencijuoti hiperkalcemijos etiologiją. Klinikiniai duomenys, leidžiantys įtarti pirminės
hiperparatirozės diagnozę: klinikinės simptomatikos nebuvimas, chroniškas kalcio koncentracijos
serume didėjimas, nenustatyti pokyčiai medicininės apžiūros metu, nėra nustatyti buvę hiperparatirozės
atvejai šeiminėje anamnezėje, nėra piktybinių navikų ar kitų hiperkalcemijos išsivystymą indukuojančių
rizikos veiksnių. Piktybinių navikų sąlygota hiperkalcemija dažniausiai pasižymi žymiai aukštesnėmis
kalcio koncentracijomis paciento serume, be to, kalcio kiekis serume padidėja, palyginti, per trumpą
laiką, būdingi išreikšti klinikiniai simptomai (74). Laboratorinis hiperkalcemijos įvertinimas (6 pav.)
prasideda patvirtinus padidėjusią kalcio koncentraciją serume. Svarbu atskirti tikrąją hiperkalcemiją nuo
padidėjusio bendro kalcio kiekio, sąlygoto padidėjusio kalcio jungimosi su baltymais. Kadangi dauguma
kalcio jonų yra sujungti su albuminu, plazmos baltymų koncentracija yra labai svarbus veiksnys tiriant
kalcio jonų koncentraciją. Pavyzdžiui, hiperkalcemiją gali imituoti stipri dehidratacija, kuri savo ruožtu
sukelia hiperalbuminemiją, dėl to ir padidėja kalcio surišimas (75). Bendra kalcio koncentracija serume
pacientams, kurių albumino kiekis yra pakitęs: padidėjęs ar sumažėjęs, gali neatspindėti fiziologiškai
aktyvaus jonizuoto kalcio kiekio (serumo albuminui sumažėjus 1,0 g/l, kalcio kiekis serume sumažėja
0,0444 mmol/l), todėl labai svarbu nustatyti jonizuoto kalcio koncentraciją serume metodais, kuriuose
naudojami jonams specifiniai elektrodai (10, 76). Nesant galimybės tiesiogiai išmatuoti jonizuoto kalcio
koncentracijos būtina koreguoti kalcio kiekį serume albumino atžvilgiu (19).
𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾. 𝐶𝐶𝐶𝐶 (𝑚𝑚𝑚𝑚𝐾𝐾𝑚𝑚/𝑚𝑚) = Ca (mmol/l) + 0,02 × (40 − Albuminas (g/l)
Svarbu paminėti, jog spektrofotometriniai tyrimo metodai turėtų būti naudojami kaip pirmojo
pasirinkimo metodai atliekant bendro kalcio koncentracijos matavimus kraujo serume (77). Tolesnė
laboratorinė analizė vykdoma atliekant iPTH – intaktinio parathormono tyrimą. Aukštos iPTH reikšmės
dažniausiai sąlygojamos pirminės hiperparatirozės, tačiau reikia įvertinti ir galimą šeiminę
28
hipokalciurinę hiperkalcemiją. Žemos reikšmės dažniausiai nurodo į nuo parathormono nepriklausomą
procesą, todėl tolesnis vertinimas turi būti atliekamas pagal galimas piktybinių procesų, vitamino D
pertekliaus ar paraproteinemijos diagnozes (26, 68).
6 pav. Hiperkalcemijos diagnostikos algoritmas (modifikuota pagal (11, 75)) Santrumpos: iPTH – intaktinis parathormonas; PTHrP – parathormono peptidas; CaSR – kalciui jautrūs receptoriai
29
2. TYRIMO METODIKA
Darbas atliktas LSMU Laboratorinės medicinos klinikoje. Tyrimo atlikimui ir archyvo
duomenų naudojimui gautas LSMU Bioetikos centro pritarimas 2019-02-21 Nr. BEC-LMB(M)-301.
2.1. Tiriamieji asmenys ir tyrimo eiga
Tiriamųjų atranka ir tyrimo būdas: retrospektyviai analizuoti demografiniai, laboratorinių
tyrimų ir klinikiniai duomenys nuo 2017-01-01 iki 2019-08-31. Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems
LSMU ligoninės Kauno klinikų Laboratorinės medicinos klinikoje buvo atlikti parathormono, kalcio ir
kiti laboratoriniai tyrimai, svarbūs kalcio apykaitos sutrikimų diagnostikai. Duomenų analizei atrinkti
133 pacientai: iš archyvo gauta 106 pacientų ligos istorijos, kitų 27 pacientų ligos istorijos buvo
analizuotos naudojantis ligoninės informacine sistema (LIS). Pasikartojantys pacientų duomenys,
atvejai, kai kalcio koncentracijja pacientams nebuvo nustatyta, į tyrimą įtraukiami nebuvo. Tyrimui
duomenų analizė buvo atliekama naudojantis 93 tiriamųjų duomenimis. Tiriamųjų asmenų atrankos eiga
pateikta 7 paveiksle. Ligos istorijose buvo įvertinti demografiniai ir laboratorinių tyrimų duomenys:
• amžius;
• lytis;
• kūno masės indeksas;
• pagrindinė ir gretutinės ligos;
• laboratorinių tyrimų duomenys:
o parathormono koncentracija serume;
o bendro ir jonizuoto kalcio koncentracija serume;
o bendro baltymo ir albumino koncentracija serume;
o fosforo, šlapalo, kreatinino koncentracija serume;
o C-reaktyviojo baltymo koncentracija serume.
Planuodami tyrimą siekėme įvertinti ir kitų laboratorinių rodiklių: vitamino D, gliukozės,
šarminės fosfatazės, magnio, glomerulų filtracijos greičio pokyčius tarp sergančiųjų hiperparatiroze,
tačiau dėl retrospektyvinio tyrimo dizaino trūkstant duomenų rodiklių įvertinimas nebuvo atliekamas,
todėl tyrimo eigoje pradinį tyrimo planą teko koreguoti.
30
7 pav. Tiriamųjų asmenų atrankos eiga
2.2. Tyrimo metodai
2.2.1. Kalcio koncentracijos kraujo serume nustatymas
Kalcio koncentracijos serume tyrimai buvo atlikti naudojant automatinę SYNCHRON LX®,
UniCel® DxC 800 (Beckman Coulter, JAV) sistemą.
Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui
Veninis kraujas buvo imamas į mėgintuvėlius be priedų naudojant vakuuminę sistemą įprastu
būdu, laikantis standartinių kraujo paėmimo reikalavimų, taikomų visiems klinikiniams laboratoriniams
tyrimams. Analizei tinkamiausi šviežiai paimti ėminiai.
Po paėmimo ėminiai buvo laikomi uždaryti, vertikalioje padėtyje. Susiformavus krešuliui buvo
centrifuguojami 10 minučių esant 2000 xg. Serumas nuo ląstelių fiziškai atskirtas per dvi valandas nuo
ėminio surinkimo.
31
Serumas buvo laikomas kambario temperatūroje ne ilgiau nei 8 valandas. Jei tyrimai per
8 valandas nebuvo atlikti, mėginiai buvo patalpinami į šaldytuvą ir laikomi nuo +2 °C iki +8 °C
temperatūroje ne ilgiau nei 48 valandas. Ilgesniam nei 48 valandų saugojimui mėginiai buvo užšaldyti
ir saugomi nuo -15°C iki -20°C temperatūros sąlygomis. Siekiant išvengti analičių savybių pokyčių,
užšaldyti mėginiai buvo atitirpinti tik vieną kartą.
Tyrimo metodologija
Bendro kalcio koncentracija serume buvo nustatoma potenciometrinio titravimo metodu,
sistemai matuojant kalcio jono atrankiojo elektrodo potencialą prieš natrio lyginamąjį elektrodą. Bendras
kalcis apskaičiuojamas pagal laisvo kalcio vertę, kai molinis santykis tarp laisvo ir bendro kalcio
koncentracijų yra konstanta. Šis molinis santykis gaunamas iš buferinio tirpalo, kurio sudėtyje yra stiprių
kalcio kompleksų agentų.
Naudoti reagentai
Kiekvieno CALC (Beckman Coulter, Airija) reagentų rinkinio sudėtyje yra paruošti naudojimui
reagentai (papildomas paruošimas nereikalingas). Rinkinio sudėtis:
• ISE elektrolitų buferio reagentas 2x2l. (TRIS 230 mmol/l);
• ISE elektrolitų etaloninis reagentas 2x2l. (natris 7 mmol/l; kalis 0,2 mmol/l; chloridas
5 mmol/l; anglies dioksidas 1,5 mmol/l; kalcis 0,1 mmol/l).
Tiek ISE elektrolitų etaloninis, tiek buferio reagentas buvo saugomi neatidaryti kambario
temperatūroje iki tinkamumo datos, pažymėtos butelio etiketėje. Pakuotę atidarius, reagentas kambario
temperatūroje išlieka stabilus 30 dienų, jei tinkamumo terminas tebegalioja. Prieš naudojimą reagentai
buvo gerai homogenizuojami suvartant butelius bent 20 kartų. Reagentų priimtinumas buvo
užtikrinamas sėkmingai atlikus kalibravimą ir užtikrinus, kad kokybės kontrolės tyrimų rezultatai
atitinka laboratorijos priimtinumo kriterijus. Naudotos medžiagos nepateiktos su reagentų rinkiniu:
• SYNCHRON® sistemų AQUA CAL 1 ir 2 (Beckman Coulter, Airija) kalibratoriai;
• Dviejų lygių kontrolinės medžiagos (Beckman Coulter, Airija).
Darbo eiga
Prieš atliekant mėginių ištyrimą analizatorius buvo paruošiamas pagal analizatoriaus priežiūros
procedūrų nurodymus, pateiktus SYNCHRON LX® Eksplotacijos vadove arba UniCel® DxC 800
sistemos Naudojimo instrukcijų vadove, įvestos galiojančios kalibracijos vertės. Kalibracija buvo atlikta
naudojant SYNCHRON® sistemų AQUA CAL 1 ir 2 kalibratorius. Neatidaryti kalibratoriai buvo
laikomi nuo +2 °C iki +8 °C temperatūroje iki galiojimo termino, nurodyto ant kalibratoriaus buteliuko,
pabaigos. Pakuotę atidarius kalibratoriai kambario temperatūroje išlieka stabilūs 30 dienų. Įprastinėmis
sąlygomis kalibracija buvo atliekama kas 24 valandas arba kaskart pradedant naują reagento butelį,
32
atliekant tam tikrų dalių pakeitimo ar priežiūros procedūras. Atlikus kalibraciją buvo analizuojama
dviejų lygių kontrolinės medžiagos, kuriomis įvertinama kalibracija. Be to, kontroliniai mėginiai buvo
tiriami kiekvieną kartą naudojant naują reagento butelį ir po tam tikrų techninės priežiūros ar gedimo
šalinimo veiksmų.
Tikslus mėginio tūris (40 μl) buvo sumaišomas su buferiniu tirpalu. Naudojamas vienos
mėginio dalies ir 33 buferinio tirpalo dalių santykis. Kai mėginio buferinis mišinys susiliečia su
elektrodu, kalcio jonams reaguojant su jonoforu įvyksta elektrodo potencialo pokyčiai. Šie potencialo
pokyčiai lyginami su natrio lyginamuoju elektrodu. Gautas lyginamasis potencialas pritaikius Nernsto
lygtį leidžia apskaičiuoti kalcio koncentraciją. Siekiant tikslesnių matavimo rezultatų, po mėginio ciklo
į pratekamąją kamerą įpilama etaloninio reagento, kurio sudėtyje yra kalcio jonų, ir įvyksta tokios pačios
schemos reakcija. Skaičiuojant remiamasi potencialo skirtumu (įtampa) tarp mėginio ir etaloninio
reagento ciklų. Analitinis SYNCHRON® sistemos diapazonas kalcio koncentracijai serumo mėginyje
0,5-5 mmol/l.
Rezultatų vertinimas
Kalcio koncentracijos tyrimų rezultatai buvo vertinti remiantis laboratorijoje priimtais
pamatiniais biologinių verčių intervalais. Sveikų asmenų populiacijoje nepriklausomai nuo lyties
pamatinis kalcio biologinių verčių intervalas suaugusiems: 2,2-2,65 mmol/l.
Jonizuoto kalcio koncentracijos nustatymas
Jonizuoto kalcio (Ca2+) koncentracijos serume (mmol/l) nustatymui buvo taikoma
apskaičiavimo metodologija. Apskaičiavimui buvo naudojamos bendro baltymo (g/l) ir kalcio (mmol/l)
koncentracijų kraujo serume reikšmės, gautos išmatavus minėtųjų medžiagų kiekį tiriamojo asmens
serumo mėginyje automatiniu analizatoriumi. Po apskaičiavimo jonizuoto kalcio koncentracijos
rezultatai buvo vertinami remiantis laboratorijoje priimtais pamatiniais biologinių verčių intervalais.
Sveikų asmenų populiacijoje nepriklausomai nuo lyties pamatinis jonizuoto kalcio biologinių verčių
intervalas suaugusiems 1,2-1,43 mmol/l. Apskaičiavimai buvo atliekami naudojantis formule:
𝐶𝐶𝐶𝐶2+ = �𝐶𝐶𝐶𝐶 × 24 − 𝐵𝐵𝐾𝐾𝐵𝐵𝐵𝐵𝐾𝐾𝐶𝐶𝐵𝐵 𝑏𝑏𝐶𝐶𝑚𝑚𝑏𝑏𝑏𝑏𝑚𝑚𝐶𝐶𝐵𝐵
30𝐵𝐵𝐾𝐾𝐵𝐵𝐵𝐵𝐾𝐾𝐶𝐶𝐵𝐵 𝑏𝑏𝐶𝐶𝑚𝑚𝑏𝑏𝑏𝑏𝑚𝑚𝐶𝐶𝐵𝐵
10 + 6� × 0,25
2.2.2 Intaktinio parathormono koncentracijos kraujo serume nustatymas
Intaktinio prieskydinių liaukų hormono (iPTH) koncentracijos tyrimai buvo atlikti naudojantis
automatiniu TOSOH BIOSCIENCE AIA-360 (Tosoh Corporation, Japonija) analizatoriumi.
33
Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui
Veninis kraujas buvo imamas į mėgintuvėlius be priedų naudojant vakuuminę sistemą įprastu
būdu, laikantis standartinių kraujo paėmimo reikalavimų, taikomų visiems klinikiniams laboratoriniams
tyrimams. Tyrimui buvo naudojamas serumas. Analizei tinkamiausi šviežiai paimti ėminiai.
Po paėmimo ėminiai buvo laikomi uždaryti, vertikalioje padėtyje. Susiformavus krešuliui buvo
centrifuguojami 10 minučių esant 2000 xg. Serumas nuo ląstelių fiziškai atskirtas per dvi valandas nuo
ėminio surinkimo.
Serumas buvo tiriamas iš karto po mėginio paruošimo. Jei tyrimai tuoj pat nebuvo atlikti,
mėginiai buvo patalpinami į šaldytuvą ir laikomi nuo +2 °C iki +8 °C temperatūroje iki 24 valandų.
Ilgesniam nei 48 valandų saugojimui, mėginiai buvo užšaldyti ir saugomi -20°C temperatūros sąlygomis.
Siekiant išvengti iPTH koncentracijos sumažėjimo, užšaldyti mėginiai buvo atitirpinti tik vieną kartą.
Tyrimo metodologija
iPTH koncentracija serume nustatoma imunofermentinės analizės metodu. Reakcija vykdoma
ST AIA-PACK iPTH (Tosoh Bioscience N.V., Belgija) reagentų plokštelės šulinėliuose, kai mėginyje
esantis PTH susijungia su monokloniniais antikūnais adsorbuotais ant magnetinių dalelių (kietos fazės)
bei fermentu žymėtais monokloniniais antikūnais. Magnetiniai rutuliukai nuplaunami, siekant pašalinti
neprisijungusius fermentu žymėtus monokloninius antikūnus, ir inkubuojami su fluorogeniniu substratu
4-metilumbeliferil fosfatu (4MPU). Su magnetinėmis dalelėmis susijungiusių, fermentu žymėtų
monokloninių antikūnų kiekis tiesiogiai proporcingas iPTH koncentracijai tiriamajame mėginyje. Pagal
standartinę kreivę apskaičiuojama analitės koncentracija mėginyje.
Naudoti reagentai
Tyrimas buvo atliekamas su ST AIA-PACK iPTH (Tosoh Bioscience N.V., Belgija) reagentų
rinkiniu, kurį sudaro paruošti naudojimui reagentai (papildomas paruošimas nereikalingas).
Plastikiniuose testo šulinėliuose įdėti magnetiniai rutuliukai su jų paviršiuje adsorbuotais anti-PTH avies
monokloniniais antikūnais. Testo indelyje taip pat įdėti ir ant-PTH monokloniniai antikūnai sujungti su
šarmine fosfataze. Tyrimo atlikimui taip pat reikalingos, į testo rinkinį neįeinančios medžiagos:
• ST AIA-PACK iPTH (Tosoh Bioscience N.V., Belgija) kalibratorių rinkinys;
• ST AIA-PACK iPTH (Tosoh Bioscience N.V., Belgija) mėginio skiedimo tirpalas;
• ST AIA-PACK iPTH (Tosoh Bioscience N.V., Belgija) kontrolės rinkinys;
• Substrato rinkinys II (Tosoh Bioscience N.V., Belgija).
ST AIA-PACK iPTH tyrimo rinkinio plokštelės buvo laikomos kambario temperatūroje (nuo
+18 °C iki +25 °C) ne ilgiau nei vieną dieną. Kalibratoriai sandariai uždaryti buvo laikomi šaldytuve
+2 °C iki +8 °C temperatūroje, po atidarymo sunaudoti per 24 valandas. Mėginio skiedimo tirpalas po
atidarymo sunaudotas per 90 dienų, iš karto po panaudojimo patalpinamas šaldytuve. Praskiestas
34
substratas stabilus 3 dienas laikant kambario temperatūroje arba 7 dienas, laikant šaldytuve. Prieš
naudojimą reagentai buvo sušildomi 30 minučių kambario temperatūroje.
Darbo eiga
Prieš atliekant mėginių ištyrimą analizatorius buvo paruošiamas pagal analizatoriaus priežiūros
procedūrų nurodymus, pateiktus AIA sistemos vartotojo vadove, kalibravimas buvo atliekamas pagal
nurodytą grafiką. Kalibracijai buvo naudojamas 6 kalibratorių rinkinys su skirtinga iPTH koncentracija.
Kalibratorius (1) savo sudėtyje iPTH neturi ir gamintojo buvo pateiktas skystos formos. Likusieji
kalibratoriai (2-6) savo sudėtyje turėjo skirtingas iPTH koncentracijas, atitinkamai: 15 pg/ml; 50 pg/ml;
200 pg/ml; 800 pg/ml; 2,400 pg/ml ir gamintojo buvo pateikti liofilizuotos formos. Prieš naudojimą
kalibratoriai buvo sušildomi iki kambario temperatūros (nuo +18 °C iki +25 °C) ir praskiedžiami iki 1ml
tūrio. Leidus liofilizuotai medžiagai visiškai ištirpti, kalibratoriai prieš atliekant kalibraciją buvo švelniai
ir gerai sumaišyti. Atlikus kalibraciją analizatoriuje buvo automatiškai nubraižoma kalibracinė kreivė.
Kalibracijos stabilumas įvertinamas kasdieninės kokybės kontrolės įvykdymu.
Mėginių analizės metu AIA sistemoje išmatuotas fluorescencijos dažnis buvo konvertuojamas
į iPTH koncentraciją, išreikštą pg/ml. Analizinis diapazonas iPTH koncentracijai serumo mėginyje
1,0-2,400 pg/ml. Gauta iPTH koncentracijos tiriamąjame mėginyje reikšmė buvo pateikiama SI sistemos
vienetais – pmol/l.
Rezultatų vertinimas
iPTH koncentracijos tyrimų rezultatai buvo vertinti remiantis laboratorijoje priimtais
pamatiniais biologinių verčių intervalais. Sveikų asmenų populiacijoje nepriklausomai nuo lyties
pamatinis iPTH biologinių verčių intervalas 1,26-6,74 pmol/l.
2.2.3. Bendro baltymo koncentracijos kraujo serume nustatymas
Bendro baltymo koncentracijos serume tyrimai buvo atlikti naudojant automatinę SYNCHRON
LX®, UniCel® DxC 800 (Beckman Coulter, JAV) sistemą.
Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui
Kiekybiniam bendro baltymo koncentracijos nustatymui ėminių ėmimo ir mėginių ruošimo
rekomendacijos yra tokios pat kaip ir kalcio koncentracijos serume nustatymo atveju
(žr. 2.2.1. „Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui“).
Tyrimo metodologija
Bendro baltymo koncentracija serume nustatoma biureto reakcijos būdu.
35
Naudoti reagentai
Kiekvieno TPm (Beckman Coulter, Airija) reagentų rinkinio sudėtyje yra paruošti naudojimui
reagentai (papildomas paruošimas nereikalingas). Rinkinio sudėtis:
• Bendro baltymo reagentas 2x2 l. (vario sulfatas 8,8 mmol/l).
TPm reagentai buvo saugomi neatidaryti kambario temperatūroje iki tinkamumo datos,
pažymėtos butelio etiketėje. TPm reagentas analizatoriuje išlieka stabilus 60 dienų, jei tinkamumo
terminas tebegalioja. Prieš naudojimą reagentas buvo gerai homogenizuojamas suvartant butelį bent
10 kartų. Reagento priimtinumas buvo užtikrinamas sėkmingai atlikus kalibravimą ir užtikrinus, kad
kokybės kontrolės tyrimų rezultatai atitinka laboratorijos priimtinumo kriterijus. Naudotos medžiagos
nepateiktos su reagentų rinkiniu:
• SYNCHRON® sistemų baltymų kalibravimo medžiaga (Beckman Coulter, Airija);
• Dviejų lygių kontrolinės medžiagos (Beckman Coulter, Airija);
• Fiziologinis tirpalas.
Darbo eiga
Prieš atliekant mėginių ištyrimą analizatorius buvo paruošiamas pagal analizatoriaus priežiūros
procedūrų nurodymus, pateiktus SYNCHRON LX® Eksplotacijos vadove arba UniCel® DxC 800
sistemos Naudojimo instrukcijų vadove, įvestos galiojančios kalibracijos vertės. Kalibracija buvo atlikta
naudojant SYNCHRON® sistemų baltymų kalibravimo medžiagą (1 ir 2 lygiai). Neatidaryti kalibratoriai
buvo laikomi šaldiklyje nuo -15 °C iki -20 °C temperatūroje. Stabilūs kalibratoriai išlieka iki tinkamumo
datos, nurodytos ant buteliuko. Atidaryti ir pakartotinai užsandarinti kalibratoriai buvo laikomi nuo
+2 °C iki +8 °C temperatūroje, stabilūs 60 dienų arba jei pasibaigia tinkamumo laikas. Įprastinėmis
sąlygomis kalibracija TPm testui atliekama kas 14 dienų arba kaskart pradedant naują reagento butelį,
atliekant tam tikrų dalių pakeitimo ar priežiūros procedūras. Atlikus kalibraciją buvo analizuojamos
dviejų lygių kontrolinės medžiagos, kuriomis įvertinama kalibracija. Be to, kontroliniai mėginiai buvo
tiriami kiekvieną kartą naudojant naują reagento butelį ir po tam tikrų techninės priežiūros ar gedimo
šalinimo veiksmų.
Tikslus mėginio kiekis (8 μl) buvo suleidžiamas į reakcijų indelį su alkalino vario reagentu.
Pagal proporcinį santykį viena serumo mėginio dalis atitinka 79 reagento dalis. Mėginyje esantys
baltymai susimaišo su reagentu sudarydami alkalino vario – baltymo cheleatą. Jutiklis fiksuoja
absorbcijos greičio pokyčius esant 545 nanometrų ilgio bangai. Nustatytoji cheleato susidarymo greičio
reikšmė yra tiesiogiai proporcinga bendro baltymo koncentracijai mėginyje. Analitinis SYNCHRON®
sistemos diapazonas bendro baltymo koncentracijai serumo mėginyje 10-120 g/l.
36
Rezultatų vertinimas
Bendro baltymo koncentracijos tyrimų rezultatai buvo vertinti remiantis laboratorijoje priimtais
pamatiniais biologinių verčių intervalais. Sveikų asmenų populiacijoje nepriklausomai nuo lyties
pamatinis bendro baltymo biologinių verčių intervalas suaugusiems 66-83 g/l.
2.2.4. Albumino koncentracijos serume nustatymas
Albumino koncentracijos serume tyrimai buvo atlikti naudojant automatinę SYNCHRON LX®,
UniCel® DxC 800 (Beckman Coulter, JAV) sistemą.
Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui
Kiekybiniam albumino koncentracijos nustatymui ėminių ėmimo ir mėginių ruošimo
rekomendacijos yra tokios pat kaip ir kalcio koncentracijos serume nustatymo atveju
(žr. 2.2.1. „Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui“).
Tyrimo metodologija
Albumino koncentracija serume buvo išmatuojama dichromatinės titrimetrijos ekvivalentinio
taško nustatymo metodu naudojant bromkrezolio purpurinio (BCP) reagentą.
Naudoti reagentai
Kiekvieno ALBm (Beckman Coulter, Airija) reagentų rinkinio sudėtyje yra paruošti naudojimui
reagentai (papildomas paruošimas nereikalingas). Rinkinio sudėtis:
• ALBm reagentas 2x2 l. (bromkrezolio purpurinis 0,35 mmol/l)
Reagentas buvo saugomas neatidarytas kambario temperatūroje ir išliko stabilus iki tinkamumo
datos, nurodytos butelio etiketėje. ALBm reagentas analizatoriuje išliko stabilus 60 dienų (tebegaliojant
tinkamumo terminui). Prieš naudojimą reagentas buvo gerai homogenizuojamas suvartant butelį bent
10 kartų. Reagento priimtinumas buvo užtikrinamas sėkmingai atlikus kalibravimą ir užtikrinus, kad
kokybės kontrolės tyrimų rezultatai atitinka laboratorijos priimtinumo kriterijus. Naudotos medžiagos,
nepateiktos su reagentų rinkiniu:
• SYNCHRON® sistemų baltymų kalibravimo medžiaga (Beckman Coulter, Airija);
• Dviejų lygių kontrolinės medžiagos (Beckman Coulter, Airija);
• Fiziologinis tirpalas.
Darbo eiga
Kiekybiniam albumino koncentracijos nustatymui analizatoriaus paruošimo, kalibravimo ir
kokybės kontrolės atlikimo reikalavimai yra tokie pat kaip ir bendro baltymo koncentracijos nustatymo
atveju (žr. 2.2.3 „Darbo eiga“).
37
Tikslus mėginio kiekis (5 μl) buvo suleidžiamas į reakcijų indelį su bromkrezolio purpurinio
reagentu. Buvo naudojamos vienos mėginio dalies ir 114 reagento dalių proporcijos. Mėginio albuminas
susijungia su reagentu suformuodamas bromkrezolio purpurinio – albumino kompleksą. Absorbcijos
pokyčiai sistemoje buvo išmatuoti ties 600 nanometrų bangos ilgiu. Šie absorbcijos pokyčiai yra
tiesiogiai proporcingi albumino koncentracijai mėginyje. Analitinis SYNCHRON® sistemos diapazonas
albumino koncentracijai serumo mėginyje 10-70 g/l.
Rezultatų vertinimas
Albumino koncentracijos tyrimų rezultatai buvo vertinti remiantis laboratorijoje priimtais
pamatiniais biologinių verčių intervalais. Sveikų asmenų populiacijoje nepriklausomai nuo lyties
pamatinis albumino biologinių verčių intervalas suaugusiems 35-52 g/l.
2.2.5. Fosforo koncentracijos kraujo serume nustatymas
Fosforo koncentracijos serume tyrimai buvo atlikti naudojant automatinę SYNCHRON LX®,
UniCel® DxC 800 (Beckman Coulter, JAV) sistemą.
Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui
Kiekybiniam fosforo koncentracijos nustatymui ėminių ėmimo ir mėginių ruošimo
rekomendacijos yra tokios pat kaip ir kalcio koncentracijos serume nustatymo atveju
(žr. 2.2.1. „Reikalavimai ėminių paėmimui, mėginių ruošimui ir saugojimui“).
Tyrimo metodologija
Fosforo koncentracija serume buvo išmatuojama nustatytosios trukmės ekvivalentinio taško
metodu. Neorganinis fosforas reaguodamas su rūgštinio tirpalo amonio molibdatu suformavo spalvotą
fosfomolibdato kompleksą.
Naudoti reagentai
Kiekvieno PHOSm (Beckman Coulter, Airija) reagentų rinkinio sudėtyje yra atskiri reagento
komponentai. Prieš naudojimą reagentas buvo paruošiamas. Rinkinio sudėtis:
• Molibdato tirpalas 2x200 ml. (amonio molibdatas 3,2 mmol/l);
• Fosforo skiediklis 2x1800 ml.
PHOSm reagentas buvo ruošiamas atsargiai įpylus 200 ml molibdato tirpalo į 1800 ml
skiediklio. Užsukus dangtelį reagentas buvo sumaišytas bent 10 kartų talpą atsargiai apverčiant. PHOSm
reagentas buvo laikomas neatidarytas nuo +8 °C iki +30 °C temperatūroje. Kombinuotasis reagentas
kambario temperatūroje išliko stabilus 30 dienų nuo paruošimo datos arba iki bent vieno iš komponentų
tinkamumo naudoti datos, jei ši ankstesnė. Prieš naudojimą reagentas buvo gerai homogenizuojamas
38
suvartant butelį bent 10 kartų. Reagento priimtinumas buvo užtikrinamas sėkmingai atlikus kalibravimą
ir užtikrinus, kad kokybės kontrolės tyrimų rezultatai atitinka laboratorijos priimtinumo kriterijus.
Naudotos medžiagos nepateiktos su reagentų rinkiniu:
• SYNCHRON® sistemų AQUA CAL 1 ir 2 kalibratoriai (Beckman Coulter, Airija);
• Dviejų lygių kontrolinės medžiagos (Beckman Coulter, Airija);
• Fiziologinis tirpalas.
Darbo eiga
Prieš atliekant mėginių ištyrimą analizatorius buvo paruošiamas pagal analizatoriaus priežiūros
procedūrų nurodymus, pateiktus SYNCHRON LX® Eksplotacijos vadove arba UniCel® DxC 800
sistemos Naudojimo instrukcijų vadove, įvestos galiojančios kalibracijos vertės. Kalibracija buvo atlikta
naudojant SYNCHRON® sistemų AQUA CAL 1 ir 2 kalibratorius. Neatidaryti kalibratoriai buvo
laikomi nuo +2 °C iki +8 °C temperatūroje iki galiojimo termino, nurodyto ant kalibratoriaus buteliuko,
pabaigos. Pakuotę atidarius kalibratoriai kambario temperatūroje išlieka stabilūs 30 dienų. Įprastinėmis
sąlygomis kalibracija buvo atliekama kas 72 valandas arba kaskart pradedant naują reagento butelį,
atliekant tam tikrų dalių pakeitimo ar priežiūros procedūras. Atlikus kalibraciją buvo analizuojama
dviejų lygių kontrolinės medžiagos, kuriomis įvertinama kalibracija. Be to, kontroliniai mėginiai buvo
tiriami kiekvieną kartą naudojant naują reagento butelį ir po tam tikrų techninės priežiūros ar gedimo
šalinimo veiksmų.
Tikslus mėginio tūris (8 μl) buvo įšvirkščiamas į reakcijų indelį su molibdato tirpalu.
Naudojamas vienos mėginio dalies ir 72 reagento dalių santykis. Fosfomolibdato tyrimo metodas
pagrįstas rūgštinio amonio molibdato reagento absorbcijos greičio pokyčio matavimu pridėjus mėginį.
Geltonojo fosfomolibdato absorbcijos pokytis buvo išmatuojamas ties 365 nanometrų bangos ilgiu.
Nustatyta, kad greičio matavimo rodikliai tarp 19 ir 25 sekundžių po mėginio pridėjimo yra tiesiogiai
proporcingi neorganinio fosforo koncentracijai mėginyje. Šiuos duomenis sistema naudoja fosforo
koncentracijai skaičiuoti ir išreikšti. Analitinis SYNCHRON® sistemos diapazonas fosforo
koncentracijai serumo mėginyje: 0,2-3,9 mmol/l.
Rezultatų vertinimas
Fosforo koncentracijos tyrimų rezultatai buvo vertinti remiantis laboratorijoje priimtais
pamatiniais biologinių verčių intervalais. Sveikų asmenų populiacijoje nepriklausomai nuo lyties
pamatinis fosforo biologinių verčių intervalas suaugusiems 0,81-1,41 mmol/l.
39
2.2.6. Kiti biocheminiai tyrimai
Kreatinino, šlapalo koncentracijos nustatymas buvo atliekamas naudojant automatinę
SYNCHRON LX®, UniCel® DxC 800 (Beckman Coulter, JAV) sistemą, naudojant skirtingų medžiagų
koncentracijoms tiriamajame mėginyje nustatyti reagentus.
Kreatinino koncentracijos nustatymas
Kiekybinis kreatinino koncentracijos nustatymas serume buvo atliekamas naudojantis CREm
(Beckman Coulter, Airija) reagentų rinkiniu, Jaffe tyrimo metodo priemonėmis. Reakcijos principas:
mėginyje esantis kreatininas susijungia su šarminiu pikrato reagentu, suformuodamas raudonos spalvos
kompleksą. Absorbcijos matavimai buvo atliekami tarp 19 ir 25 sekundžių po mėginio įšvirkštimo, esant
520 nanometrų bangos ilgiui. Nustatyta, kad absorbcijos greitis yra tiesiogiai proporcingas kreatinino
koncentracijai mėginyje. Rezultatai buvo pateikti SI sistemos vienetais – μmol/l. Analitinis diapazonas
serume – 8,84-2210 μmol/l. Kreatinino koncentracijos tyrimų rezultatai buvo vertinti remiantis
laboratorijoje priimtais biologinių verčių intervalais. Sveikų asmenų populiacijoje pamatiniai biologinių
verčių intervalai suaugusiems, atsižvelgiant į lytį: (vyrai) 59-104 μmol/l; (moterys) 45-84 μmol/l.
Šlapalo koncentracijos nustatymas
Kiekybinis šlapalo koncentracijos serume nustatymas buvo atliekamas naudojantis
BUNm/UREAm (Beckman Coulter, Airija) reagentų rinkiniais, savitojo fermentinio elektros laidžio
metodu. Reakcijos principas: vykstant reakcijai nejoninės rūšys (šlapalas) konvertuojamos į jonines
(amonio jonus ir bikarbonatą). Šlapalo koncentracija mėginyje tiesiogiai proporcinga tirpalo laidžio
padidėjimui reakcijos metu per nustatytą trukmę. Rezultatai buvo pateikti SI sistemos
vienetais – mmol/l. Analitinis diapazonas serume – 0,4-53,6 mmol/l. Šlapalo koncentracijos tyrimų
rezultatai buvo vertinti remiantis laboratorijoje priimtais biologinių verčių intervalais. Sveikų asmenų
populiacijoje, nepriklausomai nuo lyties, pamatinis biologinių verčių intervalas suaugusiems
2,8-7,2 mmol/l.
40
Kūno masės indekso apskaičiavimas
Siekiant įvertinti tiriamųjų svorio būklę: galimą svorio nepakankamumą, antsvorį ar nutukimo
laipsnį, buvo įvertintas ir kūno masės indeksas (KMI), pritaikant apskaičiavimo metodologiją. Kūno
masės indekso apskaičiavimui buvo taikoma formulė, kurioje panaudoti tiriamųjų ūgio bei svorio
rodikliai:
𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾𝐾 �𝑘𝑘𝐾𝐾𝑚𝑚2� =
𝐾𝐾ū𝐵𝐵𝐾𝐾 𝐵𝐵𝑠𝑠𝐾𝐾𝐾𝐾𝑠𝑠𝐵𝐵 (𝑘𝑘𝐾𝐾) Ū𝐾𝐾𝑠𝑠𝐵𝐵2 (𝑚𝑚)
Apskaičiuoti kūno masės indekso rezultatai buvo įvertinti pagal 3 lentelėje pateiktus duomenis.
3 lentelė. Svorio įvertinimas pagal kūno masės indeksą
KMI, kg/m² Svorio įvertinimas
<18,5 Per mažas svoris 18,5-25,0 Normalus svoris >25,0-30,0 Antsvoris >30,0-35,0 I laipsnio nutukimas >35,0-40,0 II laipsnio nutukimas >40,0 III laipsnio nutukimas
Santrumpos: KMI – kūno masės indeksas. 2.2.7. Duomenų statistinės analizės metodai
Tyrimo duomenys buvo analizuojami naudojant statistinės analizės – IBM SPSS Statistics
v. 20.0 (IBM Corporation, JAV) ir Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corporation, JAV) programas.
Hipotezei apie kintamojo skirstinio normalumą patikrinti buvo taikomas Kolmogorovo – Smirnovo
kriterijus. Kintamiesiems neatitikus normalumo sąlygų, lyginimui buvo naudoti Kruskal–Wallis ir
Mann–Whitney U testai (neparametriniai kriterijai). Kokybinių požymių tarpusavio ryšio įvertinimas
atliktas naudojantis neparametriniu Chi kvadrato (χ2) kriterijumi. Mažoms imtims buvo taikomas
tikslusis Fisher testas. Ryšys tarp kiekybinių kintamųjų buvo įvertintas taikant Spearman koreliacijos
koeficientą (r). Gauti rezultatai buvo laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.
41
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Tiriamųjų grupę sudarė 93 suaugę pacientai, iš kurių 60 (64,5 proc.) buvo moterys ir
33 (35,5 proc.) – vyrai. Tiriamųjų imtyje amžiaus ribos svyravo nuo 22 iki 85 metų, imties mediana
(Md) – 62,0 metai, Q1; Q3 kvartiliai (25-oji, 75-oji procentilė) – 44,0; 73,5 metų. Moterų grupėje
amžiaus ribos – nuo 28 iki 85 metų, Md – 68,5 metų, Q1; Q3 – 54,5; 74,0 metai. Vyrų grupėje amžiaus
ribos – nuo 22 iki 80 metų, Md – 47,0 metai, Q1; Q3 – 37,0; 64,0 metai. Lyginant vyrų ir moterų amžių
nustatyta, kad vyrai buvo statistiškai reikšmingai jaunesni nei moterys (p=0,001).
Visiems tyrime dalyvavusiems pacientams buvo diagnozuota pirminė, antrinė ar kita/tretinė
hiperparatirozė, tačiau vienais atvejais ji buvo įvardinta kaip pagrindinė liga, kitais atvejais – kaip
gretutinė, todėl visi pacientai remiantis pagrindine ar gretutine hiperparatirozės diagnoze buvo
suskirstyti į pirminės, antrinės ir kitos/tretinės hiperparatirozės grupes. Tiriamųjų asmenų pasiskirstymas
pateiktas 4 lentelėje.
Nustatyta, kad didžiausią tiriamųjų asmenų dalį sudarė sergantieji antrine hiperparatiroze. Į šią
grupę buvo priskirti asmenys, sergantys antrine hiperparatiroze, kuri diagnozuota kaip pagrindinė liga
(nesant duomenų apie kitas susijusias ligas), taip pat asmenys, sergantys lėtinės inkstų ligos (LIL) 4 ar
5 stadija bei 1 ar 2 tipo cukriniu diabetu. LIL ar cukriniu diabetu sergantys asmenys sudarė didžiausią
šios grupės tiriamųjų dalį (52,9 proc.). Kitos ligos, greta kurių buvo diagnozuota ir antrinė
hiperparatirozė, buvo diagnozuotos tik pavieniams pacientams.
Pirminė hiperparatirozė buvo nustatyta apie trečdaliui tiriamųjų. Didžiausią šios grupės
pacientų dalį (60,7 proc.) sudarė asmenys, kuriems diagnozuota prieskydinių liaukų adenoma ar
neaiškios, nežinomos kilmės prieskydinių liaukų navikai.
Kitos/tretinės hiperparatirozės dažnis buvo mažiausias. Atsižvelgiant į tai, kad tiriamųjų
atranka buvo vykdoma tretinio lygio ligoninėje, kurioje gydomi įvairiomis ligomis sergantys pacientai,
o šiai grupei priskirtų tiriamųjų skaičius buvo nedidelis, todėl kitos/tretinės hiperparatirozės grupėje
stebima didelė ligų įvairovė, tačiau atskirų šių ligų dažnis mažas.
42
4 lentelė. Ligų priskyrimas pagal hiperparatirozės grupes
Hiperparatirozė1 Hiperparatirozės grupei priskirtos diagnozės Viso,
n (proc.)
Pirminė hiperparatirozė
Pirminė hiperparatirozė
28 (30,1)
Prieskydinės liaukos gerybinis navikas, adenoma Prieskydinės liaukos neaiškios ar nežinomos eigos navikas Stuburo piktybinis navikas Kepenų ir intrahepatinių tulžies latakų metastazinis piktybinis navikas Talasemija, nepatikslinta
Antrinė hiperparatirozė
Antrinė hiperparatirozė, neklasifikuojama kitur
51 (54,8)
Lėtinė inkstų liga 4 stadija Lėtinė inkstų liga 5 stadija Greitai progresuojantis nefritinis sindromas, difuzinis progresuojantis glomerulonefritas Lėtinis nefritinis sindromas, difuzinis progresuojantis glomerulonefritas 1 tipo cukrinis diabetas 2 tipo cukrinis diabetas Hiperaldosteronizmas, nepatikslintas Hipofizinė Kušingo (Cushing) liga Toksinis gastroenteritas ir kolitas Kita pneumonija, sukėlėjas nepatikslintas Sepsis, nepatikslintas
Kita/tretinė hiperparatirozė
Kita hiperparatirozė, tretinė hiperparatirozė
14 (15,1)
Artropija sergant navikine liga Ūminis kanalėlių ir intersticinio audinio nefritas Ūminis inkstų nepakankamumas Kitas ūminis inkstų nepakankamumas Fosforo apykaitos ir fosfatazių sutrikimai Hipertenzinė širdies liga Lėtinis prieširdžių virpėjimas
Viso, n (proc.) 93 (100) Paaiškinimai:1 – pacientai hiperparatirozės grupei priskirti remiantis pagrindinės ir/ar gretutinės ligos diagnoze.
Vertinant skirtingų hiperparatirozės rūšių dažnį matome, kad antrinė hiperparatirozė, lyginant
su pirmine ir kitta/tretine, vyravo. Šio mokslinio darbo metu nustatėme, kad beveik penktadaliui
(n=10, 19,6 proc.) asmenų su antrine hiperparatiroze buvo diagnozuota 4 ar 5 stadijos lėtinė inkstų liga.
43
Moksliniuose darbuose nurodoma, kad antrinė hiperparatirozė pasireiškia kaip lėtinės inkstų ligos
komplikacija, ji yra ypač dažna galutine lėtinės inkstų ligos stadija sergantiems asmenims (79). Tai
patvirtina ir kiti anksčiau atlikti tyrimai, vienas tokių – Bureo ir kt. atlikta mokslinė studija (80). Jos
metu tyrėjai retrospektyviai išanalizavo 415 asmenų, sergančių 3 ir 4 stadijos lėtinėmis inkstų ligomis
duomenis, ir įvertino antrinės hiperparatirozės dažnį. Rezultatai parodė, kad antrinė hiperparatirozė
pasireiškė 62,9 proc. sergančių 3 stadijos lėtine inkstų liga ir 77,9 proc. – 4 stadijos lėtine inkstų liga.
Panašų antrinės hiperparatirozės dažnį tarp sergančiųjų lėtine inkstų liga pateikė Martínez-Castelao ir kt.
(81). Šie mokslininkai įvertino ambulatorinių nefrologijos skyriaus pacientų, sergančių 3 ir 4 stadijos
lėtinėmis inkstų ligomis duomenis, ir nustatė, kad antrinės hiperparatirozės dažnis 3 stadijos lėtine inkstų
liga sergančių asmenų grupėje buvo 71,3 proc., o 4 stadijos lėtine inkstų liga sergančiųjų
grupėje – 79,7 proc.
Dalis asmenų antrinės hiperparatirozės grupėje sirgo 1 ar 2 tipo cukriniu diabetu (atitinkamai,
n=7 iš 51 (13,7 proc.) ir n=10 iš 51 (18,9 proc.)). Tokį dažnio pasireiškimą galima aiškinti tuo, kad
sergamumas cukriniu diabetu yra gana didelis (2015 m. pasaulyje sirgo apie 415 mln. gyventojų) (82),
o 20-40 proc. sergančiųjų šia liga lydi lėtinis inkstų funkcijos pažeidimas – lėtinė inkstų liga (83). Šiems
pacientams prieskydinės liaukos veiklos sutrikimas, t.y. hiperparatirozė, pasireiškia itin dažnai.
Atliekant mokslinius tyrimus buvo aptiktas cukrinio diabeto ir kalcio homeostazės ryšys (84). Nustatyta,
kad kalcio ir gliukozės metabolizmo biologinis ryšys pagrįstas tuo, kad padidėjus gliukozės kiekiui
kraujyje, kasos beta ląstelės yra stimuliuojamos. Ląstelėse gliukozė inicijuoja molekulinių įvykių seką,
vedančių į kalcio kanalus, jų „atvėrimą“, dėl ko daugiau Ca2+ patenka į beta ląsteles. Kalcio jonai skatina
insulino išsiskyrimą į kraują. Taigi, kuo yra didesnė laisvo jonizuoto kalcio koncentracija, tuo didesnis
insulino kiekis patenka į kraują, kas ilgainiui gali sukelti audinių rezistentiškumą insulinui (85). Visgi
Arevalo-Lorido ir kt., analizuodami diabetu sergančių ir nesergančių asmenų grupes su 3 ir 4 stadijos
lėtine inkstų liga ir antrine hiperparatiroze, nustatė, kad antrinės hiperparatirozės pasireiškimo dažnis
tarp sergančiųjų ir nesergančiųjų cukriniu diabetu reikšmingai nesiskyrė (86). Skirtumo nebuvimą, tiek
mūsų, tiek ir kitų mokslininkų darbuose, būtų galima paaiškinti tuo, kad ne pats cukrinis diabetas yra
antrinės hiperparatirozės išsivystymą lemiantis priežastinis veiksnys, tačiau jo sukelta lėtinė inkstų liga.
Tai patvirtino ir Richards su bendraautoriais, kurie savo darbe nustatė, kad nepriklausomai nuo to, ar
sergama cukriniu diabetu ar ne, esant lėtinei inkstų ligai antrinė hiperparatirozė yra dažna (87). Vieni
mokslinių tyrimų autoriai (Arevalo-Lorido ir kt.) nurodo, kad antrinės hiperparatirozės dažnis sergant
galutinės stadijos lėtine inkstų liga siekia apie 60 proc., kiti autoriai (Martínez-Castelao ir kt.) nurodo
dar didesnį, siekiantį iki 80 proc. antrinės hiperparatirozės dažnį (81, 86).
Pirminės hiperparatirozės grupei buvo priskirti asmenys, kuriems nustatyta prieskydinių
liaukų adenoma ar nežinomos eigos prieskydinių liaukų navikai. Kaip ir mūsų atliekamo tyrimo atveju,
taip ir Mallikarjuna ir kt. savo retrospektyviniame tyrime nustatė, kad iš tyrime dalyvavusių 54 tiriamųjų
44
prieskydinių liaukų adenoma, kaip pirminės hiperparatirozės priežastis, buvo nustatyta dažniausiai
(91 proc.) (88). Ir kituose darbuose prieskydinių liaukų adenomą tyrėjai įvardina kaip vieną dažniausių
pirminės hiperparatirozės priežasčių. Mazeh ir kt. nustatė, kad prieskydinių liaukų adenomos dažnis jų
atliktame tyrime, į kurį buvo įtraukti 1309 pirmine hiperparatirozė sergantys asmenys, buvo net 79 proc.
(89).
Kituose moksliniuose tyrimuose yra minimos asociacijos tarp pirminės hiperparatirozės ir kitų
piktybinių navikų. Arrangoiz ir kt. retrospektyvinėje studijoje analizavo pirmine hiperparatiroze
sergančių asmenų ligos istorijų duomenis ir nustatė, kad iš 63 pirmine hiperparatiroze sergančių asmenų
piktybiniai navikai (krūties, skydliaukės, odos ir kt.) buvo diagnozuoti 36,5 proc. tiriamųjų asmenų (90).
Mūsų tyrimo metu nustatėme tik 2 atvejus, kai buvo diagnozuoti kiti piktybiniai navikai, o tai sudaro tik
2,2 proc. bendros tiriamųjų asmenų imties. Atrodytų, kad šie rezultatai lyginant su kitomis studijoms yra
prieštaringi, tačiau toks rezultatų išsiskyrimas galėtų būti aiškinamas tiek skirtingu studijų dizainu, tiek
ir gana nedideliu tiriamųjų skaičiumi mūsų darbe.
Tyrimo metu siekėme įvertinti pirminės, antrinės ir kitos/tretinės hiperparatirozės dažnio
priklausomybę nuo lyties. Atlikdami analizę nustatėme, kad hiperparatirozės rūšies dažnis tarp vyrų ir
moterų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (žr. 8 pav.). Tyrimų, kuriuose bendrai lyginama
skirtingų hiperparatirozės rūšių raiškos nuo lyties priklausomybė, nepavyko rasti. Yra tik pavieniai
tyrimai, kuriuose mokslininkai pateikia duomenų apie atskirų hiperparatirozės rūšių ryšį su lytimi.
Castellano ir kt. bei Mazeh ir kt. vertindami lyčių skirtumus tarp pirmine hiperparatiroze
sergančių asmenų nustatė, kad pirminė hiperparatirozė moterims pasireiškia 3 kartus dažniau negu
vyrams (89, 91). Wei ir kt. atlikto tyrimo metu tyrėjai retrospektyviai analizuodami 498 lėtine inkstų liga
sergančių asmenų duomenis įvertino antrinės hiperparatirozės raišką tarp lyčių ir nustatė statistiškai
reikšmingai (p=0,047) didesnį antrinės hiperparatirozės dažnį moterų grupėje lyginant su vyrų
grupe (92).
Mūsų tyrimo metu vyrų ir moterų dažnis antrinės hiperparatirozės grupėje nesiskyrė. Nors dalis
atliktų mokslinių studijų ir rodo antrinės hiperparatirozės raiškos dažnio skirtumus tarp vyrų ir moterų
grupių, tačiau kitų tyrėjų atliktuose tyrimuose, panašiai kaip ir mūsų tyrime, skirtumai tarp lyčių
nestebimi. Tai patvirtina Mansour su bendraautoriais bei Bures su bendraautoriais atlikti moksliniai
tyrimai, kuriuose reikšmingo skirtumo tarp antrinės hiperparatirozės dažnio vyrų ir moterų grupėse
tyrėjai taip pat nenustatė (93, 94).
45
Santrumpos: ll – laisvės laipsnis.
8 pav. Vyrų ir moterų pasiskirstymas pagal hiperparatirozės rūšis
Tyrimo metu vertinome kalcio koncentraciją serume, kadangi kalcio apykaitos sutrikimai yra
gana dažna problema klinikinėje praktikoje. Daugelis pacientų, sutrikus kalcio apykaitai, simptomų
nejaučia. Nustatyta, kad nuolatinė hiperkalcemija pasireiškia iki 1 proc. bendros populiacijos, o
hipokalcemijos paplitimas tarp gyventojų siekia 3 proc. Kalcio koncentracijos serume padidėjimas arba
sumažėjimas gali būti įvairių patologijų rezultatas ir gali sukelti gyvybei pavojingas komplikacijas (71).
Remdamiesi gautomis reikšmėmis analizavome kalcio apykaitos sutrikimus ir jų dažnį vyrų ir
moterų grupėse. Atlikus duomenų analizę nustatėme, kad, nediferencijuojant tiriamųjų pagal
hiperparatirozės rūšis, o vertinant juos bendrai, tiek hipokalcemijos, tiek normokalcemijos, tiek ir
hiperkalcemijos dažnis tiriamųjų asmenų imtyje pasiskirstė apylygiai – kalcio apykaitos sutrikimų
dažnis tarp vyrų ir moterų grupių reikšmingai nesiskyrė (χ2=0,020, ll=2; N=93, p=1,000) (žr. 5 lentelė).
0
5
10
15
20
25
30
35
Pirminė Antrinė Kita/tretinė
7(7,5 proc.)
20(21,5 proc.)
6(6,5 proc.)
21(22,6 proc.)
31(33,3 proc.)
8(8,6 proc.)
Tiri
amųj
ų sk
aiči
us, n
Hiperparatirozė
χ2=1,987; ll=2; N=93; p=0,380
Vyrai
Moterys
46
5 lentelė. Kalcio apykaitos sutrikimų pasiskirstymas vyrų ir moterų grupėse
Vyrai n (proc.)
Moterys n (proc.)
Viso, n (proc.)
Kal
cio
apyk
aito
s su
trik
imai
Hipokalcemija 12 (12,9) 21 (22,6) 33 (35,5)
Normokalcemija 12 (12,9) 22 (23,7) 34 (36,6)
Hiperkalcemija 9 (9,8) 17 (18,3) 26 (28,0)
Kalcio apykaitos sutrikimų dažnis buvo vertintas Akirov ir kt. atliktoje studijoje (6). Tyrimo
metu tyrėjai retrospektyviai vertino hospitalizuotų asmenų kalcio apykaitos sutrikimus ir analizavo jų
sąsajas su išgyvenamumo trukme. Buvo nustatyta, kad asmenys su hiperkalcemija ir hipokalcemija
sudarė nedidelę tiriamųjų dalį (apie 6-7 proc.). Tarp mūsų atlikto tyrimo ir minimos studijos stebimi
skirtumai, kuriuos lėmė itin didelis tiriamosios imties skirtumas, o taip pat ir skirtingas tyrimo dizainas,
kadangi Akirov ir kt. atliktoje studijoje buvo analizuojami visi asmenys, gydyti vidaus ligų skyriuje dvejų
metų laikotarpiu, neatsižvelgiant į hiperparatirozę ir jos rūšį, o mes tyrinėjome pacientus, kuriems buvo
nustatyta hiperparatirozės diagnozė.
Skirtingas kalcio apykaitos sutrikimų dažnio pasiskirstymas stebimas ir italų mokslininkų
grupės atliktame tyrime (71). Catalano ir kt. retrospektyviai išanalizavę 4 metų laikotarpiu gydytų
pacientų duomenis nustatė, kad normokalcemijos grupėje tiriamųjų dažnis buvo didžiausias (67,5 proc.).
Hipokalcemijos grupė pagal tiriamųjų asmenų dažnį (27,7 proc.) buvo antra, o hiperkalcemijos dažnis
buvo mažiausias (4,8 proc.). Tyrėjai taip pat nurodė, kad hiperkalcemijos pasireiškimo dažnis vyrų ir
moterų grupėse nesiskyrė, o tai atitinka mūsų duomenis, kuriais nenustatėme reikšmingų kalcio
apykaitos sutrikimo dažnių skirtumų tarp lyčių.
Siekdami įvertinti hiperkalcemijos sunkumą tiriamųjų asmenų imtyje, hiperkalcemijos grupėje
esančius asmenis suskirstėme į 3 hiperkalcemijos pogrupius, remiantis analizuotoje literatūroje
nurodytais kalcio koncentracijos vertinimo intervalais, pagal kuriuos nustatomi hiperkalcemijos
laipsniai:
• lengvos hiperkalcemijos (>2,65-3 mmol/l);
• vidutinio sunkumo hiperkalcemijos (>3-3,5 mmol/l);
• sunkios hiperkalcemijos (>3,5 mmol/l).
47
Tyrimo metu nustatėme, kad lengvos hiperkalcemijos pogrupis buvo didžiausias
(n=18 iš 26 (69,2 proc.)). Vidutinio sunkumo hiperkalcemija buvo nustatyta triskart rečiau (n=6 iš 26
(23,1 proc.)), o sunkaus laipsnio hiperkalcemijos pogrupis buvo mažiausias (n=2 iš 26 (7,7 proc.)) ir
sudarė mažiau nei dešimtadalį visos hiperkalcemijos grupės.
Nustatėme, kad skirtingo hiperkalcemijos sunkumo dažnis vyrų ir moterų grupėse reikšmingai
nesiskyrė. Gauti rezultatai pavaizduoti 9 paveiksle.
9 pav. Hiperkalcemijos laipsnis vyrų ir moterų grupėse
Apžvalginių straipsnių, aptariančių kalcio apykaitos sutrikimus, gausu, tačiau mokslinių
tyrimų, analizuojančių hiperkalcemijos problemą, trūksta. Viena didžiausių studijų – jau minėtos Akirov
ir kt. mokslininkų grupės darbas, kurio metu tiriamieji, atsižvelgiant į hiperkalcemijos laipsnį, buvo
skirstyti tik į dvi grupes (lengvos ir ryškios hiperkalcemijos) (6). Nors tiriamųjų skirstymas į laipsnius
mūsų ir Akirov studijose skyrėsi, visgi, abiem atvejais didžiąją dalį tiriamųjų su hiperkalcemija sudarė
asmenys su lengvu hiperkalcemijos laipsniu. Toks pat hiperkalcemijos laipsnių išskyrimas, kaip ir mūsų
atliekamo mokslinio tyrimo atveju, stebimas Kinijos mokslininkų – Zhang ir kt. atliktame tyrime (85).
Tyrėjai analizavo visų intensyvios terapijos skyriuje gydytų pacientų ligos istorijų duomenis ir nustatė,
kad hiperkalcemija pasireiškė 7,8 proc. tiriamųjų asmenų, iš kurių lengvo laipsnio hiperkalcemija
vyravo, o vidutinio ir sunkaus laipsnio hiperkalcemijos dažnis buvo žymiai mažesnis. Nors Zhang su
0
2
4
6
8
10
12
Lengva Vidutinio sunkumo Sunki
6(23,1 proc.)
2(7,7 proc.)
1(3,8 proc.)
12(46,2 proc.)
4(15,4 proc.)
1(3,8 proc.)
Tiri
amųj
ų sk
aiči
us, n
Hiperkalcemijos laipsnis
Fisher=0,628; p=1,000
Vyrai
Moterys
48
bendraautoriais atliktame tyrime hiperkalcemija buvo diagnozuota didesniam tiriamųjų asmenų skaičiui
negu mūsų tyrimo atveju, tačiau matome, kad asmenų pasiskirstymo dėsningumas pagal hiperkalcemijos
sunkumą buvo panašus.
Tyrimo metu analizavome kalcio apykaitos sutrikimų dažnį, atsižvelgiant į hiperparatirozės
rūšį, t.y. skirstėme pacientus į pirminės, antrinės, kitos/tretinės hiperparatirozės grupes. Atlikę duomenų
analizę nustatėme, kad kalcio apykaitos sutrikimų dažnis hiperparatirozės grupėse statistiškai
reikšmingai skyrėsi (Fisher=28,121; p=0,000). Gauti duomenys pateikti 6 lentelėje.
6 lentelė. Kalcio apykaitos sutrikimų pasiskirstymas hiperparatirozės grupėse
Hiperparatirozė
Pirminė, n (proc.)
Antrinė, n (proc.)
Kita/tretinė, n (proc.)
Kal
cio
apyk
aito
s su
trik
imai
Hipokalcemija 1 (3,6)a 27 (52,9)b 5 (35,7)b
Normokalcemija 11 (39,3)a 18 (35,3)a 5 (35,7)a
Hiperkalcemija 16 (57,1)a 6 (11,8)b 4 (28,6)a,b
Paaiškinimai: tarp skirtingomis raidėmis (a, b) pažymėtų dažnio reikšmių hiperparatirozės grupėse yra statistiškai reikšmingi skirtumai
Tyrmo metu nustatėme, kad pirmine hiperparatiroze sergantiems asmenims hipokalcemijos
dažnis buvo mažiausias, o hiperkalcemijos dažnis pirmine hiperparatiroze sergantiems asmenims
dominavo ir buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei antrine hiperparatiroze sergantiesiems. Kaip ir
mūsų, taip ir Shafi Kuchay atlikto tyrimo metu pirminė hiperparatirozė buvo nustatyta kaip viena
dažniausių hiperkalcemijos priežasčių (95).
Skirtingos rūšies hiperparatirozė lemia skirtingus kalcio apykaitos sutrikimus. Pirminė
hiperparatirozė pasižymi prieskydinių liaukų adenomos ar hiperplazijos sąlygota padidėjusia PTH
koncentracija, kuri sukelia hiperkalcemijos pasireiškimą. Antrinė hiperparatirozė pasireiškia kaip
atsakas į lėtinės būklės sukeltą hipokalcemiją, taigi kalcio koncentracija antrinės hiperparatirozės metu
dažniausia būna normali arba sumažėjusi. Tretinė hiperparatirozė pasižymi kalcio koncentracijos serume
padidėjimu ir gali atsirasti po užsitęsusios antrinės hiperparatirozės (96)
Tai, kad antrine hiperparatiroze sergančių asmenų grupėje hipokalcemijos ir normokalcemijos
dažnis kartu sudaro beveik 50 proc. bendros tiriamųjų populiacijos, būtų galima paaiškinti tuo, kad šioje
grupėje nemaža dalis tiriamųjų asmenų serga lėtinė inkstų liga, kuriai būdinga sumažėjusi ar nepakitusi
49
kalcio koncentracija. Hipokalcemijos pasireiškimą sergantiesiems galutinės stadijos lėtine inkstų liga ir
jos sąlygota antrine hiperparatiroze savo tyrime įvertino Arora su bendraautoriais (97). Šių mokslininkų
grupė tyrė priklausomybę tarp PTH ir mineralinių medžiagų koncentracijos pacientams, sergantiems
galutinės stadijos lėtine inkstų liga. Visiems tyrime dalyvavusiems 60 asmenų, įvertinus vidutinę kalcio
koncentraciją, buvo aptikta hipokalcemija. Tyrėjai tokius pokyčius aiškina antrinės hiperparatirozės
patofiziologija, kai sutrikus fostatų filtracijai ir ekskrecijai, kilusi hiperfosfatemija skatina kompensacinį
PTH koncentracijos padidėjimą, o šis sumažina fosfatų reabsorciją proksimaliniuose inkstų
kanalėliuose. Ilgainiui kompensacinis mechanizmas sukelia prieskydinių liaukų hiperplaziją ir
hipertrofiją, o hiperplazavusiose prieskydinėse liaukose sumažėja kalciui jautrių receptorių kiekis – dėl
šių pokyčių pasireiškia hipokalcemija (97).
Kitos/tretinės hiperparatirozės asmenų grupėje hipokalcemijos ir normokalcemijos dažnis buvo
panašus kaip ir antrine hiperparatiroze sergantiems asmenims.
Tyrimo metu vertinome hiperkalcemijos sunkumą (laipsnį) atsižvelgdami į hiperparatirozės
rūšis. Atlikus duomenų analizę nustatėme, kad skirtingų hiperkalcemijos sunkumo pasireiškimo dažnis
skirtingose hiperparatirozės grupėse reikšmingai nesiskyrė. Gauti rezultatai pateikti 10 paveiksle.
Lengvos hiperkalcemijos pasireiškimo dažnis sudarė daugiau nei pusę visos pirmine hiperparatiroze
sergančių asmenų grupės, vidutinio laipsnio hiperkalcemija pasireiškė maždaug trečdaliui pirmine
hiperparatiroze sergančių asmenų, o sunkaus laipsnio hiperkalcemijos atvejai, nors ir pavieniai, tačiau
taip pat buvo nustatyti tik tarp pirmine hiperparatiroze sergančių tiriamųjų. Sunkios hiperkalcemijos
raišką pirminės hiperparatirozės grupėje įvertino ir Singh su bendraautoriais. Tyrėjų grupė
retrospektyviai vertino hiperkalceminės krizės, kai kalcio koncentracija ≥3,5 mmol/l, dažnį tarp pirmine
hiperparatiroze sergančių asmenų. Hiperkalcemijos atvejų, traktuojamų kaip hiperkalceminė krizė,
skaičius šioje studijoje buvo netgi didesnis nei mūsų tyrimo atveju. Iš 177 pirmine hiperparatiroze
sergančių tiriamųjų asmenų hiperkalcemija pasireiškė 21 proc. (n=37) (98).
50
10 pav. Hiperkalcemijos laipsniai(sunkumas) hiperparatirozės grupėse
Antrinės hiperparatirozės grupėje nei vidutinio, nei sunkaus laipsnio hiperkalcemijos atvejai
nebuvo nustatyti, tačiau antrine hiperparatiroze sergantys asmenys sudarė trečdalį lengvos
hiperkalcemijos grupėje esančių tiriamųjų. Lengvą hiperkalcemiją tarp sergančių antrine hiperparatiroze
nustatė ir Vokietijos mokslininkų grupė – Bures ir kt. Tyrėjai analizavo 130 galutine inkstų ligos stadija
ir jos sąlygota antrine hiperparatiroze sergančių vyrų ir moterų demografinių ir laboratorinių rodiklių
skirtumus. Nors tyrėjai atskirai nevertino hiperkalcemijos laipsnių dažnio tarp tiriamųjų, tačiau pagal
nustatytas kalcio koncentracijos reikšmes galime matyti, kad tiek vyrų, tiek moterų grupėse buvo
nustatytos lengvą hiperkalcemiją rodančios reikšmės (vyrų grupėje kalcio koncentracija siekė iki
2,91 mmol/l, moterų grupėje – iki 2,70 mmol/l) (93). Kitos/tretinės hiperparatirozės grupėje pacientų su sunkia hiperkalcemija nebuvo, vidutinio
laipsnio hiperkalcemijos dažnio raiška buvo minimali, o lengvo laipsnio hiperkalcemija nustatyta
mažesniam tiriamųjų asmenų skaičiui nei pirminės ar antrinės hiperparatirozės grupėse. Kalcio
koncentracijas tarp tretine hiperparatiroze sergančių asmenų vertino ir van der Plas ir kt. Tyrėjų grupė
analizavo paratiroidektomijos poveikį antrine ir tretine hiperparatiroze sergantiems asmenims. Tretine
hiperparatiroze sergančių asmenų grupėje nustatyta vidutinė kalcio koncentracija siekė 2,70 mmol/l.
Remiantis apžvalginiuose straipsniuose nurodomais hiperkalcemijos laipsnių vertinimo intervalais,
tokia kalcio koncentracija yra vertinama kaip lengvas hiperkalcemijos laipsnis (40).
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Lengva Vidutinio sunkumo Sunki
9(34,6 proc.)
5(19,2 proc)
2 (7,7 proc.)
6(23,1 proc.)
0(0) 0
(0)
3(11,5 proc.)
1(3,8 proc.)
0(0)
Tiri
amųj
ų sk
aiči
us, n
Hiperkalcemijos laipsnis
Fisher=3,698, p=0,400
Pirminė hiperparatirozė
Antrinė hiperparatirozė
Kita/tretinė hiperparatirozė
51
Tyrimo metu atlikome demografinių duomenų ir kiekybinių laboratorinių rodiklių palyginimą
tarp grupių su skirtinga hiperparatirozės rūšimi. Buvo vertinami pacientų amžiaus, KMI, rūkymo
duomenys bei laboratorinių rodiklių – bendro ir jonizuoto kalcio, bendro baltymo ir albumino, PTH,
inkstų funkciją atspindinčių rodiklių (šlapalo ir kreatinino), fosforo, C-reaktyviojo baltymo
koncentracijos skirtingose hiperparatirozės grupėse (7 lentelė), o siekdami įvertinti PTH ir kitų rodiklių
tarpusavio ryšius ir kitimo priklausomybę, atlikome ir koreliacinę analizę.
7 lentelė. Demografiniai ir laboratoriniai rodikliai pagal hiperparatirozės rūšį
Hiperparatirozė1
p Pirminė
hiperparatirozė Md (Q1-Q3)
n/N
Antrinė hiperparatirozė
Md (Q1-Q3) n/N
Kita/tretinė hiperparatirozė
Md (Q1-Q3) n/N
Amžius, metai 56,00 (48,50-73,00)
28/28 66,00 (43,00-74,00)
51/51 64,50 (45,00-71,50)
14/14 0,998
KMI<30, kg/m2
– 6/28
– 13/51
– 4/14
0,584
Rūko – 1/28
– 0/51
– 0/14
–
PTH, pmol/l 15,83 (9,81-27,99)* 27/28
31,83 (15,47-74,14)* 38/51
38,07 (13,26-157,49) 12/14 0,021
Kalcis, mmol/l 2,69 (2,55-3,08)**, ***
28/28 2,19 (2,04-2,39)**
51/51 2,40 (2,10-2,67)***
14/14 0,000
Jonizuotas kalcis, mmol/l
1,24 (1,07-1,47) 22/28
1,01 (0,95-1,09) 40/51
1,12 (0,97-1,19) 12/14 0,000
Bendras baltymas, g/l
64,00 (55,00-69,50) 21/28
65,00 (62,00-72,00) 38/51
64,40 (60,00-70,00) 11/14 0,567
Albuminas, g/l 38,00 (36,65-40,00)
9/28 34,00 (30,00-39,00)
23/51 38,00 (29,75-43,00)
5/14 0,187
Šlapalas, mmol/l
8,50 (6,30-11,10) 15/28
18,90 (12,15-27,55) 46/51
6,40 (5,30-18,30) 11/14
0,001
Fosforas, mmol/l
0,82 (0,69-0,95) 26/28
1,42 (1,15-1,69) 49/51
1,27 (0,75-1,64) 11/14
0,000
Kreatininas, μmol/l
101,00 (77,00-128,50) 21/28
452,00 (197,00-633,50) 49/51
97,00 (80,50-658,50) 13/14
0,000
CRB, mg/l 1,00 (1,00-3,48)
13/28 8,13 (1,92-42,11)
40/51 17,80 (3,22-60,71)
8/14 0,006
Paaiškinimai: 1 – hiperparatirozė įvertinus ir pagrindinę, ir gretutines ligas. Taikant Mann–Whitney U testą: * – skirtumas tarp grupių (p=0,009), ** – skirtumas tarp grupių (p=0,000), *** – skirtumas tarp grupių (p=0,005). Santrumpos: Md – mediana; Q1 – pirmas kvartilis; Q3 – trečias kvartilis; KMI – kūno masės indeksas; PTH – parathormonas; CRB – C-reaktyvusis baltymas.
52
Mūsų atlikto tyrimo metu tiriamųjų asmenų amžius hiperparatirozės grupėse statistiškai
reikšmingai nesiskyrė. Tiek mokslinėje literatūroje, tiek ir tyrėjų atliktose mokslinėse studijoje
nurodoma, kad PTH koncentracija net ir nesant kitų faktorių poveikio su amžiumi didėja. Tai patvirtino
Carrivick su bendraautoriais, kurie savo tyrime vertino ar PTH koncentracijos didėjimas gali būti
sąlygojamas vien tik amžiaus, nepriklausomai nuo vitamino D, inkstų funkcijos, jonizuoto kalcio ir
fosforo koncentracijų. Gauti rezultatai parodė, kad bendroje tiriamųjų imtyje, kurios amžiaus vidurkis
60 metų, kiekvienas 10 metų pokytis lemia PTH koncentracijos padidėjimą iki 5 proc. (99). Kitoje
studijoje, kur buvo analizuojama amžiaus įtaka antrinės hiperparatirozės išsivystymui, taip pat gauti
amžiaus įkatą PTH koncentracijai atspindintys rezultatai. Elias ir Moysés palygino dvi: ≥ 65 m. ir
< 65 m. amžiaus tiriamųjų asmenų grupes ir nustatė, kad vyresnių tiriamųjų asmenų grupėje antrinės
hiperparatirozės dažnis buvo didesnis, atitinkamai 49,4 proc. ir 38,6 proc. PTH koncentracija šiose
grupėse taip pat statistiškai reikšmingai skyrėsi (p=0,0001) (100). Oltmann ir kt. retrospektyviai
vertindami kiekybinius PTH koncentracijos skirtumus skirtingo amžiaus žmonių grupėse taip pat nustatė
statistiškai reikšmingai didesnes (p<0,001) PTH koncentracijas vyresnių žmonių grupėje (101).
Mūsų atliekamo tyrimo metu pirminės ir kitos/tretinės hiperparatirozės grupėse statistiškai
reikšmigos koreliacijos tarp PTH ir amžiaus nenustatėme, o antrinės hiperparatirozės grupėje tarp PTH
ir amžiaus nustatyta statistiškai reikšminga atvirkštinė priklausomybė (atitinkamai, r=0,130, p=0,517;
r=–0,217; p=0,498; r=–0,350, p=0,031). Mūsų mokslinio tyrimo ir minėtų studijų rezultatai
kontroversiški, tačiau tai galima paaiškinti skirtingu tiriamųjų asmenų grupių sudarymu, kadangi savo
moksliniame tyrime palyginome skirtinga hiperparatirozės rūšimi sergančius asmenis, o kiti tyrėjai
vertino sveikus arba tam tikra hiperparatirozės rūšimi sergančiuosius.
Siekdami įvertinti kūno masės indekso (KMI) ir hiperparatirozės ryšį, atsižvelgiant į tiriamųjų
asmenų kūno masės indekso rodiklius, visus asmenis, kurių KMI buvo <30 kg/m2 vertinome kaip
nutukusius. Atlikę analizę nustatėme, kad nutukusių tiriamųjų asmenų dažnis hiperparatirozės grupėse
nesiskyrė. Atliktų studijų, kuriose būtų vertinamas ryšys tarp KMI ir skirtingų hiperparatirozės rūšių,
nėra. Atliktos tik pavienės studijos, kuriose analizuojamas ryšys tarp kūno masės tam tikra
hiperparatirozės rūšimi sergančių žmonių. Vienas tokių Tran su bendraautoriais atliktas mokslinis
tyrimas (102). Analizuodami pirmine hiperparatiroze sergančius asmenis tyrėjai įvertino PTH
koncentracijos skirtumus tarp nutukusių ir neturinčių viršsvorio asmenų ir nustatė, kad vidutinės PTH
koncentracijos tarp nutukusių žmonių buvo didesnės (150,6 ± 69,9 pg/ml) nei antsvorio neturinčių
tiriamųjų grupėje (135,5 ± 69,2 pg/ml). Manoma, kad tokį skirtumą lemia nutukusių žmonių atsparumas
PTH, tačiau šią hipotezę patvirtinančių duomenų trūksta (102). Kitoje, Vaidya ir kt. atliktoje studijoje,
kurioje analizuota pirminės hiperparatirozės išsivystymo priklausomybė nuo kūno masės moterims,
buvo nustatyta, kad pirminės hiperparatirozės pasireiškimas vyksta nepriklausomai nuo kūno masės
(103).
53
Nors pavienės studijos ir nurodo galimą PTH ir KMI ryšį, tačiau savo tyrimu to nepatvirtinome.
Tyrimo metu reikšmingų sąsajų tarp PTH koncentracijos ir KMI pirminės, antrinės ir kitos/tretinės
hiperparatirozės grupėse nenustatėme (atitinkamai, r=0,257, p=0,0623; r=–0,392, p=0,208; r=0,200,
p=0,800). Visgi teigti, kad ryšys tarp PTH koncentracijos ir KMI neegzistuoja, negalime, kadangi mūsų
tyrimo atveju nutukusių tiriamųjų skaičius skirtingose hiperparatirozės grupėse buvo mažas. Taip pat
neatmestinas ir kitų veiksnių, lemiančių kūno masės indekso dydį, poveikis.
Mūsų atliktame moksliniame tyrime buvo tik vienas rūkantis asmuo, todėl įvertinti skirtumų
hiperparatirozės grupėse negalėjome. Atlikti tik pavieniai moksliniai tyrimai, kuriuose siekiama įvertinti
asociacijas tarp rūkymo ir PTH koncentracijos, o jų rezultatai – kontroversiški. Vienas naujausių atliktų
tyrimų tai Fujiyoshi ir kt. mokslinė studija (104). Analizuodami 376 jaunų (24-36 m.) tiriamųjų asmenų
demografinius ir laboratorinius duomenis tyrėjai vertino santykį tarp rūkymo įpročių ir PTH
koncentracijos. Tyrėjai nustatė, kad tiek esamuoju laiku rūkantiems, tiek ir praeityje rūkusiems žmonėms
PTH koncentracijos buvo žymiai mažesnės. Nors aiškaus mechanizmo, kaip rūkymas keičia PTH
koncentraciją, tyrėjai nenurodė, tačiau kaip viena iš galimų hipotezių buvo įvardintas kompensacinis
PTH padidėjimas į rūkymo sukeltą vitamino D ir kaulų mineralinio tankio sumažėjimą (104). Atlikti
tyrimai rodo, kad PTH ir rūkymo ryšys yra aktualus, todėl būtų tikslinga tyrimą šia kryptimi plėtoti
toliau, tačiau mūsų tyrimo atveju tokios galimybės neturėjome, nes tiriamųjų grupėje buvo tik vienas
rūkantis asmuo.
Nustatėme, kad tiek bendro, tiek ir jonizuoto kalcio koncentracijos hiperparatirozės grupėse
reikšmingai skyrėsi. Didžiausios bendro kalcio koncentracijos buvo nustatytos pirminės hiperparatirozės
grupėje. Vertindami kiekybinius PTH koncentracijos skirtumus hiperparatirozės grupėse taip pat
nustatėme, kad PTH koncentracija tarp skirtingų hiperparatirozės grupių statistiškai reikšmingai skyrėsi
(žr. 7 lentelė). Pirmine hiperparatiroze sergantiems asmenims buvo aptikta žemiausia PTH
koncentracija. Statistiškai reikšmingas skirtumas buvo patvirtintas tik tarp pirmine ir antrine
hiperpartiroze sergančiųjų grupių, o skirtumų su kitos/tretinės hiperparatirozės grupe nenustatyta,
galimai, dėl tiriamųjų imties dydžio. Vis dėlto priešingi PTH koncentracijos atžvilgiu rezultatai stebimi
Guo ir kt. atliktame moksliniame tyrime (105). Tyrėjai vertindami diagnostikos galimybes, kurios gali
būti pritaikomos diferencinėje pirminės ir antrinės hiperparatirozės diagnostikoje, nustatė, kad vidutinė
PTH koncentracija pirminės hiperparatirozės grupėje buvo net kelis kartus didesnė nei antrinės
hiperparatirozės grupėje. Šioje studijoje taip pat buvo vertinta ir bendro kalcio koncentracija serume
pirmine ir antrine hiperparatiroze sergantiems asmenims. Jos metu gauti duomenys buvo panašūs kaip
ir mūsų tyrime – gerokai didesnė bendro kalcio koncentracija buvo stebima pirminės hiperparatirozės
grupėje, lyginant ją su antrinės hiperparatirozės grupe (105).
Nors reikšmingas koreliacinis ryšys tarp PTH koncentracijos ir kalcio pirminės, antrinės ir
kitos/tretinės hiperparatirozės grupėse mūsų atliekamo tyrimo metu nenustatytas (atitinkamai, r=0,191,
54
p=0,339; r=0,072, p=0,666; r=0,203, p=0,527), tačiau tiek PTH, tiek ir kalcio koncentracijos pokyčiai
skirtingose hiperparatirozės grupėse vyko būdingai pirminei, antrinei ir kitai/tretinei hiperparatirozei,
kaip nurodoma mokslinėje, hiperparatirozės mechanizmus analizuojančioje literatūroje.
Įvertinę bendro baltymo ir albumino koncentracijas hiperparatirozės grupėse nustatėme, kad
tiek bendro baltymo, tiek ir albumino koncentracijos pirminės, antrinės ir tretinės hiperparatirozės
grupėse reikšmingai nesiskyrė. Baltymų, ypač albumino, koncentracijos svarba neatsiejama siekiant
įvertinti kalcio apykaitos sutrikimus. Kalcis kraujo serume yra trijų formų: maždaug pusė viso kalcio
yra susijungę su serumo baltymais, kiek mažiau nei pusė – laisvas jonizuotas kalcis (Ca2+) ir tik labai
maža dalis kalcio yra junginiuose su anijonais. Skirtumai tarp bendro ir albumino atžvilgiu koreguoto
kalcio koncentracijų gali būti paaiškinami remiantis fiziologinėmis jonizuoto kalcio charakteristikomis.
Kadangi beveik pusė serumo kalcio yra susijungę su serumo baltymais, ypač albuminu, todėl baltymų
koncentracijos pokyčiai paveikia ir kalcio koncentraciją (pakinta kalcio susijungimas su baltymais).
Baltymų koncentracijos pokyčiai kraujo serume sukelia bendro kalcio pokyčius, tačiau nepaveikia
fiziologiškai aktyvaus – jonizuoto kalcio. Todėl siekiant įvertinti tikrą kalcio koncentracijos pakitimą, o
ne kalcio koncentracijos pokyčius, kuriuos sukėlė baltymų (albumino) koncentracijos pokyčiai, reikia
atlikti kalcio korekciją albumino atžvilgiu arba tiesiogiai išmatuoti jonizuoto kalcio koncentraciją
serume taikant tyrimo metodus, kuriuose naudojami jonų selektyvieji elektrodai (106, 107). Visgi kylant
abejonėms dėl koreguotos albumino atžvilgiu kalcio koncentracijos patikimumo, tyrėjai kelia įvairias
hipotezes, kodėl kai kuriais atvejais albumino atžvilgiu koreguoto kalcio koncentracijos nustatymas
mažiau pranašus už bendro kalcio koncentracijos įvertinimą. Vieningos nuomonės nėra, tačiau
apžvalginiuose straipsniuose svarstoma, kad vienos formulės gali būti taikomos tik tam tikrai tiriamųjų
asmenų populiacijai, kitos teorijos nurodo, kad korekcijos tikslumas labai priklauso ir nuo albumino
koncentracijos nustatymui naudojamų metodų. Lian ir kt. savo tyrime lygindami bendro, jonizuoto ir
albumino atžvilgiu koreguoto kalcio koncentracijas nustatė, kad net ir pritaikius koregavimo formulę
pagal konkrečių tiriamųjų asmenų populiaciją, diagnostinis bendro kalcio tikslumas buvo didesnis.
Tyrėjai rekomenduoja atsisakyti albumino atžvilgiu koreguoto kalcio koncentracijos vertinimo ir, esant
situacijoms, kai bendro kalcio koncentracija kelia abejones, atlikti tiesioginius jonizuoto kalcio
koncentracijos matavimus (107). Mūsų atliekamo tyrimo metu reikšmingų sąsajų tarp PTH
koncentracijos ir albumino bei bendro baltymo nenustatyta, duomenys nepateikiami.
Atlikdami kiekybinių šlapalo, fosforo ir kreatinino rodiklių palyginimą tarp hiperparatirozės
grupių nustatėme, kad visų trijų rodiklių koncentracijos hiperparatirozės grupėse statistiškai reikšmingai
skyrėsi (žr. 7 lentelė). Didžiausios minimų analičių vidutinės koncentracijos buvo nustatytos antrinės
hiperparatirozės grupėje, o pirminės ir kitos/tretinės hiperparatirozės grupėje šių rodiklių vidutinės
koncentracijos buvo panašios. Tokį rodiklių išsiskyrimą antrinės hiperparatirozės grupėje būtų galima
paaiškinti pagal antrinės hiperparatirozės kilmės mechanizmą. Kadangi dažniausias antrinės
55
hiperparatirozės priežastinis veiksnys yra lėtinė inkstų liga, ypač galutinės jos stadijos, todėl suprantama,
kad dėl inkstų nepakankamumo sutrinka kalcio ir fosforo homeostazė, sumažėja fosforo išsiskyrimas
per inkstus ir padidėja fibroblastų augimo faktorius-23, kuris reguliuoja cirkuliuojančio fosforo kiekį,
mažindamas natrio – fosforo pernešėjus proksimaliniame inkstų kanalėlyje (92). Kreatinino ir šlapalo
koncentracijos padidėjimas serume, taip pat atspindi sutrikusią inkstų funkciją. Tai savo tyrimu
patvirtino ir Wei su bendraautoriais (92). Tyrėjai retrospektyvinėje studijoje analizuodami kiekybinius
biocheminių rodiklių skirtumus tarp sveikų ir antrine hiperparatiroze sergančių žmonių taip pat nustatė
statistiškai reikšmingus skirtumus serumo kreatinino ir fosforo koncentracijose. Jie taip pat nurodo, kad
PTH lygis teigiamai koreliuoja su kreatinino (r=0,161, p<0,01) ir fosforo (r=0,632, p<0,01)
koncentracija kraujo serume (92).
Tokius anksčiau atliktų studijų rezultatus patvirtinome ir savo tyrimu. Antrinės hiperparatirozės
grupėje nustatėme statistiškai reikšmingą tiesioginį koreliacinį ryšį tarp PTH ir fosforo bei kreatinino
koncentracijų (atitinkamai, r=0,502, p=0,001; r=0,694, p=0,000), o kitos/tretinės hiperparatirozės
grupėje – tarp PTH ir šlapalo bei kreatinino koncentracijų (atitinkamai, r=0,802, p=0,007; r=0,682,
p=0,021). Teigiamas koreliacinis ryšys tarp PTH ir minėtų inkstų funkciją atspindinčių rodiklių
patvirtina LIL patogenezinį mechanizmą – sutrikus inkstų funkcijai kraujyje didėja galutinių medžiagų
apykaitos produktų koncentracija. Reikšmingų sąsajų tarp PTH koncentracijos ir šlapalo, fosforo bei
kreatinino pirminės hiperparatirozės grupėje nenustatyta.
C-reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija pirminės, antrinės ir kitos/tretinės hiperparatirozės
grupėse statistiškai reikšmingai skyrėsi (žr. 7 lentelė). Didžiausia vidutinė CRB koncentracija buvo
nustatyta kitos/tretinės hiperparatirozės grupėje, o antrinės ir pirminės hiperparatirozės grupėje vidutinės
CRB koncentracijos buvo mažesnės. Asociacijas tarp PTH ir CRB koncentracijų vertino ir Cheng su
bendraautoriais (108). Analizuodami 8948 Jungtinių Amerikos Valstijų pacientų duomenis tyrėjai
nustatė, kad didėjant PTH koncentracijai, pastebimai didėja ir CRB bei kitų uždegiminių faktorių
koncentracijos. Nors tiksliai pagrįsto mechanizmo, kaip PTH koncentracija skatina CRB koncentracijos
didėjimą, nėra, tačiau kaip vienas iš galimų, studijoje aprašomų mechanizmų yra stimuliacinis PTH
poveikis interleukino-6 (IL-6) gamybai osteoblastuose ir kepenų ląstelėse, o IL-6 savo ruožtu skatina
ūmios fazės baltymo – CRB sintezę kepenyse (108).
Vis dėlto, mūsų atliekamo tyrimo metu reikšmingų sąsajų tarp PTH koncentracijos ir CRB
pirminės, antrinės ir kitos/tretinės hiperparatirozės grupėse nenustatyta (atitinkamai, r=–0,167, p=0,584;
r=0,245, p=0,192; r=0,286, p=0,493).
56
IŠVADOS
1. Hiperparatiroze sergančių tiriamųjų grupėje vyravo sergantieji antrine hiperparatiroze, o
mažiausią dalį sudarė kita/tretine hiperparatiroze sergantys asmenys. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal
amžių ir lytį hiperparatirozės grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
2. Kalcio apykaitos sutrikimų dažnis pacientams su skirtinga hiperparatirozės rūšimi
statistiškai reikšmingai skyrėsi. Sergant pirmine hiperparatiroze dominavo hiperkalcemija.
Skirtingos hiperparatirozės grupėse hiperkalcemijos sunkumo (laipsnių) pasireiškimo skirtumų
nenustatyta.
3. Parathormono ir kalcio koncentracija tarp pirmine, antrine ir kita/tretine hiperparatiroze
sergančių tiriamųjų statistiškai reikšmingai skyrėsi. Mažiausios parathormono ir didžiausios kalcio
koncentracijos buvo nustatytos pirmine hiperparatiroze sergantiems asmenims.
Nustatytas statistiškai reikšmingas koreliacinis ryšys tarp parathormono ir fosforo, kreatinino,
šlapalo koncentracijų antrine ir kita/tretine hiperparatiroze sergantiems asmenims.
57
LITERATŪRA
1. Moe SM. Calcium homeostasis in health and in kidney disease. Compr Physiol. 2016;6(4):1781–
800.
2. Kingsley U, Agu C, Nwosu T. Critical review of hypercalcemia. J Med Allied Sci. 2017;7(1):3.
3. Sherry E. Metabolic Bone Diseases.Non-PTH-Mediated Hypercalcemia. Mercer’s Textb Orthop
Trauma Tenth Ed. 2019;27–42.
4. Mousseaux C, Dupont A, Rafat C, Ekpe K, Ghrenassia E, Kerhuel L, et al. Epidemiology, clinical
features, and management of severe hypercalcemia in critically ill patients. Ann Intensive Care
[Internet]. 2019;9(1). Available from: https://doi.org/10.1186/s13613-019-0606-8
5. Maier JD, Levine SN. Hypercalcemia in the Intensive Care Unit: A Review of Pathophysiology,
Diagnosis, and Modern Therapy. J Intensive Care Med. 2015;30(5):235–52.
6. Akirov A, Gorshtein A, Shraga-Slutzky I, Shimon I. Calcium levels on admission and before
discharge are associated with mortality risk in hospitalized patients. Endocrine [Internet].
2017;57(2):344–51. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s12020-017-1353-y
7. Endres DB. Investigation of hypercalcemia. Clin Biochem [Internet]. 2012;45(12):954–63.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2012.04.025
8. Meng QH, Wagar EA. Laboratory approaches for the diagnosis and assessment of hypercalcemia.
Crit Rev Clin Lab Sci. 2015;52(3):107–19.
9. Mundy GR, Guise TA. Hypercalcemia of Malignancy. Am J Med [Internet]. 2018;103(2):134–
45. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002934397800472
10. Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C. The diagnosis and management of hypercalcaemia.
BMJ [Internet]. 2015;350(June):1–9. Available from: http://dx.doi.org/doi:10.1136/bmj.h2723
11. Abdalla A, Bachuwa G, Al Hadidi S. A case of hypercalcemia with double pathology. J
Community Hosp Intern Med Perspect [Internet]. 2017;7(3):178–81. Available from:
https://doi.org/10.1080/20009666.2017.1335155
12. Reddi AS. Fluid, electrolyte and acid-base disorders: Clinical evaluation and management. Fluid,
Electrolyte Acid-Base Disord Clin Eval Manag. 2017;1–506.
13. Bilezikian JP, Silva BC, Cusano NE. Primary hyperparathyroidism – Hypercalcemic and
normocalcemic variants. Curr Opin Endocr Metab Res [Internet]. 2018;3:42–50. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.coemr.2018.03.003
14. Lindner G, Felber R, Schwarz C, Marti G, Leichtle AB, Fiedler GM, et al. Hypercalcemia in the
ED: Prevalence, etiology, and outcome. Am J Emerg Med [Internet]. 2013;31(4):657–60.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajem.2012.11.010
15. Mirrakhimov AE. Hypercalcemia of malignancy: An update on pathogenesis and management.
58
N Am J Med Sci. 2015;7(11):483–93.
16. Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(SUPPL.
1):23–30.
17. Veldurthy V, Wei R, Oz L, Dhawan P, Jeon YH, Christakos S. Vitamin D, calcium homeostasis
and aging. Bone Res. 2016;4(July):1–7.
18. Pu F, Chen N, Xue S. Calcium intake, calcium homeostasis and health. Food Sci Hum Wellness
[Internet]. 2016;5(1):8–16. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.fshw.2016.01.001
19. Cozzolino M, Elli F, Ciceri P, Ottaviano E, Conte F. Calcium and Phosphate Physiology
[Internet]. Third Edit. Critical Care Nephrology: Third Edition. 2017. 345–349 p. Available from:
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-44942-7.00058-3
20. Song L. Calcium and Bone Metabolism Indices [Internet]. 1st ed. Vol. 82, Advances in Clinical
Chemistry. Elsevier Inc.; 2017. 1–46 p. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.005
21. Auron A, Alon US. Hypercalcemia: a consultant’s approach. Pediatr Nephrol. 2018;33(9):1475–
88.
22. Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis.
Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(7):1257–72.
23. Fleet JC. The role of vitamin D in the endocrinology controlling calcium homeostasis. Mol Cell
Endocrinol [Internet]. 2017;453:36–45. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2017.04.008
24. Crowley R, Gittoes N. How to approach hypercalcaemia. Clin Med J R Coll Physicians London.
2013;13(3):287–90.
25. Brown EM. Role of the calcium-sensing receptor in extracellular calcium homeostasis. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2013;27(3):333–43. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2013.02.006
26. Renaghan AD, Rosner MH. Hypercalcemia: etiology and management. Nephrol Dial Transplant.
2018;33(4):549–51.
27. Turner J, Gittoes N, Selby P, __. SOCIETY FOR ENDOCRINOLOGY ENDOCRINE
EMERGENCY GUIDANCE: Emergency management of acute hypocalcaemia in adult patients.
Endocr Connect. 2016;5(5):G7–8.
28. Carrick AI, Costner HB. Rapid Fire: Hypercalcemia. Emerg Med Clin North Am.
2018;36(3):549–55.
29. Sohi R, Sheppard G. Hypercalcemia of Malignancy: An Emergency Medicine Simulation.
Cureus. 2017;9(11).
30. Glezerman IG, Sternlicht H. Hypercalcemia of malignancy and new treatment options. Ther Clin
59
Risk Manag [Internet]. 2015;1779. Available from: https://www.dovepress.com/hypercalcemia-
of-malignancy-and-new-treatment-options-peer-reviewed-article-TCRM
31. Murphy ML, Mattingly MJ, Meisner CT. Severe Hypercalcemia in a Postpartum Patient. J Emerg
Med [Internet]. 2016;51(4):e93–5. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jemermed.2016.05.010
32. Minhas PS, Virdi JK. Hypercalcemia in Inpatient Setting: Diagnostic Approach and Management.
Curr Emerg Hosp Med Rep. 2017;5(1):5–10.
33. Cusano NE, Thys-Jacobs S, Bilezikian JP. Hypercalcemia Due to Vitamin D Toxicity [Internet].
Fourth Edi. Vol. 2, Vitamin D: Fourth Edition. Elsevier; 2017. 507–526 p. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-809963-6.00082-1
34. I. ŽOFKOVÁ - Institute of Endocrinilogy. Hypercalcemia. Pathophysiological aspects. Physiol
Res. 2016;65(1):1–10.
35. Bilezikian JP, Cusano NE, Khan AA, Liu JM, Marcocci C, Bandeira F. Primary
hyperparathyroidism. Nat Rev Dis Prim. 2016;2:1–16.
36. Costa-Guda J, Arnold A. Hyperparathyroidism. Genet Bone Biol Skelet Dis Second Ed.
2017;391:599–615.
37. Nikodimopoulou M, Liakos S. Secondary hyperparathyroidism and target organs in chronic
kidney disease. Hippokratia. 2011;15(SUPPL. 1):33–8.
38. Lu CL, Yeih DF, Hou YC, Jow GM, Li ZY, Liu WC, et al. The emerging role of nutritional
vitamin D in secondary hyperparathyroidism in ckd. Nutrients. 2018;10(12):1–19.
39. Rossi GP, Vanderriele P. Primary Hyperparathyroidism. In: Disorders of Blood Pressure
Regulation,. Padova, Italy: © Springer International Publishing; 2018. p. 569–584.
40. van der Plas WY, Dulfer RR, Koh EY, Vogt L, Appelman-Dijkstra NM, Schepers A, et al. Safety
and efficacy of subtotal or total parathyroidectomy for patients with secondary or tertiary
hyperparathyroidism in four academic centers in the Netherlands. Langenbeck’s Arch Surg.
2018;403(8):999–1005.
41. Neyra JA, Hu MC. αKlotho and Chronic Kidney Disease. Vitam Horm. 2016;101:257–310.
42. Aucella F, Corsonello A, Leosco D, Brunori G, Gesualdo L, Antonelli-Incalzi R. Beyond chronic
kidney disease: the diagnosis of Renal Disease in the Elderly as an unmet need. A position paper
endorsed by Italian Society of Nephrology (SIN) and Italian Society of Geriatrics and
Gerontology (SIGG). J Nephrol [Internet]. 2019;32(2):165–76. Available from:
http://dx.doi.org/10.1007/s40620-019-00584-4
43. Yuen NK, Ananthakrishnan S, Campbell MJ. Hyperparathyroidism of Renal Disease. Perm J.
2016;20(3):78–83.
44. Lau WL, Obi Y, Kalantar-Zadeh K. Parathyroidectomy in the management of secondary
60
hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(6):952–61.
45. Bureo JC, Adrados G. Prevalence of secondary hyperparathyroidism in seen in internal medicine
ଝ. 2015;62(7):300–5.
46. Hedgeman E, Lipworth L, Lowe K, Saran R, Do T, Fryzek J. International burden of chronic
kidney disease and secondary hyperparathyroidism: A systematic review of the literature and
available data. Int J Nephrol. 2015;2015.
47. Messa P, Alfieri CM. Secondary and Tertiary Hyperparathyroidism. Front Horm Res.
2018;51:91–108.
48. Cunningham J, Locatelli F, Rodriguez M. Secondary hyperparathyroidism: Pathogenesis, disease
progression, and therapeutic options. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(4):913–21.
49. Kearns AE, Wermers RA. Hyperparathyroidism: A clinical casebook. Hyperparathyroidism A
Clin Caseb. 2016;1–197.
50. M. M, S. N, K. B. Familial hypocalciuric hypercalcemia and calcium sensing receptor. Acta Clin
Croat [Internet]. 2014;53(2):220–5. Available from:
http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L610388256
51. Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypocalciuric hypercalcaemia:
A review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(6):359–70.
52. Shinall M, Dahir K, Broome J. Differentiating Familial Hypocalciuric Hypercalcemia from
Primary Hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2013;19(4):697–702.
53. Ja J. Lithium-Associated Hypercalcemia : Pathophysiology , Prevalence , Management. World J
Surg. 2017;42(2):415–424.
54. Naramala S, Dalal H, Adapa S, Hassan A, Konala VM. Lithium-induced Hyperparathyroidism
and Hypercalcemia. Cureus. 2019;11(5):10–2.
55. Wijaya I, Oehadian A, Sumantri R. Hypercalcemia of Malignancy : Clinical Characteristics and
Treatment Outcome Hiperkalsemia pada Keganasan : Karakteristik Klinik dan Luaran Terapi.
Maj Kedokt Bandung. 2014;46(2):111–7.
56. Chang WTW, Radin B, McCurdy MT. Calcium, magnesium, and phosphate abnormalities in the
emergency department. Emerg Med Clin North Am. 2014;32(2):349–66.
57. Wysolmerski JJ. Parathyroid hormone-related protein: An update. J Clin Endocrinol Metab.
2012;97(9):2947–56.
58. Kremer R, Goltzman D. Hypercalcemia Due to PTHrP [Internet]. Third Edit. The Parathyroids:
Basic and Clinical Concepts: Third Edition. Elsevier Inc.; 2014. 557–576 p. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-397166-1.00038-2
59. Horwitz MJ. Non-parathyroid hypercalcemia. Prim Metab Bone Dis Disord Miner Metab.
2018;51:639–45.
61
60. Marcinowska-Suchowierska E. Vitamin D Toxicity – A Clinical Perspective. Front Endocrinol
(Lausanne). 2018;9(September):1–7.
61. Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R. Vitamin D-mediated hypercalcemia: Mechanisms, diagnosis, and
treatment. Endocr Rev. 2016;37(5):521–47.
62. Deluca HF, Prahl JM, Plum LA. 1,25-Dihydroxyvitamin D is not responsible for toxicity caused
by vitamin D or 25-hydroxyvitamin D. Arch Biochem Biophys [Internet]. 2011;505(2):226–30.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.abb.2010.10.012
63. Bilezikian JP, Bouillon R, Clemens T, Compston J, Bauer DC, Ebeling PR, et al. Primer on the
metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Primer on the Metabolic Bone
Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 2018. 562–572 p.
64. Grieff M, Bushinsky DA. Diuretics and disorders of calcium homeostasis. Semin Nephrol
[Internet]. 2011;31(6):535–41. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.semnephrol.2011.09.008
65. Cano-Torres EA, González-Cantú A, Hinojosa-Garza G, Castilleja-Leal F. Immobilization
induced hypercalcemia. Clin Cases Miner Bone Metab. 2016;13(1):46–7.
66. Yusuf MB, Akinyoola AL, Orimolade AE, Idowu AA, Badmus TA, Adeyemi TO. Determinants
of hypercalcemia and hypercalciuria in immobilized trauma patients. Bonekey Rep [Internet].
2015;4(JUNE):1–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/bonekey.2015.78
67. Dinour D, Davidovits M, Aviner S, Ganon L, Michael L, Modan-Moses D, et al. Maternal and
infantile hypercalcemia caused by vitamin-D-hydroxylase mutations and vitamin D intake.
Pediatr Nephrol. 2015;30(1):145–52.
68. Rosner MH, Dalkin AC. Onco-nephrology: The pathophysiology and treatment of malignancy-
associated hypercalcemia. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(10):1722–9.
69. Mori I, Shimada A, Maeda I, Morita T, Tsuneto S. Interspecialty Differences in Physicians’
Attitudes, Beliefs, and Reasons for Withdrawing or Withholding Hypercalcemia Treatment in
Terminally Ill Patients. J Palliat Med. 2016;19(9):4–7.
70. Gastanaga VM, Schwartzberg LS, Jain RK, Pirolli M, Quach D, Quigley JM, et al. Prevalence of
hypercalcemia among cancer patients in the United States. Cancer Med. 2016;5(8):2091–100.
71. Catalano A, Chilà D, Bellone F, Nicocia G, Martino G, Loddo I, et al. Incidence of hypocalcemia
and hypercalcemia in hospitalized patients: Is it changing? J Clin Transl Endocrinol [Internet].
2018;13(April):9–13. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jcte.2018.05.004
72. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND. Hypercalcemia and cancer: Differential diagnosis and
treatment. CA Cancer J Clin. 2018;68(5):377–86.
73. Hassan AA, Perkins J, Allam A, Morsi H, Hui D. Hypercalcemia in Cancer: Association with
Malignancy Type and Effect on Mortality. J Anesth Pain Med. 2019;1(1).
62
74. Shane E, Rosen CJ MJ. Diagnostic approach to hypercalcemia. Uptodate (Internet). 2018;1–12.
75. Stokes VJ, Nielsen MF, Hannan FM, Thakker R V. Hypercalcemic Disorders in Children. J Bone
Miner Res. 2017;32(11):2157–70.
76. Seccareccia D, Mclsc CEM. Palliative Care Files Cancer-related hypercalcemia Dori Seccareccia
MD CCFP(EM) MClSc. Palliat Care Files [Internet]. 2010;56:244–6. Available from:
www.cfp.ca
77. Cederroth TA, Horowitz GL, Tolan N V, Description C. Clinical Laboratory Investigation of a
Patient with Extreme Hypercalcemia. Clin Chem. 2017;63(2):459–62.
78. Reagan P, Pani A, Rosner MH. Approach to diagnosis and treatment of hypercalcemia in a patient
with malignancy. Am J Kidney Dis [Internet]. 2014;63(1):141–7. Available from:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.06.025
79. Ivarsson KM, Akaberi S, Isaksson E, Reihnér E, Rylance R, Prötz KG, et al. The effect of
parathyroidectomy on patient survival in secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial
Transplant. 2015;30(12):2027–33.
80. Bureo JC, Arévalo JC, Antón J, Adrados G, Jiménez Morales JL, Robles NR, et al. Prevalence of
secondary hyperparathyroidism in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease seen in
internal medicine. Endocrinol y Nutr [Internet]. 2015;62(7):300–5. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.endonu.2015.05.006
81. Martínez-Castelao A, Górriz JL, Portolés JM, De Alvaro F, Cases A, Lũo J, et al. Baseline
characteristics of patients with chronic kidney disease stage 3 and stage 4 in spain: The MERENA
observational cohort study. BMC Nephrol. 2011;12(1).
82. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, Linnenkamp U, Guariguata L, Cho NH, et al.
IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes
Res Clin Pract [Internet]. 2017;128:40–50. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2017.03.024
83. Care F. 9. Microvascular complications and foot care. Diabetes Care. 2016;39(January):S72–80.
84. Becerra-Tomás N, Estruch R, Bulló M, Casas R, Díaz-López A, Basora J, et al. Increased serum
calcium levels and risk of type 2 diabetes in individuals at high cardiovascular risk. Diabetes Care.
2014;37(11):3084–91.
85. Zhang Z, Xu X, Ni H, Deng H. Predictive value of ionized calcium in critically ill patients: an
analysis of a large clinical database mimic ii. PLoS One. 2014;9(4).
86. Arévalo-Lorido JC, Carretero-Gómez J, García-Sánchez F, Maciá-Botejara E, Ramiro-Lozano
JM, Masero-Carretero A, et al. Secondary hyperparathyroidism prevalence and profile, between
diabetic and non-diabetic patients with stage 3 to 4 chronic kidney disease attended in internal
medicine wards. MiPTH study. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2016;10(2):S16–21.
63
87. Richards ML, Thompson NW. Diabetes mellitus with hyperparathyroidism: Another indication
for parathyroidectomy? Surgery. 1999;126(6):1160–6.
88. Mallikarjuna V J, Mathew V, Ayyar V, Bantwal G, Ganesh V, George B, Hemanth G N VP.
Five‑year Retrospective Study on Primary Hyperparathyroidism in South India: Emerging Roles
of Minimally Invasive Parathyroidectomy and Preoperative Localization with Methionine
Positron Emission Tomography‑Computed Tomography Scan. J Clin Endocrinol Metab.
2018;11(1):355–61.
89. Mazeh H, Sippel RS, Chen H. The role of gender in primary hyperparathyroidism: Same disease,
different presentation. Ann Surg Oncol. 2012;19(9):2958–62.
90. Arrangoiz R, J S-G, E M-P, D CM, de León E L, Cordera F, et al. Increase Cancer Risk in Patients
with Primary Hyperparathyroidism. Am J Otolaryngol Head Neck Surg. 2019;2(5):3–7.
91. Castellano E, Attanasio R, Boriano A, Pellegrino M, Garino F, Gianotti L, et al. Sex difference in
the clinical presentation of primary hyperparathyroidism: Influence of menopausal status. J Clin
Endocrinol Metab. 2017;102(11):4148–52.
92. Wei Y, Lin J, Yang F, Li X, Hou Y, Lu R, et al. Risk factors associated with secondary
hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease. Exp Ther Med. 2016;12(2):1206–
12.
93. Bures C, Skachko T, Dobrindt EM, Pratschke J, Uluk D, Mogl MT. Is there a gender difference
in clinical presentation of renal hyperparathyroidism and outcome after parathyroidectomy? Visc
Med. 2020;36(1):34–40.
94. Abbas Ali Mansourand HAS. Predictors of Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney
Disease Stage 3 and 4. Endocrinol Metab Syndr. 2017;06(04):4–9.
95. Shafi Kuchay M. The changing profile of hypercalcemia in a tertiary care setting in North India:
an 18-month retrospective study. Clin Cases Miner Bone Metab. 2017;14(2):131.
96. Austin B. Primary Hyperparathyroidism. A Case-based Review. Clin Rev [Internet].
2017;27(5):34–44. Available from:
https://www.mdedge.com/clinicianreviews/article/136564/endocrinology/primary-
hyperparathyroidism-case-based-review/page/0/3
97. Arora K, Goyal G, Soin D, Kumar S, Arora H GC. Correlation of parathyroid hormone levels
with mineral status in end-stage renal disease patients. J Clin Endocrinol Metab [Internet].
2018;11(1):735–9. Available from: http://www.ijem.in/text.asp?2018/22/6/735/246836
98. Singh DN, Gupta SK, Kumari N, Krishnani N, Chand G, Mishra A, et al. Primary
hyperparathyroidism presenting as hypercalcemic crisis: Twenty-year experience. Indian J
Endocrinol Metab. 2015;19(1):100–5.
99. Carrivick SJ, Walsh JP, Brown SJ, Wardrop R, Hadlow NC. Brief Report: Does PTH increase
64
with age, independent of 25-Hydroxyvitamin D, phosphate, renal function, and ionized calcium?
J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(5):2131–4.
100. Elias RM, Moysés RMA. Elderly patients with chronic kidney disease have higher risk of
hyperparathyroidism. Int Urol Nephrol. 2017;49(10):1815–21.
101. Oltmann SC, Rajaei MH, Sippel RS, Chen H, Schneider DF. Primary hyperparathyroidism across
the ages: Presentation and outcomes. J Surg Res [Internet]. 2014;190(1):185–90. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jss.2014.04.010
102. Tran H, Grange JS, Adams-Huet B, Nwariaku FE, Rabaglia JL, Woodruff SL, et al. The impact
of obesity on the presentation of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab.
2014;99(7):2359–64.
103. Vaidya A, Curhan GC, Paik JM, Wang M, Taylor EN. Body Size and the Risk of Primary
Hyperparathyroidism in Women: A Cohort Study. J Bone Miner Res. 2017;32(9):1900–6.
104. Fujiyoshi A, Polgreen LE, Gross MD, Reis JP, Sidney S, Jacobs DR. Smoking habits and
parathyroid hormone concentrations in young adults: The CARDIA study. Bone Reports
[Internet]. 2016;5:104–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bonr.2016.04.003
105. Guo Y, Wang Q, Lu C, Fan P, Li J, Luo X, et al. New parathyroid function index for the
differentiation of primary and secondary hyperparathyroidism: A case-control study. BMC
Endocr Disord. 2020;20(1):1–5.
106. Chung JW, Ryu WS, Kim BJ, Yoon BW. Elevated calcium after acute ischemic stroke:
Association with a poor short-term outcome and long-term mortality. J Stroke. 2015;17(1):54–9.
107. Lian IA, Åsberg A. Should total calcium be adjusted for albumin? A retrospective observational
study of laboratory data from central Norway. BMJ Open. 2018;8(4):1–8.
108. Cheng SP, Liu CL, Liu TP, Hsu YC, Lee JJ. Association between parathyroid hormone levels and
inflammatory markers among US adults. Mediators Inflamm. 2014;2014.
65
PRIEDAI
1 priedas