Laboratorio Enfermedad

2LABORATORIO Y ENFERMEDAD.CASOS CLÍNICOS

DIRECTORES:DIRECTORES:

DRA. CONCEPCIÓN DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZOALONSO CEREZODR. MIGUEL A. GARCÍA DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTESMONTES

DIR

ECTO

RES

: D

RA

. CO

NC

EPC

IÓN

ALO

NSO

CER

EZO

DIR

ECTO

RES

: D

RA

. CO

NC

EPC

IÓN

ALO

NSO

CER

EZO

D

R. M

IGU

EL A

. GA

RC

ÍA M

ON

TES

D

R. M

IGU

EL A

. GA

RC

ÍA M

ON

TES

2LAB

OR

ATO

RIO

Y E

NFE

RM

EDA

DC

ASO

S C

LÍN

ICO

S

DIRECTORES:DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO

DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES


I.S.B.N: 978-84-614-3808-2

Depósito legal: VA-720/2010

Título: Laboratorio y enfermedad. Casos clínicos

Editor: Asociación Española de Biopatología Médica

Maquetación: AEBM

Imprime: Gráfi cas Lafalpoo, S.A.

© Copyright 2010

La A.E.B.M. se reserva todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información sin la autorización por escrito de la A.E.B.M.

www.rinconmedico.org

Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS

3

Índice de casos clínicos

Digestivo 1. Enfermedad celiaca en paciente con aftas bucales. ................................................................18 2. Enfermedad de Wilson en paciente con fracaso hepático agudo. ...........................................26 3. Fallo hepático fulminante en varón joven. ................................................................................31 4. Hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a malabsorción por intestino corto. .............37

Endocrino 5. Diagnóstico de feocromocitoma. ..............................................................................................44 6. Síndrome de Cushing ectópico en tumor carcinoide. ..............................................................53 7. Síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico. .............................................................59 8. Hipoglucemia autoinmune. .......................................................................................................66 9. Hipercalcemia severa secundaria a administración de calcitriol ...........................................71 10. Hipocalcemia por hipoparatiroidismo postquirúrgico. ............................................................77 11. Debilidad muscular y síndrome de Bartter. .............................................................................82

Genética 12. Debut de enfermedad mitocondrial en edad adulta. ...............................................................88 13. Genitales ambiguos en recién nacido.......................................................................................95 14. Acidemia propiónica. ..............................................................................................................104 15. Incidentaloma suprarrenal en mujer gestante. .....................................................................111 16. Síndrome de Alport ligado al cromosoma X. ..........................................................................116 17. Recién nacido con síndrome mano-corazon y deleción intersticial en cromosoma 14. .......122

Hematología 18. Anemia perniciosa subclínica. ................................................................................................128 19. Hipersideremia en un caso de mieloma múltiple. .................................................................134 20. Anemia hemolítica inducida por una intoxicación por paracetamol. .....................................140 21. Hemoglobinuria paroxistica nocturna. ...................................................................................146 22. Síndrome hemofagocítico secundário. ...................................................................................152 23. Eosinofi lia de aparición brusca por causa desconocida. .......................................................158

Infecciosas 24. Botriocefalosis en paciente inmigrante. ................................................................................168 25. Meningitis causada por un absceso ótico de Streptococcus pneumoniae en un anciano diabético. .............. 173 26. Cistitis hemorrágica causada por Schistosoma haematobium. ............................................179 27. A propósito de un caso de panhipopituitarismo por toxoplasmosis en paciente VIH negativo. .....183 28. Shock séptico por Streptococcus pyogenes en lactante de 4 meses. Utilidad de la monitorizacion de procalcitonina. .....189 29. Malaria grave en paciente inmunodeprimido. ......................................................................196 30. Estudio del líquido cefalorraquídeo en paciente con infección VIH. ......................................203 31. Oligoartritis aguda de origen desconocido. ...........................................................................209 32. Enfermedad citomegálica congênita. .....................................................................................217 33. Determinación de niveles plasmáticos de metadona: a propósito de un caso. .....................224

4

Inmunología 34. La enfermedad granulomatosa crónica: una inmunodefi ciencia primaria de herencia heterogênea. ..........230 35. A propósito de un caso de enfermedad autoinmune en paciente con hipertransaminasemia. ..237 36. Disnea progresiva en paciente inmunodeprimida. ................................................................242 37. Amiloidosis Al con componente monoclonal IgD- kappa. .....................................................246 38. Paciente con enfermedad pulmonar intersticial en el contexto de un síndrome antisintetasa. ...253

Nefrología 39. Deshidratación hiponatrémica severa secundaria a pielonefritis y refl ujo vesicoureteral bilateral: síndrome de Hinman. ...........................................................................................................................262 40. Nefrotoxicidad por Tacrolimus en un paciente transplantado hepático e infectado por VIH. ........270

Neurología 41. Encefalitis límbica por anticuerpos anti-NMDA. ....................................................................276 42. Insomnio familiar fatal: descripción de un caso y revisión del estado actual del tema. ..........283

Obstetricia 43. Diagnóstico prenatal de mola hidatiforme con triploidía. ......................................................290 44. Gestante de 12 semanas con beta-HCG-libre indetectable en suero en el cribado bioquímico prenatal de aneuplodías. ......................................................................................................................296

Oncología 45. Hipocalcemia en paciente con carcinoma de prostáta metastásico. ....................................304 46. Hepatocarcinoma en paciente con hepatitis crónica por virus hepatitis B y C sin cirrosis. .....309 47. Calcitonina: ¿un marcador tumoral infrautilizado? ...............................................................314 48. Síndromes neurológicos paraneoplásicos: anticuerpos frente al antígeno onconeuronal anfi fi sina (amphiphysin) asociados a cáncer de mama. ........................................................320

Pediatría 49. Cianosis periferica en un niño de 10 meses. ..........................................................................328 50. Síndrome de Shwachman-Diamond: caso clinico en lactante. .............................................333


5

Índice de AutoresAcedo Sanz, Juan M.- Licenciado en Farmacia. Residente de cuarto año de Análisis

Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Afonso Medina, Mª del Pino.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especia-lista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Agudo Macazaga, Mercedes.- Licenciada en Ciencias Químicas. Adjunta de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Alarcón Torres, Inmaculada.- Licenciada en Farmacia y Doctora en Medicina. Especia-lista de Análisis Clínicos e Inmunología. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Univer-sitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Albaladejo Otón, Mª Dolores.- Licenciada en Ciencias Químicas. Doctora en Medicina. Facultativo especialista de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Alonso Cerezo, Concepción.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

Álvarez Vázquez, Carlos.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Adjunto de Bioquí-mica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Álvarez Rueda, Asunción.- Licenciada en Medicina. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. A Coruña.

Andrés Otero, María Jesús.- Licenciada en Bioquímica. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Bioquímica. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Argüelles Menéndez, Pablo.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Arribas Arbiol, Eva.- Licenciada en Farmacia. Directora técnica Unidad de Farmacia para el tratamiento de deshabituación de Opiáceos. Madrid.

Artaza Álvarez, Carlos.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clí-nicos. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Bailén García, Mª Ángeles.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Directora General UGC y Jefa de Sección Análisis Clínicos. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Bandrés Moya, Fernando.- Doctor en Medicina. Profesor de la facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Director del Aula de Estudios Avanzados Fun-dación Tejerina. Madrid.

Barrero Alor, Fátima.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

6

Bermejo Rodríguez, Alfredo.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Adjunto del Servicio de Laboratorio. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuen-labrada (Madrid).

Bernardo González, Iván.- Licenciado en Biología y Bioquímica. Especialista en Inmu-nología Clínica. Servicio de Citometría. Hospital Nacional de Parapléjicos. Toledo.

Blanco Soto, Paula.- Licenciada en Medicina. TSE Bioquímica Clínica. Servicio de Bio-química. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Bravo López, Emilio.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Medi-cina Generalista. Centro de Salud de Cuellar. Segovia.

Buces González, Elena.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Caballero Ruiz, María.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Jefe Clínico del Servicio de Análisis Clínicos. Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa. Donostia (San Se-bastián).

Cabezas Martínez, Ángeles.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Calero Ruiz, Mª Mercedes.- Licenciada en Medicina. Especialista en Análisis Clínicos. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Calvo Martín Mª Teresa.- Doctora en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Canillas Muñoz, Belén.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año de Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Caro Narros, Mª del Rosario.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Carrasco Salas, Pilar.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Carratalá Calvo, Arturo.- Licenciado en Farmacia. Jefe del Servicio de Análisis Clíni-cos y Bioquímica Clínica. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

Carrero González, Pablo.- Licenciado en Farmacia. Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección. F.E.A. en Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Com-plejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Carretero Gómez, Julián Fabián.- Licenciado en Ciencias Químicas. Facultativo Es-pecialista de Área de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Casas Losada, Mª Luisa.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).


7

Cava Valenciano, Fernando.- Doctor en Farmacia. Jefe de Unidad del Área de Labora-torio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Ceamanos Montañes, Carolina.- Doctora en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año en Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Chamorro López, Laura.- Licenciada en Farmacia. Residente de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Chicharro García, Luis Miguel.- Técnico Superior de Laboratorio. Laboratorio de Bio-medicina de la Universidad Europea de Madrid. Madrid.

Cirujano Segura, Ana.- Licenciada en Biología. Especialista en Bioquímica Clínica. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa. Madrid.

Conde-Sánchez, Manuel.- Doctor en Medicina y Cirugía. Especialista en Bioquímica Clínica. Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Condori Arenas, Myrna H.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de primer año de Análisis Clínicos. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid).

Constanso Conde, Ignacio P.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año de Bioquímica Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Uni-versitario A Coruña. A Coruña.

Cortés Durán, José.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Cortés Lozano, Mª Mercedes.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Cosmen Sánchez, Ana.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Ser-vicio Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

Crettaz, Julien S.- Doctor en Biología. Residente de segundo año en Análisis clínicos. Área de Diagnóstico Biomédico. Hospital San Pedro. Logroño.

Cuesta Rodríguez, Mª Jesús.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

De la Torre Bulnes, Juan F.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Del Rey Sánchez, José Manuel.- Doctor en Biología. F.E.A. del Servicio de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Delgado Muñoz, Sonia.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Ser-vicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

Delmiro Magdalena, Aitor.- Licenciado en Biología y Bioquímica. Especialista en Bio-química Clínica. Fundación de Investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

8

Díaz Díaz, Roque.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Domínguez Cabrera, Casimira.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especia-lista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Domínguez Pascual, Inmaculada.- Licenciada en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos. Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Echeverría de Carlos, Ainara.- Licenciada en Biología. Biólogo Interno Residente. Ser-vicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Elorriaga Barandiaran, Kepa.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Jefe Clínico del Ser-vicio de Anatomía Patológica. Servicio de Anatomía Patológica. Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa. Donostia (San Sebastián).

Escanlar Monteserin, Esther.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Médico interno re-sidente. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Fernández Codejón, Olga.- Licenciada en Farmacia. Residente de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Fernández Fatou, Blanca.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Fernández González, Gema.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialis-ta de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

Fernández Suárez, Antonio.- Doctor en Biología. Facultativo Especialista en Análisis Clínicos. Área de Biotecnología. Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén).

Fernández, María Ángeles.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialis-ta de Área de Análisis Clínicos. Área de Diagnóstico Biomédico. Hospital San Pedro. Logroño.

Fernández Valle, Bárbara.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de segundo año. Servicio de Pediatría. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Ferrer Dufol, Ana.- Doctora en Medicina y Cirugía. Especialista en Anatomía Patológi-ca y Medicina Legal. Jefa de Sección Toxicología. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Frau Socias, Cristina.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio. Servicio Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

Freire Corbacho, Antonio.- Doctor en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de Área. Laboratorio Central. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña.

Fulgencio González, Adexe.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de primer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.


9

Gajate Fernández, María.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servi-cio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Galisteo Almeda, Luis.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

García de Burgos, Marta.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

García Fernández, Javier.- Licenciado en Biología. Técnico Especialista de Laborato-rio. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa. Madrid.

García Pellitero, Almudena.- Licenciada en Ciencias Químicas. Facultativo Especialis-ta de Área. Laboratorio Central. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Com-postela. Santiago de Compostela (A Coruña).

García Sánchez, Claudio.- Licenciado en Medicina y Cirugía.- Residente de Microbio-logía Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Garduño Eseverri, Eugenio.- Licenciado en Farmacia. Doctor en Microbiología. Facul-tativo Especialista de Área. Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Garín Fernández, Nagore.- Licenciada en Biología. Facultativo Especialista de Bioquí-mica Clínica. Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario de Getafe. Getafe (Ma-drid).

Gutiérrez Fernández, Carmen.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Gutiérrez Romero, Javier.- Licenciado en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Hernández Álvarez, María.- Licenciada en Farmacia. Residente de primer año de Aná-lisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Hernández Hernández, Moisés.- Licenciado en Biología. Residente de tercer año de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Oc-tubre. Madrid.

Hernando Orden, Lara.- Doctora en Ciencias Químicas. Residente de tercer año de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Oc-tubre. Madrid.

Hernando Real, Susana.- Licenciada en Farmacia. Licenciada Especialista en Micro-biología y Parasitología. Sección de Microbiología. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Herrera del Rey, Mª Teresa.- Doctora en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

10

Hidalgo Orozco, Rocío.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de segundo año. Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Jiménez Cobaleda, Mª José.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Jiménez Moreno, Beatriz.- Licenciada en farmacia. Especialista en Análisis Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa. Madrid.

Justa Roldan, Mª Luisa.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Pediatría. Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Lampón Fernández, Natalia.- Licenciada en Biología. Residente de cuarto año de Bio-química Clínica. Laboratorio Central. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela (A Coruña).

Laserna Mendieta, Emilio José.- Doctor en Bioquímica. Residente de primer año. Ser-vicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Liceras Ferreres, Victoria.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Departamento. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

López-Díaz, María Carola.- Licenciada en Farmacia. Residente de Bioquímica. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Lorenzo Lozano, Mª Carmen.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

Marcos de la Iglesia, Verónica.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de segun-do año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

Martín Aguila, Adys.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año. Ser-vicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Pal-mas de Gran Canaria.

Martínez de Artola González , Víctor.- Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección de Microbiología. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Martínez Aspas, Ana.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año. Servi-cio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

Martínez de Lizarduy Álvarez, Javier.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Jefe Clínico del Servicio de Cirugía. Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa. Donostia (San Sebastián).

Martínez Laborde, Carlos.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Martínez Pardo, Mercedes.- Doctora en Medicina y Cirugía. Adjunto de Servicio de Pe-diatría. Sección enfermedades metabólicas. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.


11

Martínez-Ruiz, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Menao Guillén, Sebastián.- Doctor en Ciencias Químicas y Bioquímica. Facultativo Es-pecialista de Área. Bioquímica y Toxicología. Servicio de Bioquímica. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Menéndez González, Aurora.- Doctora en Biología. Biólogo interno residente. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Miramar Gallart, Mª Dolores.- Doctora en Ciencias Químicas. Especialista de Área. Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Mi-guel Servet. Zaragoza.

Molina Estevan, Laura.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Microbio-logía. Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid).

Morito Aguilar, Marta.- Licenciada en Bioquímica. Residente de segundo año. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Morlán López, Miguel Ángel.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en ciru-gía general y del aparato digestivo. Servicio de Cirugía General. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Muelas Martín, Gregorio.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universi-tario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Muñoz Lozano, Mª Teresa.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Micro-biología y Parasitología. Servicio de Microbiología. Complejo Hospitalario Universita-rio de Badajoz. Badajoz.

Naranjo Santana, Yurena.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Ser-vicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Pal-mas de Gran Canaria.

Nieto-Sandoval Martín de la Sierra, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.

Nogueira Salgueiro, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Ser-vicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Pal-mas de Gran Canaria.

Ocaña López, Sara.- Licenciada en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos. Área de Laboratorio. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón (Madrid).

Oliva Rodríguez, Rosario.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año. Servicio Endocrinología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Omari, Youssef.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

12

Orera Clemente, María.- Doctora en Medicina y Cirugía. Responsable Unidad de Gené-tica. Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Páez Peña. Mar.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Micro-biología. Servicio de Microbiología. Hospital Severo Ochoa. Leganés (Madrid).

Palacios Gasós, María.- Licenciada en Bioquímica. Residente de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Pallarés Querol, Esperanza.- Licenciada en Farmacia. Adjunto de Bioquímica Clínica. Unidad de metabolitos y marcadores tumorales. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Parés Pollán, Laura.- Doctora en Farmacia. Facultativo Adjunto de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Pérez Caballero, Ana Mª.- Licenciada en Biología. Residente se segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Pérez Hernández, Alberto.- Licenciado en Farmacia. Residente de primer año. Servi-cio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Prieto Alcedo, Manuel.- Doctor en Biología. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Puche-Morenilla, Carmen M.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servi-cio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia).

Quevedo Soriano, Sara.- Licenciada en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista en Microbiología. Servicio de Microbiología. Hospital Severo Ochoa. Leganés (Madrid).

Quintana Hidalgo, Lucía Loreto.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Raga Baixauli, Francisco.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Departamento. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

Ramos Álvarez, Mónica.- Doctora en Ciencias Químicas y Bioquímica. Facultativo Es-pecialista de Área. Servicio de Bioquímica. H.C.U. Lozana Blesa. Zaragoza.

Rey Mugica, María.- Licenciada en Medicina. Residente de segundo año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Ricci Tovar, Luis E.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de cuarto año. Servi-cio de Bioquímica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Ripoll Sevillano, Eduardo.- Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio de Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Rivas Lombardero, Dolores.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. A Coruña.


13

Rodríguez González, Teresa.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Medicina. Faculta-tivo adjunto de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Rodríguez Pereira, Carlamarina.- Licenciada en Psicología. Facultativo Especialis-ta de Psicología Clínica. Servicio de Salud Mental. Gerencia de Área de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

Rodríguez Valle, Ana.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universi-tario Miguel Servet. Zaragoza.

Ros Mar, Luis.- Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Za-ragoza.

Rubio Arias, Shaila.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año de Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Ma-drid.

Ruiz García, Lidia.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Ruiz Martín, Guadalupe.- Doctora en Farmacia. Adjunta de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Ruiz, Roberto.- Doctor en Medicina. Licenciado en Ciencias Químicas. Facultativo Es-pecialista de Área de Análisis Clínicos. Área de Diagnóstico Biomédico. Hospital San Pedro. Logroño.

Ruiz Ginés, Juan Antonio.- Licenciado en Ciencias Biológicas. Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de Neurocirugía. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Ruiz Ginés, Miguel Ángel.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Sacristán Pisón, Cristina.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año de Aná-lisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Salcedo Garayalde, María Esther.- Doctora en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.

Samper Toscano, Manuel.- Licenciado en Ciencias Químicas. Especialista en Bioquí-mica. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puer-ta del Mar. Cádiz.

Santana Benítez, Jesús.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Residente de Análisis Clí-nicos. Especialista en Medicina familiar. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Univer-sitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

14

Serrano Cazorla. Matilde.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Medicina Interna. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

Seseña Del Olmo, Germán.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Microbiología. Servicio de Microbiología. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

Sicilia Bravo, Isabel.- Licenciada en Bioquímica. Residente de Bioquímica. Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.

Simarro Rueda, Esther.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Universitario de Getafe. Albacete.

Suárez Ordoñez, Sandra.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año de medicina de Hematología y Hemoterapia. Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela (A Coruña).

Sújar Plaza Mª Isabel.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Instituto de Adicciones. Ayuntamiento de Madrid. Centro de Atención a las Drogodependencias. Villaverde. Madrid.

Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, Concha.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Espe-cialista de Área en Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hos-pital Virgen de la Salud. Toledo.

Timón Zapata, Jesús.- Licenciado en Biología. Residente de primer año. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Tricas Aizpún, Lourdes.- Doctora en Medicina. Médico Adjunto. Servicio de Inmunolo-gía. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).

Valencia Castillo, Sandra Liliana.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de ter-cer año. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Veguilla del Moral, María.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Residente de tercer año de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

Vergara Prieto, Esther.- Licenciada en Biología. Especialista en Análisis Clínicos. Ser-vicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz. Badajoz.

Villalta Robles, Victoria.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

Villanueva Sánchez, Carmen.- Licenciada en Medicina. Especialista en Análisis Clíni-cos. Área de Laboratorio. Hospital Moncloa.

Zabalza Ollo, Beatriz.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen del Camino. Pamplona (Nava-rra).


15

Prólogo

Zaragoza, octubre de 2010Querido compañero: Te presentamos el segundo volumen de la colección de casos clínicos vistos des-

de el laboratorio, enviados por compañeros de toda España. Con él continuamos esta actividad de nuestra Asociación, que nació con la idea de que en nuestro trabajo diario desempeñamos un papel asistencial con los objetivos del estudio de la enfer-medad y el mantenimiento de la salud, pero que habitualmente estamos demasiado apartados de los aspectos clínicos que complementan y dan sentido a nuestro traba-jo. Todos tenemos la experiencia de que cada día pasan por nuestras manos mues-tras de pacientes de los que con frecuencia no conocemos más datos clínicos que un diagnóstico previo y los que podamos deducir o imaginar a partir de los resultados que obtenemos. Como profesionales sanitarios, a menudo desearíamos saber más del paciente en el que hemos encontrado e informado un dato relevante, por la tras-cendencia que suponemos para la vida del paciente, por su novedad o por su escasa frecuencia. Lo que pretendemos con estas colecciones de casos es precisamente hacernos conscientes de cómo los estudios de laboratorio contribuyen a los objeti-vos asistenciales citados, y que esto nos sirva de estímulo para involucrarnos lo más directamente que permitan las circunstancias de cada uno en el estudio integral de la salud y la enfermedad.

Cuando el año pasado iniciamos esta actividad de nuestra Asociación lo hicimos con la creencia de que iba a ser interesante para los compañeros del laboratorio clí-nico, pero con la preocupación de que su continuidad iba a depender de la respuesta de los que pueden colaborar en ella, enviando algún caso visto en su trabajo diario y que juzgaran interesante para los lectores: si no nos llegaban casos no existiría la obra.

Podemos decir, pues no es mérito nuestro, que nuestra esperanza respecto a la acogida del primer volumen se ha cumplido con creces. Los comentarios que hemos recibido sobre el mismo han confi rmado el interés de los profesionales del laboratorio por conocer o repasar cómo contribuimos al diagnóstico y al control de la evolución de enfermedades muy diferentes. Nos han llegado elogios, que acepta-mos en nombre de los autores, tanto hacia algunos de los casos presentados como hacia el conjunto de la colección.

También ha sobrepasado nuestras previsiones más optimistas el número de los casos recibidos en esta segunda convocatoria. Los últimos días del plazo para su recepción nos ha llegado un aluvión de casos desde todos los rincones de España. No hemos podido rechazar los que hemos juzgado más interesantes y útiles para los lectores y que cumplían las normas publicadas, aunque se excediera el número previsto para este segundo volumen. Hemos pensado que sus autores se merecen al menos la compensación de ver publicado lo antes posible el fruto de su generoso trabajo. Al fi nal hemos seleccionado los 50 que ahora presentamos, con la seguridad de que su lectura nos aportará motivos de refl exión y de estudio, al mismo tiempo que será entretenida y agradable.

16

No es una condición limitante que los casos vengan fi rmados por compañeros en formación, pero nos ha alegrado ver que los autores de la mayoría de ellos son resi-dentes, casi siempre acompañados por compañeros especialistas que imaginamos habrán tutelado su trabajo.

Queremos recordar dos circunstancias que estamos seguros os animarán a en-viar casos para los volúmenes de años futuros. La primera es que a partir de este año la AEBM dará un premio al que juzguemos mejor caso de los publicados. La segunda es que cada volumen de la colección tiene ISBN y depósito legal, por lo que la publicación de un caso podrá valorarse en un concurso ofi cial de méritos.

Muchas gracias a todos los que habéis enviado casos, se hayan seleccionado o no para formar este volumen. Desde ahora queremos animaros a todos a empezar o a seguir enviando casos para el volumen de 2011, pues estamos convencidos de la utilidad para todos de la continuidad de esta actividad.

Terminamos agradeciendo a los patrocinadores sus como siempre generosas aportaciones, que hacen posible esta publicación. También hemos de agradecer la colaboración de los administrativos de la AEBM Beatriz Vázquez y Juan Serrano en la revisión, ordenación y normalización de la obra.

Con nuestros mejores deseos y esperando disfrutéis de una grata y provechosa lectura, quedamos a vuestra disposición.

Concepción Alonso Cerezo Miguel-Ángel García Montes Vocal de la AEBM Presidente de la AEBM Hospital Universitario de la Princesa Hospital Moncloa Madrid Madrid

Digestivo1.- Enfermedad celiaca en paciente con aftas bucales.

2.- Enfermedad de Wilson en paciente con fracaso hepático agudo.

3.- Fallo hepático fulminante en varón joven.

4.- Hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a malabsor-ción por intestino corto.

18

CASO 1

ENFERMEDAD CELIACA EN PACIENTE CON AFTAS BUCALES

Mª del Rosario Caro-Narros; Marta García-de Burgos; Victoria Villalta-Robles; Mª José Jiménez-Cobaleda.

Complejo Asistencial de Segovia.

1. IntroducciónLa enfermedad celiaca (EC) es la enfermedad crónica gastrointestinal más frecuen-te. Está causada por la intolerancia al gluten y puede manifestarse a cualquier edad a partir de la introducción del gluten en la dieta. Por regla general los primeros síntomas aparecen en la infancia. El comienzo de la enfermedad puede ser agudo o puede ser de presentación insidiosa, lo que explica que los pacientes consulten con frecuencia por complicaciones derivadas de la malabsorción. Debido a que el intestino delgado puede compensar si el grado de afectación es limitado, muchos pacientes (más del 38%) son asintomáticos. La enfermedad es a menudo diagnosti-cada sólo a través de una cuidadosa atención a los signos clínicos como defi ciencia de hierro, defi ciencia de ácido fólico u osteoporosis. La defi ciente digestión y absor-ción de la mayoría de nutrientes y vitaminas puede afectar tanto al desarrollo de la dentición como a la mucosa oral, siendo frecuente encontrar lesiones en la mucosa oral en aquellos pacientes que debutan con un patrón atípico de presentación; estas lesiones pueden ser el único signo presente en algunos casos (1).

2. Exposición del caso2.1. Anamnesis y exploración física

Motivo de consulta: mujer de 30 años de edad que acude al médico de Atención Pri-maria por aparición de aftas bucales.

Antecedentes personales: anemia ferropénica de años de evolución, bajo peso, al-gún episodio de diarrea en relación con ingesta de setas.Exploración física: aftas bucales, resto sin interés

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Hay que descartar: infección aguda, inmunosupresión, enfermedad de Behçet, ane-mia feropénica, anemia macrocítica, síndrome de malabsorción.


19

Se solicita una analítica en suero con los siguientes resultados:- Bioquímica: perfi l básico, hepático y lipídico dentro de la normalidad, hierro: 25

µg/dL (37-145), ferritina: 9 ng/mL (15-150), IST: 5.1% (25-45), TIBC: 486.1 µg/dL (248-446), vitamina B12: 248 pg/mL (235-911), ácido fólico: 1.74 ng/mL (>5.38).

- Hemograma: plaquetas: 458 *103/L (140-400). Resto dentro de la normalidad.- Coagulación: TP: 12 s (11-15), actividad PT: 123% (70-120), INR: 0.89 (0.9-1.3),

TTPA: 27.3 s (28-40).- Serología VIH: negativa- PCR y VSG: normales- Sistemático de orina: densidad: 1012, pH: 6.5, resto: negativo.

2.3. Informe del laboratorioLos resultados analíticos muestran una defi ciencia de fólico y hierro sin anemia, que puede deberse a una defi ciencia en la absorción de nutrientes. Dentro de las posi-bles causas de malabsorción encontramos: EC, anorexia nerviosa, enteropatía au-toinmune, esprúe colagenoso, enfermedad de Crohn, giardiasis, VIH, hipogammag-lobulinemia, linfoma intestinal, síndrome de intestino irritable, enteritis isquémica, intolerancia a la lactosa, enfermedad de Whipple, síndrome de Zollinger-Ellison, esprúe tropical, amiloidosis sistémica y enteritis infecciosa. Debido al dato clínico de afectación de la mucosa oral (aftas bucales), indicado en el volante de petición, se amplía en el laboratorio el estudio de marcadores serológicos de EC, siendo los anticuerpos anti-gliadina IgA (AGA) y anti-transglutaminasa IgA (tTG-A) positivos. El informe se emite desde el laboratorio con la sospecha de EC.

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Biopsia duodenal: se observan cambios histológicos compatibles con el diagnóstico clínico referido de EC tipo III b (atrofi a vellositaria subtotal, hiperplasia glándulo-críptica moderada y linfocitosis intraepitelial CD3+ mayor al 40%). Asociado, cuadro histológico de duodenitis crónica activa moderada a intensa.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Enfermedad celiaca

3. Discusión: revisión actual del temaLa enfermedad celíaca (EC) es la enfermedad crónica gastrointestinal más frecuente. Estudios europeos y norteamericanos sugieren una prevalencia entre 1:250 y 1:300, y que alrededor de 1-3% de la población general de Europa y Estados Unidos estará afectada en algún momento de su vida por EC (2). En España la prevalencia actual de la celiaquía oscila entre 1/118 en la población infantil y 1/389 en la población adulta (3). Es una alteración infl amatoria del intestino delgado proximal producida por una in-tolerancia inmunológica permanente a las prolaminas del gluten, presentes en el endosperma de cereales como el trigo, la avena, la cebada y el centeno, en sujetos predispuestos genéticamente (4,5). En el gluten existe una fracción peptídica de 33

20

aminoácidos, rica en glutamina y prolamina, que es resistente a la digestión por las proteasas y constituye el sustrato de la transglutaminasa tisular. Este péptido contiene tres epítopos capaces de ligarse a los receptores de los antígenos de his-tocompatibilidad de clase II HLA-DQ2 y DQ8 y activa los linfocitos T CD4 intestinales específi cos, causantes de la lesión destructiva intestinal, propia de la enfermedad celiaca (4). Estas lesiones tienen una base autoinmune caracterizada por la apari-ción de anticuerpos y pueden variar desde un infi ltrado linfocitario en la mucosa sin cambios estructurales, hasta una atrofi a parcial o total de las vellosidades intestina-les y que favorece la malabsorción de nutrientes. Una de sus características es su asociación con el desarrollo de anticuerpos como antireticulina, antigliadina (AG), antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (tTG). Estos anticuerpos tienen un gran valor diagnóstico, y su determinación ha permitido un gran avance en la epidemiología y en el reconocimiento de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (digestivos o extradigestivos) (4). El diagnóstico de EC se basa en la clínica, marcadores serológicos y biopsia de in-testino delgado, la cual sigue siendo el patrón de oro para la mayoría de los inves-tigadores.

Presentación de la enfermedad: de acuerdo a su presentación clínica, la EC se cla-sifi ca en clásica y no clásica, incluyendo dentro de la no clásica la forma silenciosa y la latente. La EC puede presentarse con una gran variedad de síntomas tanto gas-trointestinales como extraintestinales, siendo incluso asintomática. La diversidad de manifestaciones clínicas se explica por la defi ciencia nutricional secundaria a la malabsorción, producto del daño de las vellosidades del epitelio intestinal.

- Presentación clásica: aparece en la infancia, después de la introducción de cereales en la dieta, generalmente en lactantes entre 8 y 24 meses de edad. Se caracteriza por un síndrome de malabsorción clínico con esteatorrea, disten-sión abdominal, edema, palidez y letargia. Se suele acompañar de marcadores serológicos positivos. En la biopsia yeyunal se encuentra atrofi a severa y otros cambios típicos de la enfermedad.

- Presentación atípica: los síntomas gastrointestinales pueden estar completa-mente ausentes o enmascarados por manifestaciones extraintestinales como anemia por défi cit de hierro, manifestaciones neurológicas (ataxia, neuropatía periférica), osteopenia, manifestaciones cutáneas como dermatitis herpetifor-me, hepáticas (cirrosis biliar primaria), diabetes mellitus tipo 1 (5,6,7). Pode-mos distinguir dos formas:

• Silente: se caracteriza por la presencia de anticuerpos tTG-IgA, lesiones histológicas típicas y genotipos específi cos HLA-DQ en un individuo asinto-mático u oligoasintomático, con sintomatología atípica.

• Latente: característica de individuos genéticamente susceptibles, pero sin manifestaciones clínicas ni histológicas.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Down, síndrome de Turner, linfoma intestinal o algún desorden asociado a la presencia de autoanticuerpos, tie-nen un riesgo elevado de presentar EC. En la tabla 1 podemos observar las manifes-taciones clínicas de la EC (8).


21

Tabla 1. Signos y síntomas de la EC. Comunes Prevalencia en EC (%)

Diarrea 45 a 85 Fatiga 78 a 80 Borborismos 35 a 72 Dolor abdominal 34 a 64 Pérdida de peso 45 Distensión abdominal 33 Flatulencia 28 Infrecuentes o raros

Osteopenia y osteoporosis 1 a 34 Anormalidades en la función hepática 2 a 19 Vómitos 5 a 16 Anemia por defi ciencia de hierro 10 a 15 Disfunción neurológica 8 a 14 Constipación 3 a 12 Nauseas

Marcadores serológicosLa solicitud de estudios serológicos es recomendable en pacientes con síntomas su-gerentes de EC, condiciones asociadas con EC y familiares de primer grado de un paciente celíaco (9). La sintomatología digestiva puede ser leve o inaparente y el diag-nóstico puede pasar desapercibido si no se miden los marcadores serológicos (10).Los test serológicos deben realizarse con el paciente en dieta con gluten y están in-dicados para identifi car a los individuos sintomáticos o asintomáticos dentro de una población de riesgo, que requieren una biopsia diagnóstica, para apoyar el diagnós-tico en sujetos con biopsias duodenales con lesión característica y para monitorizar la respuesta al tratamiento (11).El instituto Asociación Americana de Gastroenterología recomienda el cribado de EC en las siguientes condiciones (12):

- En pacientes sintomáticos con alto riesgo de EC con alguna de las siguientes condiciones: hepatitis autoinmune, síndrome de Down, osteoporosis prematu-ra, cirrosis biliar primaria, elevación inexplicable de los niveles de transamina-sas, anemia por defi ciencia de hierro inexplicada.

- Como parte de la evaluación médica cuando los síntomas podrían ser secun-darios a EC: en enfermedad tiroidea autoinmune, ataxia cerebelar, familiar de primer o segundo grado con EC, síndrome de intestino irritable, neuropatía periférica, migraña recurrente, defi ciencia selectiva de IgA, baja estatura (en niños), síndrome de Sjöegren, síndrome de Turner, diabetes mellitus tipo 1, re-traso de la pubertad inexplicable, pérdidas fetales recurrentes inexplicables.

Los anticuerpos antireticulina fueron inicialmente muy usados, aunque actualmente ya no se usan debido a su baja sensibilidad (4). Durante un tiempo la prueba básica de cribado fue la detección de EMA de clase IgA (EMA-A) por inmunofl uorescencia indirecta (IFI), que tiene buena sensibilidad, cercana al 90%, y excelente especifi ci-dad, superior al 90%. Sin embargo, dada su complejidad técnica, su precio, y la sub-

22

jetividad de la interpretación, ha sido reemplazada por la determinación de anticuer-pos antitrasglutaminasa IgA (tTG-A) y anticuerpos antigliadina IgA (AGA) mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA), que son más estandarizables y baratas, y aportan resultados objetivos. En la tabla 2 podemos observar la efi cacia de la determinación de los IgA considerados en el diagnóstico serológico de la EC (4).

Tabla 2. Efi cacia de distintos test serológicos.

IgA Sensibilidad (%) Especifi cidad (%)

AGA 75-90 80-95 EMA 85-98 95-100 tTG 90-98 90-97

Se ha descrito defi ciencia de IgA en pacientes celíacos (11). En nuestro medio, al-rededor del 10% de los celíacos tienen asociado un défi cit de IgA (13), por lo que es recomendable dosifi car también los niveles de IgA, y en caso de défi cit, determinar clase IgG (tTG-G o AGA-G), para evitar la presencia de falsos negativos.Debido a su baja sensibilidad y especifi cidad, los test AGA no son adecuados para el cribado diagnóstico de EC. Su utilidad se reduce a indicador precoz en el control de las transgresiones dietéticas y a la de marcador más sensible que los tTG-A y EMA en menores de 2 años (5,14). Podemos encontrar tTG de primera y segunda generación (15). Los mejores resultados se consiguen utilizando los de segunda generación, que emplean como antígeno an-titrasglutaminasa tisular purifi cada o recombinante humana (rh-tTG) y que presentan valores de sensibilidad y especifi cidad en torno a 91-97% (16). Esta prueba es conside-rada actualmente como el mejor indicador serológico para el seguimiento de pacientes celíacos (4,9,10). Los niveles séricos se correlacionan estrechamente con la histología de la mucosa y proporcionan un indicador real de cumplimiento dietético (17).En la fi gura 1 podemos ver un posible algoritmo diagnóstico de cribado serológico:

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de EC (4, 14)

Manifestaciones típicasDiarrea clínica, malaabsorción, linfoma intestinal

Manifestaciones atípicasAnemia ferropénica, osteoporosis, hipertransaminasemia, défi cir de IgA, aftosis recurrente

Enfermedades asociadasDermatitis herpetiforme, diabetes tipo I, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Addison

Grupos de riesgoFamiliares

Cribado serológico: tIG -A, AGA*+IgA

tIG -A: +IgA: +/- tIG -A: -IgA: - tIG -A: -IgA: +

tIG -G

tIG -G: -

tIG -G: +

Sospecha clínica elevada

Biopsia intestinal

Biopsia intestinal: +

Iniciar dieta sin gluten

* En niños menores de 2 años


23

Marcadores genéticos. Cuando los test serológicos no son concluyentes, los mar-cadores genéticos pueden ayudar al diagnóstico de EC. Más de 95% de los enfermos celíacos son portadores del alelo HLA-DQ2 y casi todos los restantes son DQ8, com-parado con el 40% de la población general (9). Por lo tanto la determinación de HLA para DQ2 y DQ8 es sensible pero poco específi co y de escasa utilidad en la selección de pacientes candidatos a biopsia intestinal. Por el contrario es útil para excluir la EC en pacientes con riesgo o sospecha de EC, presentando un valor predictivo nega-tivo próximo al 100%. En ciertas ocasiones el diagnóstico histológico de la enferme-dad es difícil, y en estos casos, la determinación de los alelos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 tendría especial valor (4).Biopsia. De acuerdo con los criterios de consenso del National Institute of Health de 2004, el diagnóstico de EC, sospechado por clínica y serología, debe ser confi rmado mediante el estudio histológico de biopsias de duodeno o yeyuno (9). Como la sero-logía no es constantemente positiva, puede realizarse obtención de la biopsia para histología también en situación en las que la sospecha clínica es muy alta, incluso con serología negativa.Los criterios para el diagnóstico de la EC, revisados en Budapest en 1990, sólo acon-sejan una segunda biopsia intestinal de control de normalidad, después de una dieta libre de gluten (DLG) en aquellos casos en que el paciente estuviera asintomático cuando se realizó la primera biopsia intestinal, o en caso de que la respuesta clí-nica a la supresión de gluten de la dieta haya sido dudosa y cuando el diagnóstico de sospecha se haya realizado antes de los dos años de edad. También en aquellos pacientes a los que se retiró el gluten de la dieta sin biopsia intestinal previa. No se deben realizar antes de los 6 años de edad ni sin haber transcurrido al menos 2 años desde la instauración de la DLG.Tratamiento. Actualmente, el único tratamiento efi caz de la EC es una DLG duran-te toda la vida, que minimiza las posibles complicaciones posteriores (infertilidad, osteoporosis, enfermedades autoinmunes) y el incremento de la mortalidad por lin-foma. Las complicaciones de la EC tienen un elevado impacto individual, así como un elevado coste socio-sanitario. Sin embargo, la mayoría de estas complicaciones son reversibles en sus fases precoces, al instaurar una dieta exenta de gluten. Si la adherencia es correcta, mejoran rápidamente los síntomas clínicos, se normalizan las concentraciones de anticuerpos y fi nalmente se recupera la lesión intestinal (18). La respuesta clínica e histológica al instaurar una DLG es variable, pero en general los síntomas mejoran a las 2 semanas en el 70% de los pacientes, se produce nor-malización serológica entre los 6 y los 12 meses y la recuperación de las lesiones histológicas a los 6 meses. El hecho de que un celíaco pueda consumir gluten de forma inadvertida obliga a que en su seguimiento se incluya alguna medida del cumplimiento dietético. Dado que la tendencia actual en la práctica clínica es disminuir el número de procedimientos invasivos, algunos autores sugieren que la normalización de la concentración de tTG-A tras DLG puede ser un buen marcador indirecto útil en la monitorización de la dieta, especialmente en población infantil (19). Sin embargo, no sustituye la necesi-dad de realizar biopsia en los casos con mala respuesta clínica, o en la sospecha de transgresiones dietéticas a pesar de que su concentración sea normal.

24

4. Bibliografía1. Da Silva PC, del Vigna P, Naval MA, Adilson A, Trindade AM, Trevilatto PC et al.

Oral manifestationes of celiac disease. A case report and review of the literature. Med Oral Patol cir bucal. 2008;13(9):E559-62.

2. Rewers M. Epidemiology of celiac disease: What are de prevalence, incidence, and progression of celiac disease?. Gastroenterology. 2005;128:S47-S51.

3. Riestra S, fernández E, Rodrigo L, García S, Ocio G. Prevalence of Coeliac disease in the general population of northern Spain. Strategies of serologic screening. Scand J Gastroenterol. 2000;35:398-402.

4. Casellas i Jordà F. Enfermedad celíaca. Med Clin (Barc).2006;126(4):137-425. Westerberg D, Gill JM, Dave B, Diprinzio MJ, Quisel A and Foy A. New strategies

for diagnosis and management of celiac disease. JAOA. 2006;116(3):145-51.6. Green P. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease

in the adult population. Gastroenterology. 2005;128:S74-S78.7. Heredia C, Castro F, Palma J. Enfermedad celíaca del adulto. Rev Méd Chile.

2007;135:1186-1194.8. Presutti RJ, Cangemi JR, Cassidy HD, Do AH. Celiac disease 2007; 76: 1795-

802.9. NIH Consensus development conference on celiac disease. National Institutes of

Health Consensus Development Conference Statement; June 28-30, 2004. 10. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S et al. Guideline

for the diagnosis and treatment of celiac disease en children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, hepatology and Nutrition. JPediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40:1-19.

11. Kumar V, Jarzabek-Chorzelska M, Sulej J, Karnewska K, Farell T, Jablonska S. Celiac disease and immunoglobulin A defi ciency: how effective are the serologi-cal methods of diagnosis? Clin Diagn Lab Immunol. 2002;9:1295-1300.

12. AGA Institute. AGA Institute Medical Position Statement on the diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology. 2006;131(6):1977-80.

13. Herrera MJ, Hermosos MA, Quera R. Enfermedad celíaca y su patogenia. Rev Med Chile 2009;137:1617-26.

14. Westerberg D, Gill JM, Dave B, Diprinzio MJ, Quisel A and Foy A. New strategies for diagnosis and management of celiac disease. JAOA. 2006;116(3):145-51.

15. Rostom A, Dubé C, Cranney A et al. The diagnostic accuracy of serologic test for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology. 2005;128:S38-S46.

16. Van Meensel B, Hiele M, Hoffman I et al. Diagnostic accuracy of ten second-generaton (human) tissue transglutaminase antibody assays in celiac disease. Clin Chem. 2004;50:2125-21-35.

17. Collin P, Kaukinen K, Vogelsang H et al. Antiendomysial and antihuman recom-binant tissue transglutaminase antibodies en the diagnosis of celiac disease: a biopsy-proven European multicentre estudy. Eur J gastroenterol Hepatol. 2005;17:85-91.


25

18. Llorente MJ, Fernández MJ, Sebastián M, Villanueva S, Criado L, Aguirregoicoa E. Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluación de la dieta sin gluten en pacientes celiacos. Evolución de la hipertransaminasemia y ferropenia. Rev Lab Clin. 2008;1(3):94-9.

19. Lee SK, Lo W, Memeo L. Duodenal Histology in patients with celiac disease after treatment with a gluten free diet. Gastrointest Endosc. 2003;57:187.

26

CASO 2

ENFERMEDAD DE WILSON EN PACIENTE CON FRACASO

HEPÁTICO AGUDO.María de la A. Rey-Múgica; Sandra L. Valencia-Castillo; Mª del Rosario Caro-Narros;

Victoria Villalta-Robles.Complejo Asistencial de Segovia.

1. IntroducciónLa enfermedad de Wilson es consecuencia de un trastorno del metabolismo de cobre (Cu) caracterizado por la acumulación de Cu en los tejidos. Tiene variadas formas de presentación, pudiendo incluso ser asintomática en sus inicios, por lo que su diag-nóstico es en algunas ocasiones complejo. El comienzo temprano del tratamiento permite la reversión completa de la sintomatología en muchos casos. El diagnóstico precoz es crítico en la presentación con fracaso hepático agudo, siendo su pronós-tico fatal si no se instaura de forma inmediata el tratamiento, que en muchos casos es el transplante hepático(1,2).


Motivo de consulta: dolor abdominal y coloración amarillenta de la piel.Antecedentes personales y familiares: sin interés. Niega consumo de alcohol, dro-gas o medicamentos.Historia actual: mujer de 26 años, de origen polaco (reside en España desde hace 2 años). No ha realizado viajes recientes al extranjero. Refi ere dolor abdominal inter-mitente y orinas oscuras desde hace 2 semanas. En los últimos días observa colo-ración amarillenta de la piel. Acude a su médico de familia, que la remite al Servicio de Urgencias por anemia e ictericia. Exploración física:Temperatura: 38 ºC, pulso: 84 latidos por minuto, tensión arterial:110/75Palidez con tinte ictérico de piel y mucosas. Auscultación cardíaca y pulmonar sin hallazgos patológicos. Abdomen no doloroso a la palpación, no visceromegalias. No adenopatías. No signos meníngeos ni focalidad neurológica. No edemas. Explora-ción ginecológica normal.Exploración complementaria:- Análisis de sangre:


27

• Hemograma: hemoglobina: 6.6 g/dL (12-17), hematocrito: 20.7 % (36-50), VCM: 114 fL (80-100), leucocitos: 15.42*103/µL (4.5-11.5) con fórmula óptica normal, plaquetas: 111*103/µL (140-400). Morfología: en serie roja anisocitosis con dia-nocitos, policromatófi los y acantocitos, algún esferocito y esquistocitos; en se-rie blanca neutrófi los con tendencia a la hipersegmentación nuclear; no agre-gados plaquetarios. Reticulocitos: 45 0/00.

• Coagulación: actividad de protrombina: 28% (70-120), INR: 2.66, TTPA: 47.1 s (28-40), fi brinógeno: 146 mg/dL (180-400), dímeros D: 4.9 µg/mL (0-1).

• Bioquímica: glucosa: 91 mg/dL (75-110), creatinina: 1.3 mg/dL (0.5-1), ácido úrico: 1.9 mg/dL (2.4-5.7), colesterol: 91 mg/dL (60-200), GOT: 88 U/L (10-32), GPT: 21 U/L (10-31), GGT: 75 U/L (7-36), albúmina: 2.3 g/dL (3.5-5.5), bilirrubi-na total: 14.3 mg/L (0.3-1.1), bilirrubina directa: 7.8 mg/L, LDH: 740 U/L (240-480), fosfatasa alcalina: 15 U/L (35-104), calcio: 7.2 mg/dL (8.5-10.4), sodio: 132 mmol/L (135-145), potasio: 3.7 mmol/L (3.5-5), hierro: 109 µg/dL (37-145), fe-rritina: 1715 ng/mL (15-150), transferrina: 89 mg/dL (200-360), saturación de transferrina: 98.8 % (25-45), capacidad de fi jación del hierro: 110.4 µg/dL (248-446).

• Prueba de embarazo negativa.- Ecografía ginecológica: útero y anejos normales.- Ecografía abdominal: hígado, vesícula y vías biliares sin alteraciones. Se descarta ictericia de causa obstructiva.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía? - Anemia hemolítica: anemia microangiopática secundaria a coagulación intravas-

cular diseminada (CID), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), anemia he-molítica de origen autoinmune.

- Fracaso hepático agudo por: hepatitis infecciosa, hepatitis autoinmune asociada a anemia hemolítica autoinmune, causa metabólica, inducido por drogas o tóxi-cos o por el síndrome HELLP (hemólisis con elevación de enzimas hepáticas y recuento bajo de plaquetas) asociado al embarazo.

El fracaso hepático inducido por drogas o tóxicos se descarta por no existir eviden-cias clínicas de la ingestión y por anamnesis, y el producido por embarazo se des-carta por test de embarazo negativo y examen ginecológico y ecografía normales.

2.4. Informe de laboratorio- Crioaglutininas: negativas- Coombs directo: negativo- Haptoglobina: inapreciable- Inmunohematología para HPN: CD 55, CD 59: positivos (se descarta) - Test de Ham para HPN: negativo (se descarta)- Hemocultivos: negativos- Factores de coagulación: II 32%, V 31% ,VII 19%, VIII 200%

28

- Antitrombina III (cromogénico): 25% - Serología infecciosa: hepatitis C y B y VIH negativos- Anticuerpos antinucleares (IFI): patrón moteado, título 1/80- ENAs: Anti RNP, anti Sm, anti SSA y anti SSB negativos- Ceruloplasmina: 13.6 mg/dL (22-58)- Cu en suero: 87 µg/dL (80-155)- Cu en orina 24 h: 3.080 µg/24horas (hasta 60 µg/24horas)- Estudio genético para hemocromatosis: negativo para mutaciones C282Y, H63D, S65C

2.2. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante un cuadro de anemia hemolítica, Coombs directo negativo y fracaso hepático, junto con los valores bajos de ceruloplasmina, Cu en suero y orina elevados, eleva-ción de enzimas hepáticas y cociente fosfatasa alcalina/bilirrubina menor de 2, se hizo el diagnóstico de sospecha de enfermedad de Wilson, y se solicitó:- Exploración oftalmológica: no se detecta anillo de Kaiser-Flescher- Cu en tejido hepático: 560 µg/g peso seco (10-43 µg/g; niveles mayores de 250

µg/g peso seco son compatibles con enfermedad de Wilson).- Biopsia hepática: cilindro hepático con cambios de hepatitis crónica con actividad

necroinfl amatoria moderada (extensa hepatitis de interfase con actividad lobu-lillar y daño hepatocelular severo). Formación de septos fi brosos porta-porta y porta-centrales, con distorsión focal de la arquitectura, sin obvia cirrosis. Depósi-tos focales de Cu.

2.6.¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Enfermedad de Wilson.

3. Discusión: Revisión actual del temaLa enfermedad de Wilson o degeneración hepatolenticular, es un trastorno del me-tabolismo del Cu que se hereda de forma autosómica recesiva, cuya incidencia es de 1 por cada 30.000 habitantes. Se debe a una mutación en el gen de la ATPasa tipo P (ATP7B) implicada en el transporte del Cu que provoca su acumulación en tejidos, principalmente en hígado, cerebro y córnea(3,4). Puesto que ninguna prueba permite excluir o diagnosticar la enfermedad de Wilson con absoluta seguridad, la American Association for the Study of Liver Diseases publicó una guía práctica para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, en la que encontramos una serie de recomendaciones de gran utilidad en el manejo de la enfermedad (5,6):• La enfermedad de Wilson debe sospecharse en pacientes en edades entre 3 y 55

años con alteraciones hepáticas de causa desconocida.• Se debe descartar en pacientes con enfermedad hepática inexplicable asociada a

desordenes neurológicos o neuropsiquiátricos. • Debe realizarse examen oftalmológico para descartar la presencia de anillo de

Kayser-Fleischer en todo paciente sospechoso aunque su ausencia no excluye el diagnostico.


29

• Niveles muy bajos de ceruloplasmina en suero (menos de 5 mg/dL) deben ser considerados como altamente sugestivos.

• Deben medirse los niveles de Cu en orina de 24 horas. Valores superiores a 60 µg/24 h son indicativos de enfermedad de Wilson.

• Niveles de Cu en tejido hepático superiores a 250 µg/g peso seco son compatibles con esta enfermedad.

• El estudio genético se debe realizar en pacientes con diagnostico difícil.• Deben investigarse los pacientes con hepatitis autoinmune atípica, con pobre res-

puesta a tratamiento con corticoides y aquellos con hallazgos patológicos de es-teatosis hepática no alcohólica.

• Debe sospecharse en todo paciente con fracaso hepático agudo asociado a ane-mia hemolítica con Coombs negativo, elevación moderada de enzimas hepáticas en suero, niveles bajos de fosfatasa alcalina y cociente fosfatasa alcalina/bilirru-bina menor de 2.

• Los familiares de primer grado deben ser estudiados para descartar la enfermedad.• El tratamiento inicial para pacientes asintomáticos debe incluir agentes quelan-

tes del Cu (D penicilamina ó trientine).• El tratamiento es de por vida y no debe suspenderse a menos que esté indicado el

trasplante hepático.• Los pacientes con fracaso hepático agudo deben ser tratados con trasplante he-

pático de forma inmediata.En la fi gura 1 se muestra un algoritmo diagnóstico de enfermedad de Wilson en enfermedad hepática inexplicable (2).

Figura 1: Algoritmo diagnóstico de enfermedad de Wilson en enfermedad hepática inexplicada

Enfermedad hepática inexplicada

Ceruloplasmina; Cu en orina 24 h, examen oftalmológico

Anillo KF presenteCPN< 20 mg/dLCu o 24h> 40 µg

Anillo KF presenteCPN≥ 20 mg/dLCu o 24h> 40 µg

Anillo KF ausenteCPN< 20 mg/dLCu o 24h≤ 40 µg

Anillo KF ausenteCPN< 20 mg/dLCu o 24h> 40 µg

Biopsia hepática para histología y

cuantifi cación de Cu

Biopsia hepática para histología

Biopsia hepática para cuantifi cación

de Cu

>250 µg/gpeso seco

≤250 µg/gpeso seco

<50 µg/gpeso seco

50-250 µg/gpeso seco

>250 µg/gpeso seco

Otro diagnóstico

Test moleculares

Diagnóstico de Enfermedad de

Wilson

Anillo KF: anillo de Kayser-Fleischer, CNP: ceruloplasmina; Cu: cobre

30

4. Bibliografía1. Aftab A, Walker A.P, Ashkan K, Dooley J. S, Schilsky M. Wilson’s disease. Lancet

2007; 369:397-408. 2. Das SK, Ray K. Wilson’s disease: an update. Nature Clinical Practice Neurology.

2006;2 (9):482-93. 3. Mao Martín L, del Río Ibañez R, Muñoz M.C, Calvo Manuel E.M. Otras enferme-

dades metabólicas. Enfermedad de Wilson. Enfermedades de los lisosomas. Medicine.2008;10(19):1263-71.

4. Solís-Muñoz P, Solís-Herruzo J.A. Enfermedad de Wilson. Una enfermedad rara pero presente. Rev Esp Enferm Dig. 2008;100:447-455.

5. Roberts EA, Schilsky ML. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology 2003;37:1475.

6. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson Disease: an update. Hepatology. 2008;47:2089-111.


31

CASO 3

FALLO HEPÁTICO FULMINANTE EN VARÓN JOVEN

Nagore Garín Fernández (1); Aitor Delmiro Magdalena (2); Carlamarina Rodriguez Pereira (3); Iván Bernardo González (4).

(1).- Hospital Universitario de Getafe, Madrid. (2).- Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid. (3).- Gerencia de Área de Puertollano, Ciudad Real. (4).- Hospital Nacional de

Parapléjicos, Toledo.

1. IntroducciónEl fallo hepático fulminante (FHF) es un síndrome clínico cuyas características son un deterioro severo y agudo de la función hepática asociado a encefalopatía en pa-cientes sin evidencia de existencia previa de enfermedad hepática. Cuando el dete-rioro en la coagulación se acompaña de encefalopatía en las dos semanas siguientes al inicio de la ictericia, se habla de hepatitis fulminante, empleándose el término de hepatitis subfulminante para los casos donde la encefalopatía comienza entre las dos y las doce semanas del inicio de la ictericia. Otros autores propugnan una sub-clasifi cación del FHF en función del intervalo de tiempo entre el inicio de la ictericia y el desarrollo de la encefalopatía, considerándolo FHF hiperagudo si la encefalopatía se inicia en los primeros siete días del comienzo de la ictericia. Esta subclasifi cación permite una mejor valoración de los candidatos adecuados para trasplante hepático (1). El FHF se produce como resultado de una destrucción masiva del parénqui-ma hepático, que puede tener lugar por mecanismos diversos (inmunológicos o por daño directo del hepatocito) (2). La importancia clínica de este síndrome radica en su elevada mortalidad a corto plazo (dos tercios de los pacientes puede llegar a fa-llecer). Sin embargo, a diferencia de los pacientes con hepatopatías crónicas, en el FHF, si cesa la necrosis hepatocitaria, se inicia la regeneración de los hepatocitos siendo el cuadro potencialmente reversible. En el 15-20% de los casos de FHF se desconoce su causa.


Varón de 19 años estudiante con antecedentes de depresión, no fumador, no alér-gico, sin viajes recientes, intervenciones quirúrgicas previas ni transfusiones. Sin antecedentes familiares de interés. Ingresa de urgencia por malestar general, as-tenia y debilidad muscular, nauseas, dolor abdominal e ictericia en la última se-mana. Presenta ictericia en piel y mucosas. No xantomas, xantelasmas ni anillos de Kayser-Fleischer. Edema en miembros inferiores. Se aprecia olor dulzón en el aliento. Auscultación cardíaca: normal. En la ecografía abdominal se observa es-

32

plenomegalia y disminución del tamaño hepático. En la analítica se obtienen los resultados de la tabla 1.

Tabla 1. Resultados de la analítica inicial.

Determinación Concentración Intervalo de referenciaGlucosa 73 mg/dL 80-110Creatinina 1,1 mg/dL 0,7-1,3Sodio 136 mEq/L 135-145Potasio 5,8 mEq/L 3,5-5,0Cloro 105 mEq/L 98-107Calcio 8,9 mg/dL 8,4-10,5Proteínas 4,5 g/dL 6,3-8,0Bilirrubina Total 16,9 mg/dL 0,2-1,0AST (GOT) 296 UI/L 5-40ALT (GPT) 76 UI/L 5-40LDH 625 UI/L 230-460Hemoglobina 9,1 g/dL 12-16VCM 85fL 80-100Hematocrito 25% 36-46Plaquetas 97.000/µL 250.000-450.000Actividad protrombina 33% 70-100Amonio 86 mmol/L <50Lactato 3,5 mmol/L 0,6-1,8Gasometría arterial:pHpCO2HCO3-Saturación O2

7,3030 mmHg

15 mmol/L93%

7,35-7,4535-4522-2695-99

2.2. Diagnóstico diferencialLa etiología del FHF es diversa; las hepatitis víricas son responsables de la mayor parte de los casos, seguidas por las hepatitis tóxicas y las relacionadas con la toma de fármacos. Se han descrito casos de FHF tras ingesta de disolventes industriales como el tetracloruro de carbono o la inhalación de tricloroetileno (componente de disolventes) así como a consecuencia del consumo de alimentos con afl atoxina. El paciente no refi ere consumo de alcohol ni haber tomado tuberculostáticos u otros medicamentos, hierbas medicinales o setas recientemente (la ingesta de unos 50 gramos de setas del género Amanita puede resultar mortal). Deberían descartarse también el origen autoinmune, esteatosis hepática, infi ltración neoplásica masiva del hígado y patologías metabólicas como la enfermedad de Wilson, galactosemia, tirosinemia e intolerancia hereditaria a la fructosa.

2.3. Pruebas complementariasPruebas serológicas negativas: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, VHC, VIH, citomegalo-virus, Epstein-Barr, herpes. La cuantifi cación de valpróico, fenitoína y acetaminofe-no permitió descartar estas intoxicaciones (dosis superiores a 6 gramos de aceta-


33

minofeno están relacionadas con toxicidad y superiores a 12 gramos con toxicidad hepática letal). Pese al lactato elevado, el paciente tiene una acidosis metabólica sin elevación del anión GAP debido a la hipoalbuminemia. A la vista de este dato no se sospecha la presencia de ácidos exógenos, y se cuantifi can niveles de salicilatos y etanol, ambos con resultado negativo. Los antidepresivos están también asociados al FHF, y su determinación en orina tuvo resultado negativo. Se analizaron otros tóxicos en orina, todos con resultado negativo. Se descarta también obstrucción de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) o tumores hepáticos. Mediante inmunofl uorescencia indirecta se estudia la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófi lo (ANCAs), antimúsculo liso (ASMA), antimitocondrias (AMA) y antimicrosomales de hígado y riñón (LKM), todos con re-sultado negativo. En la tabla 2 están refl ejados los resultados de otras pruebas com-plementarias.

Tabla 2. Resultados de pruebas complementarias.

Determinación Concentración Intervalo de referenciaAnión GAP 16 8-16Albúmina 2,0 g/dL 3,2-5,5Colesterol 97 mg/dL 150-200Fosfatasa alcalina 39 UI/L 98-104GGT 142 UI/L 3-40Haptoglobina 11 mg/dL 27-139Reticulocitos corregido por hematocrito 6% 0,5-1,5

Ceruloplasmina 22 mg/dL 20-60Cobre total sérico 294 µg/dL 70-140Cobre en orina 24h 2447 µg/24h 15-60

2.4. Informe del laboratorioPaciente con fallo hepático. Descartada la etiología infecciosa, tóxica o autoinmune de la hepatopatía. Se considera, a la vista de la elevada excreción de cobre en orina, la existencia de enfermedad de Wilson con anemia hemolítica asociada.

2.5. Diagnóstico defi nitivo Fallo hepático fulminante por enfermedad de Wilson.

3. Discusión: Revisión actual del temaLa enfermedad de Wilson es un desorden genético del metabolismo del cobre de herencia autosómica recesiva (OMIM 277900) que presenta una prevalencia de 1/30.000-100.000 individuos, y se caracteriza fundamentalmente por daños hepático y neurológico. Fue descrita por primera vez en 1912 por Kinnier Wilson, quien incluyó en su descripción la sintomatología psiquiátrica como un componente fundamental del cuadro clínico. Está causada por mutaciones en el gen ATP7B que es expresado

34

en hígado y riñón. Dicho gen situado en el locus 13q14.3-q21-1 codifi ca una proteína transmembrana ATPasa dependiente de cobre que participa en el transporte de éste hacia el compartimento trans del aparato de Golgi para su posterior incorporación en la proteína sérica ceruloplasmina o para la excreción del cobre excedente me-diante la bilis (3) La mutación más frecuentemente hallada en el gen de la ATPasa en pacientes europeos es la H1069Q. En población española, en cambio, la mutación M645R es la más común. Una función defectuosa de esta ATPasa ocasiona una acu-mulación hepática de cobre que acaba causando la sintomatología hepática aguda o crónica y neurológica típica de la enfermedad. Los síntomas suelen aparecer entre la segunda y la tercera década de vida, aunque se han constatado también casos de debut tardío (4). La enfermedad suele ser progresiva y en algunos casos ocasiona fallo hepático ful-minante. Cuando las células hepáticas están severamente dañadas, se lisan libe-rando al exterior elevadas concentraciones de cobre acumulado, pudiendo éste ge-nerar una anemia hemolítica. La hepatitis fulminante secundaria a una enfermedad de Wilson es invariablemente fatal si el paciente no es sometido a un trasplante hepático, por lo que es esencial realizar un diagnóstico rápido de la enfermedad (5). Al ser un caso de insufi ciencia hepática grave en ausencia de hepatopatía previa, el paciente será incluido en Urgencia 0, que implica prioridad nacional en caso de dis-ponibilidad de un órgano procedente de un donante cadáver. Para otros pacientes en lista de espera se utilizan otros criterios, siendo el más extendido el MELD (Model for End-stage Liver Disease) (6), que es un modelo matemático de predicción de la supervivencia de una persona con enfermedad hepática basado en valores de labo-ratorio rutinarios (bilirrubina, INR y creatinina). Los criterios diagnósticos de la enfermedad de Wilson son: niveles de ceruloplasmi-na sérica reducidos, excreción urinaria de cobre muy aumentada, concentración de cobre total sérico baja, concentración de cobre en tejido hepático alta y la presencia del anillo de Kayser-Fleischer (anillo coloreado en la córnea por depósitos de cobre en la membrana de Descemet), aunque su aplicabilidad y capacidad diagnóstica en pacientes con fallo hepático agudo es menor que en los pacientes con perfi l crónico (7,8). Según estudios recientemente publicados (9,10), cuyo objetivo ha sido identifi -car el mejor método diagnóstico disponible en pacientes con enfermedad de Wilson y fallo hepático agudo, la capacidad diagnóstica de la determinación de ceruloplas-mina sérica (<20 mg/dL) es muy pobre debido a su gran variabilidad (sensibilidad de 21-56% y especifi cidad del 63-84%, según el método de detección empleado). Una concentración de cobre sérico superior a 200 µg/dL mostró una mayor especifi cidad, pero su sensibilidad fue relativamente baja (75%), ya que también se encontraba elevado en otras causas de fallo hepático agudo. Sin embargo, la relación fosfatasa alcalina/bilirrubina sérica menor de 4 mostró una excelente sensibilidad y especifi -cidad (94% y 96%, respectivamente), al igual que la relación AST/ALT superior a 2,2. La combinación de ambos parámetros proporciona una sensibilidad y especifi cidad superiores al 90% para el diagnóstico de enfermedad de Wilson. Estos estudios con-cluyen que las pruebas diagnósticas convencionales que evalúan el metabolismo del cobre (ceruloplasmina y cobre séricos) no son adecuados en pacientes con una hepatitis grave o fulminante debida a una enfermedad de Wilson, por lo que re-comiendan que dicho diagnóstico se establezca en base a pruebas más sencillas como los niveles séricos de fosfatasa alcalina, bilirrubina, AST y ALT. El uso de estos


35

criterios analíticos simples basados en datos clínicos característicos de la enferme-dad (importante hiperbilirrubinemia, niveles bajos de fosfatasa alcalina y discreta hipertransaminasemia secundaria a la hepatopatía crónica subyacente), permiten establecer con mayor rapidez el diagnóstico de sospecha de esta enfermedad.Por otro lado, en lo que atañe a las formas de presentación neurológica (40% del total de casos), en las que la sintomatología psiquiátrica suele aparecer de forma temprana, se han descrito dos formas clínicas: la distónica, aguda y rápida, típica de la adolescencia y caracterizada por rigidez, espasticidad, temblor, disartria y dis-fagia, y otra llamada subesclerótica, de aparición en la tercera o cuarta década de la vida y en la que el temblor en hombros y muñecas es el síntoma predominante. En general, la sintomatología psiquiátrica suele concurrir más con la presentación neurológica que con la hepática, a excepción de la sintomatología depresiva, ob-servada en el 20-30% de los pacientes con enfermedad de Wilson, que estaría más relacionada con la forma de presentación hepática. Aunque se reconoce que los pro-blemas psiquiátricos son una parte signifi cativa del cuadro clínico, estimándose que el 51% de los pacientes desarrollarían algún tipo de alteración psicopatológica a lo largo de la enfermedad (11), su presencia en el debut de la enfermedad no ha sido sistemáticamente examinada. Algunos autores piensan que este porcentaje podría estar infraestimado, ya que los datos suelen obtenerse de los informes médicos en los que la historia psiquiátrica tiende a descuidarse (12). Se ha identifi cado un perfi l de síntomas dividido en cuatro categorías, ordenadas según la frecuencia de presentación: cambios de la personalidad y del comportamiento, trastornos afecti-vos, deterioro cognitivo y cuadros esquizofreniformes. Los cambios en la persona-lidad (irritabilidad, labilidad emocional, descenso de la capacidad para controlar la ira), normalmente son informados por familiares. En muchos casos estos cambios aparecen semanas o meses antes de que se identifi quen otros síntomas de la enfer-medad. Clásicamente, los pacientes que padecen la enfermedad de Wilson han sido erróneamente diagnosticados de trastornos de personalidad, neurosis, depresión o esquizofrenia, y han recibido psicoterapia o han sido tratados con antipsicóticos o in-cluso terapia electroconvulsiva mostrando un empeoramiento de las manifestacio-nes clínicas. Esto es particularmente trágico porque la enfermedad es tratable y un resultado favorable depende de un diagnóstico precoz. Desgraciadamente se estima que la mitad de los pacientes con esta enfermedad mueren sin diagnóstico. La enfermedad de Wilson debe sospecharse en cualquier paciente menor de 40 años con sintomatología neurológica, alteraciones hepáticas, elevaciones anorma-les de las transaminasas y/o síntomas psiquiátricos bizarros con nula respuesta al tratamiento. Su confi rmación mediante estudio molecular debe realizarse tras ob-tener un consentimiento informado del paciente y junto a un consejo genético previo y posterior al test. El tratamiento se basa en la reducción de los niveles de cobre del paciente mediante el uso de quelantes de cobre (D-penicilamina o trientina) que favorecen la excreción del mismo, y/o de zinc que reduce la absorción de cobre. Se están llevando a cabo estudios de terapia génica en modelos murinos con enfermedad de Wilson, aunque será necesario un largo camino antes de emplearla con seguridad en humanos.

36

4. Bibliografía1. O’Grady JG, Williams R. Classifi cation of acute liver failure. Lancet. 1993 Sep

18;342 (8873):743. 2. Polson J, Lee WM. The management of acute liver failure. Hepatology 2005

May;41(5):1179-97.3. Ala A, Walker AP, Ashkan K, et al. Wilson´s disease. Lancet. 2007 Feb 3;369

(9559):397-408. 4. Ferenci P. Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with

Wilson disease: impact on genetic testing. Hum Genet (2006) 120:151–9.5. Murray KF, Carithers RL Jr. Practice guidelines: evaluation of the patient for liver

transplantation. Hepatology 2005 Jun;41(6):1407-32.6. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M et al. A model to predict survival in pa-

tients with end-stage liver disease. Hepatology 2001 Feb;33(2):464-70.7. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis ant treatment of Wilson Disease: an update.

Hepatology 2008;47:2089-111.8. Roberts EA, Schilsky ML; A practice guideline on Wilson disease. Hepatology.

2003 Jun; 37(6):1475-92. 9. Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson disease in acute liv-

er failure: a comparison of currently available diagnostic tests. Hepatology 2008; 48:1167-74.

10. O’Brien A, Williams R. Rapid diagnosis of Wilson disease in acute liver failure: no more waiting for the ceruloplasmin level? Hepatology 2008; 48:1030-2.

11. Dening TR, Berrios GE. Wilson´s Disease: a prospective study of psichopatology in 31 cases. British Journal of Psychiatry 1989; 155:206-13.

12. Akil M, Schwartz JA, Dutchak D, et al. The Psychiatric Presentations of Wilson´s Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991; 3:377-82.


37

CASO 4

HIPOCALCEMIA E HIPOMAGNESEMIA SECUNDARIAS A MALABSORCIÓN

POR INTESTINO CORTO Yurena Naranjo Santana; Adexe Fulgencio González; Mª del Pino Afonso Medina;

Casimira Domínguez Cabrera. Hospital Universitario de G. Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de G. Canaria

1. IntroducciónEl ión calcio tiene una participación decisiva en la función celular normal y regula diversos fenómenos fi siológicos, como el envío de señales neuromusculares, la con-tractilidad del corazón, la secreción de hormonas y la coagulación de la sangre. Por tal razón, las concentraciones extracelulares de dicho mineral se conservan dentro de límites precisos por medio de mecanismos de retroalimentación en que partici-pa la hormona paratiroidea (PTH) y la 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2 vitamina D], metabolito activo de dicha vitamina. Estos mecanismos son controlados por señales integradoras, que van de las glándulas paratiroides a riñones, intestino y hueso. (1) El calcio se absorbe por dos métodos principales: un sistema de transporte saturable ac-tivo, que ocurre en duodeno y yeyuno proximal controlado por la acción de la vitamina D o 1,25(OH)2 vitamina D, y un segundo mecanismo de transporte pasivo, no saturable e independiente de la vitamina D, que ocurre a lo largo de todo el intestino.El magnesio es el principal catión divalente intracelular. Sus concentraciones extra-celulares normales, al igual que las de calcio, son decisivas para la actividad neu-romuscular normal. El magnesio intracelular forma un complejo crucial con el ATP y es un cofactor importante para una amplia gama de enzimas, transportadores y ácidos nucleicos necesarios para el funcionamiento, la replicación y el metabolis-mo energético normales de las células. El contenido de magnesio de los alimentos normalmente fl uctúa entre 140 y 360 mg/día, de los que se absorben 30 a 40% prin-cipalmente en el yeyuno e íleon. La efi ciencia del intestino para absorber magnesio es estimulada por la 1,25(OH)2 vitamina D y puede llegar hasta un 70% durante la privación de este elemento. (2)


Mujer de 50 años que en analítica de control rutinario presenta una hipocalcemia se-vera de 4,08 mg/dL (valores de referencia: 8.2-10.5). En vista de este resultado, des-de el laboratorio se añaden los estudios de magnesio y de PTH y se pone en marcha el informe y la comunicación urgente de valores críticos al médico solicitante, que

38

constata que la paciente no presentaba sintomatología alguna y la remite al servicio de Medicina Interna de nuestro hospital para estudio. Antecedentes personales: obesidad mórbida, diabetes mellitus tipo 2 controlada con dieta, hipertensión arterial, síndrome de apnea obstructiva del sueño en tra-tamiento con BI-PAP domiciliaria, ferropenia sin anemia, ulcus péptico y síndrome ansioso-depresivo con trastorno fóbico. Entre los antecedentes quirúrgicos refi ere intervención por hernia umbilical estrangulada, por lo que se realizó resección in-testinal de íleon distal el 10 de junio de 2009, presentando múltiples complicaciones post-operatorias (estancia prolongada en la Unidad de Reanimación por insufi cien-cia respiratoria, candidemia, úlceras sacras, infección del tercio distal de la herida quirúrgica), encamada desde entonces y con sondaje vesical permanente con infec-ciones de repetición del tracto urinario. Rehabilitación locomotora y respiratoria.Enfermedad actual: persiste con diarrea crónica tras resección intestinal con ca-racterísticas de malabsorción (diarreas de aspecto graso). Estudio inmunológico en heces negativo. Al realizar historia clínica no refi ere otra síntomatología, excepto a veces parestesias leves transitorias en la mano derecha; niega presentar tetania. Prefi ere no ser ingresada por lo que se decide tratarla de su défi cit malabsortivo en régimen ambulatorio con un estrecho seguimiento desde la Unidad de Hospital de Día de Medicina Interna.Exploración física: refi ere haber perdido unos 40 kg de peso (ahora imposible pe-sarla). Tensión arterial 97/77, frecuencia cardiaca 100 latidos por minuto, normo-coloreada, eupneica, normohidratada y bien perfundida, colaboradora. No presenta adenopatías. Auscultación cardiaca y pulmonar sin hallazgos. Abdomen blando y depresible no doloroso. No edemas. Signos distales de estrés venoso. Pulsos pedios conservados. No encefalopatía ni focalidad neurológica. Moviliza las cuatro extremi-dades, no eleva los miembros inferiores contra gravedad.Electrocardiograma: ritmo sinusal, frecuencia cardiaca 100 latidos por minuto, in-tervalo P-R 0,20 milisegundos, intervalo Q-T sin alteraciones, ausencia progresión R precordiales y ausencia de voltaje V4 – V6 secundaria a necrosis antigua infero-lateral.

2.3. Informe del laboratorio - Bioquímica general: glucosa: 58 mg/dL (70-110); creatinina: 0.97 mg/dL (0.4-1);

proteína total: 6.10 g/dL (6.4-8.3); fosfatos: 4.90 mg/dL (2.7-4.5); calcio: 4.08 mg/dL (8.2-10.5); magnesio: 0.54 mg/dL (1.58-2.55); colesterol: 91 mg/dL (120-200); colesterol-HDL: 32 mg/dL (40-60); hierro: 61 mg/dL (37-145); transferrina: 87 mg/dL (200-400); capacidad de fi jación del hierro: 110.49 µg/mL (235-515); índice de saturación: 55.21% (20-45); ferritina: 511.40 ng/dL (10-160); ácido fólico: >20 ng/mL (3-20)

- Hormonas: TSH: 1.19 UI/mL (0.35-5); PTH intacta: 113.90 pg/mL (0-68.2)- Hematimetría: hematíes: 3.34 106/uL (3.5-5); hemoglobina: 11.8 g/dL (12-17); he-

matocrito: 33.3% (36-50); VCM: 99.8 fL (80-98); HCM: 35.5 pg (27-33); CHCM: 35.5 g/dL (32-35); neutrófi los: 36.6% (45-75); linfocitos: 56.4% (15-50)


39

2.4. A la vista de la historia clínica. ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?Ante los resultados analíticos y los antecedentes de la paciente, el diagnóstico dife-rencial debe realizarse entre las siguientes entidades patológicas:- Défi cit del aporte de calcio por hipoparatiroidismo - Resistencia ósea a PTH. - Malabsorción. - Raquitismo resistente al défi cit de vitamina D.

2.5. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante la hipocalcemia e hipomagnesemia, con función renal conservada, se sos-pecha un défi cit de absorción, por lo que desde el laboratorio se decide añadir las determinaciones de vitaminas implicadas en su absorción 1,25(OH)2 vitamina D y 25-OH vitamina D, así como las de PTH (hormona que regula sus niveles séricos) y albúmina (principal proteína a la que circulan unidos dichos iones), basándonos en el algoritmo diagnóstico de hipocalcemia propuesto en la fi gura 1.

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de hipocalcemia (4)

Los resultados obtenidos son: 1,25(OH)2 vitamina D: 10 pg/mL (16-56); 25-OH vita-mina D: <4 ng/mL (12-54); albúmina suero: 1700 mg/dL (3500-5200); PTH intacta: 57.40 pg/mL (0-68.2)

Tratar urgente y completar

diagnóstico

Hipocalcemia (Descartar

pseudohipocalcemia)

Tetania y alts ECG(QT largo, T picudas,

bloqueos)

Cirugía cuello Fármacos

Enfermedades graves(pancreatitis, sepsis...)

Historia clínicaP, Mg, PTH

PTH altaP normal o bajo

PTH altaP elevado

PTH normalo baja

Magnesio bajo

Enfermedad hepatobiliar

MalaabsorciónRaquitismoMetástasis

osteoblásticas

Enfermedad renalDestrucción tisularPseudohipoparati-

roidismo

Hipoparatiroidismo Completar diagnóstico y

tratar

SI

NO

40

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a malabsorción por intestino corto (SIC).

3. Discusión: Revisión actual del temaSe evidencia de forma casual en una analítica rutinaria una hipocalcemia severa, que rápidamente es comunicada telefónicamente por el especialista de Análisis Clínicos al médico solicitante, recomendando la necesidad de ser valorada clínicamente de forma urgente, y añadiendo desde el laboratorio pruebas que puedan aclarar el ori-gen del trastorno. Revisando analíticas previas se observa que la hipocalcemia se ha instaurado de forma progresiva, a partir de la intervención quirúrgica con resección de parte del íleon distal.El SIC se caracteriza por un cuadro clínico de graves alteraciones metabólicas y nutricionales, debidas a la pérdida anatómica o funcional de una parte del intestino delgado. La etiología se basa en enfermedades que inducen la pérdida de la función intestinal o de la superfi cie del área de la misma, después de resecciones quirúr-gicas de la zona. La causa más frecuente es el compromiso de los vasos mesenté-ricos, de origen trombótico, embólico o secundario a situaciones de hipoperfusión (shock). Causas menos frecuentes son enteritis actínica por pérdida de superfi cie tras resección, traumatismos abdominales o neoplasias intestinales. La resección intestinal produce cambios en la motilidad y en la absorción digestiva. Se producen hipergastrinemia, hipersecreción gástrica, aumento de la velocidad de vaciado gás-trico y disminución del tiempo de tránsito intestinal. (3) Las principales manifestaciones clínicas y complicaciones del SIC son: diarrea seve-ra, esteatorrea, deshidratación, pérdida de peso (malnutrición energético-proteica), défi cits vitamínicos (vitamina B12, ácido fólico, vitaminas A, D, E y K), disminución de elementos minerales (calcio, magnesio, zinc, cobre, selenio, hierro), colelitiasis y acidosis láctica.El calcio se absorbe de forma activa en el intestino delgado superior, estando favo-recida dicha absorción por el citrato y la vitamina D. Los iones calcio contenidos en sales insolubles de calcio, formados por el ácido oxálico de la dieta o con los ácidos grasos, no pueden absorberse cuando está perturbada la digestión de la grasa. La absorción de vitaminas liposolubles, como la vitamina D, disminuyen sus niveles en caso de alteración de absorción de grasas como en nuestro caso, y como consecuen-cia disminuyen los de calcio. En la sangre el calcio se transporta en combinación con proteínas en un 60% y en estado libre en un 40%.El magnesio de absorbe en el intestino delgado superior (yeyuno), y su absorción está favorecida por las proteínas.La presencia de una alteración o enfermedad ileal terminal produce alteraciones en la circulación enterohepática de los metabolitos de vitamina D, ya que gran parte de la absorción de la misma tiene lugar en este emplazamiento. Consecuentemente a esta defi ciencia o menor producción o actividad de vitamina D o 1,25(OH)2 vitamina D o hipovitaminosis D de origen nutricional (ingesta o absorción defi cientes), aparece la hipocalcemia. Además, estos trastornos pueden limitar de manera crítica la ab-


41

sorción de magnesio y producir hipomagnesemia, pese a los efectos compensado-res del hiperparatiroidismo secundario, de la hipocalcemia y de la hipomagnesemia para aumentar la resorción de calcio y magnesio. El objetivo del tratamiento nutricional en estos pacientes es:- Controlar el síndrome diarreico- Mantener el equilibrio hidroelectrolítico - Mejorar el estado nutricional- Prevenir o tratar las complicaciones asociadas.Muchos estudios concluyen que hoy en día la terapia nutricional es el tratamien-to principal para el SIC. Se recurrirá primero a la nutrición parenteral, intentando introducir lo antes posible la nutrición enteral. El intestino residual debe reposar antes de intentar iniciar la rehabilitación con alimentación enteral. La dieta será rica en hidratos de carbono complejos y baja en grasas y se irá incrementando gradual-mente, a medida que el intestino se vaya adaptando.En el caso de nuestra paciente, la causa más probable del desarrollo del cuadro se debió a una inadecuación de la instauración nutricional, quizás porque la pacien-te era poco cumplidora del tratamiento, a pesar de tener pautados hierro, calcio y magnesio oral y nutrición parenteral en el Hospital de Día 1-2 veces por semana. A raíz de los hallazgos bioquímicos encontrados se intensifi ca el tratamiento con ad-ministración intravenosa de calcio, magnesio y vitamina D, recuperándose progre-sivamente los niveles de estos parámetros y remitiendo el cuadro clínico (diarreas y parestesias ocasionales). Actualmente la paciente continúa en tratamiento, permaneciendo estable clínica y analíticamente.

4. Bibliografía1. Khosla S. Hipercalcemia e hipocalcemia. Harrison Principios de Medicina Inter-

na. 17ª edición. México, DF: McGraw-Hill-Interamericana 2009; 285-7.2. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM. Metabolismo óseo y min-

eral en personas sanas y enfermas.Harrison Principios de Medicina Interna. 17ª edición. México, DF: McGraw-Hill-Interamericana 2009; 2365-77.

3. Mahmoud Tabassum H, Anwar M. The Professional. 2004; 11: 369-74.4. Fisterra. Disponible en: http://www.fi sterra.com/. Cinza Sanjurjo S, Nieto Pol E,

Guía Clínica de Hipocalcemia 2010. [Consulta: 15-03-10]

Endocrino5.- Diagnóstico de feocromocitoma.

6.- Síndrome de Cushing ectópico en tumor carcinoide.

7.- Síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico.

8.- Hipoglucemia autoinmune.

9.- Hipercalcemia severa secundaria a administración de cal-citriol

10.- Hipocalcemia por hipoparatiroidismo postquirúrgico.

11.- Debilidad muscular y síndrome de Bartter.

44

CASO 5

DIAGNÓSTICO DE FEOCROMOCITOMA

Guadalupe Ruiz Martín; Carlos Martínez Laborde; Mercedes Agudo Macazaga. Servicio de Análisis Clínicos.

Complejo Hospitalario de Toledo.

1. IntroducciónLos feocromocitomas son tumores, benignos o malignos, que producen, almace-nan y secretan catecolaminas. Atendiendo a su localización pueden clasifi carse en intrasuprarrenales, si se originan en la medula adrenal o extrasuprarrenales si se originan en los ganglios simpáticos.En pacientes con feocromocitoma, las manifestaciones clínicas se deben principal-mente a la liberación de catecolaminas. El signo más frecuente es la hipertensión arterial y en más del 50% de los casos se presentan también paroxismos o crisis epilépticas. A pesar de que la mayoría de los pacientes presentan hipertensión, el feocromocitoma se observa tan solo en un 0.1% de pacientes hipertensos.

2. Exposición del caso2.1 Annamnesis y exploración física

Mujer de 62 años. DM tipo 2. Intervenida en dos ocasiones de meningioma petrocli-val izquierdo con craneoplastia reparadora en 2004. En abril de 2008 se le realiza una nueva craneoplastia.En verano del 2008 desarrolla una hipertensión que consigue controlar su médico de cabecera con IECAs.En septiembre, la paciente acude a su médico de cabecera por dolores intestinales, sensación de nausea, etc

2.2 A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plan-tearía?La paciente es derivada al especialista de Aparato Digestivo para la valoración de dispepsia, síntoma muy inespecífi co, que aparece con mayor frecuencia en casos de úlcera gástrica, refl ujo gastro-esofágico y patología biliar.

2.3 ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría? Se le solicita ecografía abdominal en la que se observa una lesión nodular bien de-limitada de unos 7.5 cm de diámetro en la suprarrenal derecha. La imagen es com-patible con un adenoma aunque, dado su gran tamaño, también podría tratarse de metástasis o de un feocromocitoma.


45

En este caso, y a la vista de los hallazgos de la ecografía, estaría indicado realizar un TAC abdominal, una resonancia magnética de masa suprarrenal y la determinación de aminas biógenas y metabolitos relacionados en orina de 24 horas.

TACEn el TAC se observa claramente la masa tumoral localizada sobre la glándula su-prarrenal derecha (70x60x50mm) no concluyente (adenoma/feocromocitoma). No se observa masa tumoral sobre la glándula suprarrenal izquierda.

Imagen 1. Reconstrucción coronal y sagital del TAC

Resonancia magnéticaDebido a las características radiológicas, el diagnóstico más probable es feocro-mocitoma, pero también podría ser compatible con mielolipoma atípico y adenoma atípico.

2.4 Informe de laboratorioLos resultados de excreción de catecolaminas y su metabolito ácido vanilmandélico (AVM) en orina de 24 h:

Tabla 1. Elevación de la excreción de noradrenalina y AVM en orina.

Resultado Valores de referencia

Excreción VMA orina 24h 32.6 mg/24h 1.8-6.7 Exc. noradrenalina orina 24h 544.3 µg/24h 12.1-85.5 Exc. adrenalina orina 24h 9.1 µg/24h 1.7-22.4 Exc. dopamina orina 24h 174.9 µg/24h 0.0-498.0

2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Los resultados obtenidos en la determinación de noradrenalina y AVM, junto con los estudios radiológicos permitieron establecer el diagnóstico defi nitivo de feocromo-citoma.

46

TratamientoLa paciente fue preparada con fenoxibenzamina a dosis crecientes desde 10 mg/día, desde 2 semanas antes del la intervención quirúrgica.

SeguimientoSe realizó una nueva determinación de catecolaminas en orina tres semanas des-pués de la intervención, presentando resultados dentro de la normalidad.

3. Discusión: revisión actual del temaEl término feocromocitoma, según la última clasifi cación de la OMS1, se reserva a aquellos tumores localizados en la médula adrenal que derivan de células croma-fi nes originadas en la cresta neural. La característica que los defi ne en la práctica clínica es la producción autónoma de catecolaminas. Tumores similares pero en otras localizaciones, es decir, fuera de la glándula adrenal, se denominan paragan-gliomas y representan el 30-40%. La malignidad, también según la OMS, se defi ne por la presencia de metástasis. La prevalencia de esta enfermedad es baja, afectando a 1/100.000 individuos2,3, Las catecolaminas son las responsables de las manifestaciones clínicas más fre-cuentes como hipertensión y la triada clásica: cefalea, sudoración y taquicardia. La hipertensión arterial acontece en casi el 80% de los casos, no obstante, se estima que menos del 0,5% de los pacientes hipertensos4 son diagnosticados de esta pato-logía y sólo en el caso de hipertensiones resistentes a tratamiento o crisis paroxísti-cas, partiríamos de una probabilidad pre-test del 2,5%.Otros síntomas igualmente inespecífi cos son ansiedad, temblor, palidez, dolor to-rácico y abdominal, visión borrosa, papiledema, nauseas, vómitos, pérdida de peso, poliuria, polidipsia, intolerancia al calor, hipotensión ortostática, estreñimiento, cambios electrocardiográfi cos transitorios e hiperglucemia.

Feocromocitoma familiarClásicamente se consideraba a los feocromocitomas el “tumor de los diez”: 10% extra-adrenales, 10% bilaterales, 10% malignos, 10% asintomáticos y 10% heredita-rios. Sin embargo, tras la reciente descripción de la mutación del gen de la succinato deshidrogenasa (SDH)5 se sabe que más del 24% de los feocromocitomas (incluyen-do los aparentemente esporádicos) pueden tener una predisposición genética. En algunas familias se agrupan los tumores de las glándulas endocrinas y presen-tan adenomas de paratiroides, de las suprarrenales, y tumores cutáneos. En estos individuos el feocromocitoma es uno de los integrantes del espectro clínico. Estos tumores familiares se heredan con carácter autosómico dominante y suelen ser bilaterales en más del 50% de los casos, frente al 5% de los casos esporádicos. Además suelen tener menor tamaño, tienen una edad de aparición más temprana5 y una mayor probabilidad de ser normotensos.Los genes implicados son el gen de von Hippel-Lindau (VHL) que origina la enferme-dad del mismo nombre, el gen RET relacionado con la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2), el gen de la neurofi bromatosis tipo 1 (NF1), y los genes que codifi can las subunidades B y D (y raramente la C) de la succinato deshidrogenasa mitocon-drial (SDHB, SDHD y SDHC).


47

En los últimos años se ha generado una gran controversia acerca de cuál es la es-trategia más adecuada para el diagnóstico de los feocromocitomas. Para evaluarla se han realizado multitud de estudios e interesantes revisiones y metaanálisis en los que se revisan la sensibilidad, especifi cidad, valor predictivo positivo y negativo de los diferentes test bioquímicos.6. En general, dada las serias consecuencias que puede tener no diagnosticar a tiem-po este tipo de patologías, se suele seleccionar para el cribado aquella técnica que presente una gran sensibilidad, aunque la especifi cidad sea moderada y que sea técnicamente asequible.

Metabolismo de las catecolaminasLas catecolaminas se sintetizan a partir del aminoácido tirosina en las neuronas del sistema nervioso central, en los nervios simpáticos y en las células cromafi nes de la médula suprarrenal. Como consecuencia de la expresión diferencial de las enzimas encargadas de su metabolización, la monoamino-oxidasa (MAO) y la catecol-ortometiltransferasa (COMT), las catecolaminas sufren distintas vías degradativas. En las células croma-fi nes, actúa inicialmente la enzima COMT que da lugar a las metanefrinas, produ-ciéndose por esta vía degradativa más del 90% de la metanefrina (metadrenalina) y el 24-40% de la normetanefrina (normetadrenalina) circulantes. Posteriormente las metanefrinas son transformadas por acción de la MAO en ácido 4-hidroxi-3-metoxi-mandélico (AVM). Por el contrario, en los nervios simpáticos la mayoría de la noradrenalina se meta-boliza inicialmente a dihidroxifenilglicol (DHPG) por acción de la MAO que es libe-rado al plasma desde donde llega al hígado que la convierte en AVM por acción de la COMT. La dopamina, a través de las mismas transformaciones enzimáticas, se convierte en ácido homovanílico (HVA). La COMT hepática y renal es importante, por tanto, en el metabolismo de las catecolaminas circulantes, mientras que el MAO es una enzima mitocondrial ampliamente distribuída por la mayoría de los tejidos.

Diagnóstico de laboratorioLas determinaciones bioquímicas más útiles en el diagnóstico de feocromocitoma son la cuantifi cación en plasma u orina de 24 horas de aminas biógenas, como son las catecolaminas (noradrenalina, adrenalina y dopamina) y sus metabolitos como las metanefrinas (metanefrina y normetanefrina) y el ácido vanilmandélico (AVM) en orina de 24 horas.La sensibilidad y especifi cidad de las distintas determinaciones bioquímicas dispo-nibles para el diagnóstico depende en gran medida de la tecnología empleada en su medición (HPLC, espectrofotometría, etc) y de la probabilidad pretest. También depende del grupo escogido para la evaluación ya que la sensibilidad será menor y la especifi cidad mayor en los feocromocitomas hereditarios comparado con los esporádicos porque los tumores detectados en estudios familiares suelen ser más pequeños y liberan cantidades menores de catecolaminas mientras que los esporá-dicos normalmente debutan con algún signo típico derivado del exceso de catecola-minas circulantes.

48

El diagnóstico del feocromocitoma suele apoyarse en distintas pruebas radiológi-cas como la Tomografía Axial Computerizada (TAC) o bien la Resonancia Magnética. Normalmente el estudio se completa con una gammagrafía con metaiodobencil-guanidina (MIBG) marcada con Yodo 131 que se deposita de manera selectiva en las células cromafi nes y permite su localización o con Indio 111-Pentetreotida (octreos-can) que localiza las lesiones metastásicas. Otras técnicas de imagen son la Tomo-grafía por Emisión de Positrones (PET) que presentan imágenes de gran calidad y una mayor rapidez en la interpretación. No obstante solo se recurre a estas técnicas en contadas ocasiones.Debido a la generalización del uso de estas técnicas de imagen, en los últimos años se ha incrementado notablemente el hallazgo de incidentalomas que son aquellos tumores encontrados de forma casual, en ausencia de sintomatología específi ca, al realizar una exploración radiológica por otras patologías. Éstos generalmente son no funcionantes y benignos. Estudios recientes han demostrado que el 8% de los pacientes fallecidos a los que se les practicaba una autopsia presentaban masas adrenales y que el 4,2% de estos incidentalomas adrenales correspondían a feocromocitomas7. Aunque la mayoría de pacientes con feocromocitoma cursan con concentraciones elevadas de estas hormonas, el rendimiento de los análisis en pacientes con hiper-tensión paroxística aumenta si la obtención del espécimen comienza durante una crisis hipertensiva. Y es lógico pensar que la exactitud diagnóstica será mayor si se realizan dos o tres determinaciones diferentes y todas corroboran el diagnóstico.

Determinaciones en plasmaLa determinación de catecolaminas en plasma no es adecuada para el despistaje ya que es poco exacta8 y además la muestra es poco estable ya que se degradan en cuestión de minutos. En los 90s aparecieron ensayos muy sensibles y específi cos para determinar meta-nefrinas libres en plasma (metanefrina y normetanefrina). La validez de esta técni-ca ha sido ampliamente demostrada9. Es la prueba más sensible, las metanefrinas poseen una mayor semivida plasmática que las catecolaminas y presentan menos interferencias medicamentosas y con el sistema nervioso simpático. El principal problema es que su cuantifi cación requiere una tecnología muy sofi sti-cada de detección por espectrometría de masas en tándem, que no está al alcance de los laboratorios clínicos convencionales.

Determinaciones en orinaLas determinaciones en orina de 24 horas presentan la difi cultad inherente a la re-cogida del espécimen por parte del paciente. Los expertos en el tema recomiendan en general el empleo de la determinación de metanefrinas totales en orina de 24 horas como test de elección para iniciar el cri-bado en esta patología ya que presenta sufi ciente sensibilidad y especifi cidad. Esta prueba, al igual que las catecolaminas en orina, tan solo requiere un HPLC adaptado a un detector electroquímico y la muestra es estable hasta una semana sin necesi-dad de emplear conservantes ácidos.


49

No obstante, a día de hoy, la mayoría de laboratorios sigue empleando como técnica de cribado la determinación de catecolaminas libres en orina de 24 horas mediante un HPLC acoplado a un detector electroquímico (que proporciona mayor especifi ci-dad que el método original que utilizaba un detector de fl uorescencia) debido, entre otros factores, a que la tecnología requerida es sencilla y a que los resultados de multitud de estudios clínicos han avalado su utilidad10. El AVM en orina de 24 horas medido por HPLC con detección electroquímica es un test menos sensible pero altamente específi co.

Tabla 2. Rendimiento de las pruebas bioquímicas.

Sensibilidad Especifi cidad

Metanefrinas libres en plasma 99% 89% Metanefrinas totales en orina 97% 69% Catecolaminas libres en orina 86% 88% VMA en orina 64% 95%

No se recomienda el uso indiscriminado de estas determinaciones analíticas ya que darían lugar a muchos falsos positivos. Por ejemplo, se estima que si disponemos de una técnica con una sensibilidad del 99% y especifi cidad del 87%, si analizáramos la orina de 40 pacientes con hipertensión, 5 darían resultados positivos de los que tan sólo uno correspondería a un feocromocitoma. Sólo está indicado en cuatro tipo de pacientes: 1) hipertensos resistentes a tratamiento; 2) sujetos con crisis paroxísti-cas; 3) pacientes con incidentalomas y 4) estudios familiares.Las catecolaminas y sus metabolitos (excepto el AVM) se pueden encontrar libres o en su forma conjugada con sulfato. Éstos compuestos son más solubles y se elimi-nan por la orina. Para evitar confusiones, se recomienda utilizar el término “libres” en referencia a la fracción no conjugada, y “totales” a la determinación que mide tanto las formas conjugadas como las no conjugadas a la vez. Aunque es frecuente encontrarlo en la literatura, no se recomienda el empleo del término “totales” como la suma de fracciones.

Tratamiento, pronóstico y seguimiento El tratamiento es quirúrgico pero antes y durante la cirugía se deben extremar las precauciones porque podría desencadenarse una liberación masiva de catecolami-nas al torrente circulatorio, lo que podría ser mortal. En tumores malignos que han metastatizado, tumores inextirpables o en paciente en los que la cirugía esté contraindicada, se establecerá un tratamiento a largo plazo con un bloqueante adrenérgico como la fenoxibenzamina y si fuese necesario meti-rosina, fármaco inhibidor de la tirosina hidroxilasa, para conseguir una disminución de la producción de catecolaminas. Se están ensayando nuevas estrategias radiote-rápicas y quimioterapicas pero de momento no han dado resultados concluyentes. En cuanto al pronóstico, se estima que aproximadamente el 95% de los pacientes con tumores benignos siguen vivos después de cinco años. Los tumores reaparecen en menos del 10% de los casos. La concentración noradrenalina y adrenalina vuel-

50

ven a la normalidad tras la cirugía. Menos del 59% de los pacientes con tumores malignos diseminados a huesos, hígado o pulmón están vivos tras cinco años.La actividad de la subunidad beta de la activina/inhibina parece que se asocia a be-nignidad, del mismo modo que la mutación de la SDH B es más probable que desen-cadene una enfermedad maligna. No está claro que exista un patrón bioquímico que diferencie los tumores benignos de los malignos. Aquellos pacientes que presentan elevaciones de dopamina no suelen presentar hipertensión debido al efecto vasodilatador de la dopamina11. Y en el 25% de los pacientes la hipertensión arterial no desaparece tras la cirugía pero ya resulta fácil-mente controlable mediante antihipertensivos convencionales.El seguimiento, se realiza mediante la determinación de catecolaminas libres o me-tanefrinas totales en orina de 24 horas, que se normalizan a las dos semanas en la mayoría de los casos, debiendo hacerse una determinación anual durante varios años. Puede haber recurrencias hasta 20 años después por lo que se recomienda revisiones durante toda la vida. En los feocromocitomas esporádicos se hacen bi-anuales y en los familiares anuales.

Requerimientos de la recogida de los especímenesPara la determinación de metanefrinas libres en plasma se recomienda un ayuno de al menos 4 horas y estar tranquilo y tendido en posición supina durante al menos 30 minutos antes de extraer el plasma-EDTA. Las catecolaminas y el AVM en orina exigen que la recogida se haga en un recipiente que contenga 10 ml de Ácido clorhídrico 6 N. Las metanefrinas, por el contrario, son más estables y no necesitan conservante ácido ya que pueden mantenerse inaltera-das durante al menos 7 días a temperatura ambiente.En los niños en los que no se puede recoger correctamente las orinas de 24 horas, se recomienda expresarlas por mmol de creatinina. Los valores de referencia son edad dependiente.

Situaciones y medicamentos que pueden alterar los resultadosLa noradrenalina del sistema nervioso simpático representa la fuente del 66% de la normetanefrina circulante. Por tanto, cualquier factor que incremente la produc-ción de noradrenalina o que disminuya su eliminación podrá producir falsos positi-vos en las determinaciones de catecolaminas o metanefrinas en plasma. Como por ejemplo, en situaciones en las que se incrementan la actividad adrenérgica como el stress, cirugía, infarto agudo de miocardio, cetoacidosis, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardíaca severa. Se debe tener en cuenta que determinados fármacos o alimentos de la dieta pueden afectar a los resultados que en ocasiones dependen de la técnica que se vaya a rea-lizar. Por ejemplo, la cafeina y la nicotina se sabe que infl uyen a las catecolaminas urinarias, sin embargo no a las metanefrinas en orina, por lo que estas últimas no necesitan esta restricción dietética.


51

Tabla 3. Medicamentos que pueden producir falsos positivos.

Mecanismo de acción Clase Fármaco

Inhibidores de la recaptación de Antidepresivos Amtriptilina, doxepina, noradrenalina tricíclicos imipramina, maprotilina, mianserina, nortriptilina, trimipramina Bloqueantes de receptores Beta Labetolol, acebutolol, adrenérgicos bloqueantes atenolol, metoprolol, propanolol, sotalol Alfa bloqueantes Fenoxibenzamina, fentolamina Inhibidores de la MAO Inhibidores de la MAO Moclobamida, fenelcina, tranilcipromina Drogas Anfetaminas, xantinas Cocaina, metanfetamina, cafeina Fármacos relacionados Sinpaticomiméticos Pseudoefedrina, fenilefrina, estructuralmente Anfetaminas, xantinas dobutamina, isoprenalina, salbutamol, terbutalina

Los fármacos que más comúnmente interfi eren dando lugar a falsos positivos vie-nen refl ejados en la tabla 3. Es responsabilidad del clínico la interpretación del test atendiendo a los posibles impactos de los medicamentos. La magnitud de la inter-ferencia es dependiente de la dosis y del paciente. Por tanto, ante un resultado po-sitivo, lo mejor es repetir el test controlando todas las condiciones y se recomienda la retirada de fármacos interferentes durante al menos 5 semividas y en algún caso como la fenoxibenzamina, un antagonista alfa no competitivo, que puede llegar a necesitar más de una semana para regenerar los receptores.

Pruebas de inhibición y estimulaciónAunque su uso es excepcional, cuando existe una elevada sospecha de feocromoci-toma pero los resultados de las pruebas bioquímicas y radiológicas no son conclu-yentes se puede recurrir a pruebas funcionales. La más utilizada es la prueba de inhibición con clonidina. Otras, como la prueba de estimulación con glucagón, han quedado en desuso.Otras determinaciones menos específi cas pero que pueden corroborar el diagnósti-co son la determinación de cromogranina A plasmática.

ConclusionesAunque no existe un consenso absoluto en cuanto a cual es el mejor test para el cri-bado del feocromocitoma, las últimas recomendaciones indican la determinación de metanefrinas en orina de 24 horas como el mejor test para todas la situaciones. No obstante, en los estudios a familiares de enfermos con diagnóstico de MEN2, enfermedad de von Hippel-Lindau, etc, en los que existe una elevada probabilidad de estar alterado, se recomienda cuantifi car además las metanefrinas en plasma.Para la confi rmación diagnóstica bioquímica, se puede recurrir al AVM en orina de 24 horas que es la prueba que presenta mayor especifi cidad.

52

4. Bibliografía1 DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C, eds. Pathology and Genetics of Tumours

of Endocrine Organs. Lyon, France: IARC Press; 2004. World Health Organization Classifi cation of Tumours.

2 Larsen P, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 10th Edition. Philadelphia, Pa, Saunders, 2003.

3 Braunwald E, Fauci A.S. Harrison Principios de Medina Interna Vol. II, 15ª Ed-ición, McGraw-Hill, 2002

4 Stein PP, Black HR. A simplifi ed diagnostic approach to pheochromocytoma. A review of the literatura and report of one institution´s experience. Medicine (Bal-timore) 1991:70:46-66.

5 Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR et al. Germ-line mutations in nonsyn-dromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002;346;1459-66.

6 Whiting MJ, Doogue MP. Advances in biochemical cribado for phaeochromocy-toma usisng biogenic amines. Clin Biochem Rev 2009; 30:3-17.

7 Mantero F, Terolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:637-44.

8 Lenders, JW, Keise, HR, Goldstein Ds, et al. Plasma metanephrines in the diag-nosis of pheochromocytoma. Ann Intern Med 1995; 123:101.

9 Unger N, Pitt C, Schmidt IL, Walz MK, Schmid KW, Philipp T, et al. Diagnostic value of vaious biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass. Eur J Endocrinol 2006;154:409-17.

10 Lender WM, Pacak K, et al. Biochemical Diagnosis of pheochromocytoma. Which test is best? JAMA, 2002; 287:1427.

11 Kaplan N.M. Clinical Hypertension. 7th Edition. Williams & Wilkins, 1998.


53

CASO 6

SÍNDROME DE CUSHING ECTÓPICO EN TUMOR CARCINOIDE

Mª Carmen Lorenzo Lozano; Ana Cosmen-Sánchez; Cristina Frau Socias.Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Puertollano (Ciudad Real).

1. IntroducciónSe presenta un caso claro de Síndrome de Cushing en el diagnóstico inicial, que tras la realización de pruebas complementarias orienta a un diagnóstico defi nitivo de tumor carcinoide metastásico con nódulos pulmonares bilaterales y lesiones ocu-pantes de espacio (LOES) hepáticas y síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica secundario.

2. Exposición del casoMotivo de consulta: deterioro general

2.1. Anamnesis y exploración físicaAntecedentes personales:- Diabetes mellitus de reciente diagnóstico- Hipertensión arterial- Obesidad severa- No dislipemia ni hábitos tóxicos- Artrosis generalizada- Síndrome depresivo en tratamiento.Ingreso 3 meses antes por: insufi ciencia cardiaca, miocardiopatía hipertrófi ca, (eco-cardiograma muestra hipertrofi a ventricular izquierda severa), insufi ciencia renal resuelta e hiperparatiroidismo descubierto fortuitamente con calcemia normal. Situación basal: régimen de vida sedentaria por obesidad y dolores óseos. Disnea de pequeños esfuerzos.Mujer de 74 años remitida desde Atención Primaria por progresión de su disnea habitual. Aumento de edemas en extremidades inferiores y sensación de edemati-zación facial. Ortopnea. Debilidad generalizada. Desde hace 1 mes exantema purpú-rico no pruriginoso localizado en miembros superiores, tórax y abdomen. Episodios de enrojecimiento facial. Tensión arterial: 145/80. Saturación O2: 96% (con oxigenoterapia). Hidratada, eup-néica. No adenopatías.Aparato respiratorio y circulatorio: normal

54

Abdomen blando, depresible, no doloroso a la palpación.Púrpura tórax y miembros superiores por fragilidad capilar. Cara de luna llena. Hir-sutismo facial. Edemas en miembros inferiores.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?Tras la exploración inicial, en la que la paciente presenta edemas en extremidades inferiores, edematización facial, debilidad generalizada, y desde hace un mes exan-tema purpúrico no pruriginoso en miembros superiores, abdomen y tórax, acompa-ñada de facies cushingoide se decide orientar el caso como un posible síndrome de Cushing pendiente de confi rmar. Se solicitan varias pruebas básicas para la valoración de la paciente y se inicia el estudio del probable síndrome de Cushing. Los resultados de las pruebas realizadas fueron los siguientes:Electrocardiograma: ritmo sinusal a 69 latidos por minuto. T negativa en cara an-terior.Radiografía de tórax: cardiomegaliaDatos de laboratorio:- Bioquímica: glucosa: 323 mg/dL (70-110), urea: 74 mg/dL (10-50), creatinina: 0.79

mg/dL (0.4-1.2), osmolalidad: 313 mOsm/kg (275-300), LDH: 447 UI/L (98-192), GOT: 44UI/L (5-35), GPT: 80 UI/L (5-40), GGT: 1196 UI/L (5-45), ALP: 145 UI/L (45-155), Bilirrubina total normal, iones normal, calcio corregido 8.83 mg/dL.

- Coagulación: fi brinógeno 127 mg/dL (200-800), aPTT 20.1 seg (22-36), resto nor-mal.

- Hemograma: normal- Orina: glucosuria, resto normal.- GAB: pH 7.51(7.35-7.45), PCO2 47 mmHg (35-45), PO2 50 mmHg (80-100), HCO3

37.7 mmol/L (22-26), saturación O2 88%- Serología de hepatitis: negativa- TSH: normal- Cortisol libre en orina: 1400 mcg/24 horas (10 – 90)Como causas posibles de hipercortisolismo se deben contemplar: • Endógeno: ACTH dependiente: Hipofi sarias Ectópicas Neoplasias secretoras de ACTH ACTH independiente: Tumores de la corteza suprarrenal Hiperplasia nodular suprarrenal • Exógeno: iatrogénico (administración prolongada de corticoides) • Pseudo-Cushing: (Embarazo, estrés, obesidad...) (1)


55

A la vista de los primeros resultados se continúa con otras pruebas necesarias: - Prueba de supresión nocturna (test de Nugent) administrando 1 mg de dexameta-

sona vía oral a las 23 horas y midiendo cortisol sérico a las 8 horas de la mañana del día siguiente. Los resultados del test de Nugent fueron positivos (33.4 mcg/dL) (<2).

- Determinación basal de ACTH: 58 pg/mL, orientaron a un Cushing ACTH depen-diente. Puesto que valores superiores a 15 pg/mL en estos casos indican una se-creción de cortisol dependiente de ACTH. (2)

Tras la valoración de los resultados anteriormente expuestos se excluyen:- Síndrome de Cushing exógeno (la causa más frecuente de esta entidad)- Síndrome de Cushing ACTH independiente: origen suprarrenal- Causas de pseudo-Cushing Además, se realiza una RMN para descartar que se trate de un adenoma hipofi sario, no observándose signos de patología hipofi saria u otras alteraciones reseñables.Por lo tanto, el diagnóstico posible es un síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica. Dentro de las principales causas de secreción ectópica de ACTH es-tán: tumor carcinoide, tumor microcítico de células pequeñas de pulmón, carcinoma medular de tiroides...

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?A la vista de las posibles causas de secreción ectópica de ACTH y los resultados del perfi l hepático alterado obtenidos al ingreso de la paciente (LDH: 447 UI/L, GOT: 44UI/L, GPT: 80 UI/L, GGT: 1196 UI/l, ALP: 145 UI/l), se amplía la batería de pruebas a realizar. Se solicita un TAC toracoabdominopélvico, ecografía abdominal, colonos-copia, gastroscopia, y otras determinaciones bioquímicas: 5-hidroxiindolacético en orina de 24 horas, Cromogranina A en suero, marcadores tumorales, y PTH, para control, debido a su hallazgo fortuito en analíticas previas.A continuación se refl ejan los resultados obtenidos:- PTH: 418 pg/mL (12-72)- 5 hidroxiindolacético en orina: 15 mg/24 horas (<8.2, síndrome carcinoide: >25)- Cromogranina A en suero: 802 ng/mL (<98)- Marcadores tumorales: AFP normal, CEA: 10.6 ng/ml (<5), CA 15.3:61.9 UI/mL

(<31), CA 125: 278 UI/mL (<35), CA 19.9: 122 UI/mL (<37)- TAC toracoabdominopélvico: signos de tromboembolismo pulmonar (TEP), Múl-

tiples nódulos pulmonares bilaterales sospechosos de metástasis pulmonares. Ascitis. LOES hepáticas múltiples.

- Eco abdominal: lesiones focales sólidas compatibles con metástasis vs hepato-carcinoma multifocal.

- Colonoscopia y enema opaco sin alteraciones radiológicas valorables.- Gastroscopia: gastritis crónica

56

Lo que originó el envío al laboratorio de Anatomía Patológica de biopsia de LOES he-pática y punción aspiración con aguja fi na (PAAF) con ecografía intervencionista de LOES hepática. El diagnóstico anatomopatológico defi nitivo fue: metástasis hepática de tumor carcinoide.

2.4. Informe del laboratorioEn primer lugar se orienta el caso al diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing realizando las siguientes pruebas en una fase inicial:

• Cortisol libre en orina de 24 horas, como prueba de cribado.• Test de supresión nocturna de secreción de cortisol (test de Nugent), confi r-

mando la sospecha diagnóstica de Síndrome de Cushing.• ACTH basal para el diagnóstico etiológico.

Los resultados, como hemos revisado en el diagnóstico diferencial, e incluyendo las pruebas radiológicas para descartar patología hipofi saria, concluyen que se trata de un síndrome de Cushing por producción ectópica de ACTH. (1)La segunda fase es localizar el tumor responsable de la producción ectópica de ACTH. Para ello se realizan todas las exploraciones complementarias ya detalladas anteriormente. Las pruebas más relevantes para el diagnóstico de esta patología son:El 5-hidroxiindolacético en orina, que es un producto derivado del metabolismo de la serotonina y su excreción está relacionada con la severidad del síndrome carcinoide y su pronóstico. Los valores obtenidos en la analítica no diagnostican el síndrome carcinoide como tal, aunque están elevados por encima del rango de normalidad, no alcanzan el punto de corte para un diagnóstico defi nitivo. Además los niveles urina-rios de 5-hidroxiindolacético se alteran con determinados alimentos y medicamen-tos (plátano, piña, aguacate, paracetamol, naproxeno, cafeína...) y pueden causar falsos positivos. (3)Sin embargo, la cromogranina A se encuentra elevada muy por encima del valor de referencia. La cromogranina A es una proteína presente en los gránulos cromafi nes de las células neuroendocrinas, que en contraste con el 5-hidroxiindolacético, tiene una mayor sensibilidad y es muy útil en el diagnóstico primario de tumores endocri-nos y neuroendocrinos. Además, sus niveles correlacionan con el grado de diferen-ciación del tumor y son útiles en el seguimiento. (4) (5)De los marcadores tumorales solicitados destaca el CA 125, glicoproteína de elevado peso molecular producida por diferentes estructuras como los mesotelios (pleura, peritoneo y pericardio), trompa de Falopio, endocérvix y fondo vaginal. El CA-125 no es por tanto un marcador específi co tumoral sino que puede ser sintetizado tanto por células normales como malignas de los epitelios dónde se origina. Está frecuen-temente asociado a cáncer de ovario, pero también puede estar elevado en otros tipos de tumor, como cáncer de endometrio, cáncer de las trompas de Falopio, (6). Lo que justifi ca su elevación debido a las metástasis hepáticas y pulmonares diag-nosticadas.Añadiendo las pruebas radiológicas realizadas se obtuvo un diagnóstico de: tumor carcinoide metastásico y síndrome de Cushing secundario por producción de ACTH ectópica.


57

Continuaba pendiente valorar el resultado persistentemente elevado de la PTH con calcemia normal y sin sintomatología asociada, que al revisar el caso hizo sospechar una neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1). El MEN 1 o síndrome de Wermer es un síndrome endocrino de herencia autosómica dominante, caracterizado por una amplia y variada combinación de tumores endocrinos, entre ellos: tumor de paratiroides, tumor hipofi sario, tumor del tracto gastro-entero-pancreático, tumor carcinoide..., y tumores no endocrinos. (7) El resultado del estudio genético del MEN 1 fue negativo.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Tumor carcinoide metastásico con nódulos pulmonares bilaterales y LOES hepáti-cas. Síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica.

3. Discusión: Revisión actual del temaLa prueba por excelencia más adecuada para establecer si existe una hiperproduc-ción suprarrenal de cortisol es la valoración de cortisol libre en orina (1). Los resul-tados en este caso fueron muy sugestivos de síndrome de Cushing: cortisol orina: 1400 mcg/24horas. Con estos resultados de cortisol urinario se continúa con prue-bas complementarias para el diagnóstico del Síndrome de Cushing. Se realizó una prueba de supresión nocturna (test de Nugent). Esta prueba se rea-liza en régimen ambulatorio. Valora la integridad del eje hipotálamo-hipofi sario-suprarrenal. Y se considera que un valor de cortisol inferior a 2 mcg/dl excluye el síndrome de Cushing. Los resultados del test de Nugent fueron positivos, no hubo supresión de la secreción de cortisol. También se solicitó la determinación basal de ACTH para ayudar al diagnóstico etio-lógico, cuyos resultados orientaron a un Cushing ACTH dependiente. Por tanto se trata de valorar si su origen es hipofi sario o ectópico. Para ello se rea-lizó la RMN descartándose un adenoma hipofi sario. El diagnóstico a este punto es Síndrome de Cushing por producción de ACTH ectópica. Apoyándose en el resto de pruebas complementarias se logra diagnosticar la causa de secreción ectópica de ACTH, siendo el origen un tumor carcinoide metastásico. Los tumores carcinoides son tumores neuroendocrinos derivados de células ente-rocromafi nes, las cuales están ampliamente distribuidas en el organismo. La edad media de aparición es de 60.9 años y la incidencia en mujeres es ligeramente supe-rior a la de los hombres (incidencia mujeres: 2.58 casos/100000 habitantes, inciden-cia hombres: 2.47 casos/100000 habitantes). (9) (10)Su localización por frecuencia de aparición es: intestino (45%), pulmón (30%), estó-mago (7%), resto otros: hígado, ovario, riñón, testículo... (9)La sintomatología que generalmente acompaña a estos tumores es: diarrea, so-focos, broncoespasmos, disnea, insufi ciencia cardiaca y cardiopatía carcinoide. La mayoría presentes en la paciente a estudio. La cardiopatía carcinoide es una com-plicación tardía que ocurre en el 20-70% de los pacientes con tumores carcinoides metastásicos. En algunos pacientes, la causa de muerte se atribuye directamente a enfermedad cardiaca. (3)

58

En la mayoría de los casos, el diagnóstico se basa en el estudio anatomo-patológico del tejido, generalmente biopsias de metástasis hepáticas, ayudado de determina-ciones bioquímicas como son los marcadores tumorales: 5-hidroxiindolacético y Cromogranina A en suero. Valores muy elevados de Cromogranina A se encuentran en pacientes con tumores carcinoides metastásicos. Este marcador es empleado en la detección y monitorización de la progresión de la enfermedad, y presenta una sensibilidad y especifi cidad superiores a la determinación de 5-hidroxiindolacético en orina. (11) (3)El tratamiento de esta entidad es la cirugía como única alternativa curativa, y en caso de metástasis, el control de síntomas. En pacientes sometidos a quimioterapia se obtiene una baja respuesta, alrededor del 20%.El pronóstico de estos pacientes ha mejorado en la última década. La supervivencia está relacionada con la localización del tumor y su estadio. En general, la supervi-vencia a 5 años sin tener en cuenta la localización del tumor es alrededor del 67%, viéndose disminuida en pacientes con metástasis hasta un 38%. (10)

4. Bibliografía1. López Lazareno N. Síndrome de Cushing: Diagnóstico bioquímico. Ed Cont Lab

Clin 2009;12:51-60.2. Lahera Vargas M, Varela da Costa C. Prevalencia, etiología y cuadro clínico del

síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009;56(1):32-9.3. Zuetenhorst J.M, Taal G.B. Metastatic Carcinoid Tumors: A Clinical Review. The

Oncologist 2005;10:123-31.4. Wouter W de Herder. Biochemistry of neuroendocrine tumors. Best Practice &

Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;21(1):33-41. 5. Rodríguez Espinosa, M, Lillo Muñoz, A. Utilidad de la Cromogranina A en tu-

mores de origen neuroendocrino. Ed Cont Lab Clín 2008;12:16-27.6. López Gómez M, López Ruz M. A, Jiménez Alonso J. Elevación del marcador tu-

moral CA-125 en un aspergiloma pulmonar. An. Med. Interna (Madrid) [revista en Internet]. 2005 Oct; 22(10):504-505. Disponible en:

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0212-71992005001000018&script=sci_arttext [citado 2010 Abr 14]

7. Pérez de Nanclares G. Neoplasia endocrina múltiple: estudio genético. Endocri-nol Nutr. 2005;52(5):199-201.

8. Santos S, Santos E, Gaztambide S, Salvador J. Diagnóstico y diagnóstico diferen-cial del síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. 2009;56(2):71-84.

9. Maggard MA, O`Connell JB, Ko CJ. Updated Population. Based Review of Carci-noid Tumors. Annals of Surgery 2004;240(1): 117-22.

10. Modlin MI, Lye KD, Kidd M. A 5-Decade Analysis of 13715 Carcinoid Tumors. Can-cer 2003; 97(4): 934-59

11. Ramage J.K, Davies A H G, Ardill J. Guidelines for the management of gastroen-teropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005, 54: 1-16.


59

CASO 7

SÍNDROME HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO NO CETÓSICO

Carmen Gutiérrez Fernández; Pablo Argüelles Menéndez; José Cortés Durán; Jose Manuel Del Rey Sánchez.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

1. Introducción El síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico constituye una complicación cada vez más frecuente de la diabetes mellitus, caracterizada por deshidratación, hiperglucemia severa e hiperosmolaridad sin cetoacidosis. Se presenta general-mente en pacientes no insulinodependientes, de edad madura, con una mortalidad signifi cativamente más elevada que la cetoacidosis diabética.Normalmente aparece en el entorno de una enfermedad precipitante como una in-fección, especialmente neumonía, enfermedad cardiovascular y otras (pancreatitis, cirugía, diálisis…). Así mismo, se asocia a la utilización de determinados fármacos: diuréticos, propanolol e inmunosupresores. (1)


La tabla 1 muestra el informe del laboratorio de un paciente atendido en consultas externas. Durante el proceso de validación, el facultativo del laboratorio decide lla-mar a casa del paciente para comprobar su estado clínico, ver si era compatible con el resultado analítico obtenido y sugerirle que acudiera al Servicio de Urgencias en el periodo de tiempo más corto posible. Efectivamente, un familiar comentó que el paciente estaba muy aletargado y que, en ese estado, no podían acudir al hospital. Se acordó enviar una ambulancia lo antes posible.

Tabla 1. Primer informe del laboratorio

1er Informe Parámetro Valor Valores de Referencia UnidadesBioquímica Calcio 9,8 8,7 – 10,3 mg/dL

Osmolaridad calculada 302 260 - 290 mM/Kg Glucosa 908 70 - 110 mg/dL Creatinina 3,33 0,6 - 1,3 mg/dL

Tasa Filtración Glomerular 19,37 > 60 mL/min

Urea 144 15 - 45 mg/dL Proteínas totales 8 6,4 - 8,3 g/dL Ácido úrico 6,9 3, - 7,2 mg/dL

Colesterol 260 120 - 240 mg/dL

60

Triglicéridos 332 25 - 200 mg/dLGOT 11 4 - 50 U/LGPT 12 5 - 40 U/L

Sodio 120 135 - 148 mM/L Potasio 6,2 3,5 - 5,5 mM/L Cloro 83 98 - 110 mM/L

Hemoglobina glicada 14,1 %Hemograma Hemoglobina 11,8 13 - 17 g/dL

Leucocitos 13,70 4 - 11 103/µLNeutrófi los 10,70 1,7 – 7,5 103/µL

Bioquímica: hiperglucemia extrema (908 mg/dL).Hemograma: anemia microcítica normocrómica. Ligera leucocitosis con neutrofi -lia.A su llegada al Servicio de Urgencias:Motivo de consulta: ¿debut diabético?Antecedentes personales:

- Hipertensión arterial.- Posible elevación de la glucemia en ayunas.- No antecedentes de diabetes mellitus ni dislipemia.- Intervenido de cataratas en ambos ojos.- Episodios de angioedema recidivante.- Hemorragia digestiva de vía alta en 2009.

Enfermedad actual: varón de 74 años que es traido a urgencias en ambulancia por alteración en la analítica de hoy. Presenta cuadro clínico de tres meses de evolución consistente en dolor de garganta constante que se irradia ocasionalmente a tórax anterior asociado a astenia, adinamia, poliuria y polidipsia. Afi rma haber tenido epi-sodios de dolor torácico nocturno. Niega disnea, signos de focalización o fi ebre. Exploración física: paciente alerta, afebril, sin signos de difi cultad respiratoria. Se-quedad de mucosas, frialdad periférica e hipoperfusión. Tensión arterial 194/110. frecuencia cardiaca: 78 latidos por minuto. Frecuencia respiratoria: 17/ minuto. Rui-dos cardíacos rítmicos sin soplos. Ruidos respiratorios sin agregados. Abdomen: blando depresible, no masas ni megalias, no doloroso a la palpación. Extremidades: No datos de trombosis venosa profunda. Neurológico: sin défi cit motor mental o sensitivo.Exploraciones complemetarias:Electrocardiograma: no alteraciones agudas en la repolarizaciónAnalítica: (Tabla 2)


61

Tabla 2. Segundo Informe del Laboratorio 2º Informe Parámetro Valor Valores de Referencia UnidadesGasometría

Venosa pH 7,22 7,35 - 7,45

pO2 17 60 - 65 mmHgHCO3 22,9 22 - 26 mM/L

pCO2 56 32 - 45 mmHgBioquímica Osmolaridad calculada 293 260 - 290 mM/Kg

Glucosa 761 70 - 110 mg/dL Creatinina 3,35 0,6 - 1,3 mg/dL

Tasa Filtración Glo-merular 19,23 > 60 mL/min

Urea 144 15 - 45 mg/dL Proteínas Totales 8,6 6,4 - 8,3 g/dL

CK 433 38 - 174 U/L Sodio 122 135 - 148 mM/L Potasio 5,5 3,5 - 5,5 mM/L Cloro 84 98 - 110 mM/L

Orina Glucosuria >1000 Negativo mg/dLCetonuria 5 Negativo mg/dL

Bioquímica: hiperglucemia extrema (761 mg/dL). Troponina muy elevada (30,9 ng/mL)Gasometría: acidosis respiratoria no compensada.

- pH 7.22- Bicarbonato de 22 mM/L- pCO2 de 56 mmHg

Orina: glucosuria (> 1000 mg/dL)Tras estos hallazgos se decide su ingreso en la U. V. I. de la Unidad Coronaria.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?: Ante el hallazgo de hiperglucemia severa podemos dudar entre dos grandes enti-dades (1,2) que forman parte de las complicaciones agudas de la diabetes mellitus: cetoacidosis diabética y síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico. La dife-rencia fundamental entre una y otra se basa simplemente en la existencia de cetosis signifi cativa en el suero y la presencia de cetonuria mayor de ++. • Cetoacidosis diabética: - Cetonemia > 60 mg/dL - Cetonuria ++++ • Síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico: - Ausencia de cetonemia - Cetonuria no signifi cativaComo se puede comprobar en la tabla 2, el paciente no tiene cetonuria signifi cativa.

62

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría? A la vista del diagnostico diferencial anteriormente expuesto, debería haberse pedi-do la cetonemia (2). Además, y si se sospechaba un debut diabético, podría haber-se solicitado la hemoglobina glicada, indicador del contenido medio de azúcar en sangre en los últimos dos meses aproximadamente. Como se puede observar en la tabla 1, el laboratorio amplió la hemoglobina glicada y, efectivamente, salió muy elevada.

2.4. Informe del LaboratorioEl papel del laboratorio clínico fue fundamental en este caso, ya que desde el labora-torio, y a la vista del resultado tan alarmante obtenido, se contactó directamente con el paciente y se le mandó una ambulancia a su domicilio para traerlo a la urgencia. Los valores de relevancia para el caso están recogidos en la tabla 1 y en la tabla 2.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?El primer diagnóstico de este paciente fue debut diabético, y una vez le ingresaron en la U.V.I. de la unidad coronaria, y correlacionando los parámetros analíticos con la sintomatología del paciente, se dio el diagnóstico defi nitivo: síndrome hiperosmo-lar hiperglucémico no cetósico, e infarto agudo de miocardio. Probable anemia de enfermedad renal crónica.

3. Discusión: revisión actual del temaEl síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico constituye una complicación cada vez más frecuente de la diabetes mellitus, caracterizada por deshidratación, hi-perglucemia severa, défi cit parcial de insulina e hiperosmolaridad sin cetoacidosis. Se presenta generalmente en pacientes no insulinodependientes, de edad madura, con una mortalidad signifi cativamente más elevada que la cetoacidosis diabética.Normalmente aparece en el entorno de una enfermedad precipitante como una in-fección, especialmente neumonía, enfermedad cardiovascular y otras (pancreatitis, cirugía, diálisis…). Así mismo, se asocia a la utilización de determinados fármacos: diuréticos, propanolol e inmunosupresores. (1)DIAGNÓSTICO (1,2)Diagnóstico clínico: el síndrome hiperosmolar aparece en 6 episodios de cada 10000 diabéticos, principalmente en personas de edad avanzada, con promedio de 65 años. Puede ser debut de diabetes en 1/3 de los casos. Habitualmente los síntomas se desarrollan lentamente, de semanas a meses, excepto cuando hay una causa aguda precipitante (Tabla 3). La mortalidad es mayor al 15%. Los síntomas más frecuentes son: poliuria y polidipsia, deshidratación grave, que se evidencia con mucosas secas y mala turgencia de la piel, náuseas y vómitos, taquicardia, hipotermia y alteraciones variables en el estado de alerta, en relación con la osmolaridad plasmática, que van desde ligera somnolencia a coma profundo.


63

Tabla 3. Causas desencadenantes de síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico

Fármacos E crónicas E Agudas Proc Terap

Glucocorticoides I Renal Infecciones Diálisis peritoneal

Diuréticos I Cardíaca Quemaduras Hemodiálisis

B-Bloqueantes HTA ACV Nutrición Parenteral

Inmunosupresores C. Psicótico IAM Estrés Quirúrgico

Clorpromazina Alcoholismo Pancreatitis

Diagnóstico de laboratorio: el diagnóstico se confi rma con la presencia de hiper-glucemia mayor de 600 mg/dL, glucosuria sin cetonuria signifi cativa, osmolaridad sérica elevada, potasio normal o bajo, hematocrito y leucocitos elevados, pH mayor de 7,30 y bicarbonato mayor de 15 mM/L.

FISIOPATOLOGÍA (1,2)El síndrome se caracteriza por un défi cit relativo de insulina que origina hipergluce-mia importante, deshidratación y ausencia de cetosis (Figura 1). Cuando la glucosa permanece un largo periodo de tiempo en el espacio extracelular produce, por efec-to osmótico, un paso de agua desde el compartimento intracelular. La glucosa, el agua y las sales son fi ltradas por el glomérulo, pero la reabsorción tubular de gluco-sa tiene un dintel en aproximadamente 200 mg/min, por lo que el exceso de glucosa en el túbulo produce una diuresis osmótica que lleva a una pérdida excesiva de agua junto a sales minerales. De esta forma se establece un círculo vicioso de deshidrata-ción celular junto a diuresis osmótica, la cual sólo puede ser cortada con un aporte adecuado de fl uidos. Con un aporte insufi ciente de fl uidos, se desarrolla un cua-dro de hipovolemia e hiperosmolaridad, que llevaría a un aumento en la resistencia periférica a la insulina y más hiperglucemia secundaria (Figura 1). La ausencia de cetosis se debe a que, como precisamente el défi cit de insulina es relativo, la activi-dad parcial de la insulina, inhibe la lipasa hormono sensible (LHS), que a su vez es la encargada de iniciar el proceso lipolítico. Si inhibimos la lipólisis, no se producen ácidos grasos, con lo cual no tendremos materia prima para la cetogénesis.

64

Figura 1. Fisiopatología del síndrome hiperosmolar hiperglucémico no cetósico. Lipasa hormono sensible (LHS)

TRATAMIENTO (4,5)El pilar fundamental en el tratamiento de la situación hiperosmolar sería la reposi-ción hídrica. Los objetivos a cumplir al tratar a estos pacientes se pueden resumir en:• Reposición del volumen

La pérdida de volumen es generalmente del 20 al 25% del agua corporal total (la cual se calcula multiplicando el peso del paciente por 0,6). La mitad del défi cit se corrige en las primeras 12 horas con solución isotónica (NaCl 0,9%) 15 a 20 ml/Kg/h en las primeras dos horas. El resto del défi cit se corregirá dentro de las 24 a 36 h. Se pasará a solución hipotónica (NaCl 0,45%) cuando el valor de Na sea mayor de 155 mEq/L y se cambiará a glucosa al 5% + NaCl 0,45% cuando el valor de glucosa sea menor de 300 mg/dl.

• Administración de insulinaTan pronto como se haga el diagnóstico de síndrome hiperosmolar, se debe ad-ministrar un bolo inicial de 0,15 UI/Kg, seguida de una infusión continua de 0,1 UI/Kg/h. Cuando el valor de glucosa esté en 300 mg/dL, se disminuye la infusión a 0,05 UI/Kg/h por el alto riesgo de hipoglucemia y edema cerebral

• Restitución de electrolitosEn ausencia de acidosis es menos probable la aparición de hipercalcemia, por lo que la restitución de potasio puede iniciarse mas temprano que en la cetoacidosis. Una vez que se haya descartado la existencia de insufi ciencia renal con hiperpo-

Inhibición LHS

Actividad parcial de la Insulina

Hiperglucemia

Glucosuria

Diuresis osmótica

Salida de líquido intracelular

No cetogénesis

Ausencia de cuerpos cetónicos

Deshidratación Hiperosmolaridad Hiperglucemia 2ª

Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico no Cetósico.

Inhibición lipolisis

No producción de ácidos grasos


65

tasemia y en el momento en que se reinicie la diuresis, se administra cloruro de potasio en dosis de 10 mEq/h.

• Diagnóstico y tratamiento de las causas precipitantes.

SEGUIMIENTO (1,2)La exploración física frecuente y los exámenes de laboratorio repetidos son esen-ciales en el tratamiento del síndrome hiperosmolar. Conviene llevar un diagrama de fl ujo que incluya bioquímica sanguínea (glucosa, creatinina, urea, electrolitos y ga-sometría), valoración de orina (volumen, glucosa y cuerpos cetónicos), signos vitales y datos de administración de líquidos e insulina.

4. Bibliografía 1. Manual de protocolos y actuación para médicos residentes. Disponible en: http://

www.cht.es/docenciamir/manual.htm (Consulta 15/03/2010)2. Principios de urgencias, emergencias y cuidados críticos. Disponible en : http://

tratado.uninet.edu/indice.html (consulta 15/03/2010)3. American Diabetes Association. Hyperglycemic crises in Diabetes. Diabetes Care

2004; 27:s94-s102.4. American Diabetes Association. Hyperglycemic Crises in Patients with Diabetes

Mellitus. Diabetes Care 2001;24(1):154-9.

66

CASO 8

HIPOGLUCEMIA AUTOINMUNEInmaculada Domínguez Pascual; M. Teresa Herrera del Rey; Rosario Oliva Rodriguez;

Manuel Conde-Sánchez.Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

1. Introducción La hipoglucemia se defi ne por la reducción en el nivel de la glucosa sanguínea capaz de inducir síntomas debido a la estimulación del sistema nervioso autónomo o a la disfunción del sistema nervioso central. Es un síndrome clínico multifactorial que tradicionalmente se diagnosticaba a través de la triada de Whipple (1).

• Disminución anormal de los niveles de glucosa sanguínea.• Síntomas compatibles con hipoglucemia.• Reversión de los síntomas cuando la glucosa retorna a su valor normal.

Existe controversia sobre cuál es el nivel de glucosa sanguínea necesario para pro-ducir estos síntomas; en general se acepta un valor menor de 50 mg/dL.La hipoglucemia tiene varias causas que para su mejor análisis se agrupan en dos tipos: postprandiales (reactivas) y del ayuno. Las formas de presentación de cada una de estas suelen ser diferentes. La hipoglucemia de nuestro caso clínico es de ayuno, de etiología autoinmune. Este tipo de hipoglucemia presenta hiperinsuline-mia y títulos altos de anticuerpos anti-insulina sin anormalidades de los islotes pan-creáticos y sin exposición previa a insulina exógena. Descrita por Hirata (2) en 1970, es la tercera causa de hipoglucemia severa en Japón, aunque de escasa frecuencia y particularmente rara en pacientes no asiáticos (58 casos publicados, 4 españoles, la mayoría de raza blanca, procedentes de Europa y Estados Unidos). Afecta por igual a hombres y mujeres, siendo más frecuentes en mayores de 40 años. La res-puesta a terapia es habitualmente buena (3).La hipoglucemia en estos casos es debida a la cinética de unión de anticuerpos a la insulina, que conduce a unos niveles inapropiados de insulina (>100 µUI/mL), pu-diendo aparecer ocasionalmente hiperglucemias .La mayoría de los anticuerpos an-tiinsulina son de la clase IgG, de más alta afi nidad que los encontrados en pacientes que reciben insulina exógena (4).

2. Caso clínico2.1. Anamnesis y exploración física

Mujer de 88 años de edad, que acude a su médico de cabecera por presentar cua-dros de malestar, con sudoración en la cara y zona del escote, palidez, debilidad en miembros inferiores, que ceden con la ingesta de hidratos de carbono, aunque sin documentarse hipoglucemia en ese momento. Se realiza analítica general, presen-tando niveles de glucosa de 89 mg/dL (70-110) y de insulina > 1000 µU/mL (<15), por


67

lo que desde el laboratorio se contacta con su médico de familia para que se localice y actúe sobre la paciente. La paciente es remitida a Medicina Interna del Hospital Universitario Virgen del Rocío para su estudio.Antecedentes personales: No alergia a medicamentos conocidos, no diabetes mellitus ni hipertensión arterial. Presenta insufi ciencia cardiaca clase funcional II. A nivel respiratorio, pleuritis en la juventud con lesiones residuales en TAC (posible TBC antigua). A nivel digestivo, úl-cera gástrica y duodenal. La enferma refi ere “algo de tiroides y hace mucho tiempo que desapareció con medicación”. Urticaria crónica con exacerbaciones. Interven-ciones quirúrgicas pólipos nasales y ginecológico. Tratamiento habitual, omeprazol, espironolactona 25, sulpiride 50 mg ocasional, desloratadina 5 mg. No cambios en la medicación reciente. Independiente para las actividades básicas de la vida diaria. Vive sola y ama de casa.No presenta antecedentes de enfermedades importantes en la familia.Anamnesis dirigida:Desde febrero del 2009, cuadros intermitentes de sudoración, palidez, debilidad, sin pérdida de conocimiento. Ceden tras ingesta de hidratos de carbono. Los episodios son cada vez más frecuentes desde entonces, siempre en ayunas, o al menos 3 ho-ras tras las comidas y a diario. Aunque consigue evitarlos con ingestas frecuentes. Ha engordado 5Kg. Exploración física: buen estado general, consciente, orientada y colaboradora. Eri-tema en cara y miembros inferiores, lesiones maculares residuales cutáneas. No signos de resistencia a la insulina ni de hipercorticismo. Cuello normal, ausculta-ción cardiovascular normal, abdomen normal y mínimos edemas en miembros in-feriores.

2.2. Diagnóstico diferencial según historia clínica.Ante los valores de insulina >1000 µUI/mL (2.5-25), el diagnóstico se orienta hacia hipoglucemias por insulinoma ó autoinmune. En la tabla 1 se recoge el diagnostico diferencial de las hipoglucemias por insulinoma y autoinmune.

Tabla1. Características clínicas y bioquímicas en pacientes con hipoglucemia autoinmune e insulinoma.

CARACTERÍSTICA AUTOINMUNE INSULINOMAHipoglucemia Ayuno,posprandial,ambas AyunoAyuno 48 horas Variable PositivoInsulina Muy alto AltoPéptido C Muy alto AltoPro-insulina Muy alto AltoAc antireceptor de insulina Positivo NegativoSulfonilureas Negativo NegativoTécnicas de imagen Negativas PositivasTest de estimulación con

Ca+intraarterialNegativo Positivo

AsociacionesEnfermedades reumáticas,

hematológicas, medicación.MEN1

68

2.3. Exploraciones complementarias.Se realiza ingreso hospitalario y se planifi ca un test de ayuno. La madrugada antes de empezar el test, tras 4 horas de ayuno, presenta un episodio de malestar general, sudoración, palidez y debilidad en miembros inferiores. Se mide la glucemia capilar fue de 54 mg/dL. Los síntomas ceden tras ingesta de hidratos de carbono. En ese momento se extraen analíticas con pruebas complementarias: glucemia plasmáti-ca, cuerpos cetónicos en orina, insulina, péptido C, sulfonilureas. Por la mañana se extraen el resto de parámetros: hormona tiroestimulante, tiroxina libre, hormona de crecimiento, factor de crecimiento IGF-1, cortisol, hemoglobina glicosilada, anti-cuerpos anti-insulina, antiperoxidasa y antitiroglobulina. Se realiza TAC abdominal con contraste de tórax y abdomen, con técnica helicoidal multidetector, realizando una primera fase arterial y otro estudio más tardío del área hepato-pancreática para descartar insulinoma, todo ello tras la introducción de contraste oral e intraveno-so. Se encuentra páncreas algo atrófi co sin lesiones sugestivas de insulinoma; dos adenopatías inespecífi cas en el hilio hepático y ligamento hepatoduodenal. Pequeño quiste simple esplénico.Se plantea dar el alta para remitirla a consultas externas, recoger resultados y conti-nuar estudio, ya que el estado general es bueno y la hipoglucemia no fue severa. En la analítica urgente cursada de madrugada presenta unos valores de glucosa plasmática real en el momento del cuadro de 25 mg/dL (70-110), decidiéndose completar el estu-dio en la planta de hospitalización. Durante su estancia en planta, se realizan contro-les de glucemia capilar antes y dos horas después del desayuno, almuerzo y cena. Se registran glucemias preprandiales por debajo de 70 mg/dL excepto una de 130 mg/dL. Persisten durante todo el ingreso hipoglucemias de madrugada bien toleradas.

2.4. Informe del laboratorio.Perfi les bioquímicos en condiciones basales: glucosa 89 mg/mL (70-110); urea 53 mg/dL (10-40); creatinina 0,84 mg/dL (0.5-1,1); proteínas totales 5,8 g/dL (6,5-8); calcio 8,6 mg/dL (8,5-10,5); fósforo 3,3 mg/dL (2,7-4,5); GOT 14 UI/L (10-37); GPT 15 UI/L (10-40); GGT 20 UI/L (10-50); colesterol total 231 mg/dL (150-200). Elemental de orina: normal, sin cuerpos cetónicos. Hemograma: discreta eosinofi lia. Hormonas: cortisol plasmático basal 188.7 nmo/L (64-536); hormona tiroestimulante 2,71 µU/mL (0.4-4); tiroxina libre 0,96 ng/dL (0.89-1.80); hormona de crecimiento 0,13 ng/ml (0.1-7.7); factor de crecimiento IGF-134ng/mL (90-225); hemoglobina glicosila-da:5,4%(4-6); anticuerpos anti-insulina > 73,6 U/mL (positivo>15), anticuerpos anti-peroxidasa <10 U/ml (positivo>60) y antitiroglobulina <20 U/mL (positivo>80). Perfi l bioquímico durante el test de ayuno: glucemia de 25 mg/dl; insulina>1000 µUI/mL (2.5-25), péptido C 10,81 ng/mL (1.10-4.40); orina elemental sin cetonuria y sulfoni-lureas negativo.Evolución en planta: se inicia tratamiento con diazóxido a dosis de 100 mg cada 8 horas y dieta fraccionadas en 6-7 tomas al día. Controles de glucemia capilar en días alternos y siempre que ocurra un episodio compatible con hipoglucemia. Se deriva a consultas externas de endocrinología del hospital. Seguimiento en consulta: mala tolerancia y respuesta a diazóxido, con edemas y disnea. Se retira la medicación ac-tual y se inicia tratamiento con dezacort 30 mg/dL, mejorando las hipoglucemias y marcadores bioquímicos: insulinemia de 300 µUI/mL, péptido C 5,78 ng/mL.


69

2.5. Diagnóstico defi nitivo.Hipoglucemias por hiperinsulinismo endógeno con anticuerpos antiinsulina eleva-dos de origen no fi liado.

3. Discusión: revisión actualLos episodios de hipoglucemia pueden ser el resultado de una o varias causas sien-do imperativo llegar al diagnóstico etiológico para que el tratamiento sea efectivo. El diagnóstico diferencial de las hipoglucemias no siempre es fácil, aún más, mu-chos procesos de hipoglucemia nunca llegan al conocimiento del médico, porque se cuenta con medidas efi caces que se aplican en el hogar. Para llegar a la etiología se precisa una correcta interpretación del perfi l bioquímico en el momento de la crisis. Para confi rmar algún diagnóstico no se debe depender de la sola presencia de los síntomas propios de la hipoglucemia. La persona no diabética que muestre repetidas veces síntomas neurógenos necesita ser estudiada en detalle en busca de otras enti-dades diagnósticas, hasta que corrobore que hay disminución de glucosa plasmática (<50 mg/dL) en el momento que surgen los síntomas. En el adulto existen innume-rables trastornos y enfermedades que pueden originar hipoglucemia. Entre las más comunes están las insufi ciencias renales, hepáticas, cardiacas y sepsis. Son menos frecuentes algunas defi ciencias endocrinas específi cas que culminan en hipoglu-cemia. El panhipopituitarismo tiende a disminuir la glucosa plasmática de manera predominante, por pérdida de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la hormona de crecimiento (GH). La defi ciencia aislada de hormona de crecimiento rara vez cul-mina en hipoglucemia en el adulto (5). La hipoglucemia autoinmunitaria, descrita en nuestro caso, presenta hipoglucemia espontánea (a menudo en fase postprandial, aunque no exclusivamente en ella) y títulos altos de autoanticuerpos contra insulina, de gran capacidad y poca afi nidad, sin signos de exposición previa a dicha hormona administrada en forma exógena (1). Presenta las siguientes características clínicas: hipoglucemia en ayuno, postprandial o en ambos casos; hiperglucemia variable; ni-veles de insulina, péptido C y proinsulina muy elevados; es independiente del sexo; la edad de presentación entre los 40-80 años; raza la mayoría blanca; acantosis nigricans rara; presencia de anticuerpos antiinsulina y rara vez de anticuerpos anti-receptor de insulina. La respuesta a terapia habitualmente es buena. Se presenta asociaciones como: enfermedades autoinmunes (LES, AR, colitis ulcerosa); positi-vidad para ANAS y factor reumatoide; enfermedades hematológicas (gammapatía monoclonal de signifi cado incierto o mieloma múltiple); embarazo. Hasta un 47% de los casos asociados a fármacos: captopril, penicilamina, carbimazol, imipenem, hidralazina, procainamida, isoniazida, penicilina G, ácido alfalipoico (3). El mecanis-mo de acción implica a la cinética de unión de anticuerpos a la insulina que conduce a unos niveles inapropiados de insulina biodisponible. Tras la comida, los pacientes pueden experimentar hiperglucemia seguida de hipoglucemia. La hiperglucemia se produce por la unión de anticuerpo a la insulina, que reduce la biodisponibilidad de la insulina, estimulándose nueva liberación de insulina. Cuando cae la glucemia plasmática y la secreción de insulina, se separan los anticuerpos resultando en ni-veles muy elevados de insulina, causando hipoglucemia (6,7).

70

El tratamiento de primera línea estaría basado en comidas bajas en carbohidratos para prevenir las hipoglucemias postprandiales; discontinuar la medicación respon-sable si existiera y administrar esteroides orales. Otros tratamientos complementa-rios incluirían ascarbosa, somatostatina ó diazóxido. Existen descripciones de hipo-glucemias refractarias que requirieron plasmaféresis (8) e incluso pancreatectomía subtotal (9).Conclusiones: el síndrome de hipoglucemia autoinmune es muy poco común, pero debe considerarse en todo paciente con hipoglucemia hiperinsulinémica con anti-cuerpos anti-insulina elevados. Estos anticuerpos deben medirse en todos los pa-cientes con hipoglucemia para realizar un diagnóstico diferencial correcto y evitar cirugías pancreáticas innecesarias.

4. Bibliografía(1) Philip E. Cryer, Lloyd Axelrod, Ashley B. Grossman, Simon R. Heller, Victor M.

Montori, Elizabeth R. Seaquist, and F. John Service. Evaluation and Manage-ment of Adult of Hypoglycemic disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3):709-28.

(2) Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, et al. Insulin autoimmunity in case of spontaneous hypoglycaemia. J Jap Diabet Soc.1970; 13:312-320.

(3) Lupsa BC, Chong AY, MD, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, and Gorden P, Au-toinmune Forms of Hypoglycemia.Medicine, 2009; 88 (3): 141-53.

(4) Taylor SI, Barbetti F, Accili D, roth J, gorden P: Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia: autoantobodies directed against insulin and its receptor.Endo-crinol Metab Clin North Am 18: 123-143, 1989.

(5) Skarulis MC. Hipoglucemia del adulto. En LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM. Dia-betes Mellitus. Fundamentos y clínica. 2ª edición. Mc Graw Hill. 2003 1284-94.

(6) Folling I, Norman N.Hyperglycemia, hypoglycemia attacks, and production of anti-insulin antibodies with-out previus Known immunization. Diabetes 1972; 21:814-26.

(7) Ichihara K, Shima K, Saito Y, Nonaka K, Tauri S, Nishikara m. Machanism of hy-poglycemia observed in a patient with insulin autoimmune syndrome. Diabetes 1977; 26: 5 500-6.

(8) Yaturu S, Deprisco C, Lurie A. Severe autoimmune hypoglycemia with insulin antibodies necessitating plasmapheresis. Endocr Pract 2004; 10: 49-54.

(9) Oliveira- Moreira R, Balarini-Lima GA, Batista-Peixoto CB, Fleiuss-Farias ML, Vaismam M. Insulin autoimmune syndrome: case report. Sao Paulo Mad. J. 2004; 122: 178-80.


71

CASO 9

HIPERCALCEMIA SEVERA SECUNDARIA A ADMINISTRACIÓN

DE CALCITRIOL Ana Martínez Ruiz; Carmen M. Puche Morenilla; Juan F. De la Torre Bulnes;

Mª Dolores Albaladejo Otón. Hospital Virgen de la Arrixaca (El Palmar) Murcia

1.- IntroducciónEl hiperparatiroidismo primario y las neoplasias malignas causan el 90% de las hi-percalcemias; esto nos obliga a tener en cuenta todas las hipercalcemias, incluso las asintomáticas, y realizar un diagnóstico diferencial con el fi n de conocer su etio-logía.Las glándulas paratiroides se localizan en el cuello, en la zona posterior de la glán-dula tiroides. Estas glándulas producen la hormona paratiroidea (PTH) que regula los niveles de calcio, fósforo y vitamina D en la sangre y el hueso (1).Cuando los niveles de calcio están demasiado bajos, se origina un incremento de PTH. La PTH produce la resorción de calcio en los riñones y en el hueso, y aumenta su absorción intestinal. Cuando el nivel de calcio retorna a la normalidad, disminuye la producción de la PTH.Existen dos tipos de hiperparatiroidismo:- El hiperparatiroidismo primario es causado por la hipertrofi a de una o más de

las glándulas paratiroideas. Esto provoca un incremento de PTH, lo cual eleva los niveles de calcio en la sangre. El término “hiperparatiroidismo” generalmente se refi ere al hiperparatiroidismo primario (2).

- El hiperparatiroidismo secundario se presenta cuando el organismo produce PTH adicional debido a los niveles demasiado bajos de calcio. Esto se observa cuando los niveles de vitamina D están bajos o cuando el calcio no es absorbido en el in-testino. La corrección de los niveles de calcio y del problema subyacente llevará los niveles de la PTH al rango normal.

Si las glándulas paratiroideas continúan produciendo demasiada PTH, a pesar de que el nivel de calcio haya retornado a la normalidad, esta afección se denomina “hiperparatiroidismo terciario” y se presenta especialmente en pacientes con alte-raciones renales (3).

72

2. Exposición del caso2.1 Anamnesis y exploración física

Mujer de 79 años que acude a su Centro de Salud por presentar: astenia, hiporexia, somnolencia, desorientación temporoespacial, nauseas y estreñimiento. Tras una analítica se observan unos niveles de calcio total de 15,8 mg/dL y se remite a la puerta de urgencias del Hospital Virgen de la Arrixaca.

La exploración física a su ingreso fue la siguiente:- Tensión arterial 120/80, consciente, orientada y afebril.- Deshidratación de piel y mucosas.- Abdomen blando y depresible.- TAC craneal sin evidencias de lesiones hemorrágicas.- Radiografía de tórax: calcifi cación del cayado aórtico.

Antecedentes personales: - Mujer hipertensa.- No presenta diabetes mellitus ni dislipemia.- Hiperuricemia y gonartritis cristalina.- Incontinencia urinaria.- Insufi ciencia renal crónica secundaria a pielonefritis crónica bilateral.- Anemia secundaria en tratamiento con eritropoyetina.- Ecocardiografía con ventrículos normales, leve dilatación de la aurícula izquierda.- Fue intervenida el 30/05/2008 de bocio multinodular y de adenoma de paratiroides

superior derecho.- Desde esta fecha está con tratamiento de carbonato cálcico (mastical®) y trata-

miento hormonal sustitutivo tiroideo.- En marzo del 2009 se le asocia rocaltrol 0,50 micrg/día ya que presenta unos ni-

veles de calcio de 8,5 mg/dL.

1.2. Informe del laboratorioHemograma: hemoglobina 12,3 g/dL (14-18), hematocrito 37%, leucocitos y plaque-tas normales.Bioquímica: glucosa 105 mg/dL (82-115), urea 204 mg/dL (10-50), creatinina 3,29 mg/dL (0,5-0.9), calcio 14,7 mg/dL (8.8-10.4), T4 libre 2,36 µUI/mL (0.93-1.7), TSH 1,2 µUI/mL (0,28-4,3).Gasometría venosa: ph 7,38 (7,35-7,45), bicarbonato 23,9 mmol/L (21-28), calcio ió-nico 1,89 mmol/L (1.15-1.23), lactato 1,6 mmol/L (0-3).Niveles de hormona paratiroidea: en enero de 2009 fue de 64 pg/mL y en mayo de 2009 de 8 pg/mL (9-65).A continuación la fi gura 1 muestra las concentraciones de calcio total y las concen-traciones de hormona paratiroidea desde febrero del 2008 hasta junio del 2009.


73

Figura 1. concentraciones séricas de Calcio total y hormona paratiroidesFigura 1.a.

Figura 1.b.

Figura 1.a: el punto 6.8 corresponde a la paratiroidectomía, el punto 8.5 es cuando se le asocia rocaltrol®, el punto 15.8 es cuando acude al Centro de Salud por sinto-matología y el punto 8.3 cuando se le da el alta.Figura 1.b: los niveles se mantienen dentro de la normalidad tras la paratiroidec-tomía, aunque con una ligera tendencia al alza. En el ingreso observamos una dis-minución de hormona paratiroidea secundaria al aumento de calcio y en el alta los valores de hormona paratiroidea se normalizan.

74

Evolución de la paciente: se trata con furosemida, corticoides y sueroterapia, se suspende los suplementos de calcio y vitamina D y se mejora los niveles de calcio pero tiene que interrumpirse el tratamiento con diuréticos por elevación de creati-nina y tensión arterial baja.El 27/05/2009 presenta niveles de calcio de 8,6 mg/dL, como muestra la gráfi ca con calcio iónico reducido, y se inicia tratamiento con carbonato cálcico, a la dosis que llevaba previamente.El 1/06/2009 se le da el alta y se le remite a su centro de salud para que lleve el seguimiento.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearías?Un diagnóstico diferencial inicial que se podría plantear serían complicaciones de-bidas a la paratiroidectomía subtotal de la paciente, ya que puede que aparezca un hiperparatiroidismo recurrente cuando el calcio se normaliza en el postoperatorio, pero después de meses o años puede volver a aparecer una hipercalcemia.

2.4 ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Como pruebas complementarias de laboratorio se podrían haber solicitado niveles de vitamina D.

2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?El diagnóstico defi nitivo sería hipercalcemia severa secundaria a administración de rocaltrol® (calcitriol).

3. Discusión: revisión actual del tema. 3.1 Fisiología del ión calcio

El calcio es el ión más importante que interviene en el metabolismo mineral. El 99% se localiza en el hueso y sólo un 1% es extraóseo, siendo este último de gran importancia fi siológica.El calcio circula en el plasma en forma libre (calcio iónico) y unido a proteínas. La fracción libre es la fi siológicamente activa, se encuentra bajo control hormonal y permanece invariable. A diferencia del calcio iónico, la forma unida a proteínas va a disminuir en los casos de hipoalbuminemia, lo que conlleva una disminución del calcio total. Pero la forma libre también puede alterarse, como en los casos de alca-losis, en los que aumenta el calcio unido a proteínas, disminuyendo el calcio iónico, y en la acidosis, donde se produce aumento del calcio iónico (4).

Como funciones del calcio podemos destacar su papel como un mensajero para las glándulas endocrinas o como un ión eléctrico con carga positiva para la transmisión de señales a lo largo de las vías nerviosas y para la contracción muscular.

3.2 Hipercalcemia: diagnóstico y sintomatología. La hipercalcemia se diagnostica cuando constatamos en dos o más ocasiones un valor de calcemia superior a 10,5 mg/dL, o bien cuando las manifestaciones clínicas


75

son evidentes, en cuyo caso, con detectar una única determinación elevada es sufi -ciente para establecer el diagnóstico. Los síntomas de hipercalcemia se pueden clasifi car según la parte del cuerpo que se vea afectada: Sistema nervioso: los síntomas de la hipercalcemia podrían incluir debilidad, falta de refl ejos en los músculos y disminución del vigor. Los pacientes que presentan síntomas en el sistema nervioso central pueden experimentar cambios de persona-lidad, difi cultad para pensar o hablar con claridad, desorientación, o alucinaciones. Corazón: la hipercalcemia afecta al ritmo normal del corazón y aumenta la sensibi-lidad a ciertos medicamentos cardiacos (como la digoxina).Gastrointestinal: con frecuencia se observa en la hipercalcemia un aumento en los ácidos estomacales, lo cual podría intensifi car la pérdida de apetito, la náusea y el vómito. El hiperparatiroidismo primario y las neoplasias causan el 90% de las hipercalce-mias.La incidencia de hiperparatiroidismo se ha incrementado en los últimos años por una mayor utilización de las determinaciones bioquímicas sistemáticas de calcio y fósforo. La prevalencia sistemática es de 1/1000, siendo más frecuente en mujeres (más del doble que en varones), sobre todo en edades postmenopáusicas (5).Las complicaciones derivadas de la paratiroidectomía: debe hacerse con cuidado para evitar el hipoparatiroidismo, puede ocurrir la persistencia de la hipercalcemia después de la operación. El control postoperatorio es fundamental.En nuestro caso la hipercalcemia fue producida por intoxicación por calcitriol (ro-caltrol®).

- Las indicaciones terapéuticas de este fármaco son las siguientes: osteoporosis postmenopáusica establecida, osteodistrofi a renal en pacientes con fallo renal crónico, sobre todo los pacientes sometidos a hemodiálisis, hipoparatiroidismo postoperatorio.

- Farmacocinética y farmacodinamia: los dos sitios de acción del calcitriol son el intestino y el hueso pero también puede actuar en el riñón y las glándulas para-tiroideas. Durante el transporte en la sangre, el calcitriol y otros metabolitos de la vitamina D se encuentran unidos a proteínas plasmáticas específi cas. La vida media de eliminación del calcitriol en el suero sanguíneo es de 9 a 10 horas. Sin embargo el efecto farmacológico de una dosis única dura al menos 7 días.

Se excreta en bilis y está sujeto a circulación enterohepática. En pacientes con un acentuado mal funcionamiento renal, la síntesis de calci-

triol endógeno estará limitada en parte o puede detenerse totalmente. En pacientes con osteodistrofi a renal, la administración oral de calcitriol nor-

maliza la absorción intestinal reducida de calcio, la hipocalcemia y la concen-tración aumentada de fosfatasa alcalina sérica y hormona paratiroidea sérica.

- Reacciones secundarias: síndrome de hipercalcemia o intoxicación con calcio. Los síntomas ocasionales agudos incluyen anorexia, dolor de cabeza, nauseas, vómito, dolor abdominal o estomacal y estreñimiento. Los efectos crónicos pueden incluir distrofi a, perturbaciones sensoriales, poliuria, deshidratación,

76

apatía e infecciones del tracto urinario. Los síntomas de sobredosis son los mismos que para una sobredosis de vitamina D (6).

Conclusiones: El calcitriol es la forma de vitamina D que se usa para prevenir niveles bajos de cal-cio en pacientes cuyos riñones o paratiroides no funcionan correctamente.Existe una correlación muy cercana entre el tratamiento con calcitriol y el desarrollo de hipercalcemia, por tanto es necesario un ajuste individual de la dosis.

4. Bibliografía 1. Goodman L. S., Gilman A. Cationes: Calcio, Magnesio, Bario, Litio y Amonio.

Cap.37 en: Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 5ª Ed. 1978. Nueva Editorial Interamericana, México.

2. Guton A.C. Parathyroid, Calcitonin, Calcium and Phosphate Metabolism. Chap 53 in: Human Physiology and Mechanisms of Disease. 3rd Ed 1982.W.B.Saunders Company, Philadelphia.

3. Carl A. Burtis, Edward R. Ashwood. Chapter 36. Mineral and Bone Metabolism, Tietz textbook of Clinical Chemistry, Second Edition Saunders,1994.

4. Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jan; 5 Suppl 1: S23-30.

5. Ferrer F, Muñoz Barranco A, Alberola terol V. Tratamiento quirúrgico del hiper-paratiroidismo primario. Estudio descriptivo. Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55: 288-94.

6. Zitterman A, Koerfer R. Protective and toxic effects of vitamin D on vascular cal-cifi cation: clinical implications. Mol Aspects Med 2008, 29: 423-32.


77

CASO 10

HIPOCALCEMIA POR HIPOPARATIROIDISMO

POSTQUIRÚRGICOMª Jesús Cuesta Rodríguez; Julián Carretero Gómez; Concha Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti;

Miguel Ángel Morlán López. Hospital Virgen de la Salud, Toledo

1. IntroducciónLa hipocalcemia por hipoparatiroidismo es la complicación más común de la tiroi-dectomía total. Suele ser leve (hasta en el 50 % de los casos) y rara vez grave o per-manente (5 %). Las glándulas paratiroides son habitualmente cuatro y se encuentran situadas en contacto con la cara posterior del tiroides. Las causas del hipoparatiroi-dismo postoperatorio son la desvascularización o la extirpación inadvertida de estas glándulas durante la cirugía, ya sea por encontrarse en situaciones anatómicas no habituales, como en el caso de las paratiroides intratiroideas, o por estar inmersas entre los ganglios linfáticos que forman parte de las linfadenectomías del compar-timento central del cuello en el caso de los cánceres tiroideos. La identifi cación de las glándulas paratiroides durante la cirugía es un factor determinante para su pre-servación.Las manifestaciones clínicas del hipoparatiroidismo son parestesias, calambres, e incluso tetania, no siendo fácil predecir qué pacientes desarrollarán o no esta com-plicación postoperatoria. Por ello, se hace necesario, o bien prolongar la hospita-lización hasta observar una curva ascendente de calcio sérico, lo que supone un incremento notable de la estancia hospitalaria, o administrar de forma sistemática suplementos de calcio y/o vitamina D, con incremento del gasto farmacéutico, nue-vas analíticas y asistencias repetidas a consultas.


Antecedentes personales: paciente de 56 años, fumador, obeso grado II (110 Kg, índice de masa corporal: 35), con hipertensión arterial (183/104) que en 1.995 fue estudiado por disfonía de un mes y medio de evolución, no disfagia, no disnea. Fue diagnosticado de carcinoma epidermoide de cuerdas vocales (T1 N0 M0) y se le rea-lizó microcirugía laríngea, con radioterapia cervical como tratamiento coadyuvante. En el estudio de extensión se puso en evidencia la presencia de un bocio multino-dular constituido por varios nódulos de pequeño tamaño, con un nódulo dominante de (2.3 x 1.6) cm en el polo inferior del lóbulo derecho de características mixtas, con

78

coloides, macrófagos y células foliculares sin atipias, compatible con hiperplasia no-dular. Se inició tratamiento supresor con levotiroxina. Se inicia el seguimiento desde ese momento por el Servicio de Endocrinología, y deciden en 2009 remitirlo al Ser-vicio de Cirugía para valoración del tratamiento quirúrgico, por aumento de tamaño del nódulo derecho y tratarse de un paciente irradiado.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Este paciente presenta un bocio multinodular normofuncionante, descartándose ti-roiditis autoinmune y carcinoma medular. Se observa un aumento del nódulo tiroi-deo de 3 cm y como factor de riesgo, el tratamiento previo con radioterapia. Se decide intervención quirúrgica por el tamaño del nódulo y crecimiento del mismo en un paciente irradiado. El paciente es informado de una posible mayor morbilidad intraoperatoria por la radioterapia cervical previa que difi cultará la cirugía debido al incremento del riesgo de lesión de los nervios laríngeos inferiores y paratiroides. Es intervenido quirúrgicamente mediante tiroidectomía total. En la cirugía se obser-va fi brosis de los tejidos peritiroideos a consecuencia de la radioterapia lo que difi -culta la disección. Se identifi can y preservan los nervios recurrentes y las glándulas paratiroides. Se monitorizan nervios laríngeos superiores e inferiores con neuroes-timulador.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?- Radiografía de tórax, antero-posterior y lateral: sin evidencia de afectación pa-

renquimatosa, ni pleural, con leve desplazamiento de la tráquea en relación con el bocio multinodular y con ligera extensión intratorácica.

- Ecografía cervical: bocio multinodular de ecogeinicidad mixta, con nódulo domi-nante de 3 cm en lado derecho.

- Anatomía patológica: PAAF: lesión folicular quística compatible con hiperplasia nodular.

- Electrocardiograma: índice cardiotorácico dentro de los límites normales.- Bioquímica: glucosa: 102.0 mg/dL (76 – 110), urea: 30.5 mg/dL (10 – 45), creati-

nina: 0.97 mg/dL (0.70 – 1.20), sodio: 143 mEq/L (136 – 145), potasio: 4.57 mEq/L (3.30 – 5.10), cloro: 103.3 mEq/L (95 – 110).

- Perfi l tiroideo: TSH: 1.8 µU/mL (0.5 – 4), T4: 1.4 ng/dL (0.8 – 2).- Calcitonina < 12 pg/mL (hasta 14 pg/mL), anticuerpos antiperoxidasa (TPO): 10

UI/mL (0 – 20) UI/mL.- Hemograma: leucocitos: 6.6x103/µL (4.8 – 10.8), hematíes: 4.8x 106/µL (4.7 – 6.1),

hemoglobina: 15.5 g/dL (14 – 18), hematocrito: 44.6 % (42 – 52), V.C.M.: 92.8 fL (80 – 94), H.C.M.: 32.3 pg (27 – 31), R.D.W.: 13.8 % (11.5 – 14.5), plaquetas: 257.0x103/µL (130 – 400), neutrófi los: 57.3 % (40 – 74), linfocitos: 32.0 % (19 – 48), monocitos: 8.3 % (3.4 – 9.0) , eosinófi los: 1.9 % (0 – 0.8), basófi los: 0.50 % (0 – 0.2).

- Coagulación: tiempo de protrombina: > 100 % (70 – 130), INR: 0.91, TPTa: 28.4 seg. (20 – 37), ratio: 0.95, fi brinógeno: 379.0 mg/dL (150 – 600).


79

2.4. Informe de laboratorio- Bioquímica: se monitoriza el calcio (CaT), calcio iónico (Cai) y paratirina (PTH) du-rante el periodo de hospitalización (Tabla 1).

Tabla 1. PTH, calcio iónico y calcio total durante la hospitalización

24 horas 48 horas 72 horasPTH (pg/mL) (10 – 65) 21.7 6.2Ca iónico (g/L) ( 4.0 – 5.2) 4.2 3.9 3.6Ca total (g/L) (8.4 – 10.2) 7.4 7.0 6.9

A las 24 horas de la intervención, el paciente no presenta signos de hipocalcemia y reúne criterios clínicos y bioquímicos para el alta según el protocolo establecido de cifra de PTH superior a 14.9 pg/mL y Cai superior a 4.2 g/L. No obstante, permanece hospitalizado por coincidir en fi n de semana. A las 48 horas, presenta hipocalcemia analítica, asintomática y el equipo de guardia decide administrar tratamiento vía oral con calcio y vitamina D con el objeto de prevenir la sintomatología. A las 72 horas, se observa descenso de las cifras de calcio total e iónico así como de las cifras de PTH. Es dado de alta manteniendo tratamiento sustitutivo y es citado en la consulta externa de Cirugía para seguimiento y evolución (Tabla 2).

Tabla 2. evolución del paciente tras el alta.

1ª Semana 2ª Semana 3ª SemanaPTH (pg/ml) 10.6 23.6 33.0Ca iónico (g/L) 4.7 4.9 5.0Ca total (g/L) 8.9 9.2 9.4TSH (µU/mL) 2.64T4L (ng/dL) 1.1

Se observa un aumento progresivo de la PTH, calcio y calcio iónico, por lo que a los 15 días de seguimiento se le suspende el tratamiento con vitamina D.

Resultado anatomopatológico:- Anatomía patológica: glándula tiroides (5 x 2 x 2.5 cm) con varias formaciones

nodulares constituidas por folículos de diversos tamaños, que tienen coloide y recubiertas por epitelio cúbico. Lesión compatible con hiperplasia nodular. No se observan paratiroides.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?La hipocalcemia postoperatoria transitoria, es la complicación secundaria más fre-cuente de la tiroidectomía total.

80

3. Discusión: revisión actual del temaLa cirugía de la glándula tiroides implica necesariamente la manipulación de las glándulas paratiroides. La hipocalcemia tras tiroidectomía total es una de las com-plicaciones más comunes de la cirugía tiroidea, con una incidencia entre el 1.6 % al 50%1,2,3. Con frecuencia, la hipocalcemia representa una complicación transitoria consecuencia de un trauma quirúrgico sobre la glándula paratiroides, que produce una insufi ciencia paratiroidea temporal, pudiendo ser permanente como resultado de la extirpación y/o desvascularización de todo el tejido paratiroideo. En la mayoría de los pacientes la hipocalcemia es subclínica. Cuando existen sín-tomas, éstos aparecen habitualmente entre el primer y séptimo día postoperatorio, llegando el calcio a sus niveles más bajos al tercer día aunque puede haber hipocal-cemias más tardías4. La hipocalcemia moderada o grave se manifi esta muy pronto por parestesias, entumecimiento y hormigueo de las manos. En casos graves apa-rece el espasmo carpopedal5.Si los síntomas y signos de hipocalcemia son leves se manejan con calcio oral y/o vitamina D. En caso de las hipocalcemias graves puede ser necesaria la administra-ción de calcio intravenoso4. En diferentes estudios se ha destacado el papel de la PTH, sola o en combinación con la determinación de calcio sérico (total y/o iónico), como factor predictivo de hi-pocalcemia tras la tiroidectomía. Se ha observado que pacientes en que se desarro-lla hipocalcemia tras ser sometidos a tiroidectomía total es muy frecuente observar un descenso en los niveles secretados de PTH en el postoperatorio6. La medición de PTH o el porcentaje (%) de reducción de los niveles de PTH podría utilizarse como indicador de la calidad en este tipo de cirugías.7,8,9 En nuestro centro hospitalario disponemos de un protocolo de actuación que invo-lucra al Servicio de Cirugía (S. de Endocrinología Quirúrgica) y al Servicio de Bio-química, que pretende detectar a los pacientes que tienen más riesgo de sufrir hipocalcemia tras la tiroidectomía total. Para ello, se hizo un estudio retrospectivo de 115 pacientes sometidos a este tipo de intervención a los que se les determinó PTH y calcio iónico a las 24 horas postoperatorio. Los resultados obtenidos en este estudio nos proporcionaron un valor de corte para la PTH de 14.9 pg/mL sensibili-dad (S)=100%, especifi cidad (E)=90.5%) y calcio iónico de 4.2 g/L (S=100%, E=73.3%). Evaluando estos dos parámetros en conjunto obtuvimos una (S= 100 %, E= 91.4 %).Los datos obtenidos van a permitir que pacientes con valores de PTH y calcio iónico superiores al valor de corte puedan ser dados de alta a las 24 horas, con un alto porcentaje de seguridad de que no van a sufrir una hipocalcemia sintomática, con la correspondiente reducción de la estancia hospitalaria y por lo tanto, reducción de costes.En el caso concreto de este paciente, a pesar de tener valores por encima de los puntos de corte establecidos según las curvas ROC, tanto para la PTH como para el calcio iónico, presentó a las 48 horas hipocalcemia analítica por lo que se inició tratamiento vía oral con calcio y vitamina D. Este paciente, que en caso de haber sido dado de alta conforme al protocolo establecido, hubiera reingresado probable-mente por hipocalcemia. La fi brosis de los tejidos peritiroideos y los trastornos de la microcirculación ocasionados por la radioterapia previa pueden explicar el com-


81

portamiento funcional anómalo de las paratiroides en el postoperatorio con hipopa-ratiroidismo temporal.

4. Bibliografía1. Toniato A, Boschin IM, Piotto A, Pelizzo MR, Sartori P. Thyroidectomy and parathy-

roid hormone: tracing hypocalcemia_prone patients. Am. J. Surg. 2008;196:285-8.2. Asari R, Passler C, Kaczirek K, Sheuba C, Niederle B. Hypoparatiroidism alter

total thyroidectomy. Arch. Surg. 2008;143(2):132-7.3. Abboud B, Sleilaly G, Zeineddine S, Aouad R, Tohme C, Noun R, Sarhis R. Is therapy

with calcium and vitamin D and parathyroid autotransplantation useful in total thy-roidectomy for preventing hypocalcemia? Head & Neck-Doi 2008;10:1002/hed.

4. Perez JA, Venturelli F. Complicaciones de la cirugía tiroidea. Cuad. Cir. 2007;21:84-91.

5. Sancho Fornos S, Vaqué Urbaneja J, Ponce Marco JL, Palasi Giménez R, Herrera Vela C. Complicaciones de la cirugía tiroidea. Cir Esp. 2001;69:98-203.

6. Díez Alonso M, Sánchez López JD, Sánchez-Seco Peña I, Ratia Jiménez T, Arri-bas Gómez I, Rodríguez pascual A, Martin_Duce A, Guadalix Hidalgo G, Hernández Domínguez S, Granell Vicent J. Determinación de la paratirina en suero como fac-tor predictivo de hipocalcemia tras tiroidectomía total. Cir Esp. 2009;85(2):96-102.

7. Charpenelle J y cols. Nivel de PTH como indicador de calidad en cirugías tiroi-deas. Gland. Tir Paratir. 2007;16:9-13

8. Lindblom P, Westerdahl J, Bergenfelz A. Low parathyroid hormone levels alter thyroid surgery: A feasible predictor of hypocalcemia. Surgery 2002;131:515-20.

9. Alía P, Moreno P, Rigo R, Francos JM, Navarro MA. Postresection Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone Decline Accurately Predict Hypocalcemia After Thyroidectomy. Am. J. Clin. Pathol. 2007;127:592-7.

82

CASO 11

DEBILIDAD MUSCULAR Y SÍNDROME DE BARTTER

Marta Morito Aguilar; María Luisa Casas Losada; Juan M. Acedo Sanz; Fernando Cava Valenciano.

Hospital Universitario Fundación de Alcorcón, Alcorcón (Madrid).

1. IntroducciónEl síndrome de Bartter es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por un trastorno en el transporte de electrolitos, especialmente en la reabsorción del cloro a nivel de la rama ascendente del asa de Henle (1). Clínicamente cursa con hiperplasia e hipertrofi a del aparato yuxtaglomerular, hiperaldosteronismo e hipe-rreninemia, con cifras normales de tensión arterial, hipokalemia y alcalosis meta-bólica (2).El cuadro clínico se suele presentar en la infancia, aunque también existe la forma neonatal (3) así como la aparición de la enfermedad en la adolescencia y en adultos.Entre los síntomas destacan: retraso del desarrollo, estreñimiento, vómitos, debili-dad y calambres musculares (Bartter clásico), hipotensión arterial, anorexia, poliu-ria y polidipsia.

2. Exposición del caso.2.1. Anamnesis y exploración física.

Varón de 24 años que acude a Urgencias por debilidad progresiva de 60 horas de evo-lución. Comienza con sensación de calambres y debilidad bilateral en los gemelos, descritos como sensación parecida a “agujetas”. Dos días después la sensación ya es claramente de debilidad en miembros inferiores, con difi cultad para la marcha que le obliga a caminar arrastrando los pies. Comienza además progresivamente con sensación de artromialgias generalizadas y no tiene sensación distérmica. No otros síntomas en ese momento. Esta noche se despertó a las 5 de la madrugada por sensación de debilidad en los brazos y es incapaz de levantarse de la cama, por lo que es traído a Urgencias.Progresivamente aumenta la debilidad; el paciente es incapaz de sostener la cabeza, aumentando la debilidad en musculatura axial. En ECG a su llegada presenta blo-queo auriculoventricular de 1er grado, hemibloqueo de rama derecha y QT alargado.

Antecedentes personales: hipoacusia neurosensorial bilateral, diagnosticado con anterioridad.


83

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?La debilidad mensurable puede resultar de una variedad de afecciones metabólicas, neurológicas, enfermedades musculares primarias y trastornos tóxicos.

METABÓLICAS- Enfermedad de Addison - Hiperparatiroidismo - Nivel bajo de sodio o de potasio - Tirotoxicosis

NEUROLÓGICAS- Esclerosis lateral amiotrófi ca - Parálisis de Bell - Parálisis cerebral - Síndrome de Guillain-Barre - Esclerosis múltiple - Pinzamiento de un nervio, como en el caso de una luxación discal en la columna - Accidente cerebrovascular

ENFERMEDADES MUSCULARES PRIMARIAS- Distrofi a muscular de Becker - Dermatomiositis - Distrofi a muscular (Duchenne) - Distrofi a miotónica

TÓXICAS- Botulismo - Intoxicación por organofosfato (insecticidas, gas nervioso) - Intoxicación paralítica por mariscos

OTRAS- Anemia- Miastenia grave- Poliomielitis

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Dado que la debilidad muscular es bastante inespecífi ca, empezaría por una analíti-ca general: solicitaría hemograma, bioquímica general incluyendo iones; bioquímica de orina incluyendo iones.Añadiría electrocardiograma con el fi n de detectar posibles alteraciones en la con-ducción así como gasometría arterial para confi rmar o descartar una posible alte-ración del pH sanguíneo.

84

• INFORME ENG/EMG: Las conducciones nerviosas periféricas muestran potencia-les motores de muy baja amplitud con conducciones sensitivas normales. Estos ha-llazgos son probablemente secundarios a baja excitabilidad de la membrana mus-cular (compatible con parálisis hipopotasémica)

2.4. Informe del laboratorio.- GASOMETRÍA VENOSA: pH 7.25 (7,31-7,43), pCO2 37.00 mmHg (38-51), pO2

52.00 mmHg (20-45), HCO3 15.90 mmol/L (21-29), TCO2 17.00 mmol/L (0-0), Saturación O2 81.50 % (20-80).

- BIOQUÍMICA: glucosa 120.00 mg/dL (70-110), urea 45.00 mg/dL (10-50), creati-nina 0.99 mg/dL (0,6-1,4), calcio 8.90 mg/dL (8,5-10,5), sodio 140 mmol/L (135-147), potasio 1.00 mmol/L (3,5-5), cloruro 103 mmol/L (95-106),

- SISTEMÁTICO DE ORINA: pH 4.5 y densidad 1005; resto sin alteraciones.

2.5. EvoluciónDebido a su estado se decide ingreso en la unidad de cuidados críticos.Se inicia reposición con ClK a ritmo de 20 mEq/h (60 en 500 cc de suero hipotónico); con esta reposición se produce leve mejoría clínica.

En RESUMEN encontramos los siguientes problemas con sus posibles causas:• HIPOPOTASEMIA SEVERA. El paciente hace una dieta normal. Niega posibilidad

de pérdidas digestivas. Entre las pérdidas renales y la entrada anormal de potasio a las células, parece más probable la primera opción. El potasio en la orina esta en torno a 25 mmol/L en las primeras muestras estudiadas; eso supone una EF (excreción fraccional) de K+ del 50% (valores de normalidad 10-30%), es decir, que está eliminando demasiado potasio para las concentraciones tan bajas que hay en sangre. Al aumentar los aportes de potasio, no se modifi ca la kaliemia, pero se duplica la kaliuria. Niega haber consumido diuréticos. No presenta ceto-nuria. Persiste diuresis abundante.

- Tetraparesia secundaria.- Alteraciones de la conducción cardiaca secundarias.- Poliuria secundaria a hipopotasemia.- Hipomagnesemia corregida.- Fosfatemia normal con calcemia en límites bajos.

• ACIDOSIS METABÓLICA HIPERCLORÉMICA. En todos los controles el paciente presenta pH en torno a 7.23-7.25, con HCO3 persistentemente disminuido. Pero además presenta pH urinario persistentemente bajo (siempre de 4.5).

Ante los hallazgos descritos (Hipopotasemia + acidosis metabólica + pH acido en orina), la opción más probable parece la acidosis tubular renal tipo 2 (proximal). No asociaría, en principio, otros datos de síndrome de Fanconi.

Analíticas de control:-Cinco días tras ingreso: glucosa 93 mg/dL, creatinina 0.67 mg/dL, albúmina 3.90 g/dL, Calcio 8.80 mg/dL, calcio corregido (albúmina) 9.1 mg/dL, sodio 135 mmol/L, potasio 3.70 mmol/L, cloruro 98 mmol/L, magnesio 1.90 mg/dL


85

-Catorce días tras ingreso (Alta): gasometría venosa: pH 7.29, pCO2 59 mmHg, pO2 39 mmHg, HCO3 27.70 mmol/L, TCO2 29.50 mmol/L, saturación O2 66.40 %, BEb (exceso bases en sangre) -0.20 mmol/l, BEecf (exceso bases líq. extracelular) 1.20 mmol/L, SBC (bicarbonato estándar) 23.50 mmol/l, presión atmosférica 701 mmHg Bioquímica: creatinina 0.90 mg/dL, ácido úrico 4.6 mg/dL, proteínas totales 6.4 g/dL, albúmina 4.2 g/dL, calcio 9.4 mg/dL, calcio corregido (albúmina) 9.5 mg/dL, fósforo 4.9 mg/dL, sodio 142 mmol/L, potasio 3.3 mmol/L, CO2 total 26.3 mmol/L, fi ltrado glomerular estimado (MDRD-4) >60.0 ml/min/1.73m2El paciente persiste con buen estado general. Mejoría lenta pero progresiva de la tetraparesia.Persiste acidosis metabólica que ha ido mejorando a lo largo del ingreso sin necesi-dad de aportes de bicarbonato.Ajustamos el tratamiento: potasio: 75 mEq orales + 40 mEq IV; bicarbonato 10 mEq cada 8 h; magnesio 1000 mg IV. Se añade Aldactone 25 mg.Finalmente el paciente es dado de alta, siendo derivado a consultas externas de ne-frología para su seguimiento con el siguiente tratamiento: eplerenona 50 mg 1 comp al día y potasion 3 comp cada 12 horas.

Analítica:3 meses tras el alta: renina 60´ ortostatismo actividad: 3.01 ng/mL/hora (1.9-6.0)Aldosterona 60órtostatismo: 168.0 pg/mL (35.0- 275.0)

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Hipopotasemia por pérdidas renales, a descartar síndrome de Bartter.En ultima revisión se solicita analítica para la determinación de prostaglandina E2 en orina, con el resultado de 3234.1 pg/minuto (175-540), que fi nalmente confi rman el diagnóstico.

3. Discusión: revisión actual del tema.En 1962, Bartter y cols. publicaron datos de pacientes que presentaban un nuevo síndrome caracterizado por hipokaliemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronis-mo con presión arterial normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Hoy día está establecido que este término incluye entidades que responden a situaciones genéticas y fi siopatológicas distintas por lo que abarca un conjunto de síndromes que están caracterizados por una alteración renal intrínseca del transporte tubular distal de sodio y cloro.El caso clínico que presentamos se encuadra en el síndrome de Bartter típico; otros serían el neonatal y la variante Gitelman.Este síndrome se hereda de manera autosómica recesiva y puede estar causado por deleciones o mutaciones en el gen codifi cador del canal renal de cloro.Las manifestaciones clínicas se inician, por lo general, durante la infancia. Los primeros síntomas suelen ser poliuria y polidipsia, tendencia a la deshidratación, vómitos, anorexia y estreñimiento, síntomas relacionados con la hipopotasemia, debilidad muscular, hipotonía, tetania y parálisis fl ácida, más relacionados con ado-

86

lescentes y adultos. También se ha asociado a sordera neurosensorial siendo este un síntoma con mayor relación con el síndrome de Bartter neonatal tipo IV. La ten-sión arterial es normal y en raras ocasiones aparece nefrocalcinosis.El hallazgo bioquímico fundamental es la hipokaliemia (<2 mEq/L), acompañada de alcalosis metabólica, hipocloremia e hipomagnesemia. En orina se produce hiperka-liuria e hipercloruria acompañadas de normocalciuria o hipercalciuria moderada. Es constante la disminución de la capacidad de concentración renal. Desde el punto de vista hormonal es característica la elevación del eje renina-angiotensina-aldostero-na, ya estimulado por descenso del volumen intravascular. Otro hallazgo llamativo es el aumento de la excreción urinaria de prostaglandina E2, que se traduce en una hiperplasia del aparato yuxtaglomerular.El tratamiento se dirige a corregir la hipocaliemia (aporte de ClK) asociando un inhi-bidor de la síntesis de prostaglandinas (como Indometacina) En ocasiones es nece-sario añadir un fármaco ahorrador de potasio como Espironolactona o Eplerenona o una sal de magnesio en el caso de existir hipomagnesemia.Los resultados de este tratamiento son generalmente espectaculares, mostrándo-se el paciente con más fuerza física y con mayor actividad. La caliemia se restaura hasta niveles raramente superiores a 3,5 mEq/L. La renina y la aldosterona se nor-malizan al igual que la poliuria y polidipsia.

4. Bibliografía1. García Nieto VM. Genética de las tubulopatías: túbulo proximal y asa de Henle.

BSCP Can Ped 2000;24:31-8.2. Rodríguez-Soriano J. Bartter and related syndromes: the puzzle is almost solved.

Pediatr Nephrol 1998;12:315-27.3. Vila A, Lara E. Síndrome de Bartter. En: García Nieto V, Santos F (eds.). Nefrol-

ogía Pediátrica. Madrid: Aula Médica 2000; 65-71.

Genética12.- Debut de enfermedad mitocondrial en edad adulta.

13.- Genitales ambiguos en recién nacido.

14.- Acidemia propiónica.

15.- Incidentaloma suprarrenal en mujer gestante.

16.- Síndrome de Alport ligado al cromosoma X.

17.- Recién nacido con síndrome mano-corazon y deleción in-tersticial en cromosoma 14.

88

CASO 12

DEBUT DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN EDAD ADULTA

Emilio J. Laserna Mendieta; Jesús Timón Zapata; Ángeles Cabezas Martínez; Julián Fabián Carretero Gómez

Hospital Virgen de la Salud (Toledo).

1. IntroducciónLa mitocondria es el principal orgánulo celular productor de energía. La cadena res-piratoria, localizada en su membrana interna, permite acoplar el fl ujo de electrones procedentes del poder reductor generado durante las reacciones catabólicas a la síntesis de ATP por fosforilación oxidativa. Este proceso permite generar alrededor del 98% del ATP total de la célula.Un défi cit en la cadena de transporte electrónico puede causar importantes daños en órganos y tejidos que requieren un gran aporte de ATP para su funcionamiento. Las enfermedades mitocondriales constituyen así un grupo heterogéneo de trastor-nos caracterizados por una alteración en la cadena respiratoria mitocondrial. Co-menzando por un cuadro clínico sospechoso, el diagnóstico defi nitivo se establece a partir de estudios anatomo-patológicos, bioquímicos y genéticos. El 75-90% son debidas a una mutación en el DNA nuclear, mientras que el resto presentan mu-taciones en el DNA mitocondrial (DNAmt) cuyo patrón de herencia es materna (1). Un estudio realizado en población española, estimó que la prevalencia en personas mayores de 14 años era de 5,7 casos por 100.000 habitantes, detectándose signos de miopatía en un 74% de los pacientes estudiados y de neuropatía en un 20% de los mismos (2).


Varón de 31 años que acude al servicio de urgencias con un cuadro de vómitos ali-mentarios y biliosos que comienza mientras estaba trabajando en el campo. Como antecedentes presentaba una hernia hiatal y gastritis eritematosa diagnosti-cadas por gastroscopia dos años antes y una apendicectomía hace tres meses. Sin hábitos tóxicos ni reacciones adversas medicamentosas conocidas.En la exploración inicial, el paciente se encuentra postrado por las náuseas pero bien hidratado y coloreado. Los vómitos se acompañan de dolores a nivel epigás-trico pero el paciente no presenta ni fi ebre ni diarrea. Se encuentra normotenso y sin signos neurológicos relevantes ni edemas. No se palpan adenopatías, masas ni megalias. No refi ere contacto con productos tóxicos ni anticongelantes.


89

En la gasometría se observa una acidosis metabólica compensada respiratoriamen-te, con anión gap elevado y lactato elevado. En la bioquímica destaca una ligera hi-popotasemia y un pequeño aumento de la bilirrubina y la creatina-kinasa (CK). El análisis de orina muestra unos parámetros normales con presencia de cuerpos ce-tónicos (5 mg/dL). Inicialmente, la hipopotasemia y la leve cetosis se explican por la deshidratación y el ayuno debidos a los vómitos. El hemograma y la coagulación son normales. En la radiografía abdominal no se encontraron hallazgos de interés.Ante la imposibilidad de reprimir los vómitos con metoclopramida, se decide el in-greso del paciente, que es sometido a dieta absoluta con medicación sintomática y rehidratación intravenosa, junto con aporte de KCl. Se consigue corregir paula-tinamente la acidosis, aunque persiste la necesidad de cantidades abundantes de KCl y además se detecta una hipomagnesemia. Así mismo, los niveles de CK fueron aumentando progresivamente durante los siguientes días, observándose además un incremento de las transaminasas. Tras una mejoría analítica, al cuarto día de ingre-so el paciente presenta un empeoramiento brusco con parada cardiorrespiratoria (PCR), de la que sale con maniobras de reanimación, y posterior síndrome de dis-función multiorgánico (hemodinámico, respiratorio, hepático, renal) y coagulopatía, siendo trasladado a la UVI. En las pruebas de laboratorio se observa una acidosis láctica severa junto con hipocalcemia, hiperfosfatemia, hipopotasemia, hiperamo-niemia y signos de rabdomiólisis (Tabla 1).

Tabla 1. Resultado de las pruebas de laboratorio realizadas tras la PCR y el ingreso del paciente en la UVI.

Tipo de muestra Parámetro Valor Valores de referencia

Sangre arterial

pHpCO2pO2HCO3

-

Lactato

< 6.8038 mmHg

210 mmHgIncalculable>180 mg/dL

7.35-7.4535-48

83-10822-265-20

Suero

GlucosaUreaCreatininaÁcido úricoSodioPotasioCloroCalcioFósforoGOT (AST)GPT (ALT)LDHCKCKMBAmoniaco

101 mg/dL28.7 mg/dL1.56 mg/dL14.3 mg/dL

143.9 mEq/L2.90 mEq/L

100.2 mEq/L7.0 mg/dL

11.3 mg/dL383 mU/mL224 mU/mL709 mU/mL

10553 mU/mL195 mU/mL169 µmol/L

76-11010.0-45.00.70-1.20

2.4-7.0136.0-145.0

3.30-5.1095.0-110.0

8.4-10.22.5-4.5

5-375-40

230-48037-290

9-33

Orina

DensidadpHProteínasAcetona

10305

25 mg/dL15 mg/dL

1003-10304.5-8.0

NegativoNegativo

90

Durante las primeras horas, no se corrige la acidosis a pesar del tratamiento con bolos de bicarbonato, manteniéndose un pH inferior a 7 hasta el día siguiente. Re-quiere de hemodiafi ltración venovenosa continua para corregir las alteraciones ióni-cas y el fallo de la función renal. El valor de CK sigue aumentando hasta alcanzar un máximo de 208.860 mU/mL dos días después. Neurológicamente, presenta mioclo-nías focales esporádicas y debilidad muscular como consecuencia de la miopatía.Como consecuencia de la PCR y los múltiples fallos a nivel orgánico, el paciente permaneció en la UVI durante 45 días y posteriormente estuvo ingresado otro mes y medio más en planta. En ese periodo, el especialista de psiquiatría objetivó un posi-ble retraso mental de base.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?Como principales causas de la PCR con acidosis láctica severa y rabdomiólisis se plantearon las siguientes posibilidades:• Intoxicación con etanol, metanol, salicilatos, etilenglicol, paraldehído, paraquat

(herbicida) o metales pesados.• Algún tipo de trastorno autoinmune.• Infección vírica causante de miositis.• Defi ciencia enzimática metabólica o en la cadena respiratoria mitocondrial.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Para valorar una posible intoxicación, se solicitaron niveles en sangre de etanol, meta-nol, ácido acetilsalicílico y arsénico, y la determinación en orina de ácido glicólico que aparece en la intoxicación con etilenglicol (presente en diversos anticongelantes).El estudio autoinmune inicial se realizó solicitando los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO), y un ensayo de anticuerpos antinucleares (ANAs) mediante ELISA, útil para la detección de diversas enfermedades autoinmunes como el lupus y la polimiositis.La existencia de infección se valoró mediante una serología para posibles virus cau-santes de miositis.Para el estudio de un posible défi cit enzimático se obtuvo una biopsia muscular y una muestra de sangre para realizar un análisis de acilcarnitinas y un perfi l de ami-noácidos. También se llevaron a cabo estudios cardiológicos y oftalmológicos ya que permiten detectar anomalías características de este tipo de alteraciones (3).

2.4. Informe del laboratorioEl informe de laboratorio sobre tóxicos arrojó resultados dentro de la normalidad para el arsénico, salicilato, metanol y etanol. El valor del ácido glicólico en orina resultó ligeramente superior (78 mg/g creatinina) al límite de normalidad (60 mg/g creatinina), con lo que tampoco es un resultado concluyente teniendo en cuenta que se expresa en función de la cantidad de creatinina y ésta puede estar alterada por el daño renal sufrido por el paciente.


91

Respecto a una posible enfermedad autoinmune, los anticuerpos antiperoxidasa TPO fueron inferiores al límite de referencia (0,00-5,61 UI/mL) y el cribado para ANAs negativo.En la serología realizada en el laboratorio de microbiología los resultados fueron negativos para los virus del herpes simplex, varicela-zoster, hepatitis A, B y C y VIH, y se detectó una infección por el virus de Epstein-Barr pasada.En ese momento, se recibe el informe de anatomía patológica del laboratorio de enfermedades mitocondriales y neurometabólicas del Hospital Universitario “12 de Octubre” que describe la presencia de un sarcoplasma alterado en la mayor parte de las fi bras tipo I por vacuolas ocupadas por lípidos neutros y un leve aumento de mitocondrias en las fi bras musculares, pero sin presencia de fi bras rojo-rasgadas. Además, el ecocardiograma muestra una miocardiopatía hipertrófi ca concéntrica que suele aparecer en enfermedades con défi cit de producción energética, y en el fondo de ojo se observa una retinitis pigmentaria que es compatible con este diagnóstico.Por tanto, se descartan el resto de hipótesis para centrarse en el diagnóstico con-creto del posible défi cit energético. Para ello, son de especial importancia los resul-tados del estudio de actividad enzimática de los complejos de la cadena respiratoria en homogeneizado de tejido muscular, la cuantifi cación de los distintos tipos de acil-carnitinas por espectrometría de masas en tándem y el análisis del perfi l aminoací-dico por cromatografía de intercambio iónico (Tabla 2).

Tabla 2. Cuadro resumen de los ensayos bioquímicos metabólicos. En el estudio de la cadena respiratoria, los resultados de actividad de los complejos respiratorios se expresan

en relación a la cantidad de citrato sintasa (CS) y aparecen señalados (*) aquellos que presentan valores fuera del rango de referencia. En la cuantifi cación de acilcarnitinas y el

perfi l aminoacídico sólo se muestran los resultados alterados. NSD: no se detecta.

Tipo de estudio Parámetro ValorValores de referencia

Cadena respirato-ria mitocondrial

Citrato sintasa (CS)*Actividad específi ca CS*Complejo I*Complejo II (SDH)Complejo IIIComplejo IVComplejo I + III*Complejo II + III*

1783.8 U/L424.7 mU CS/mg

7.2 U/cU CS6.2 U/cU CS

33.3 U/cU CS70.0 U/cU CS9.1 U/cU CS2.1 U/cU CS

< 90070-250> 10.0> 4.5> 31.0>30.0> 16.0> 4.5

Acilcarnitinas

C4-butiril-isobutiril-carni-tinaC6-hexanoil-carnitinaC8-octanoil-carnitinaC10-OH, 3-OH-decanoil-carnitinaCarnitina

3,60 µmol/L

0,22 µmol/L0,34 µmol/L0,43 µmol/L

7,41 µmol/L

0.09-0.48

0.00-0.130.01-0.250.01-0.33

21.5-64.58

AminoácidosSarcosinaHomocisteínaCisteína

109,9 µmol/L64,9 µmol/L70 µmol/L

NSD3.9-8.7

140-240

92

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?El diagnóstico fue de posible enfermedad mitocondrial por défi cit en la cadena de transporte electrónico en base a los siguientes resultados:

- Cuadro clínico compatible: fallo multiorgánico, lactato elevado, rabdomiólisis, debilidad muscular, retraso mental.

- Signos de proliferación mitocondrial detectados en la biopsia muscular y por aumento de los niveles de citrato sintasa.

- Défi cit del complejo respiratorio I y de los tramos I + III y II + III, sugerente de una posible alteración en la coenzima Q.

- Acumulación de ácidos grasos, visible en la biopsia muscular, sobre todo de cadena corta y en menor medida de cadena media, y défi cit de carnitina.

- Aumento de sarcosina procedente de la degradación de la creatina muscular.Además del tratamiento que recibió el paciente para las numerosas complicaciones desarrolladas, para mejorar la función mitocondrial se le administró concretamente coenzima Q10, L-carnitina, vitamina B12 (ribofl avina) y vitamina C.

3. Discusión: revisión actual del temaDebe sospecharse un defecto de la cadena respiratoria mitocondrial ante cualquier paciente que presente una asociación inexplicable de dos o más síntomas, con un curso clínico rápidamente progresivo, y que afecte tejidos y órganos aparentemente no relacionados (3) (Figura 1).

Figura 1. Alteraciones y síntomas clínicos de sospecha de enfermedad mitocondrial.

* Figura a color en la página 339

Los estudios morfológicos suelen proporcionar las primeras pistas. La presencia de una proliferación mitocondrial en las fi bras musculares es un indicio muy sugerente de enfermedad mitocondrial. Otro hallazgo de especial interés es la presencia de fi bras rojo-rasgadas, producidas por una acumulación de mitocondrias alteradas en


93

forma, estructura y disposición. Sin embargo, este tipo de fi bras pueden aparecer en otras patologías musculares, no se observan en muchas enfermedades mitocon-driales y son raras en niños, pues necesitan cierto tiempo para su formación. Tam-bién son muy útiles las tinciones histoquímicas para la succinato deshidrogenasa y la citocromo c oxidasa. Además, es posible encontrar depósitos de lípidos y glucóge-no como consecuencia de la alteración general del metabolismo intermediario (4).Para caracterizar y confi rmar una enfermedad mitocondrial es además necesaria una amplia serie de estudios, que incluiría pruebas de laboratorio muy específi cas y otras basadas en técnicas de imagen, de tipo genético y exámenes clínicos comple-mentarios (5) (Figura 2).

Figura 2. Principales pruebas recomendadas para la caracterización y confi rmación de un diagnóstico de enfermedad mitocondrial.

El hecho de que estas enfermedades pueden ser a veces de debut tardío se explica en ciertos casos en base a la heteroplasmia del DNAmt. Al existir varias copias (en-tre 2 y 10) de este DNA en cada mitocondria, algunas pueden estar mutadas y otras ser normales. Según el porcentaje de copias mutadas en las mitocondrias de las células, la enfermedad se puede manifestar o no (efecto umbral). Dicho porcentaje puede variar de un tejido a otro y a lo largo de la vida de un paciente según la segre-gación mitótica de las mitocondrias (3).El desorden metabólico producido ante el fallo de la cadena respiratoria causa, pri-meramente, la detención del ciclo de Krebs y la Ð-oxidación por acúmulo de poder reductor (NADH, FADH2). De este modo la glucólisis acoplada a la fermentación lác-tica (para regenerar el NADH a NAD+) queda como única fuente de obtención de ATP, produciendo así un aumento de lactato al mismo tiempo que los lípidos se acumulan y los intermediarios del ciclo de Krebs se excretan por la orina. Por otro lado, en el músculo se puede activar la enzima adenilato kinasa que genera ATP y AMP a partir de dos moléculas de ADP. El AMP es degradado hasta ácido úrico generando como subproducto amonio.Respecto a la rabdomiólisis, aunque el mecanismo no es conocido con exactitud, una disminución importante en los niveles de ATP podría afectar a la integridad de la célula muscular. Así, también ocurre en otros défi cits enzimáticos que causan una inefi ciente producción de energía por fallos en el metabolismo de hidratos de carbo-no o lípidos (6). La complicación más frecuente de la rabdomiólisis es el desarrollo de fracaso renal agudo, debido principalmente al efecto tóxico de la mioglobinuria, que además es potenciado por la deshidratación y la acidosis.

94

Se han propuesto dos esquemas diagnósticos que clasifi can la enfermedad mito-condrial en un paciente como posible, probable o defi nitiva. Una de ellas se basa en la presencia de criterios diagnósticos principales o secundarios (7), y la otra en la puntuación obtenida según aparezcan determinadas alteraciones agrupadas en tres tipos: clínicas, metabólicas y de imagen, y morfológicas (8).Como muestran algunos estudios comparativos, el cuadro clínico induce inicial-mente la sospecha de una enfermedad mitocondrial. La confi rmación se realiza principalmente mediante estudios de tipo metabólico que nos permiten diferenciar, incluso en ocasiones de forma defi nitiva, a los pacientes afectados por este tipo de trastorno. Los estudios morfológicos pueden arrojar resultados negativos en mu-chos casos, pero la presencia de alteraciones se correlaciona la mayoría de las ve-ces con la presencia de una disfunción en la cadena respiratoria (9).

4. Bibliografía1. DiMauro S, Hirano M. Pathogenesis and treatment of mitochondrial disorders.

Adv Exp Med Biol 2009;652:139-70.2. Arpa J, Cruz-Martínez A, Campos Y, Gutiérrez-Molina M, García-Rio F, Pérez-

Conde C, Martín MA, Rubio JC, del Hoyo P, Arpa-Fernández A, Arenas J. Preva-lence and progression of mitochondrial diseases: a study of 50 patients. Muscle Nerve 2003;28:690-5.

3.Campos Y, Pineda M, García-Silva MT, Montoya J, Antoni A. Protocolos de diag-nóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales. En: Protocolos de actuación de la Asociación Española para el Estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo. Disponible en: http://www.ae3com.org [Consulta 29-03-2010].

4. Tanji K, Bonilla E. Optical imaging techniques (histochemical, immunohis-tochemical, and in situ hybridization staining methods) to visualize mitochon-dria. Methods Cell Biol. 2007;80:135-54.

5. Hass RH, Parikh S, Falk MJ, Saneto RP, Wolf NI, Darin N, Wong LJ, Cohen BH, Naviaux RK. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease. Mol Genet Metab 2008;94:16-37.

6. Toledo R, López V, Martín G, Torres A, Frutos MA. Rabdomiólisis por défi cits en-zimáticos musculares. Nefrología 2009;29:77-80.

7. Bernier FP, Boneh A, Dennet X, Chow CW, Cleary MA, Thorburn DR. Diagnos-tic criteria for respiratory chain disorders in adults and children. Neurology 2002;59:1406-11.

8. Wolf NI, Smeitink JA. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diag-nostic criteria in infants and childrens. Neurology 2002;59:1402-5.

9. Morava E, van der Heuvel F, Hol F, de Vries MC, Hogeveen M, Rodenburg RJ, Smeitink JA. Mitochondrial disease criteria: Diagnostic applications in children. Neurology 2006;67:1823-6.


95

CASO 13

GENITALES AMBIGUOS EN RECIÉN NACIDO

Pilar Carrasco Salas; Patricia Nieto-Sandoval Martín de la Sierra; Bárbara Férnandez Valle; Elena Buces-Gónzalez.

Hospital General de Ciudad Real

1. Introducción

Se considera que un recién nacido presenta genitales ambiguos cuando la anatomía de sus genitales externos no permite defi nir el sexo (1). Las afecciones que producen genitales ambiguos en recién nacidos están incluidas dentro de los desórdenes del desarrollo sexual (DDS). Los DDS se producen por alteraciones en alguna de las tres etapas en las que se divide el desarrollo sexual: sexo cromosómico, sexo gonadal (determinación sexual) y sexo fenotípico (diferenciación sexual) (2).El sexo cromosómico describe el complemento cromosómico sexual X y Y (46,XY varón; 46,XX mujer) que se establece en el momento de la fecundación. La presen-cia de un cromosoma Y normal determina desarrollo de los testículos, incluso en presencia de múltiples cromosomas X (p. ej., 47,XXY o 48,XXXY). La pérdida de un cromosoma X altera el desarrollo gonadal (45,X o 45,X/46,XY).Se llama sexo gonadal a la asignación del tejido gonadal como testículo u ovario, que ocurre en las semanas 6 a 9 de desarrollo. La gónada embrionaria es bipotencial y puede desarrollarse para formar testículos u ovarios, lo cual depende de los genes que se expresen. Por ejemplo, la mutación del gen SRY (región determinante del sexo en el cromosoma Y) impide el desarrollo normal de los testículos en varones 46,XY cromosómicos, y la presencia del gen SRY en mujeres 46,XX induce el desarro-llo testicular y un fenotipo masculino. El sexo fenotípico alude a las estructuras de los genitales externos e internos y a las características sexuales secundarias. Por ejemplo, el fenotipo masculino requiere que las células de Leydig secreten testosterona y que las células de Sertoli secre-ten hormona antimülleriana (AMH). La AMH es responsable de la regresión de los conductos de Müller o esbozos uterinos en el feto masculino entre la 8ª y la 10ª semanas. Según el cariotipo del recién nacido, las etiologías que pueden producir DDS se enu-meran en la tabla 1.La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es la causa más frecuente de genitales ambiguos en el recién nacido 46XX. Engloba a trastornos, todos ellos de herencia autosómica recesiva, que se caracterizan por la defi ciencia de alguna de las enzi-mas implicadas en la síntesis de cortisol en la corteza de la glándula suprarrenal: a) 21-hidroxilasa, b) 11-hidroxilasa , c) 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, d) 17-hi-

96

droxilasa, y e) steroidogenic acute regulatory protein (StAR), proteína esencial para el transporte del colesterol al interior de la mitocondria y su posterior transformación en pregnenolona (fi gura 1). El défi cit más frecuente es el de 21-α-hidroxilasa, que origina el 90-95% de los casos de HSC (3). El défi cit de cortisol, que es el hecho común a todas las HSC, produce, por un meca-nismo de retroalimentación negativa, un aumento de la producción de ACTH y secun-dariamente una hiperestimulación de las glándulas adrenales, que se hipertrofi an e hiperplasian motivando la elevación de los esteroides previos al bloqueo enzimático. En el caso del défi cit de 21-hidroxilasa aumentan los precursores esteroideos que no requieren la 21-hidroxilación para su síntesis, especialmente 17-OH-progesterona. Una vez sintetizados, estos precursores son posteriormente metabolizados hacia andrógenos activos biológicamente como androstendiona, testosterona y dihidrotes-tosterona, y en menor grado hacia estrógenos como estrona y estradiol.


Motivo de ingreso: genitales ambiguos en recién nacido de 6 horas de vida.Antecedentes familiares: la madre, de 32 años, el padre, de 33 y la hermana de 2años son sanos. No hay antecedentes familiares de HSC ni niños fallecidos en perío-do neonatal. No hubo síntomas maternos de virilización ni uso durante el embarazo de medicación que pueda sugerir un exceso de andrógenos maternos. Antecedentes personales: embarazo controlado de 40 semanas. Inmunidad frente a rubeola y toxoplasma, resto de serologías negativas. Test de Coombs indirecto nega-tivo. Controles ecográfi cos prenatales normales. Tensión arterial y glucemias nor-males. Amniorrexis con líquido claro, 5 horas antes del parto. Presentación cefálica. El parto fue espontáneo, eutócico. Test de Apgar: 9-10 que no precisa reanimación.Exploración física: peso: 3820 gramos. Longitud: 51 cm. Aspecto de recién naci-do a término. Buen estado general. Normocoloreado. Tono y actividad adecuados a su edad gestacional. Refl ejos arcaicos presentes y simétricos adecuados a su edad gestacional. Cabeza: normoconfi gurada. Fontanela anterior abierta y suturas per-meables. Coana y esófado permeable. Paladar íntegro. No signos de distrés respira-torio. Latido eutópico, rítmico, no soplos. Abdomen: blando, depresible, no masas ni megalias. Ano permeable. Clavículas íntegras. Genitales ambiguos: labios mayores fusionados en parte posterior con piel es-crotal hiperpigmentada, clítoris hipertrófi co, no se observa introito vaginal, meato uretral en localización femenina aunque dudoso (foto 1).

Foto 1. Aspecto de los genitales del caso clínico en el momento

del diagnóstico



97

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

En primer lugar, se realizó el cariotipo en sangre periférica para poder establecer el sexo del paciente. El cariotipo en sangre periférica mostró sexo femenino (46XX). Según esto, el diagnóstico diferencial habría que plantearlo con los DDS que produ-cen genitales ambiguos en recién nacidos 46XX (tabla 1).

Tabla 1. Clasifi cación de los desórdenes del desarrollo sexual (DDS)

Categoría Etiología Diagnóstico

Desorden del desarrollo sexual cromosómico - 45 XO Síndrome de Turner

47XXY Síndrome de Klinefelter

DDS ovotesticular -45X/46XY (Disgenesia gonadal mixta)46,XX/46,XY (DDS ovotesticular, uime-rismo)

DDS 46XY

Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular)

Defecto en la biosíntesis de andrógenos

Otros

Disgenesia gonadal pura (XY) Disgenesia gonadal mixta (45 X/46 XY) Regresión testicular DDS ovotesticular

Hiperplasia suprarrenal congénita no virilizante (StAR, 3-beta hidroxieste-roide deshidrogenada, 17 OHD/17-20 liasa)Defi ciencia de 5 alfa-reductasaHipoplasia de células de Leydig

Agenesia mulleriana, extrofi a cloacal

DDS 46XX

Desórdenes del desarrollo gonadal (ovárico):

Exceso de andrógenos:- Fetal

- Fetoplacentario

- Materno

Otros

DDS ovotesticularDDS testicular (SRY+)Duplicación de SOX9Disgenesia gonadal

Hiperplasia suprarrenal congénita por défi cit de 21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa

Défi cit de aromatasaDéfi cit de p450 oxidoreductasa

LuteomaAndrógenos externos (p.ej, danazol)

Extrofi a cloacal, Atresia vaginal, Age-nesia mulleriana

98

Pero considerando que la HSC es la causa más frecuente de genitales ambiguos en recién nacidos 46XX, y que la exploración física era muy sugerente de esta enferme-dad (hiperpigmentación de la piel genital debido al exceso de ACTH y presencia de clítoris hipertrófi co) el diagnóstico se orientó hacia esta patología. No obstante, se estudiaron otras causas de DDS en recién nacidos 46XX, mediante la historia clínica (se descartó la presencia de andrógenos maternos) y mediante ecografía abdominal, que demostró genitales internos sin alteraciones, excluyendo así otros DDS que se caracterizan por genitales internos anómalos.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Para confi rmar el diagnóstico de HSC por défi cit de 21-hidroxilasa, se solicitó una analítica que incluía:- Estudio hormonal: niveles de 17-OH-progesterona, testosterona, androstendiona,

cortisol, renina y aldosterona.- Iones en suero y orina- Gasometría

2.4. Informe del laboratorioEl informe del estudio hormonal se muestra en la tabla 2. No se observaron altera-ciones iónicas en suero ni en orina, y la gasometría no mostró acidosis.

Tabla 2. Informe de laboratorio del estudio hormonal

Prueba Resultado Valores de referencia17-OH Progesterona basal 31.37 ng/mL Neonatos

3 días-3 meses: < 4.50 ng/mLNiños 3 meses-1 año: < 3.00 ng/mLA partir de 1 año: < 2.00 ng/ mLHombres: 0.50-2.40 ng/ mLMujeresFase folicular 0.15-1.10 ng/ mLFase luteínica 0.70-3.10 ng/ mL

Testosterona total >15 ng/mL 0,14-0,76 ng/ mLDelta-4-Androstendiona >6.2 ng/mL Niños

0.1-0.5 ng/ mLHombres0.3-2.9 ng/ mLMujeres0.2-3.1 ng/ mL

Cortisol 81.7 nmol/L 139-690 nmol/LActividad renina plasmática 35 ng/mL/h Adultos

Posición ortostática 1.3-4.0 ng/mL/hPosición supina 0.2-2.3 ng/mL/hNiños1-3 meses: 2-6 veces superior a los valores de referencia de los adultos3-12 meses: 1-3 veces superior a los valores de referencia de los adultos


99

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Con estos datos, se podía intuir que se trataba de una HSC por défi cit de 21-hidroxi-lasa en la forma virilizante simple. El diagnóstico defi nitivo debía establecerse me-diante el estudio genético del gen que codifi ca a la enzima 21-hidroxilasa.Mediante cadena de la polimerasa e hibridación específi ca del alelo (PCR-ASO) el estudio genético molecular identifi có la mutación puntual 655G homocigosis (ausen-cia de señal para alelo normal). Esta mutación es una mutación de tipo severo que se asocia con formas clásicas de la defi ciencia de 21-hidroxilasa. El estudio comple-mentario de marcadores tipo microsatélite de la región de antígenos de histocompa-tibilidad pudo evidenciar la procedencia de los alelos paterno y materno

3. Discusión: revisión actual del temaLa 21α-hidroxilasa es un citocromo microsomal p450 que convierte progesterona en desoxicorticosterona (DOC) y 17-hidroxiprogesterona en 11-desoxicortisol en la zona glomerular y fascicular respectivamente (Figura 1).

Figura 1. Esteroidogénesis adrenal. A partir del colesterol, la corteza suprarrenal produce tres clases principales de esteroides: glucocorticoides (zona fascicular),

mineralocorticoides (zona glomerular) y andrógenos (zona reticular).

La defi ciencia de 21α-hidroxilasa se caracteriza por una función adrenocortical insu-fi ciente que disminuye la secreción de cortisol y aldosterona y aumenta la secreción de andrógenos (progesterona, androstendiona, testosterona y dihidrotestosterona). La defi ciencia de 21α-hidroxilasa presenta un amplio espectro de formas clínicas, que se relacionan con el tipo de mutación que presenta el individuo. Según la sinto-matología se clasifi can en dos grupos: forma clásica y no clásica (4).

Colesterol

Pregnenolona

3 Beta

Progesterona

21

Desoxicorticosterona

11 beta

Corticosterona

18

Aldosterona

17 Alfa

17 Alfa

17Hidroxipregnenolona

3 Beta

17Hidroxiprogesterona

21

11Desoxicortisol

11 beta

Cortisol

17 20

17 20

DHEA

3 Beta

Androstendiona

17 BR

Testosterona

5alfaR

Dihidrotestosterona

17 Alfa= 17 alfa hidroxilasa3 Beta= 3 beta deshidrogenasa17 20= 17 20 liasa21= 21 hidroxilasa

18= Aldosterona sintetasa11 Beta= 11 beta hidroxilasa17 BR= 17 beta reductasa5alfaR= 5 alfa reductasa

17 20

100

Forma clásicaPresenta una incidencia de uno cada 16000 recién nacidos vivos. En un 75 % de los pacientes con la forma clásica se produce un síndrome pierde sal en la primera semana de vida. La pérdida de sal ocurre porque hay un défi cit total de aldosterona y cortisol. La ausencia de aldosterona, provoca, por un lado hipona-tremia e hiperpotasemia, y el défi cit de cortisol, por otro, produce disminución del tono vascular, disminución del inotropismo cardíaco e hipoglucemia. Todo ello da lugar a los síntomas característicos del síndrome pierde sal: pérdida de peso y falta de apetito, deshidratación, vómitos, diarreas y acidosis. En el otro 25% de los pacientes no aparece este síndrome pierde sal, debido a que los niveles de aldosterona parecen ser sufi cientes para mantener un balance de so-dio normal, aunque presenten signos de virilización. Presentan también niveles de renina plasmática elevados. Se dice que estos pacientes presentan una defi ciencia clásica virilizante simple.Además de las anormalidades en la producción cortical de esteroides, la función medular también puede verse comprometida, disminuyendo la producción de cate-colaminas, fundamentalmente epinefrina. En todos los casos, el exceso de andrógenos causa genitales ambiguos en las niñas afectas. El grado de masculinización de los genitales externos es variable, y se clasi-fi ca según los 5 estadios descritos por Prader. Los genitales internos son normales. El cariotipo es 46 XX. En los niños, sin embargo no hay signos de exceso de andró-genos y tienen pene, escroto, testículos y conductos de Wolff normales. Por eso, la ausencia de síntomas claros en un recién nacido 46 XY complica el diagnóstico, con el consiguiente riesgo de la aparición de un síndrome pierde sal que puede poner en peligro la vida del neonato afectado.

Forma no clásicaPresenta una incidencia de 1 cada 500 recién nacidos vivos. En estos casos, la defi -ciencia de 21-α-hidroxilasa es parcial. Habitualmente, los recién nacidos son asinto-máticos, y es en la infancia, adolescencia o pubertad cuando aparecen los síntomas (adrenarquia prematura, aceleración del crecimiento, alteraciones menstruales, in-fertilidad o hirsutismo). Además, el hiperandrogenismo que se produce es más leve que en las formas clásicas.También existen formas asintomáticas, en las que el diagnóstico se realiza en el cur-so de un estudio genético y/o hormonal de familias con algún caso de défi cit clásico de 21 α-hidroxilasa.

DiagnósticoEl diagnóstico de la forma clásica se basa en la demostración de niveles séricos elevados de 17-OH progesterona, que es el principal sustrato de la enzima. La an-drostendiona ofrece una información similar pero las diferencias son menos pro-nunciadas. La testosterona está elevada en los niños antes de la pubertad y en las niñas en todas las edades antes del diagnóstico. Se caracterizan además por niveles bajos de aldosterona e hiperreninemia. En las formas clásicas pierde sal existe hiponatremia, hipercalemia, acidosis metabólica e hipoglucemia.


101

Para el diagnóstico de la forma tardía debe realizarse un test de estimulación con ACTH, ya que los niveles de 17-OH progesterona se encuentran en el límite alto de la normalidad. Consiste en la administración de 250µg/m2 de ACTH y en la determina-ción basal y a los 60 minutos de 17-OH progesterona. En cualquier caso, el diagnóstico defi nitivo se realiza mediante estudio genético de las posibles mutaciones del gen CYP21.

Bases genéticas de la enfermedadLa enzima 21-hidroxilasa está codifi cada por un gen llamado CYP21, que se sitúa dentro de la región III del complejo HLA en el brazo corto del cromosoma 6. Se encuentra ligado a los genes del complemento C4A y C4B y junto a su pseudogen CYP21P (gen inactivo). Debido a que el complejo HLA debe mantener la identidad celular entre los individuos, existe una gran plasticidad génica en esta zona, gene-rándose reordenamientos. Los genes CYP21P y CYP21, al estar situados dentro de esta región, también están afectados por estos reordenamientos.Cada individuo es portador de 2 alelos, uno procedente de la madre y otro del padre. Como hay diferentes mutaciones en este gen, un individuo puede ser portador de una mutación en un alelo y de otra en el otro alelo (heterocigoto compuesto). Las mutaciones que se han hallado en el gen CYP21 son de dos tipos: • Deleción del gen funcional por recombinación asimétrica en la meiosis, dando

lugar a un híbrido CYP21P/21 inactivo. • Mutaciones puntuales en el gen funcional, probablemente transferidas a partir del

pseudogén por un mecanismo de conversión génica. Las conversiones se dividen en macroconversiones y microconversiones. Como consecuencia de macrocon-versiones un segmento del gen CYP21 funcional es reemplazado por un segmento del pseudogen CYP21P. Estas variantes híbridas CYP21P/CYP21 inactivas impiden la expresión normal del gen CYP21. Las conversiones son las mutaciones más frecuentes y representan aproximadamente el 75 % de las formas no clásicas y el 90 % de las formas clásicas.

También se han descrito algunas mutaciones poco frecuentes que no están presen-tes en el pseudogen CYP21P, indicando que probablemente son verdaderas muta-ciones puntuales y no el resultado de microconversiones.El análisis del gen se realiza mediante el estudio de deleciones y conversiones por la técnica de Southern y cribado de mutaciones puntuales recurrentes mediante PCR-ASO. El estudio genético se puede completar con el análisis indirecto de microsatélites del cromosoma 6.

Relación fenotipo-genotipoEl fenotipo es el resultado de la combinación de las anomalías del gen CYP21 en los dos alelos uno procedente del padre y otro de la madre; por ello la correlación entre el genotipo y el fenotipo sólo puede hacerse en los pacientes completamente genotipados, es decir, con mutaciones caracterizadas en ambos alelos, paterno y materno. En la mayoría de los casos, el estudio genético molecular de los pacientes con défi cit de 21-OH permite establecer una estimación de la severidad del défi cit y predecir la

102

evolución clínica, si bien en un bajo porcentaje de casos, pueden existir excepciones, especialmente en los pacientes con mutaciones de severidad. Por ejemplo, se ha visto que las deleciones y grandes conversiones se encuentran frecuentemente en los pacientes con formas clásicas con pérdida salina; la mutación 656G del intrón 2 se encuentra en formas clásicas con pérdida salina, pero también en las virilizantes simples; la Ile172Asn es característica de las formas virilizantes simples y las mu-taciones Val281Leu y Pro30Leu se encuentran en las formas no clásicas. Esta forma de clasifi car el fenotipo en función del genotipo es válida si los pacientes son ho-mocigotos para dichas mutaciones. Sin embargo, habitualmente los pacientes son heterocigotos compuestos o dobles heterocigotos, con mutaciones diferentes en los dos alelos; en este caso, y debido a la herencia autosómica recesiva de la enferme-dad la mutación menos severa es la que determina el fenotipo.

TratamientoFarmacológico: glucocorticoides, para por un lado contrarrestar el défi cit de cortisol y, por otro frenar la hiperproducción androgénica suprarrenal (7). El corticoide de elección suele ser la hidrocortisona, por ser más fi siológico y producir menos com-plicaciones. Además, en las formas clásicas pierde sal se requiere la administra-ción de un mineralocorticoide, como la 9-α-fl uorhidrocortisona, para mantener un adecuado balance de electrolitos. El buen control terapéutico durante la infancia es fundamental para asegurar un crecimiento correcto, una maduración sexual normal y una ausencia de complicaciones a largo plazo. Quirúrgico: los objetivos del tratamiento quirúrgico son a) conseguir unos genita-les externos de apariencia normal y acordes con el sexo asignado, b) conseguir un vaciado urinario sin obstrucciones y sin riesgos de infecciones o incontinencia, y c) posibilitar en la edad adulta una función sexual y reproductora normal.

Tratamiento prenatalEn las gestaciones con riesgo de tener un hijo con hiperplasia suprarrenal virilizante se ha conseguido frenar la producción de andrógenos suprarrenales fetales y dis-minuir la ambigüedad genital administrando dexametasona a la madre gestante. A diferencia de la hidrocortisona, la dexametasona atraviesa la placenta.Con esta terapia, se ha conseguido que aproximadamente el 85 % de los fetos feme-ninos tratados nazcan con genitales normales o mínimamente virilizados.

Complicaciones a largo plazoTalla adulta: a pesar del cuidadoso control médico y del buen cumplimiento terapéu-tico por parte de los pacientes, la talla fi nal media reportada en diferentes trabajos se sitúa inferior a la media poblacional entre –1 y –2 SDS.Obesidad y metabolismo: los pacientes con HSC presentan un mayor riesgo de obe-sidad en la edad adulta ya que están sometidos a un tratamiento crónico con gluco-corticoides.Masa ósea y osteoporosis: mientras que el hiperandrogenismo se asocia con un in-cremento de la densidad mineral ósea, el tratamiento crónico con glucocorticoides, el hipogonadismo por frenación del eje hipotalámico, los trastornos menstruales y ciclos anovulatorios con défi cit relativo de estrógenos son factores que pueden actuar negativamente sobre la ganancia de masa ósea. El objetivo del tratamiento


103

debe ser, además de conseguir una normalización del crecimiento, garantizar una adecuada mineralización del esqueleto.Función gonadal y fertilidad: en la HSC el aumento de los niveles de andrógenos su-prarrenales en los pacientes no tratados o mal controlados puede alterar el inicio o la progresión de la pubertad, y en la edad adulta, determinar una disfunción gonadal y una disminución de la fertilidad.

Figura 2. Posición de los genes C4A, CYP21P, C4B y CYP21 y estructura que presentan cuando hay deleción o macroconversión. En la parte inferior de la

fi gura se indica la escala en kilobases.

4. Bibliografía1. Ronald Youlton R. El recién nacido con genitales ambiguos. Rev Med Clin Condes

2007; 18: 357- 62.2. Allen L. Disorders of sexual Development. Obstet Gynecol Clin North Am. 2009;

36: 25–45.3. Soriano Guillén L, Velázquez de Cuéllar Parachi M. Hiperplasia suprarrenal con-

génita. Pediatr Integral 2007; XI(7):601-10.4. Maguelone G. Forest. Recent advances in the diagnosis and management of con-

genital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defi ciency. Human Reproduc-tion Update, 2004; 6: 469-85.

5. Díez López I, Rodríguez Estévez A, González Molina E, Martínez Ayucar M, Ro-dríguez Pérez B y Ezquieta Zubicaray B. Síndrome suprarrenogenital congénito virilizante con mutación de novo I172N: estudio de un nuevo caso. An Pediatr (Barc).2010;72(1):72–8.

6. White PC, Speiser PW. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Defi ciency. Endocrine Reviews 2000; 21(3): 245–91.

7. Labarta JI, Bello E, Ruiz-Echarri M, Rueda C, Martul P, Mayayo E, Ferrández Longás A. Estado en la edad adulta y propuesta de optimización terapéutica de la hiperplasia suprarrenal congénita. An Pediatr 2003; 58 (Supl 2):12-34.

104

CASO 14

ACIDEMIA PROPIÓNICALaura Chamorro López; Esperanza Pallarés Querol; Mercedes Martínez Pardo;

Eduardo Ripoll Sevillano.Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

1. IntroducciónLas acidemias orgánicas son entidades clínico-bioquímicas resultantes del acúmulo de ácidos orgánicos en fl uidos biológicos. Se producen por errores innatos del me-tabolismo. Cuando se ve afectada la vía de metabolización de los aminoácidos rami-fi cados (leucina, isoleucina y valina) y, en función del enzima defi ciente y del ácido orgánico acumulado, se producen los diferentes tipos de acidemias (Figura 1)

Figura 1. Vías metabólicas de los aminoácidos ramifi cados

Complejo multienzimático deshidrogenasa. Enfermedad de orina de jarabe de arceIsovaleril-CoA deshidrogenada. Acidemia isovalérica Propionil-CoA carboxilasa. Acidemia propiónica Metilmalonil-CoA mutasa. Acidemia metilmalónica Autores: Ruiz Pons M, Sanchez-Valverde Visus F, Dalmau Serra J, SHS España S.L. Tratamiento nutricio-nal de los errores innatos del metabolismo. Madrid: Ergon; 2004.

Suelen ser de presentación neonatal y simulan un cuadro de sepsis con rechazo de alimento, coma, acidosis y hepatomegalia. Son de herencia autosómica recesiva y se calcula que dentro de la población mundial aparecen 1:100.000 recién nacidos vivos con acidemia isovalérica y acidemia propiónica y 1:50.000 con acidemia me-tilmalónica.

Leucina

Ac. a-cetoisocapróico

Isocaleril-CoA

Acetoacetato Acetil-CoA

Isoleucina

Ac. a-ceto-ß-metilvalórico

a-metilbutiril-CoA

Valina

Ac. a-cetoisovalórico

Isobutiril-CoA

Propionil-CoA

Succinil-CoA

(1) (1) (1)

(2)

(3)(4)


105

2. Exposición del caso 2.1. Antecedentes personales

Neonato de sexo masculino nacido tras embarazo por fecundación in vitro y parto sin complicaciones. Con 3 días de vida los padres lo notan progresivamente más decaído y acuden al Hospital de Segovia. A los 6 días de vida es trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos de Cardio-Pediatría de nuestro hospital por sospecha de car-diopatía congénita (comunicación intraventricular, ductus e hipertensión pulmonar, sospecha de coartación de aorta) y sospecha de sepsis. El paciente llega con muy mal estado general, sin vitalidad, decaimiento progresivo, ausencia de llanto, con signos de deshidratación, mala perfusión, hepatomegalia y acidosis metabólica muy marcada. Tras diez días en dicha Unidad se confi rma la comunicación intraventricular perimenbranosa y foramen oval permeable pero se descarta otro tipo de malformación cardiaca y no se confi rma la sospecha de sepsis. Al no encontrar otra patología que explique la gravedad del cuadro se traspasa a Planta de Pediatría por sospecha de enfermedad metabólica para realizar estudio de posible metabolopatía.

2.2. Anamnesis y exploración físicaEn su traspaso a planta el paciente de 16 días de vida se encuentra con mal estado general, sin vitalidad, reactivo pero presenta hipotonía generalizada con decaimiento progresivo y ausencia de llanto. Desde su nacimiento ya presentaba difi cultad para la realización de tomas, vómitos hemáticos y en su ingreso comenzó con vómitos al introducirle la alimentación por sonda nasogástrica. Presenta un ligero eritema en región glútea. Es importante recordar su acidosis metabólica severa y cetonuria presentes a los dos días de vida. Recién diagnosticado de cardiopatía congénita.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Ante cualquier sospecha de error congénito del metabolismo en el periodo neonatal, la identifi cación precoz de la patología es muy importante ya que permite iniciar las primeras medidas terapéuticas y encaminar estudios para establecer el diagnósti-co.Se considera que toda cetonuria de presentación neonatal es una acidemia metabó-lica mientras no se demuestre lo contrario y unido a la acidosis metabólica tan mar-cada que presenta el paciente y los resultados de la exploración física el diagnóstico se dirige hacia una acidemia orgánica. (Figura 2)

106

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la acidosis metabólica.

PP: Acidemia propiónica; MM: Acidemia metilmalónica; ISV: Acidemia isovalérica; C. respirato-ria: cadena respiratoria; PC: Piruvato carboxilasa; GSD 1: glucogenosis tipo I; PEPCK: fosfoenol piruvato carboxiquinasa; Fr 1-6 dp: fructosa 1-6 difosfatasa; PDH: piruvato deshidrogenasa. L/P: relación Láctico/Pirúvico; nl: normal

Autores: Martín Hernández MT, García Silva G, Bustos Lozano E. Enfermedades congénitas del me-tabolismo en el periodo neonatal (II). Manifestaciones clínicas. Acta Pediatr Esp. 2006; 64(9): 437

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante cualquier sospecha de enfermedad metabólica se debe revisar: Antecedentes familiares: se debe entrevistar a los padres porque aunque lo común es la ausencia de antecedentes, se deben tener en cuenta algunos episodios como hermanos fallecidos en período neonatal en circunstancias poco claras, abortos re-petidos, vómitos cíclicos acetonémicos o casos de consanguinidad.Analítica básica de orientación: incluyendo hematología y coagulación, gasometría, análisis sistemático de orina que incluya cuerpos cetónicos y sustancias reductoras, bioquímica general con perfi l hepatorrenal, glucosa, iones, ácido úrico, colesterol y creatínquinasa y pruebas especiales de ácido láctico, amonio y carnitina total y libre.Exámenes bioquímicos específi cos: se basa en el estudio de metabolitos en fl uidos biológicos para la identifi cación de los metabolitos característicos de cada enferme-dad. Serán aminoácidos en sangre y orina y ácidos orgánicos en orina.Otras pruebas que fueron solicitadas: hemocultivo y urocultivo, serología infección congénita, radiografía de tórax, ecocardiografía, electroencefalograma y estudio ge-nético y cariotipo.

Acidosis metabólica con anión GAP

Láctico normal Láctico elevado

Ácidos orgánicos Ácidos orgánicos Normales

Acidemiasorgánicas

PP, MM, ISV

Dicarboxílicos

ß-oxidación

I/P I/P nl

C respiratoriaPC Glucemia

Baja nl

GSD 1PEPCK

Fr 1-6 dp

PDHPC


107

2.5.- Informe del laboratorioLaboratorio Bioquímica Clínica del Hospital Universitario Ramón y CajalAcidosis metabólica al ingreso: pH: 6.98 (7.35-7.45) con exceso de base: -24 (0) mM/L Presencia de cuerpos cetónicos en orina Amonio en plasma: valores entre 63,6 uM/L y 123,1 uM/L ( en neonatos se considera normal hasta 110 uM/L)Carnitina total 84 uM/L (33-58 uM/L) y carnitina libre 10 uM/L (valor normal en me-nores de 7 años 20-40 uM/L). Carnitina esterifi cada = carnitina total – carnitina libre. Cociente carnitina esterifi cada/carnitina libre= 7,4 (hasta <0,26)Ácido láctico en plasma: 1.66 mM/L (0,45-1,9 mM/L)CK en suero: 202 U/L (26-174 U/L)Leve alteración de transaminasas y bilirrubina totalGGT en suero: valores entre 100 U/L y 656 U/L (7-50 U/L)

Estudio de metabolitos: Centro de Diagnóstico de Enfermedades MolecularesAminoácidos: Elevación de glicina en sangre: 286,9 umol/L (220,4 ± 63,6 umol/L) e isoleucina en sangre muy baja: 7,8 umol/L (44.9 ± 14.5 umol/L), riesgo de piel escal-dada. Resto normal.Ácidos orgánicos en orina: elevación de ácido 3-hidroxipropiónico 113 mmol/mol creatinina (5-27 mmol/mol creatinina), glicina: 1364.7 mmol/mol creatinina (380 ± 178.6 mmol/mol creatinina) y ácido metilcítrico: 6764 mmol/molCr (2-13 mmol/mol creatinina). Todos son diagnósticos de la acidemia propiónica. Ácidos grasos de cadena impar: 1,61 % (0.53 ± 0.22%)

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Acidemia propiónica. Posteriormente, para la confi rmación se determinó la actividad de la propionil-CoA carboxilasa en fi broblastos de la piel del paciente y se confi rmó la defi ciente activi-dad de la enzima.

3. Discusión: revisión actual del temaLa acidemia propiónica fue inicialmente descrita por Childs (1961) como una hiper-glicinemia cetósica, que posteriormente fue denominada como acidemia propiónica por Hommes (1968). Está producida por la defi ciencia de la enzima propionil CoA carboxilasa que es una enzima mitocondrial compuesta por dos subunidades (α y ß) y dependiente de biotina. Participa en la transformación de propionil-CoA en D-metilmalonil-CoA. El propionil CoA es un metabolito en el que confl uyen varios precursores como: el catabolismo de varios aminoácidos esenciales (leucina, valina e isoleucina y treonina), la beta oxidación de ácidos grasos con cadena de número impar de átomos de carbono y la metabolización de la cadena lateral del colesterol (Figura 3).

108

Figura 3: Precursores principales del propionil-CoA y metabolitos característicos producidos como consecuencia del bloqueo enzimático. El punto (2) indica el lugar

donde interviene la enzima propionil-CoA carboxilasa.

Autores: Asociación española para el estudio de los errores congénitos del metabolismo. Acide-mia Organica: Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica. Campistol J, Bóveda MD, Couce ML, Lluch MD, Merinero, B. Disponible en: http://www.ae3com.org/protocolos/protocolo2.pdf. [Consulta: 12-04-2010]

Como consecuencia del défi cit de ésta enzima se producirá un acúmulo de propionil-CoA intramitocondrial que se desvía por rutas alternativas hacia la formación de nu-merosos metabolitos. Bioquímicamente se caracteriza por altas concentraciones de ácido propiónico libre en sangre y orina que no son útiles para el diagnóstico debido a su volatilidad. Sin embargo, los ácidos orgánicos metilcitrato y 3-OH-propionato que aparecen en orina sí que pueden ser detectados. El acúmulo de propionil-CoA intracelular también dará lugar a la inhibición del enzima N-acetilglutamato sinte-tasa y del sistema de transporte mitocondrial de la glicina lo cual explica la hipe-ramonemia y la hiperglicinemia que pueden presentar estos pacientes. Además el propionil-CoA se puede conjugar con carnitina dando lugar a un aumento de propio-nilcarnitina y a una defi ciencia secundaria de carnitina en plasma. Por otra parte, puede actuar como cebador en lugar del acetil-CoA en la síntesis de ácidos grasos, dando lugar a un aumento relativo de los ácidos grasos de cadena impar.DATOS DE LABORATORIO: los hallazgos más frecuentes especialmente en fase de descompensación pueden ser: acidosis metabólica (bicarbonato < 15), cetonuria, hiperamonemia, a veces muy importante (> 500 µmol/L), neutropenia y trombocito-penia, anemia, lactato normal o moderadamente elevado (> 3-5 mmol/L), calcio nor-mal o ligeramente disminuido y función hepática normal o con ligero incremento de enzimas hepáticos.Es muy importante el estudio de metabolitos porque nos permitirá identifi car los me-tabolitos característicos de cada enfermedad. En acidemia propiónica se encuentran aumentados el metilcitrato y el 3-OH-propionato, presentes siempre en la orina de

lactato

piruvato

oxalacetato

aceto-acetatoß-OH-burirato

acetil-CoA

3-OH-isovaletato

citrato propionil-CoA

D-metilmalonil-CoA

L-metilmalonil-CoA

succinil-CoA

metil-citrato

3-OH-propionato

ac. propiónico

valinaisoleucinametioninatreoninacolesterola. grasos cadena impar

etilmalonil-CoAmalonil-CoA

a. grasoscadena impar

propionilglicina

propionilcamitina

(2)

{


109

los pacientes. Suelen encontrarse además tiglilglicina, propionil-glicina, y cuerpos cetónicos derivados del propionato 3-OH-valerato, 3-ceto-valerato y 2-metil-3-ceto-valerato. En sangre se acumulan la propionilcarnitina (C3-carnitina) y ácidos grasos de cadena impar. Además son frecuentes la hiperglicinemia con hiperglicinuria, y la hipocarnitinemia.El diagnóstico enzimático se lleva a cabo determinando la actividad propionil-CoA carboxilasa en fi broblastos o en linfocitos, que se encuentra muy disminuida (< 5% respecto a controles). En cuanto al estudio genético se han visto implicados los ge-nes PCCA (13q32) y PCCB (3q21-22).Se puede realizar diagnóstico prenatal mediante la determinación de la enzima en vellosidad coriónica; la cuantifi cación de C3-carnitina en líquido amniótico; y/o el análisis de mutaciones en los genes PCCA o PCCB en DNA de vellosidad coriónica o de amniocitos.TRATAMIENTO: antes de confi rmar el diagnóstico es fundamental la hidratación, forzar la diuresis, corregir la acidosis con bicarbonato y el tratamiento de las infec-ciones intercurrentes. Se debe suprimir el aporte proteico y favorecer el anabolismo mediante aporte calórico en forma de soluciones glucosadas, lípidos, controlando la hiperglucemia y la hiperosmolaridad. Administrar biotina, ribofl avina, tiamina e hidroxicobalamina porque actúan como cofactores para cubrir todas las acidemias orgánicas y arginina para cubrir algún trastorno del ciclo de la urea. Para la reti-rada de amonio y otros precursores administrar benzoato sódico que se conjugará con glicina para formar ácido hipúrico que se excretará en orina reduciéndose así rápidamente los niveles de amonio en sangre. Otra opción es administrar carba-milglutamato que estimula a la enzima carbamil fosfato sintetasa activando así el ciclo de la urea y promoviendo la detoxifi cación del amonio. En casos más graves se utilizarán técnicas como diálisis peritoneal y hemodiálisis. La carnitina se utiliza como principal agente detoxifi cador de los ácidos orgánicos producidos, liberando coenzima A y restaurando la síntesis de ATP.Una vez confi rmada la acidemia propiónica se deben limitar las proteínas de la dieta fundamentalmente por los aminoácidos que dan lugar a propionato pero mante-niendo un aporte sufi ciente de aminoácidos esenciales y nitrógeno para permitir una adecuada síntesis proteica y de los procesos anabólicos esenciales. Es importante mantener la isoleucina en niveles >26 umol/L porque en estados carenciales con isoleucina <15 umol/L se produciría el “síndrome de la piel escaldada” que sugiere un mal pronóstico. Administrar biotina (cofactor de la enzima propionil CoA carboxi-lasa) y metronidazol que disminuye la fl ora bacteriana anaeróbica que también es productora de acido propiónico y suplementar con carnitina como agente detoxifi ca-dor. Para aumentos de amonio administrar carbamilglutamato.FORMAS DE PRESENTACIÓNSEVERA NEONATAL: es la forma más común. Aparece en la primera semana de vida porque es el momento en el que el recién nacido ya no depende del sistema detoxi-fi cador de la madre. Se caracteriza por acidosis, hiperamoniemia, cetonuria y pan-citopenia y otros síntomas inespecífi cos de intoxicación como rechazo del alimento, vómitos, pérdida de peso, disfunción neurológica, hipotonía, letargia, temblor y con-vulsiones que pueden derivar en apnea e incluso en coma y éxitos.

110

CRÓNICA INTERMITENTE: aparecerán síntomas digestivos como vómitos cíclicos y neurológicos con episodios recurrentes. Aparecen tras el año de vida o en la adoles-cencia como consecuencia de cuadros infecciosos, excesiva ingesta proteica, etc. En ocasiones se encuentra hiperamoniemia, cetonuria y pancitopenia. LENTAMENTE PROGRESIVA: síntomas digestivos muy leves, problemas cutáneos crónicos, retardo en el desarrollo psicomotor e incluso deterioro mental progresivo.PRONÓSTICOLas complicaciones se producen por descompensaciones que pueden dar lugar a muerte súbita, anorexia rebelde, disfunciones pancreáticas, renales y/o hepáticas, miocardiopatías y alteraciones neurológicas. Otras complicaciones son osteoporosis y “síndrome de la piel escaldada”. Normalmente estos pacientes tendrán un pronóstico reservado.

4. Bibliografía1. Asociación española para el estudio de los errores congénitos del metabolismo.

Acidemia Organica: Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica. Campistol J, Bóveda MD, Couce ML, Lluch MD, Merinero, B. Disponible en: http://www.ae3com.org/protocolos/pro-tocolo2.pdf. [Consulta: 12-04-2010]

2. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Scriver C, Beauer A, William Sly W, Valle D. 7th ed. New York: Mc Graw Hill; 1995

3. Ruiz Pons M, Sanchez-Valverde Visus F, Dalmau Serra J, SHS España S.L. Trata-miento nutricional de los errores nnatos del metabolismo. Madrid: Ergon; 2004.

4. Del Síndrome Clínico al Diagnostico Molecular. Errores innatos del metabolis-mo. Bases para un pediatra general. Sarjurjo Crespo P. Barcelona: Temis Phar-ma S.L; 1997

5. Martinez-Pardo M. Actualización en la nutrición de los errores innatos del meta-bolismo. Medicine. 1995;6: 3613-22

6. Martín Hernández MT, García Silva G, Bustos Lozano E. Enfermedades congéni-tas del metabolismo en el periodo neonatal (II). Manifestaciones clínicas. Acta Pediatr Esp. 2006; 64(9): 436-42

7. Aviña Fierro JA, García Salazar O. Propionic acidemia. Regarding an infant pa-tient. Rev Mex Pediatric 2006; 73 (5); 230-32


111

CASO 15

INCIDENTALOMA SUPRARRENAL EN MUJER GESTANTE

Esther Vergara Prieto; Mª Teresa Muñoz Lozano. Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz.

1. IntroducciónPresentamos un caso de masas suprarrenales sin clínica acompañante que fueron un hallazgo casual en una ecografía de una gestante. Las determinaciones de la-boratorio junto con las pruebas de imagen proporcionaron un diagnóstico rápido y efi caz.

2. Exposición del caso2.1. Anamnesis y exploración física:

Motivo del ingreso: mujer de 34 años, gestante de 16 semanas que es remitida al Servicio de Endocrinología para estudio de adenomas suprarrenales bilaterales.Antecedentes personales: no alergias conocidas a fármacos, no hipertensa, ni dia-bética. Bocio multinodular normofuncionante diagnosticado hace 20 años con nive-les normales de hormonas tiroideas. Madre de un niño de 11 años.Antecedentes familiares: dos tías maternas con patología tiroidea.Enfermedad actual: hace 6 meses se realiza un estudio ecográfi co debido a infec-ciones urinarias de repetición y se observan 4 imágenes nodulares suprarrenales. El TAC abdominal confi rma la presencia de un nódulo sólido suprarrenal derecho de 2 cm y otro bilobulado izquierdo de 6 cm, ambos bien delimitados y con leve realce en el contraste. La paciente no presenta clínica sugestiva de hipercortisolismo ni de descarga adrenérgica. Tampoco se aprecian signos típicos de Cushing y los contro-les metabólicos, ionograma y tensión arterial han sido siempre normales.Exploración física: Peso: 64,7 kg. Buen estado general. Consciente y orientada. Bien coloreada e hidratada. Tensión arterial: 100/50, frecuencia cardiaca: 96 latidos por minuto. Afebril. Ligero hirsutismo facial. Bocio grado III con nódulo de 4 cm en lóbulo tiroideo izquierdo y lóbulo tiroideo derecho de superfi cie irregular. Lesión tipo liquen plano en parte superior de la espalda similar a la descrita en algunos pacientes con la neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN 2A). Abdomen blando, depresible, sin masas ni megalias. Miembros inferiores sin edemas ni signos de trombosis venosa pulmonar. Pulsos distales simétricos.

112

2.2. A la vista de la Historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Se debe valorar si las masas observadas en las pruebas radiológicas se tratan de adenomas, metástasis, linfoma o un feocromocitoma bilateral.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Hemograma: Hb 12,2 g/dL; Htc 35%; plaquetas 266000/mm3; leucocitos 8700/mm3; velocidad sedimentación globular (VSG) 40 mm.Estudio de coagulación: actividad de protrombina 117%; fi brinógeno 564 mg/dL; tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA) 25 segBioquímica: proteínas 6,4 g/dl. Resto de perfi l hepático-renal en límites normales (glucemia, urea, creatinina, ácido úrico, colesterol total, triglicéridos, albúmina, GOT, GPT, GGT, fosfatasa alcalina, sodio, potasio, cloro, fósforo y calcio).Catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 h: catecolaminas libres totales 113 µg/24h (0-100); adrenalina 47 µg/24h (0.01-20); noradrenalina 66 µg/24h (14.3-75); ácido vanilmandélico 16 µg/24h (2-10); metanefrinas totales 11595 µg/24h; norme-tanefrina 6060 µg/24h (118-440); metanefrina 5535 µg/24h (84-340).Test de ACTH: 17-OH-Progesterona 1.22 (basal) -2.39 (30min) -2.39 (60min) ng/mL; cortisol 11.4 (basal) -31.5 (30min) -34.7 (60min) µg/mL.RMN para estudio suprarrenal: en suprarrenal izquierda se observa una masa bi-lobulada de 6 x 4 cm con dos componentes nodulares bien diferenciados del mismo tamaño. En la suprarrenal derecha se observa un nódulo de 2 cm.

Figura 1. Masa suprarrenal izquierda. Figura 2. Masas suprarrenales bilaterales.

Las determinaciones de catecolaminas y metanefrinas son diagnósticas de feocro-mocitoma, las pruebas de imagen localizan las masas y además no debemos olvidar que la paciente estaba asintomática. En la 23 semana de gestación, se realiza supra-rrenalectomía bilateral presentando durante la misma sólo una crisis HTA tratada satisfactoriamente. Durante el acto quirúrgico se confi rma la adecuada movilidad y latido cardíaco fetal. La postcirugía y siendo aún gestante, la paciente requiere dosis sustitutivas elevadas de hidrocortisona para tratar la insufi ciencia suprarrenal se-cundaria a la suprarrenalectomía bilateral.


113

Se induce el parto a las 37 semanas de gestación por cesárea tras desprendimiento prematuro de placenta.Se sospecha la posibilidad que el feocromocitoma estuviera en el contexto de un síndrome MEN 2A dado que la causa del bocio puede ser un carcinoma medular de tiroides. Por tanto se solicitan nuevas pruebas complementarias:

• Estudio hormonal que incluye niveles de calcitonina, PTH (hormona paratiroi-dea), catecolaminas y metanefrinas en orina de 24h.

• CEA (antígeno carcinoembrionario)• Ecografía de tiroides• PAAF (punción aspirativa con aguja fi na) de tiroides.• Estudio genético que consiste en la secuenciación del gen RET.

2.4. Informe de LaboratorioCalcitonina 3315 pg/mL (0-5.5), PTH 85.6 pg/mL (17-72). Catecolaminas y metanefri-nas postoperatorias, en orina de 24h normales. CEA 88.5 ng/ml (0-5)Ecografía de tiroides: se observa un nódulo de 4 cm en lóbulo tiroideo izquierdo y otro de 2 cm en lóbulo tiroideo derecho, ambos hipervascularizados. PAAF de tiroides: citología compatible con carcinoma medular con expresión inmu-nohistoquímica de calcitonina.Secuenciación del protooncogén RET: la paciente es portadora de la mutación C634S. Se amplía el estudio genético a la familia y se confi rma que el hijo de 11 años y su madre no son portadores de la mutación. Bioquímica: calcio 9.9 mg/dL (8.6-10), albúmina 4.5 g/dL, fosfatasa alcalina 101 UI/L, potasio 4 mEq/L, resto normalHemograma Hb 13.1 g/dL, volumen corpuscular medio (VCM) 85fl , plaquetas 344000/mm3, leucocitos 10500/mm3.Cortisol < 1 µg/dL (10-25), ACTH 202 pg/mL (6-56), actividad renina plasmática 0,61 ng/mL (1.3-4)

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2A. Una vez que la paciente se recupera de la cesárea se le practica una tiroidectomía total y resección de paratiroides inferior izquierda hipertrófi ca con búsqueda de ade-nopatías en la cadena recurrencial bilateral. De forma paralela a esta intervención se lleva a cabo en el laboratorio una monitorización intraoperatoria de la PTH, en la que observamos una disminución drástica en los valores de esta hormona tras la exéresis efectiva del tejido paratiroideo hipersecretor. PTH basal 134 pg/mL, PTH post 5.7 pg/mL.La paciente evoluciona favorablemente.

114

3. Discusión: revisión actual del temaLos feocromocitomas son tumores que derivan de las células cromafi nes de la mé-dula suprarrenal o de ganglios simpáticos, en este último caso de denominan feo-cromocitomas extrasuprarrenales o paragangliomas.Los feocromocitomas producen y secretan catecolaminas causantes de las manifes-taciones clínicas, principalmente hipertensión arterial y crisis hipertensivas. Tam-bién pueden aparecer cefaleas, palpitaciones, manifestaciones cardíacas, intoleran-cia a carbohidratos y elevación del hematocrito.(1)

El diagnóstico del feocromocitoma se establece con pruebas de laboratorio obser-vando el aumento de la eliminación de catecolaminas o sus metabolitos en orina de 24 h. Entre las pruebas bioquímicas destaca la determinación de metanefrinas libres en plasma como el mejor test para confi rmar o excluir el diagnóstico de feo-cromocitoma. El siguiente test más efi caz es el análisis de metanefrinas urinarias, que en nuestro caso fue decisivo para llegar al diagnóstico. Otras pruebas utilizadas, pero con menor valor diagnóstico, son las catecolaminas plasmáticas y urinarias y el ácido vanilmandélico en orina, así como las pruebas farmacológicas.(1,3,4)

Por su parte, la tomografía computadorizada y las imágenes por resonancia magné-tica permiten localizar el tumor previamente a la intervención quirúrgica.Estos tumores pueden aparecer de forma aislada o asociados a varios síndromes genéticos con herencia autosómica dominante, entre ellos destacan síndrome de Von-Hippel-Lindau (VHL), la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) y la neu-rofi bromatosis tipo 1 (NF1). Dentro de la MEN 2 se distinguen dos subtipos A y B: el 90% pertenecen al subtipo A, en el que la mayoría de los casos (95%) presentan carcinoma medular de tiroides (CMT), un 50% feocromocitoma y entre el 15% y 30% hiperparatiroidismo.(2)

En la mayoría de los pacientes con MEN 2 se han descrito mutaciones en el proto-oncogén RET. Este gen está localizado en la región pericentromérica del brazo largo del cromosoma 10 (10 q 11.2). Se expresa en tumores derivados de la cresta neural como el CMT y el feocromocitoma. Está compuesto por 21 exones. Codifi ca un re-ceptor de membrana citoplasmático, denominado receptor RET, con tres dominios: un área extracelular rica en cisteínas, una región transmembrana y un dominio in-tracelular con actividad tirosinquinasa. Se han identifi cado mutaciones en los dos dominios funcionales del receptor RET: el dominio rico en cisteínas y el dominio tirosinquinasa. Todas estas mutaciones en el gen RET provocan una activación cons-titutiva del dominio tirosinquinasa que lleva a la hiperplasia de las células cromafi -nes de la médula adrenal y de las células C parafoliculares del tiroides volviéndolas susceptibles a la transformación maligna.(5)

En el 80% de las familias descritas con MEN 2A se producen mutaciones en el codón 634, situado en el domino rico en cisteínas. Nuestra paciente presentaba la mutación C634S y todas las características clínicas de MEN 2A clásica: CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo y amiloidosis tipo liquen cutáneo.Su primer hijo y su madre resultaron no portadores de la mutación, estando a la es-pera de los análisis de los individuos vivos identifi cados en el pedigree de la familia como posibles afectados. Debe realizarse el análisis de su hija recién nacida antes de la edad de 5 o 6 años. Existe un consenso general de que los niños con mutacio-


115

nes en los codones 611, 618, 620, 630, 634, y 891 la tiroidectomía debe realizarse antes de los seis años de edad, porque se ha descrito la aparición de enfermedad metastásica local en niños de esa edad.(2) Puesto que el padre falleció no se pudo establecer si se trataba de una mutación de novo.La paciente a día de hoy evoluciona favorablemente. La resolución favorable del caso ha ofrecido a esta familia la posibilidad de realizar diagnóstico precoz, incluso pre-sintomático, de una enfermedad tan poco prevalente y difícil de sospechar en sus primeros estadios.

4. Bibliografía1. Landsberg L, Young J. B. Pheocromocytoma. En Kasper D. L, Braunwald E, Fauci

A.S, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medi-cine. 16th Edition. McGraw-Hill; 2005:2148-52.

2. Sherman SL, Gagel RF. Disorders affecting multiple endocrine systems. En Kasper D. L, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. McGraw-Hill; 2005:2231-6.

3. Perry CG, Sawka AM, Singh R, Thabane L, Bajnarek J, Young WF. The diag-nostic effi cacy of urinary fractionated metanephrines measured by tandem mass spectrometry in detection of pheochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(5):703-8.

4. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P, Keiser HR, Goldstein DS, Eiserhofer G. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA. 2002;287(11):1427-34

5. Belli S, Storani ME, Dourisborue RJ, Podesta EJ, Solano AR. Estudio del pro-tooncogen RET en neoplasia endocrina multiple 2A y en carcinoma medular de tiroides familiar. Medicina (Buenos Aires) 2003; 63: 41-5.

116

CASO 16

SINDROME DE ALPORT LIGADO AL CROMOSOMA X

Ana Rodríguez Valle; Mª Dolores Miramar Gallart; Mª Teresa Calvo Martín; Mª Luisa Justa Roldan.

Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.

1. IntroducciónEl síndrome de Alport (SA) o nefritis hereditaria engloba un grupo heterogéneo de en-fermedades genéticas producidas por mutaciones en los genes que codifi can la sín-tesis del colágeno tipo IV, un componente fundamental de las membranas basales.El 80% de los pacientes tiene la forma ligada al cromosoma X, causada por mutacio-nes en el gen COL4A5 que codifi ca la síntesis de la cadena 5 α del colágeno tipo IV. El 15 % sufre la forma autosómica recesiva que surge de mutaciones en los alelos COL4A3 y COL4A4, responsables de la síntesis de las cadenas 3 α (IV) y 4α (IV). El 5% restante padece la forma autosómica dominante debida a mutaciones heterocigotas de COL4A3 y COL4A4 (la misma alteración de los pacientes que sufren enfermedad de la membrana basal delgada)(1)(2). Presentamos el caso clínico de un paciente pediátrico con cuadros recurrentes de hematuria macroscópica y, microscópica entre brotes, que tras una buena anamne-sis y seguimiento bioquímico es derivado a nuestra consulta de consejo genético en busca de un diagnóstico etiológico fi nal.

2. Exposición del caso2.2. Anamnesis y exploracion física

Paciente varón remitido desde la consulta de nefrología pediátrica a nuestra consul-ta de consejo genético por sospecha clínica de SA.Antecedentes personales: a los 5 meses es diagnosticado de una infección del tracto urinario, se realiza estudio ecográfi co y cistografía miccional con resultado de nor-malidad, detectándose microhematuria en controles ambulatorios. A los dos años tras una infección de vías respiratorias altas presentó un cuadro de hematuria ma-croscópica. A los tres años fue ingresado por salmonelosis presentando un brote de proteinuria y hematuria intercurrente. El paciente es seguido en la consulta de ne-frología pediátrica por presentar brotes intercurrentes de hematuria macroscópica y microhematuria entre brotes. A los 6 años se detecta problemas de audición, se le realiza una audiometría detectándose una hipoacusia neurosensorial bilateral para tonos agudos. La revisión oftalmológica resultó normal. El paciente es sometido a una biopsia renal, mediante microscopía óptica no se encuentran alteraciones sig-nifi cativas, la inmunofl uorescencia es negativa pero el resultado de la microscopía electrónica reveló alteraciones en la membrana basal compatibles con el SA


117

Antecedentes familiares: La madre presenta microhematuria, el padre es asintomá-tico. No consaguinidad

2.3. A la de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantea-ría?Teniendo en cuenta los antecedentes familiares se descartan las formas autosómi-cas recesivas (genes COL4A3 y COL4A4) del SA.

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Dados los antecedentes personales y familiares del paciente se procede al estudio genético molecular del SA ligado al cromosoma X (gen COL4A5)

2.5. Informe del LaboratorioINFORME BIOQUIMICO (Ver TABLA 1)

TABLA 1: ANALISIS DE ORINA (Sección de Nefrolitiasis, Bioquímica, H.U.Miguel Servet)

Parámetro Resultado Unidades Valor de ref.Diuresis 1500 mLVolumen Orina/Minuto 1.04 mL/minProteínas en orina 0.70 g/LProteínas en 24 Horas 1.05 g/24hGlucosa en Orina 0.00 g/LGlucosa en 24 Horas 0.00 g/24hCreatinina en Orina 76.10 mg/dL Creatinina en 24 Horas 1141.5 mg/24h 1110.0 - 000.0Urea en Orina 14.2 g/LUrea en 24 Horas 21.4 g/24h 17.0 – 34.0Ácido Úrico en Orina 39.5 mg/dL Ácido Úrico en 24 Horas 592.5 mg/24h 250.0 – 750.0 Calcio en Orina 2.5 mg/dLCalcio en 24 Horas 37.5 mg/24h 100.0 – 240.0 *Fósforo en Orina 61.5 mg/dLFósforo en 24 Horas 922.5 mg/24h 300 – 1300.0 Magnesio en Orina 7.0 mg/dLMagnesio en 24 Horas 104.6 mg/24h 25.0 – 255.0 Sodio en orina 164.6 mEq/L 80 - 180Sodio en 24 Horas 247 mEq/24h 130 - 260Potasio en Orina 43.7 mEq/L 20.0 – 80.0Potasio en 24 Horas 65.5 mEq/24h 25 - 100Cloro en Orina 159 mEq/L 70 - 170Cloro en 24 Horas 239 mEq/24h 110 - 250

118

Análisis Básico de OrinaDensidad 1.020pH 5.5Proteínas 1.00 g/LGlucosa 0.00Cuerpos cetónicos NegativoBilirrubina NegativoUrobilinógeno IndiciosHemoglobina Positivo (+++)Nitritos Negativo

SedimentoLeucocitos 3 – 5 por campo x 400 aumentosHematíes unos 200 por campo x 400 aumentosCélulas Epiteliales Escasas

INFORME GENETICO MOLECULAR (Fundació Puigvert, H.Santa Creu I Sant Pau):METODOLOGÍA:Gen analizado: COL4A5 (GenBank: NM_000495, NP_000486.1): SA ligado al cromo-soma XAnálisis Mutacional: Extracción de RNA de raíz de cabello. Amplifi cación por RT-PCR y secuenciación automática de cDNA COL4A5. Extracción de DNA de sangre periférica. Amplifi cación por PCR y secuenciación de los exones 41 y 42RESULTADO:Mutación identifi cada: c.4100_4101delAG (p.Q1367fsX1371) en hemicigosis en el exón 45 del gen COL4A5

CONSEJO GENETICO (Sección de Genética clínica, Bioquímica, H.U.Miguel Servet):El resultado del estudio genético molecular confi rma el diagnóstico de sospecha clínica por lo que el paciente ha de ser considerado afecto de SA. Dicha mutación la transmitirá al 100% de sus hijas, siendo éstas portadoras, mientras que tendrá siempre hijos sanos. Llegado el momento, recomendamos el asesoramiento genéti-co reproductivo. Además recomendamos el estudio genético en la madre para con-fi rmar su condición de portadora.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Paciente portador en hemicigosis de la mutación c.4100_4101delAG (p.Q1367fsX1371) en el exón 45 del gen COL4A5 lo que confi rma el estado de afecto de SA ligado al cro-mosoma X. Se confi rmó el origen materno ya que la madre resultó ser portadora de dicha mutación. Las mujeres portadoras, que tendrán la mitad de los hijos varones afectos y en el caso de ser hijas siempre serán sanas aunque la mitad de los casos serán portadoras sanas, presentan habitualmente una forma más leve de SA, por lo que se recomienda seguimiento por parte del especialista clínico, y se le recomienda el estudio genético molecular en familiares directos (padres y hermanos) y el estu-dio prenatal o preimplantacional si así lo desea en futuras gestaciones. Ver árbol genealógico (Figura 1)


119

3. Discusión: revisión actual del casoLa hematuria (eliminación anormal de eritrocitos en orina) es un signo “per se” importante, siendo el signo mayor más frecuente de enfermedad renal en todas las edades, por lo que está indicado en todos los niños una evaluación diagnóstica tem-prana. Puede ser el signo de un cuadro menor, o la manifestación inicial de graves enfermedades tanto parenquimatosas como de las vías urinarias (3). Las causas más frecuentes de hematuria en la edad pediátrica se enumeran en la Tabla 2 (4).

Tabla 2. Causas de hematuria en el niño

Hematurias Glomerulares Hematurias no glomerularesFamiliares• Nefritis hereditaria (Sd. Alport…)• Hematuria recurrente benigna

Congénitas• Enfermedad poliquística• Drepanocitosis• Trastorno de la coagulación

Adquiridas• Glomerulonefritis postinfecciosa• Nefropatía por IgA• Glomerulonefritis membranoproliferativa• Glomerulonefritis membranosa• Glomerulonefritis focal y segmentaria• Endocarditis bacteriana• Nefritis por Shunt• Nefritis insterticial

Adquiridas• Inducida por drogas• Medios de contraste radiológico

Sistémica• Lupus eritematoso• Púrpura de Schonlein Henoch• Síndrome Hemolítico urémico

Uropatías• Cistitis Hemorrágica• Cálculos• Hipercalciuria idiopática• Traumatismo renal• Uropatía obstructiva• Tumores renales• Anomalías vasculares• Ejercicio• Idiopáticas

120

El SA fue descrito en 1927 por Cecil Alport (5) y actualmente representa el 2.5% de los casos de fallo renal en varones en los Estados Unidos, el 1.1% de los pacientes en la India y en torno al 0.65% de los pacientes Europeos. Todos los pacientes con SA presentan hematuria microscópica asintomática, que puede ser intermitente. En el 50% de los pacientes, se pueden observar episodios únicos o recidivantes de he-maturia macroscópica 1-2 días después de una infección de las vías respiratorias superiores. En varones, el hallazgo de proteinuria es frecuente, mientras que en mujeres puede no existir, ser moderada o bien intermitente. Durante la segunda década de la vida suele observarse proteinuria progresiva, a menudo superior a 1 g/24 h. Entre las manifestaciones extrarrenales del SA se incluyen el défi cit auditivo y alteraciones oculares. La hipoacusia, neurosensorial bilateral, cuya instauración nunca es congénita, aparece en el 90% de los varones hemicigotos con SA ligado al cromosoma X, en el 10% de mujeres heterocigotas con SA ligado al cromosoma X y en el 67% de los pacientes con SA autosómico recesivo. Las alteraciones ocu-lares, que se presentan en un 30-40% de pacientes con SA ligado al cromosoma X, incluyen el lenticono anterior (patognomónico del SA), moteado macular y erosiones corneales. Para llegar al diagnóstico de SA, es fundamental realizar una meticulosa historia familiar, un análisis de orina a los familiares de primer grado, así como una audiometría y una exploración oftalmológica. En la mayor parte de los pacientes, tras biopsia renal, la microscopía electrónica revela engrosamiento difuso, adelga-zamiento, desdoblamiento y separación en capas de las membranas basales de los glomérulos y los túbulos que se denomina “en esterillado” (basket weabe). No existe ningún tratamiento específi co para el SA, aunque algunos estudios sugieren que el empleo de ciclosporina y de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) puede enlentecer la progresión del deterioro de la función renal. (1)(2)Actualmente, se sabe que el SA se transmite a través de tres patrones hereditarios bien diferenciados: SA ligado al cromosoma X (OMIM 301050) con un cuadro típico pero sólo en varones; SA autosómico recesivo (OMIM 203780) en el que podemos encontrar tanto varones como mujeres afectas, habrá que sospecharlo cuando el paciente no presenta antecedentes familiares, especialmente si es una mujer con un cuadro grave de la enfermedad (sordera, insufi ciencia renal ó proteinuria severa desde la juventud) y, sobre todo, cuando se refi eren antecedentes de consanguinidad entre los progenitores; y SA autosómico dominante (OMIM 104200) que clínicamente es parecido al SA autosómico recesivo (SA manifi esto tanto en hombres como en mujeres), pero al estudiar el árbol genealógico familiar aparece algún afecto en to-das las generaciones y, además, debe observarse una transmisión varón-varón de la enfermedad para aceptar este patrón dominante.(6)La posibilidad de evaluar a estos pacientes en una consulta de consejo genético y el posterior trámite del estudio genético molecular, es fundamental para obtener el diagnóstico etiológico en el paciente y poder ayudar al resto de la familia. En el momento en que se tiene identifi cada la mutación causante del cuadro clínico del paciente podemos ofrecer el estudio a otros familiares directos (padres y hermanos) para obtener un diagnóstico precoz en otros miembros de la familia e identifi car a los portadores sanos. Además, dado el avance en las técnicas de reproducción asis-tida y de diagnóstico prenatal, mediante el consejo genético preconcepcional pode-mos recomendar y ofrecer a los portadores y afectos, junto a sus parejas, el estudio prenatal o preimplantacional para conseguir descendientes sanos.


121

4. Bibliografía1. Orphanet. Disponible en: http://www.orpha.net. (Consulta: 7-04-2010)2. Rodríguez S E, Soto M S, Rosemberg G H, Puga C F. Síndrome de Alport. Rev chil

pediatr 1984;55(2):73-8.3. Diven SC, Travis LB. A practical primary care approch to hematuria in children.

Pediatr Nephrol 2000;14:65-72. 4. Casado Flores J, Serrano Ana. Urgencias y tratamiento del niño grave. 2ª Ed-

ición. Madrid: Ed Ergon;2007 5. Alport A. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. Br Med J

1927;1:504-6.6. Tazón B. Ars E. Torra R. El síndrome de Alport. Nefrología 2003;Vol.XXIII: Suple-

mento 1.

122

CASO 17

RECIÉN NACIDO CON SÍNDROME MANO-CORAZON Y DELECIÓN

INTERSTICIAL EN CROMOSOMA 14Luis E. Ricci Tovar1; Esther Simarro Rueda2; Paula Blanco Soto1; María Orera Clemente1.

1-Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.2-Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

1. IntroducciónLa agrupación entre cardiopatías congénitas y malformaciones en la extremidad su-perior ocurre con relativa frecuencia, y se denomina a los cuadros clínicos que cum-plen esta asociación como síndrome mano-corazón. Existen varias presentaciones de este síndrome pero la forma habitual es el síndrome de Holt-Oram (HOS; OMIM 142900) que se estima aparece en 1 de cada 100.000 nacimientos, siendo de trans-misión autosómica dominante con penetrancia completa y en el 85% de los casos se debe a mutaciones de novo1

El síndrome de Holt-Oram clínicamente tiene un amplio espectro de presentaciones caracterizándose por cardiopatías congénitas y malformaciones en los miembros superiores2, que pueden variar según el caso: pulgares hipoplásicos o trifalángicos, hipoplasia de los huesos del antebrazo y húmero o incluso malformaciones en es-cápula o clavícula, presentándose en forma unilateral o bilateral. A nivel cardíaco, los pacientes con esta patología pueden tener malformaciones anatómicas estruc-turales del corazón y/o alteraciones electrocardiográfi cas por defectos de la conduc-ción y fi brilación auricular3; los defectos septales son las alteraciones estructurales más comunes, aproximadamente 75%. El 17% presenta malformaciones cardíacas complejas como tetralogía de Fallot, síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, defecto de cojines endocárdicos4.La expresión clínica puede variar en las distintas generaciones de los afectados, presentando la sintomatología típica o simplemente alteraciones de la conducción cardiaca sin patología estructural ósea o cardiaca evidente5


Recién nacido a término de sexo masculino, de bajo peso para su edad gestacional (<p10) que ingresa trasladado desde el Hospital de Ciudad Real por síndrome poli-malformativo y transposición de grandes Vasos (TGV)Antecedentes obstétricos: 3 abortos previos de la madre. Padre no relacionado ge-nealógicamente con la madre. Embarazo controlado. No constan estudios serológi-


123

cos. No refi ere ingesta de teratógenos. Ecografía del primer trimestre: gestación ge-melar con embrión único. Ecografía del segundo trimestre: retardo del crecimiento intrauterino. Parto por cesárea.Examen físico: microcefalia y microftalmía, con hipertelorismo secundario y raíz nasal ancha, retroganatia. Agenesia de pulgares. Hipoplasia de antebrazos con mu-ñecas en fl exión y en ráfaga cubital. Genitales masculinos con hipospadias, no se palpan testes en bolsa. Paladar y clavículas íntegras. Exploración cardiovascular: sin cianosis, auscultación rítmica con soplo II/IV. Abdomen blando, depresible sin visceromegalias.

2.2.- A la vista de la historia clínica ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?• Enfermedades autosomicas dominantes

a. Síndrome de Holt-Oramb. Patología asociada con alteraciones del SALL4: síndrome de Okihiro. c. Síndrome ulnar mamariod. Síndrome Townes-Brockse. Síndrome mano corazón II y III

• Enfermedades autosómicas recesivasa. Anemia de Fanconib. Síndrome de trombocitopenia-ausencia de radio

• Alteraciones cromosómicasa. Síndrome deleción 22q11.2

• Exposición a teratógenosa.Talidomida, ácido valproico

2.3.- ¿Qué exploraciones complementarias realizaría?• Historia familiar• Imagen de Rayos-X de los miembros superiores (proyecciones AP y lateral)• Ecocardiograma y electrocardiograma• Si cumple criterios clínicos de HOS: estudio molecular del gen TBX5 (La confi rma-

ción o ausencia de mutación en el gen no modifi ca el manejo del paciente)Para poder hacer un correcto diagnóstico diferencial entre las patologías citadas en el apartado anterior se sugiere la realización de otros estudios adicionales: perfi l hemático y bioquímica sanguínea básica, ultrasonido abdominal, imagen de reso-nancia magnética cerebral, cariotipo del caso índice y de los progenitores.Los hallazgos obtenidos en el paciente son:Ecocardiografía: situs solitus, ductus permeable bidireccional, transposición de grandes vasos. Resonancia magnética cerebral: hipogenesia severa versus agenesia de cuerpo ca-lloso con hipoplasia de sustancia blanca ventriculomegalia supratentorial y ausen-cia del septo interventricular.

124

Radiología de miembros superiores: agenesia bilateral del eje radial incluyendo los pulgares con manos zambas secundaria. Ecografía abdominal: riñón en herradura. Oftalmología: hipoplasia del músculo papilar del ojo derecho. Se objetiva difi cultad para la apertura del ojo derecho que ha mejorado durante su hospitalización.FISH microdeleciones para síndrome de DiGeorge: negativo

2.4.- Informe de laboratorioLos estudios realizados en el laboratorio de genética informaron los siguientes datos:Cariotipo: con técnica de bandeo cromosómico GTG se estudiaron 20 células en me-tafase observándose en todas ellas deleción intersticial en el brazo largo del cromo-soma 14 entre las bandas q24-q31, con cariotipo 46XY, del(14)(q24q31)(Figura 1).

Figura 1. Cariotipo con tinción de banda GTG. Fórmula cromosómica: 46XY, del(14)(q24q31)

FISH: realizado con sonda de pintado para el cromosoma 14 (wcp 14, Vysys). El re-sultado muestro únicamente dos cromosomas con señal de fl uorescencia para el cromosoma 14. Se procedió a la hibridación con sonda LSI 14q32 y sonda 11q13 como control (LSI t(11;14)IgH/CCND1 Vysys). El resultado muestro dos señales para la sonda control y dos señales para la sonda LSI 14q32, lo que implica que ambos cromosomas 14 mantienen dicha región. Cariotipo de los progenitores: normalConclusión: estudios compatibles con la existencia de una deleción intersticial en el brazo largo del cromosoma 14 de novo.

2.5. ¿Estaría indicada alguna otra prueba complementaria para el diagnóstico defi nitivo?Se encuentra a la espera del resultado del estudio molecular del gen TBX5, aunque el resultado de este análisis no modifi ca el manejo del paciente.


125

3. Discusión: revisión actual del temaEl HOS es un tipo de síndrome mano-corazón de transmisión autosómica dominan-te, caracterizado por cardiopatías congénitas y deformaciones de la extremidad su-perior, cumpliendo los siguientes criterios:• Deformidad en la extremidad superior que involucre el carpo, el eje radial o la

eminencia tenar. Estas malformaciones se expresa de forma variable, incluso dentro de las fa-

milias afectadas, y puede ser unilaterales, bilaterales y simétricas, o bilaterales asimétricas.

Afectación de solo un hueso del carpo puede ser la única manifestación de las alteraciones óseas.

• Historia personal o familiar de cardiopatía congénita.• Alteraciones de la conducción cardiaca.El HOS se debe a mutaciones en el gen TBX5 localizado en el cromosoma 12q24.1, esta descrito que tiene un papel importante en la morfogénesis embrionaria y que a pesar de que se expresa en células cardiacas, extremidad superior, pulmón y ojos; las mutaciones de este gen solo afectan al corazón y a los miembros superiores. Co-difi ca un factor de trascripción que regula la expresión o interactúa con genes impli-cados en el desarrollo embrionario (MYH6, NKX2.5, MEF2C, etc)6. Existen aproxima-damente 37 mutaciones descritas relacionadas con el HOS ya sea porque se genera una proteína con menor afi nidad por el ADN o con otros factores de trascripción o la producción de haploinsufi ciencia por disminución de la dosis de TBX57.El diagnóstico es fundamentalmente clínico y se confi rma a nivel molecular en aque-llos pacientes que cumplen los criterios clínicos estrictos antes citados en los que el estudio del gen tiene una alta especifi cidad y sensibilidad8. Alrededor del 70% de los pacientes que cumplen de forma estricta estos criterios se evidencia mutación del gen TBX5, se estudia por secuenciación de las regiones codifi cantes del gen (exones 2-9) o técnicas que permitan la búsqueda de mutaciones especifi cas. Estudio de deleciones solo se encontró en <1% de todos los individuos con HOS. Por técnicas de array no se ha establecido sensibilidad ni especifi cidad.En nuestro caso el paciente presenta características típicas de HOS pero además presenta otras alteraciones (faciales, renales) que nos hacen sospechar alguna al-teración cromosómica motivo por el cual se realizó el estudio citogenético, donde se evidencia una deleción intersticial en el brazo largo del cromosoma 14 entre las bandas q24-q31En diversos estudios se ha comentado la heterogeneidad genética de este síndrome, reportándose 2 casos adicionales con deleciones intersticiales del cromosoma 149 10, que podría explicar que el 30% de los pacientes con criterios de HOS en quienes no se evidencia mutación del gen TBX5 pudiesen tener alteración de un nuevo locus en el cromosoma 14 capaz de producir fenotipo similar al Holt-Oram.Le Meur et al. estiman que en su paciente la región que se ha perdido en la deleción del cromosoma 14 contiene entre 115 a 161 genes y que ninguno de los genes supri-midos ha demostrado hasta la fecha interactuar con TBX5. Nosotros compartimos la idea de la posible existencia de una fenocopia del HOS en este cromosoma, o algún

126

gen que codifi que una proteína reguladora del TBX5 como es el caso del NKX2.5 que es un factor de trascripción codifi cado en el cromosoma 5 (5q34) e involucrado en la leucemia aguda linfoblástica (14q32 t(5;14)(q35;q32)) capaz de interactuar con la región N-terminal del TBX5. Las mutaciones aisladas del NKX2.5 pueden producir defectos septales y otras alteraciones cardíacas, también se ha descrito que es ca-paz de regular la trascripción del TBX5 ya que forman un complejo capaz de activar el promotor del TBX5 y al encontrarse mutado el NKX2.5 pudiera disminuir la tras-cripción de TBX511. Otros genes relacionados con el TBX5 y que se encuentran en el cromosoma 14 son los de la familia MYH como es el caso del MYH6 (14q12) que en recientes estudios se ha demostrado su importancia en el desarrollo cardíaco y en las cardiopatías congénitas, este gen posee 16 sitios probables de unión con el TBX5 en su zona reguladora y explicaría en parte las afectaciones cardiacas en el HOS6.

4. Bibliografía1 Csaba E, Marta V, Endre C. Holt-Oram syndroma. Orv Hetil. 1991;132:73–82 Holt M, Oram S. Familial heart disease with skeletal malformations. Br Heart J.

1960;22:236–42.3 Cerbai E, Sartiani L. Holt-oram syndrome and atrial fi brillation: opening the (T)-

box. Circ Res. 2008;102(11):1304-64 Sletten LJ, Pierpont ME. Variation in severity of cardiac disease in Holt-Oram

syndrome. Am J Med Genet. 1996;65:128–325 Ogur G, Gul D, Lenk MK, Imirzalioglu N, Alpay F, Ogur E. Variable clinical expres-

sion of Holt-Oram syndrome in three generations. Turk J Pediatr. 1998;40(4):613-86 Ghosh TK, Song FF, Packham EA, Buxton S, Robinson TE, Ronksley J, Self T,

Bonser AJ, Brook JD. Physical interaction between TBX5 and MEF2C is required for early heart development. Mol Cell Biol. 2009;29(8):2205-18.

7 Mori AD, Bruneau BG. TBX5 mutations and congenital heart disease: Holt-Oram syndrome revealed. Curr Opin Cardiol. 2004;19(3):211-5.

8 McDermott DA, Bressan MC, He J, Lee JS, Aftimos S, Brueckner M, et al. TBX5 genetic testing validates strict clinical criteria for Holt-Oram syndrome. Pediatr Res. 2005 Nov;58(5):981-6.

9 Le Meur N, Goldenberg A, Michel-Adde C, Drouin-Garraud V, Blaysat G, Marret S, et al. Molecular characterization of a 14q deletion in a boy with features of Holt-Oram syndrome. Am J Med Genet A. 2005;134(4):439-42.

10 Turleau C, de Grouchy J, Chavin-Colin F, Dore F, Seger J, Dautzenberg MD, Arthuis M, Jeanson C. Two patients with interstitial del (14q), one with features of Holt-Oram syndrome. Exclusion mapping of PI (alpha-1-antitrypsin). Ann Genet 1984;27:237-40.

11 Sun G, Lewis LE, Huang X, Nguyen Q, Price C, Huang T. TBX5, a gene mutated in Holt-Oram syndrome, is regulated through a GC box and T-box binding elements (TBEs). J Cell Biochem. 2004;92(1):189-99.

Hematología18.- Anemia perniciosa subclínica.

19.- Hipersideremia en un caso de mieloma múltiple.

20.- Anemia hemolítica inducida por una intoxicación por pa-racetamol.

21.- Hemoglobinuria paroxistica nocturna.

22.- Síndrome hemofagocítico secundário.

23.- Eosinofi lia de aparición brusca por causa desconocida.

128

CASO 18

ANEMIA PERNICIOSA SUBCLÍNICAMarta García de Burgos; Alberto Pérez Hernández; Mª del Rosario Caro Narros; Mª Mercedes

Cortés Lozano.Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.

1. IntroducciónLa anemia perniciosa (AP) es la causa más frecuente de anemia megaloblástica en nuestro medio y es consecuencia de un défi cit de vitamina B12 debido a su vez a la disminución de factor intrínseco (FI) por atrofi a de la mucosa gástrica o por des-trucción autoinmune de las células parietales (1). Los síntomas muchas veces son inespecífi cos, lo que suele retrasar el diagnóstico. Un diagnóstico precoz es impor-tante porque el retraso en la instauración de tratamiento adecuado puede ocasionar secuelas neurológicas permanentes (2) (3).


Motivo de consulta: hombre de 69 años de edad que acude al médico de Atención Primaria porque nota infl amación abdominal y astenia de varias semanas de evolu-ción que le obliga a estar en la cama.Antecedentes personales: intervenido de varices 3 veces. HTA en tratamiento con Enalapril. No DM. Hernia de hiato. Polineuropatía posiblemente etílica (diagnosti-cada en el año 1980) que mejora con la suspensión del alcohol. Fumador. Bebedor importante.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?El motivo de consulta, con astenia e infl amación abdominal obliga a descartar ane-mia, alteración de la función tiroidea, patologías infecciosas agudas y crónicas, en-fermedad hepática crónica e incluso patologías de origen tumoral.Se solicitó análisis de laboratorio, con los siguientes resultados:• Bioquímica: glucosa: 127 mg/dL (75-110), GOT 82 U/L (10-38), Bilirrubina total:

2.1 mg/dL (0.3-1.1), LDH: 9579 U/L (240-500). Resto dentro de la normalidad. Hie-rro: 247 µg/dL (59-158), ferritina: 547 ng/mL (30-400), IST: 90,5% (25-45), transfe-rrina: 220 mg/dL (200-360), TIBC: 272.8 µg/dL (248-446).

• Serología de HCV y HBV: negativas.• EBV AN G positivo, ACV G positivo alto y Ac heterófi los negativos.• Hemograma: HCT: 24.7 % (36-50), Hb: 8.3 g/dL (12-17); VCM: 122 fL (80-100),

HCM: 41.2 pg (27-33.5). Leucocitos: 2940/µL. Plaquetas: 75000/µL. Marcada ani-


129

socitosis de predominio macrocítico y carácter hipercromo. Abundantes poiquilo-citos. Algún eliptocito. Se observan neutrófi los hipersegmentados.

• VSG: 2 mm/h (0-20)

2.3. A la vista de los resultados, ¿qué diagnóstico diferencial plan-tearía?En los análisis de laboratorio llama la atención una pancitopenia con anemia impor-tante y volumen corpuscular medio elevado. Además nos encontramos con una LDH muy elevada y una bilirrubina total por encima de la normalidad. Las concentracio-nes de hierro y de ferritina en suero son también elevadas.Causas de anemia macrocítica (4):• Anemia megaloblástica por défi cit de ácido fólico: ingesta inadecuada (las reser-

vas de fólico cubren las necesidades hasta 4 meses), alcoholismo, síndromes de malabsorción (enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca), fármacos (barbitúri-cos, difenilhidantoina, etanol, sulfasalazina, colestiramina, zidovudina, hidroxiu-rea, anticonceptivos orales, metotrexate, pentamidina), aumento de las necesida-des (embarazo, lactancia, crecimiento, neoplasias, hipertiroidismo, hemodiálisis, trastornos exfoliativos de la piel) y aumento de la excreción (insufi ciencia cardiaca congestiva, hepatitis aguda).

• Anemia megaloblástica por défi cit/ alteración de vitamina B12:- Disminución de la absorción: gastrectomizados, ausencia congénita o anoma-

lía funcional. - Alteraciones de las proteasas: pancreatitis crónica, síndrome de Zollinger Elli-

son. - Alteraciones del ileon terminal: esprúe tropical, enfermedad infl amatoria in-

testinal, tuberculosis, resección intestinal.- Competición por la cobalamina: sobrecrecimiento bacteriano. - Fármacos: colchicina, neomicina...

• Otras causas de macrocitosis no megaloblásticas: alcoholismo, hepatopatías, hi-potiroidismo, hipopituitarismo, reticulocitosis, anemia aplásica, síndrome mielo-displasico...

El hecho de que exista además leucopenia y plaquetopenia puede hacernos pensar en una alteración a nivel de la síntesis de ADN. Una concentración elevada de LDH suelen indicar algún tipo de lesión tisular; así, la LDH puede elevarse en infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular (derrame cerebral), ingesta de algunos fármacos (anestésicos, aspirina, narcóticos, procainamida) o de alcohol, anemia hemolítica, anemia perniciosa, mononucleosis infecciosa, enfermedad renal, enfermedad hepática, pancreatitis, linfomas y otros cánceres (5).Las causas de elevación de la bilirrubina son el síndrome de Gilbert, la ictericia obs-tructiva, hepatitis, hepatopatías crónicas, anemia hemolítica y anemia perniciosa (6).La elevación de hierro y ferritina en sangre pueden ser debidas a hemocromatosis, hemosiderosis, intoxicación por hierro o anemias megaloblástica y hemolítica (7).

130

2.4. Informe del laboratorioA la vista de los resultados del laboratorio, se sugiere desde éste la ampliación del estudio de anemia megaloblástica con determinación de vitamina B12 y de ácido fólico en suero.La vitamina B12 resultó ser inferior al límite de detección (<45 pg/mL) por lo que se determinaron también anticuerpos anticélulas parietales (ACP) y anti factor intrín-seco (AFI), siendo los ACP positivos (1/80) y los AFI negativos.El informe del laboratorio indica la sospecha de anemia perniciosa.

2.5. ¿Estaría indicado realizar alguna otra prueba complementaria para confi rmar el diagnóstico?En caso de duda se podría confi rmar el caso con el test de Schilling y completar el estudio con gastroscopia y biopsia (8) (2).

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Anemia perniciosa

3. Discusión: revisión actual del tema.Se defi ne anemia macrocítica como anemia con volumen corpuscular medio elevado (>100 fL). La causa más común de anemia macrocítica es la anemia megaloblástica, en la que existe una síntesis anormal de ADN por los precursores eritroides y mie-loides, lo que da lugar a hematopoyesis inefi caz (anemia, leucopenia y trombopenia), cuyas causas más frecuentes son el défi cit de vitamina B12 y el de ácido fólico (1) . Las manifestaciones clínicas y hematológicas son similares en ambos casos.La anemia perniciosa es la causa más frecuente de anemia megaloblástica en nues-tro medio (1). EtiopatogeniaEn adultos es una enfermedad de origen autoinmune. Está descrito un pico de inci-dencia alrededor de los 60 años. La forma adulta se asocia en un 90% de los casos a la presencia de anticuerpos ACP (productoras del FI) pero existe una anemia per-niciosa juvenil que aparece en menores de 10 años en los que el FI no es activo y no se observan anticuerpos.Aparece en individuos genéticamente predispuestos (1)(2) y suele asociarse a otras enfermedades de origen autoinmune como tiroiditis de Hashimoto, vitíligo, tirotoxi-cosis (enfermedad de Graves), diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hipopara-tiroidismo o lupus eritematoso sistémico.FisiopatologíaSe produce una atrofi a de la mucosa gástrica, lo que origina un descenso o ausen-cia de producción de ácido y de FI y una posterior alteración en la absorción de la vitamina B12 (1) (4). En un 50% de casos se asocia a anticuerpos anti FI (9), cuya presencia en otras enfermedades autoinmunes es excepcional (Figura 1).


131

Figura 1. Fisiopatología de la anemia

ClínicaLa presentación clínica es a menudo insidiosa (3). Su instauración y progresión es a menudo muy lenta, por lo que el paciente puede llegar a tolerar niveles muy bajos de hemoglobina sin acudir al médico. Muchas veces los síntomas neurológicos son los que alertan al paciente, y en ocasiones pueden aparecer antes de la instauración de la anemia y de la macrocitosis. La sintomatología que puede aparecer en la anemia perniciosa es la siguiente:• Derivados de la anemia: astenia, palpitaciones, sudoración, mareo, insufi ciencia

cardiaca de instauración lenta y con buena tolerancia por parte del paciente. • Clínica digestiva: anorexia, diarrea, estomatitis angular, lengua lisa depapilada,

dolorosa al tacto y de color rojo intenso (glositis de Hunter). • Alteraciones a nivel neurológico:

- Degeneración combinada subaguda medular (mielosis funicular): alteración de los cordones posteriores, parestesias, ataxia, tendencia a caídas en la oscuri-dad. El signo más precoz en la exploración es la disminución de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores.

- Alteración de la vía piramidal: paresia, espasticidad, hiperrefl exia, alteración de los esfínteres, Romberg y Babinsky positivos y alteraciones mentales (irrita-bilidad, demencia, depresión).

Pruebas de interés diagnóstico• Hematimetría:

- Anemia macrocítica con ovalocitosis y poiquilocitosis. VCM aumentado (signo más precoz). Reticulocitos disminuidos.

Anticuerpos anticélulasparietales (90%)

Anticuerpos antifactorintrínseco (FI) (50%)

Atrofi a gástrica

Descenso de la producción de ácido

Descenso de la producción de FI

Alteración de la función del FI

Disminución de la absorción devitamina B12

Alteración de la síntesis de ADN

Alteración de la mielinización

132

- Leucopenia. Neutrófi los polisegmentados, envejecidos y con desviación a la de-recha. El hallazgo de más de 6 segmentaciones es muy indicativo (8).

- Trombopenia. • Signos secundarios de hemólisis: descenso de la haptoglobina y aumento de la

LDH, bilirrubina indirecta y ferritina.• Niveles séricos de vitamina B12 (< 100 pg/mL) y ácido fólico (>4 ng/mL) • Anticuerpos anti FI (sensibilidad: 66%; especifi cidad: 95%) y gastrina (si está dis-

ponible). Estas determinaciones permiten el diagnóstico del 90-95% casos. • Anticuerpos anti-células parietales (sensibilidad: 80%; especifi cidad: baja, 3-10%

personas sin anemia perniciosa lo tienen elevado) (9). • Niveles de ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos: ambos aumentan en

el défi cit de vitamina B12 de forma precoz (incluso antes de la aparición de la anemia y con défi cit mínimos de B12). Podrían estar indicados en situaciones du-dosas, con cifras límite de vitamina B12 (9).

• Test de Schilling: es el patrón oro para el diagnóstico de anemia perniciosa (8). Consiste en:- Primera parte: saturar la transcobalamina circulante con una administración

intramuscular de vitamina B12, administrar vitamina B12 marcada vía oral y medir la vitamina B12 marcada en orina de 24 horas.

- Segunda parte: igual que la anterior pero administrando FI junto con la vitami-na B12 marcada. En la anemia perniciosa la excreción de vitamina B12 aumen-ta con respecto a la primera.

• Hormonas tiroideas: puede asociarse a tiroiditis autoinmune. En el 5-10% de los casos existe hipotiroidismo y en más del 5% hipertiroidismo.

• Gastroscopia: para valorar la atrofi a de mucosa gástrica (suele respetar el antro) y las lesiones gástricas (pólipos y/o carcinoma asociados a la anemia perniciosa). Típicamente existe una atrofi a de la mucosa gástrica que respeta al antro.

TratamientoEl tratamiento tiene como objetivos: corregir la anemia y posibles alteraciones epi-teliales, reducir los trastornos neurológicos y prevenir su aparición y normalizar los depósitos de vitamina B12 (3).En la anemia perniciosa el tratamiento corrige por completo las alteraciones hema-tológicas, pero no así las alteraciones neurológicas, que pueden persistir o no, ni la atrofi a gástrica.Dosis muy elevadas de vitamina B12 oral pueden corregir el défi cit de B12 en pacien-tes con défi cit de FI pero el tratamiento de elección es la administración de vitamina B12 vía intramuscular. Existen varias pautas, una de ellas consiste en administrar 1 mg/intramuscular/ semana/ 6 semanas y posteriormente 1 mg/ intramuscular/ 2-3 meses durante toda la vida.La efi cacia del tratamiento se controla con la cifra de reticulocitos, que alcanzan su valor máximo hacia el 10º día tras la primera dosis. El paciente suele encontrar mejoría a las 48 horas de la instauración del tratamiento.


133

A pesar del tratamiento existe un 4% de los pacientes con anemia perniciosa que terminan desarrollando un carcinoma gástrico (riesgo tres veces superior que la población normal), por lo que se recomienda realizar gastroscopias de control pe-riódicamente (5).

4. Bibliografía1. Masnou H, Domènech E, Navarro-Llavat M, Zabana Y, Mañosa M, García-Planel-

la E, et al. Pernicious anaemia in triplets. A case report an literature review. Gastroenterol Hepatol 2007;30:580-2.

2. Fernández-Bañares F, Monzón H, Forné M. A short review of malabsorption and anemia. World J Gastroenterol 2009;15:4644-52.

3. Edith Lahner, Bruno Annibale. Pernicious anemia: New insights from a gastro-enterological point of view. World J Gastroenterol 2009;15:5121-8.

4. UpToDate.Disponibleen:http://www.uptodateonline.com/online/content/topic.do?topicKey=red_cell/6335&selectedTitle=5%7E150&source=search_result. [Consulta: 30-03-2010]

5. Dufour DR, Lott JA, Henry JB. Enzimología Clínica. John Bernard Henry. El labo-ratorio en el Diagnóstico Clínico 20ªed. Madrid: Marbán Libros, S.L. 2005:294-6.

6. Dufour DR. Evaluación de la función y el daño hepático. John Bernard Henry. El laboratorio en el Diagnóstico Clínico 20ªed. Madrid: Marbán Libros, S.L. 2005:264-6.

7. Nikolova Kristova L, Henry JB. Intermediarios metabólicos, iones inorgánicos y marcadores bioquímicos del metabolismo del hueso. John Bernard Henry. El laboratorio en el Diagnóstico Clínico 20ªed. Madrid: Marbán Libros, S.L. 2005:189-90.

8. UpToDate.Disponibleen:http://www.uptodateonline.com/online/content/topic.do?topicKey=red_cell/6632&selectedTitle=1%7E150&source=search_result. [Consulta: 30-03-2010]

9. Devalia V. Diagnosing vitamin B-12 defi ciency on the basis of serum B-12 assay. BMJ 2006;333:385–6.

134

CASO 19

HIPERSIDEREMIA EN UN CASO DE MIELOMA MÚLTIPLE

Antonio Freire Corbacho; Sandra Suárez Ordoñez; Almudena Garcia Pellitero; Natalia Lampón Fernández

Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. (A Coruña)

1. IntroducciónEs conocida la afi nidad de las inmunoglobulinas (Ig) monoclonales por ciertas pro-teínas e iones séricos. (1-8) Si bien los casos descritos son limitados, pueden poseer implicaciones fi siológicas interesantes, destacando aquellos en los que se produ-ce la formación de complejos entre la inmunoglobulina monoclonal y la principal proteína de transporte del hierro sérico, la transferrina (Trf), pudiendo alterar la homeostasis normal del hierro y generando una marcada hipersideremia en el pa-ciente. (4-8)Se describe el abordaje clínico y de laboratorio de un caso de hipersideremia asociada a gammapatía monoclonal, en el que, a pesar de no detectarse transferrina libre en suero, hallándose formando un complejo IgG-Trf, el valor de la ferritina intraeritrocita-ria muestra que el transporte de hierro a los precursores eritroides no se ve alterado siendo debida la anemia a la infi ltración medular. Se destaca la utilidad de la conocida técnica de precipitación con polietilenglicol (PEG) en este caso, rápida y sencilla, pu-diendo ser realizada en cualquier laboratorio, para la identifi cación de esta particular situación que no debe de pasar desapercibida en este tipo de pacientes.


Varón de 75 años de edad que acude a consulta por un cuadro de astenia de 6 meses de evolución con infecciones respiratorias recidivantes. Como antecedentes médi-cos de interés presenta hipertensión arterial en tratamiento con Enalapril e hidro-clorotiazida. Respecto a hábitos tóxicos declara consumo moderado de alcohol. No refi ere antecedentes de enfermedades familiares. El centro de salud solicita ana-lítica completa, objetivándose anemia discreta e insufi ciencia renal y revelando la electroforesis de proteínas séricas la presencia de un pico monoclonal con un valor de IgG de 5 g/dL, por lo que es remitido al servicio de Hematología. Al ingreso refi ere tos con escasa expectoración blanquecina y cansancio moderado; sin dolor óseo.EXPLORACIÓN FÍSICA: Tensión arterial: 140/90 mmHg; temperatura corporal 36 ºC; frecuencia cardíaca: 120 latidos por minuto. Cabeza y cuello: normal. Auscultación car-díaca: normal. Auscultación y percusión: murmullo vesicular conservado. Abdomen: blando, depresible, no masas ni megalias, dehiscencia de rectos. Extremidades inferio-res: no edemas. Linfático: no adenopatías palpables en territorios accesibles.


135

2.2 ¿Qué pruebas complementarias solicitaría?Sobre la base del conocimiento de la existencia de una gammapatía monoclonal y los criterios diagnósticos elaborados por el Comité Científi co de la Fundación Inter-nacional del Mieloma Múltiple, (9) el diagnóstico diferencial se encontraría entre: mieloma múltiple, gammapatía monoclonal de signifi cado incierto (GMSI), mieloma indolente o plasmocitoma óseo solitario. Para el correcto diagnóstico diferencial se realizan:- ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA (MO): a) Medulograma: escaso grumo. Megaca-

riocitos discretamente disminuidos en el grumo existente. Series granulocítica y eritroide conservan representación de todos sus estadíos madurativos pero desplazadas por una infi ltración de células plasmáticas atípicas de un 75 %, con anisocitosis celular, escasamente vacuoladas y con muy aisladas formas binu-cleadas. b) Inmunofenotipo: BB4+, CD38+, CD45-, CD56-, CD28-, CD117-, CD20-, subdivididas en: 78,86 % CD19-, de las que el 20,23 % son CD33+ y 21,24 % CD19+ de las que un 36,99 % son CD33 +.

- SERIE ÓSEA: lesiones líticas en cráneo. Signos degenerativos en columna cervi-cal, zona media-inferior de columna dorsal y columna lumbar.

- DATOS DE LABORATORIO: los datos de laboratorio más relevantes son: HEMO-GRAMA: Hemoglobina 9,52 g/dL; hematocrito 27,90%, VCM: 100,4 fL, leucocitos 5480 /mm3, plaquetas 428000 /mm3.

BIOQUÍMICA: creatinina: 2 mg/dL; ácido úrico: 10,6 mg/dL; proteínas totales: 9,7 g/dL; calcio: 9,3 mg/dL; electroforesis: albúmina: 3,1g/dL, alfa 1-globulinas: 0,2 g/dL, alfa 2-globulinas: 0,9 g/dL, beta-globulinas: 2 g/dL, gamma-globulinas: 3,5 g/dL. Inmunoglobulinas séricas: IgG: 5040 mg/dL, IgA: 24 mg/dL, IgM: 12 mg/dL, cadenas kappa: 1330 mg/dL, cadenas lambda: 13 mg/dL (cociente kappa / lamb-da: 30,85). ß2- microglobulina: 12,5 mg/dL.ESTUDIO PROTEÍNAS ORINA: IgG: 3 mg/dL, cadenas kappa: 1,4 mg/dL, cadenas lambda 0,4 mg/dL.METABOLISMO FÉRRICO: hierro sérico (método colorimétrico de la ferrocina): 774 µg/dL, transferrina: 720 mg/dL, ferritina 859 ng/mL, índice de saturación de transferrina: 86 %.Se establece diagnóstico de mieloma múltiple (presencia de proteína monoclonal en suero, plasmocitosis en MO superior al 10 %, anemia, insufi ciencia renal y lesiones líticas) IgG kappa estadío III-B. Se aprecia una sobrecarga férrica muy intensa e hipertransferrinemia y se solicita al laboratorio verifi cación de los valo-res de metabolismo férrico.

2.3 Informe de laboratorioEs destacable la marcada hipersideremia y la hipertransferrinemia del paciente, con un IST calculado del 86 %. El valor del hierro sérico obtenido mediante espectrofoto-metría UV-VIS se confi rmó mediante espectroscopia de absorción atómica de llama para descartar interferencias en el método colorimétrico, obteniéndose entre los dos métodos una excelente concordancia (774 y 620 µg/dL respectivamente).

136

En el proteinograma (Fig. 1a) destacan dos picos: el correspondiente a la proteína monoclonal en la zona γ y otro intenso en la zona ß, consistente este último con el elevado valor de la transferrina sérica obtenido mediante inmunoturbidimetría, lo que descarta la posibilidad de interferencias ya descritas en los métodos inmuno-turbidimétricos en casos de gammapatías monoclonales. (10)La inmunofi jación revela la existencia de un doble pico monoclonal con reactividad específi ca frente a cadenas pesadas γ, ligeras κ y Trf siendo indicativo de la existen-cia de un complejo inmunoglobulina IgG κ-Trf (Fig. 2a). El resultado obtenido con la precipitación de las inmunoglobulinas del suero con PEG 0.2 g/mL (mezcla 1:1) indicó este mismo fenómeno: el tratamiento de sueros control (n = 21) con PEG re-veló que este agente químico produce la precipitación del 96% de la IgG presente en las muestras, mientras que de transferrina sólo precipita una media del 8 %. En el caso del suero del paciente, tras el tratamiento con PEG se verifi có la precipitación de la práctica totalidad de la IgG y de la transferrina del suero, siendo indetectable en el sobrenadante, al igual que el hierro total. El proteinograma del sobrenadante muestra la desaparición de los picos ß y γ, indicando unión de la inmunoglobulina monoclonal a la transferrina sérica (Figura 1b).El proteinograma en gel de agarosa y el western-blot revelando con anticuerpos anti-Trf, confi rman la existencia de un complejo IgG-Trf (Figura 2b). No se ha detec-tado transferrina en forma libre.El valor de ferritina eritrocitaria obtenido fue de 40.1 ag/hematíe (rango de referen-cia en varones adultos 5-38 ag/hematíe) (11).

Figura 1. 1a: proteinograma del suero del paciente; 1b: proteinograma del sobrenadante tras precipitación con PEG


137

Figura 2. 2a: Inmunofi jación del suero del paciente con anticuerpos específi cos (Trf: transferrina). Flecha corta: Proteína monoclonal IgG (κ). Flecha larga: Complejo IgG(κ)-

Trf. 2b: Proteinograma en gel de agarosa 0.8 % a pH 8.4 de suero control (calles 1 y 3) y del paciente (calles 2 y 4). Tinción con rojo Ponceau y western-blot con anticuerpos

anti-Trf. Se evidencia banda de transferrina en ambos sueros, pero con una migración menor en el suero del paciente (en zona gamma) debido a la formación del complejo

IgG(κ)-Trf.

2.4 ¿Cuál es el diagnóstico defi nitivo?Se informa sobrecarga férrica asociada a mieloma múltiple como consecuencia de formación de complejos de la proteína monoclonal con la transferrina. A los 4 me-ses de tratamiento se apreció mejoría clínica notable, con una disminución del pico monoclonal acompañado de un destacado descenso de la sideremia del paciente (Tabla 1)

Tabla 1. Datos de laboratorio pre y post-tratamiento del paciente. *Indice de saturación de transferrina. **ß2-microglobulina.

Hb g/dL

Fe µg/dL

Trf mg/dL

Ferritina ng/mL IST* % IgG

mg/dLκ chain mg/dL

ß2 –mcg**mg/dL

Al ingreso 9.52 774 720 859 86 5027 1330 12.5

4 meses post-trata-

miento12.7 237 441 943 38 1270 319 5.24

3. Discusión: revisión actual del temaEn este trabajo se ha mostrado un extraño caso de hipersideremia asociada a MM, debida a la afi nidad de la proteína monoclonal de isotipo IgG-κ por la transferrina circulante. Se genera un complejo IgG-κ-Trf, incrementándose el tiempo de vida me-dia de la transferrina y generando hipersideremia e hipertransferrinemia. En uno de los casos descritos previamente por otros autores, (4) la hipersideremia desembocó en daño hepático y sintomatología hemocromatósica, si bien en el caso descrito en este trabajo no se detectó evidencia clínica relacionada con la sobrecarga férrica.

138

Las técnicas de electroforesis, inmunofi jación y western-blot con anticuerpos anti-transferrina demuestran la existencia de dicho complejo. En este trabajo, la sencilla técnica de precipitación con PEG ha demostrado ser de gran utilidad en la indica-ción de la presencia del inmunocomplejo, al precipitar la práctica totalidad de la transferrina unida a la proteína monoclonal, representando una prueba rápida de aplicación en casos de hipersideremia asociada a MM para comprobar la existencia de este fenómeno.A diferencia de los casos presentados por Alyanakian et al, (8) este paciente presen-taba una infi ltración medular de células plasmáticas, por lo que no se puede afi rmar que la anemia sea debida a una alteración en la homeostasis normal del Fe como consecuencia de la formación del complejo IgG-κ-Trf, debiéndose valorar además el componente infl amatorio de la anemia.Para la sideremia e IST que presentaba el paciente al diagnóstico, el valor de ferriti-na intraeritrocitaria es desproporcionadamente bajo. (12) Esta desproporción entre el nivel de hierro sérico y la ferritina intraeritrocitaria se corrige a los 4 meses de tratamiento, aunque el valor es de similar magnitud al inicial, indicando que en prin-cipio no existen datos que apoyen que el transporte de hierro a los precursores eri-troides esté afectado. Si bien existen estudios in vitro que demuestran la existencia de mecanismos alternativos de aporte de hierro a la eritropoyesis, independientes de la transferrina, (13-14) serán necesarios estudios más profundos que justifi quen si dichos mecanismos son capaces de soportar una actividad eritropoyética sufi cien-te cuando la vía principal de transporte de hierro está alterada.

4. Bibliografía1. Hauptman S, Tomasi T. A monoclonal IgM protein with antibody-like activity for

human albumin. J Clin Invest 1974;53:932-40.2. Hauptman. S, Tomasi TB. Antibodies to human albumin in cirrhotic sera. J Clin

Invest 1974;54:122-7.3. Baker B, Hultquist D. A copper-binding immunoglobulin from a myeloma pa-

tient. J Biol Chem 1978;253:8444-51.4. Wernet P, Kickhofen B, Westerhausen M. A monoclonal IgG protein with anti-

body-like activity for transferrin and with κ chains of an unusual molecular size. Scand J Immunol 1974;3:859.

5. Westerhausen M, Meuret G. Transferrin-immune complex disease. Acta Haema-tol 1977;57:96.

6. Hilgard P, Linder K, Wetter O. Monoclonal cryoglobulin of IgG(λ) type interacting with transferrin. Blut 1981;43:217.

7. Numata Y, Tanioka F, Yoshida K, Nishioka T, Hisatake K, Yamano T, et al. Ascer-tainment of IgA1 (κ)-Transferrin Complex in a case of Multiple Myeloma Associ-ated with Hypersideremia. Jpn J Med 1991;30:498-503.

8. Alyanakian M, Taes Y, Bensaïd M, Segovia B, Aucouturier P, Rain J, et al. Monoclonal immunoglobulin with antitransferrin activity: a rare cause of hyper-sideremia with increased transferrin saturation. Blood J 2008;109:359-61.


139

9. Durie B, Kyle RA. “Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientifi c Advisors of the International Myeloma Foundation”. Hematol J 2003;4:379-98.

10. García AM, Donoso ME. Interferencia en la medida turbidimétrica de la transfer-rina sérica debida a la presencia de un componente monoclonal IgM. Quim Clin 2007;26:213-5.

11. Guillemin C, Plonteux G, Dezier JF, Paris M, Pressac M, Revenant MC, et al. Reference values of erythrocyte ferritin in children and adults. Ann Biol Clin 1989;47:203-6.

12. Cazzola M, Dezza L, Bergamaschi G, Barosi G, Bellotti V, Caldera D, et al. Bio-logic and Clinical Signifi cance of Red Cell Ferritin. Blood J 1983;62:1078-87

13. Umbreit JN, Conrad ME, Berry MA, Moore EG, Latour LF, Tolliver BA, et al. The alternate iron transport pathway: mobilferrin and integrin in reticulocytes. Br J Haematol 1997;96: 521-9.

14. Leimberg MJ, Prus E, Konijn AM, Fibach E. Macrophages Function as a Ferritin Iron Source for Cultured Human Erythroid Precursors. J Cell Biochem 2008;103: 1211-8.

140

CASO 20

ANEMIA HEMOLÍTICA INDUCIDA POR UNA INTOXICACIÓN POR

PARACETAMOLVerónica Marcos de la Iglesia; María Concepción Alonso Cerezo.

Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

1. IntroducciónUna de las intoxicaciones por fármacos más frecuentemente asociadas a mortali-dad es la producida por acetaminofeno o paracetamol. A pesar de la importancia del diagnóstico precoz, los primeros síntomas de sobredosis pueden aparecer hasta pasadas 48 horas de su ingestión. La intoxicación suele ocurrir dentro de distintos contextos, siendo mucho más fre-cuente la ingestión intencionada aguda en grandes dosis con fi nes suicidas. También se han descrito la ingestión accidental y la co-ingestión no intencionada junto con grandes dosis de fármacos opiáceos como el propoxifeno o la codeína. Otras formas de sobredosifi cación son el cálculo erróneo de la dosis, la excesiva automedicación por parte del enfermo, el uso por niños de fórmulas para adultos u otros errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentación del medicamento, o incluso la adulteración del producto1.


Motivo de consulta: varón de 43 años que acude al servicio de urgencias por dolor torácico.Antecedentes personales: hipertensión, depresión y alcoholismo crónico. No refi ere tratamiento actual.Enfermedad actual: intento de suicidio hace 72 horas por ingesta de 4 L de vodka y 15 g de paracetamol. Refi ere un cuadro de 12h de evolución de dolor en hipocondrio no irradiado, con náuseas, cansancio y malestar general.Exploración física: consciente y orientado, bien hidratado y perfundido, ictericia en mucosas, eupneico, no impresiona como afectado por el dolor, ruidos cardíacos rít-micos sin soplos, ruidos respiratorios con roncus ocasionales; abdomen blando, de-presible, hepatomegalia dolorosa de 3 cm por debajo del borde costal, no irritación peritoneal; extremidades sin edemas.Se solicita: hemograma; bioquímica general: glucosa, iones, proteína total, urea, creatinina, perfi l hepático, amilasa y niveles de acetaminofeno en plasma y siste-mático de orina. Primer informe del laboratorio: sistemático de orina con bilirrubina


141

de 2 mg/dL. El hemograma no presenta anemia, leucocitosis ni neutrofi lia; glucosa 88 mg/dL (60-110 mg/dL), bilirrubina total 23.1 mg/dL (0.2-1.3 mg/dL), bilirrubi-na directa 12.1 mg/dL (0-0.25 mg/dL), urea 14 mg/dL (10-50 mg/dL), creatinina 0.6 mg/dL (0.5-1.3 mg/dL), sodio 137 mEq/L (135-145 mEq/L), potasio 3.6 mEq/L (3.5-5 mEq/L), GOT (ASAT) 14000 U/L (4-38 U/L), GPT (ALAT) 6400 U/L (5-41 U/L), GGT 380 U/L (11-49 U/L), fosfatasa alcalina 116 U/L (30-110 U/L), amilasa 62 U/L (40-129 U/L), acetaminofeno 67µg/mL (valores de referencia según el tiempo transcurrido desde la ingesta).Ante estos resultados se decide su ingreso en observación y tratamiento con N-acetilcisteína.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Ambos parámetros GOT y GPT son marcadores de función hepática. La GPT es un marcador hepático específi co, pero la GOT puede estar elevada en lesiones de mio-cardio, músculo esquelético, páncreas, pulmón… Tabla 1.

Tabla 1. Causas de elevación de transaminasas2,3

CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA

HEPÁTICAS EXTRAHEPÁTICAS

AlcoholismoEnfermedades por depósitoHígado grasoFármacos / agentes oxidantesHepatitis víricas o autoinmunesHepatitis isquémicaHepatitis por CMV, VEB, VHSHepatitis por gérmenes infrecuentesDéfi cit de α1-antitripsinaNeoplasia primara

Ejercicio intensoSarcoidosisEnfermedad celiacaMetástasis Colangitis/abscesoPatología tiroidea o suprarrenalEnfermedad infl amatoria intestinal crónica

A la vista de los resultados se decide su traslado a la unidad de observación solici-tándose una nueva analítica a su ingreso en esta unidad, en la que destacan: bilirru-bina total 23.1 mg/dL, bilirrubina directa 12.1 mg/dL, GOT 11000 U/L y GPT 6510 U/L. Se realiza una nueva entrevista con el paciente junto con el Servicio de Psiquiatría, tras la que se concluye como diagnóstico defi nitivo: lesión hepatocelular secundaria a intoxicación por paracetamol. Evolución: a las 24 horas del ingreso en urgencias, 4 días después de la ingestión, el paciente comienza a tener difi cultad respiratoria. Se solicita nueva analítica con hemograma, bioquímica general y gasometría arterial, y una radiografía de tórax.En este segundo informe se observan alterados los siguientes parámetros: hemoglo-bina 13.7 g/dL (12-17 g/dL), metahemoglobina 4% (0.4-1.5 %), saturación de oxígeno 89% (>95%). Se mantiene el tratamiento con oxígeno. La radiografía de tórax no ofrece hallazgos signifi cativos.

142

A las 48 horas del ingreso (5 días de la ingestión) el paciente continúa con disnea y se solicita una nueva analítica que incluye hemograma, reticulocitos, bioquímica general, niveles de haptoglobina, LDH, gasometría arterial y metahemoglobina.El tercer informe muestra alterados los siguientes parámetros: hemoglobina 7.5 g/dL, reticulocitos 11.5% (0.6-2.6%), VCM 97.8 fL (76-100 µm3), metahemoglobina 6%, haptoglobina 14 mg/dL (27-139 mg/dL), LDH: 6870 U/L (240-480 U/L), bilirrubina total 12.3 mg/dL, GOT 450 U/L, GPT 250 U/L, GGT 180 U/L. El resto de las determina-ciones solicitadas se encuentra dentro del rango de la normalidad.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?A la vista de los resultados obtenidos (niveles aumentados de bilirrubina total y de actividad LDH y disminuidos de haptoglobina) se sospecha una anemia hemolítica, por lo que se solicita un frotis de sangre periférica y un test de Coombs directo.

2.4. Informe del LaboratorioSe observa un frotis de sangre periférica del paciente; se observa en la serie roja macrocitosis, normocromía y presencia de cuerpos de Heinz (Figura 1), que aparecen como inclusiones citoplasmáticas redondeadas y retráctiles formadas por hemoglo-bina oxidada. También se observan más de un 30% de excentrocitos (Figura 2).

Figura 1. Cuerpos de Heinz Figura 2. Excentrocitos.

* Figura a color en la página 340 * Figura a color en la página 340

Se realiza un test de Coombs directo para confi rmar si la anemia es adquirida y debida a fármacos o a agentes oxidantes4; el resultado del test es negativo, lo que confi rma la sospecha. Para confi rmar la etiología se mide la actividad glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria (G6PDH) (5). Presenta una actividad de 4.1 U/g Hb (8.6-18.6 U/g Hb).

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Tras el análisis de todas las pruebas realizadas al paciente se concluye como diag-nóstico defi nitivo: lesión hepatocelular secundaria a intoxicación por paracetamol, anemia hemolítica por défi cit de G6PDH.


143

3. Discusión: revisión actual del temaEl paracetamol o acetominofeno es un n-acetil-p-aminofenol derivado de la fenace-tina, de bajo peso molecular (151 dalton), que se comporta como un ácido débil. Se encuentra comercializado en forma de cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno 500, 650 o hasta 1000 mg. En la actualidad es el analgésico-antipirético de ma-yor uso, especialmente en pediatría para evitar la asociación de salicilatos con el síndrome de Reye. Esta mayor accesibilidad ha condicionado un incremento en el número de intoxicaciones agudas por paracetamol hasta convertirse en la primera causa de intoxicación medicamentosa en pediatría (6) y ocupar los primeros lugares en la casuística de adultos tras las benzodiacepinas y los antidepresivos (7). Es im-portante valorar siempre su posible interacción con otros fármacos, como la acción narcótica de la codeína.

El paracetamol se absorbe por vía digestiva de forma rápida alcanzando un pico plasmático a los 40-60 minutos (30 minutos en preparados líquidos). En sobredosis la mayor parte de paracetamol se absorbe en 2 horas pero no alcanza el pico plas-mático hasta las 4 horas, aunque a veces el máximo de concentración plasmática se ha observado a las 6 horas de la ingestión.

La vía principal de eliminación (más del 90%) es la biotransformación hepática a tra-vés de tres mecanismos metabólicos: la glucoroconjugación (40-67%) por acción de la glucoroniltrasferasa, la sulfoconjugación (20-46%, más en niños) mediada por la sulfotransferasa, y una vía menor oxidativa (usualmente entre el 5 y el 15%) a través del sistema citocromo P4508. La glucuro y la sulfoconjugación son procesos satura-bles que generan metabolitos atóxicos que se eliminan por la orina (Figura 3).

Figura 3. Mecanismos bioquímicos de eliminación del acetaminofeno

144

La vía oxidativa produce un metabolito reactivo altamente tóxico (n-acetil-benzo-quinoneimina o NAPQI), que en condiciones terapéuticas se une con el glutatión celular formándose conjugados de cisteína y ácido mercaptúrico que se eliminan por la orina. En sobredosis, al saturarse las vías metabólicas principales, una mayor proporción de paracetamol se biotransforma a través del sistema oxidativo generán-dose una mayor cantidad del metabolito tóxico. Esta mayor producción de NAPQI ex-cede la capacidad desintoxicante del glutatión. Se cree que el NAPQI no neutralizado es el máximo responsable de la acción tóxica hepática y renal del paracetamol.La N-acetilcisteína o NAC es el antídoto específi co que actúa a través de varios me-canismos: incrementando la síntesis de glutation (9), uniéndose al NAPQI, formando conjugados atóxicos y aumentando la vía metabólica de la sulfoconjugación (10). Se cree además que la NAC también tiene una acción no específi ca antioxidante que preserva del fallo multiorgánico en caso de insufi ciencia hepática aguda. La efi cacia de la NAC es máxima si se administra dentro de las primeras 8 horas de la intoxi-cación. Este período es el tiempo aproximado en que se depleciona un 70% del glu-tatión hepático al conjugarse con el NAPQI. El 30% restante es ya insufi ciente para unirse a la totalidad del NAPQI que se va formando. El NAPQI libre comienza su ac-ción hepatotóxica transcurridas estas 8 horas que la NAC no podrá ya impedir. En los casos atendidos después de este intervalo de 8 horas el grado de hepatoprotección de la NAC irá decreciendo proporcionalmente al intervalo asistencial. La indicación para administrar el antídoto se basa en dos parámetros principales: la cantidad de paracetamol ingerido y el tiempo transcurrido desde su ingesta.El défi cit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa puede producir un episodio hemolí-tico desencadenado por infecciones, estrés severo, ciertos alimentos (como las ha-bas) y ciertos fármacos como: antipalúdicos, acido acetilsalicílico, nitrofurantoína, antinfl amatorios no esteroideos, quinidina, quinina o sulfamidas. En el caso comen-tado, a la intoxicación por paracetamol se une la anemia hemolítica que presenta el paciente confi rmada con los datos del laboratorio, principalmente un marcado des-censo por consumo de la concentración en suero de haptoglobina (la hemoglobina liberada tras la lisis del eritrocito se une a dicha proteína disminuyendo sus niveles en sangre). En el frotis se observan más de un 30% de excentrocitos, lo cual puede ser indicativo de que la anemia hemolítica es debida a un enzimopatía con dismorfi a eritrocitaria característica, en este caso de glucosa-6PDH. Este tipo de enzimopatía es la más comúnmente asociada a anemia hemolítica aguda. La glucosa-6PDH es una enzima que cataliza el primer paso en la ruta oxidativa de las pentosas fosfato y protege al eritrocito de un posible daño oxidativo debido a que mantiene al glutatión reducido.

G-6P+ NADP+ G-6-fosfogluconato+ NADPH

El NADPH mantiene el glutatión reducido imprescindible para mantener la estruc-tura normal del glóbulo rojo y conservar la hemoglobina en forma ferrosa. Los fár-macos como la pamaquina o el paracetamol pueden distorsionar la superfi cie de los hematíes en ausencia de glutatión reducido, haciéndolos más susceptibles a su destrucción y eliminación por el bazo. Estos fármacos aumentan la tasa de forma-ción de peróxidos tóxicos, que normalmente se hubieran eliminado por reacción con el glutatión reducido (5).

Glucosa-6PDH


145

CONCLUSIONESPaciente que, tras ingesta de paracetamol a dosis toxicas, desarrolla una alteración del metabolismo oxidativo. Al no responder al tratamiento convencional se sospecha alguna complicación derivada de la intoxicación. Los datos de laboratorio confi rman la inducción por el fármaco de un episodio hemolítico derivado de un défi cit enzimá-tico que provoca en el paciente una mayor susceptibilidad a agentes oxidantes.

4. Bibliografía1 Gil Cebrián J, Díaz-Alersi Rosety R, Coma M.J, Gil Bello D. Principios de urgen-

cias, emergencias y cuidados críticos: Edición Electrónica. http://tratato.uninet.edu/c100201.html. [Consultado el 14/04/10].

2 Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asympto-matic patients. N Engl J Med 2000;342:1266-71.

3 Daniel S, Ben-Menanchem T, Vasundeban G, Blumenkehl M. Prospective evalu-ation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterology 1999;94:3010-14.

4 MacLean D, Robertson PG, Bain S. Paracetamol and methemoglobinemia. Br Med J. 1996;1:390.

5 Stryer L. Vía de las pentosas fosfato y gluconeogénesis. Bioquímica. 4ª ed. Bar-celona: Reverté S.A; 1995: 560-8.

6 Burillo-Putze G, Munne P, Dueñas A, Pinillos MA, Naviero JM, Cobo J, et al. National multicenter study of acute intoxication in Emergency Departments of Spain. Eur J Emerg Med 2003;77:421-9.

7 Mintegui Raso S, Benito Fernández J, Vázquez Ronco MA, Fernández Landulce A, Gortázar Arias P, Grau Bolado G. Intoxicaciones en urgencias: cambios epidemi-ológicos en los últimos 10 años. Rev Esp Pediatría 2002;56:23-9.

8 Caraccio TR, Mofenson HC, Lawlles MJ. Delayed peak acetaminophen (APAP) levels. J Toxicol Clin Toxicology 2007;23:535-63.

9 Lauterburg BH, Corcoran GB, Mitchel JR. Mechanism of action of N-acetyl-cysteine in the protection against hepatotoxicity of acetaminophen in rats in vivo. J Clin Invest 2003;71:980-91.

10 Slattery JT, Wilson JM, Kalhorn TF, Nelson SD. Dose-dependent pharmacoki-netics of acetaminophen: Evidence for glutathione depletion in humans. Clin Pharmacol Ther 1997;41:413-8.

146

CASO 21

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

Myrna H. Condori Arenas; Alfredo Bermejo Rodríguez.

Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid.

1. IntroducciónLa hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal, rara, de inicio insidioso y curso crónico caracterizada por crisis de hemólisis intravascular, hemoglobinuria, citopenia y tendencia protrombótica 1. Está frecuentemente asocia-da a aplasia medular grave (precediéndola en muchos casos)2.Los síntomas de la HPN son incapacitantes e incluyen cansancio crónico despropor-cionado al grado de anemia, dolor abdominal recurrente, disfagia y disfunción eréctil en el varón, así como aparición de trombosis.Aproximadamente la mitad de los pacientes fallece por complicaciones derivadas de la enfermedad, siendo la trombosis la causa principal de mortalidad precoz.Muchos pacientes con HPN son dependientes de transfusiones sanguíneas.Aunque es una enfermedad infrecuente debe tenerse en mente en el diagnóstico di-ferencial de las anemias hereditarias sobre todo intravasculares, de los fenómenos trombóticos de localizaciones inusuales y de las pancitopenias.Actualmente, el diagnóstico puede hacerse con seguridad a través de la determi-nación por citometría de fl ujo de las clonas asociadas con HPN, mientras que los avances en su tratamiento han hecho posible mejorar su pronóstico2.

2. Exposicion del caso2.1. Anamnesis y exporación física

Hombre de 32 años en tratamiento con ciclosporina (CsA) 100 mg/día durante los últimos 8 años por aplasia medular, que al diagnóstico requirió soporte con trans-fusiones, globulina anti-timocítica (ATG) y ciclosporina (CsA), con respuesta parcial. Situación estable durante más de 2 años, cuando presenta recaída hematológica (Hb 6,7 g/dL, leucocitos 3.500/mcl (900 segmentados), plaquetas 12.000/mcl, reticuloci-tos 20.000/mcl y biopsia de médula ósea compatible con aplasia medular) y precisa ajuste del tratamiento a CsA 300 mg/día, con buena respuesta. Conocido en nuestro hospital a partir del año 2007 y reevaluado entonces, se detecta por citometria de fl ujo clona de HPN (10%) en médula ósea y en sangre periférica, presentando remi-sión completa de su aplasia.


147

En el episodio actual, acude a Urgencias por hematuria macroscópica de 24 horas de evolución, sin antecedente de traumatismo ni síntomas urinarios, que se acompaña de marcada astenia, adinamia y náuseas. No dolor abdominal. Las 48 horas previas estuvo con fi ebre de 38ºC y cuadro catarral. Examen físico dentro de la normalidad, excepto palidez de conjuntivas.En el servicio de laboratorio se le realiza hemograma completo que muestra: Hb: 8.9 g/dL, Hto: 26.1%, VCM: 91 fl , HCM: 31 pg/dL, CHCM: 34 g/dL, leucocitos: 7.300, fórmula: Neutrofi los 62%, Linfocitos 28%, Monocitos 9%, Eosinofi los 1%, Plaquetas 177.000/ mcL. Frotis de sangre periférica: hematíes con anisocitosis, policromatofi -lia, y eliptocitos aislados. El examen bioquímico muestra creatinina de 3.77mg/dL , ALT: 34U/L, AST: 39 U/L, bilirrubina total: 2.82mg/dL, bilirrubina indirecta 2.35 mg/dL, fosfatasa alcalina 108 U/L, CK total: 544 U/L , LDH: 2.486 U/L. Examen de orina: hemoglobina (+++) y en el sedimento urinario hematíes: 10-15 por campo. Con el juicio clínico presuntivo de fracaso renal agudo se hospitaliza.En la reevaluación de la historia del paciente se observan antecedentes de haber presentado varios episodios de fallo renal agudo asociados a depleción de volumen y uso de AINES, con evolución favorable y resolución.

2.2. A la vista de la historia clinica, ¿qué diagnostico diferencial plantearia?Recaída de aplasia medular, anemia hemolítica autoinmune y otras anemias hemo-líticas, fracaso renal asociado a CsA, hematuria de causas urológicas: infecciosas (cistitis, glomerulonefritis), tumorales (vesical, renal), fármacos (cistitis hemorrági-ca), traumáticas, S. Goodpasture y coagulación intravascular diseminada (CID).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?En sangre: Coombs directo, haptoglobina, reticulocitos, hierro, ferritina, transferri-na, vitamina B12, folato. En orina: hemosiderinuria y proteinuria; además, Rx de tórax y ecografi a vesico-renal. Se obtienen los siguientes resultados: Coombs directo negativo, haptoglobina dis-minuida (<7.6 mg/dL), reticulocitos: 3.07% (valor absoluto: 79.9x10-3/mcL), fracción inmadura de reticulocitos: 0.5, ferritina: 670ng/mL, transferrina: 226 mg/dL, hierro: 58 mcg/dL, folato >20, Vit B12: 667pg/mL En orina mediante la reacción de Perls: se encontró hemosiderinuria (+++) (fi gura 1).Comentarios: la haptoglobina baja junto con el aumento de bilirrubina y de LDH confi rman el cuadro bioquímico de hemólisis. Los reticulocitos pueden no estar tan elevados como corresponde a un proceso hemolítico, por disminución de la reserva medular eritroide en relación a la aplasia medular (se descartan otras causas ca-renciales de anemia).La presencia de hemoglobina en la tira reactiva de orina con escasos hematíes en el sedimento sugiere una hemolisis intravascular con hemoglobinuria, dato que se confi rma al realizar la tinción de Perls al sedimento urinario, que constata hemosi-derinuria (Figura 1).

148

Figura 1. Hemosiderinuria con tincion de Perls


2.4. ¿Estaría indicada alguna prueba complementaria para alcanzar el diagnóstico? Citometria de fl ujo para el diagnóstico y seguimiento cuantitativo de la clona de HPN.

2.5. Informe de laboratorioCrisis hemoglobinúrica por hemólisis intravascular en paciente con clona de HPN.

2.6. Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Con los antecedentes del paciente (aplasia medular con clona HPN), y excluidas otras causas de hemólisis intravascular (Coombs directo negativo) y de hematuria, hay una clara orientación al diagnóstico de crisis de hemoglobinuria en paciente con HPN. Este dato se confi rma en el estudio citométrico (se cuantifi ca un 61% de granulocitos que carecen de CD55, y CD59, dato característico de las células HPN)El diagnóstico defi nitivo es, por tanto, hemoglobinuria paroxística nocturna (primer episodio de crisis hemolítica con fallo renal agudo) en paciente con aplasia medular de años de evolución en tratamiento con inmunosupresores.


149

2.7. EvoluciónDurante su hospitalización presenta fracaso renal poliúrico (alcanzando creatinina máxima de 9.4 mg/dL, fi ltración glomerular: 6.9 mL/min/m2) en contexto de crisis de hemólisis intravascular, que precisó hidratación abundante, hemodiálisis (1 sesión) y esteroides a altas dosis con mejoría progresiva. Recuperó la función renal y nor-malizó progresivamente los parámetros hemolíticos sin complicaciones secunda-rias. Debido a que a los 15 días de ingresado presenta dolor abdominal se le realiza estudio doppler abdominal para descartar trombosis en área celiaca, estudio que es normal.Desde su alta se objetiva disminución progresiva de la LDH, con mejoría de los ni-veles de hemoglobina y normalización de las cifras de creatinina, con orinas de as-pecto normal.

3. Discusión del tema:La HPN o síndrome de Marchiafava-Micheli es una alteración somática adquirida clonal hematopoyética. que se caracteriza por hemólisis intravascular crónica re-sultado de una sensibilidad anormal de las células sanguíneas a los productos de activación del complemento por ausencia de glicosilfosfatidil-inositol (GPI), proteína transmembrana que sirve de anclaje para numerosas proteínas incluyendo las pro-teinas inhibidoras del complemento. Este défi cit puede ser parcial (células HPN tipo II) o total (células HPN tipo III).La síntesis de GPI depende de un gen situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22), llamado fosfatidil-inositol-glicano de clase A (PIG-A). Este gen condiciona la primera fase de la elaboración de GPI e interviene en la fi siopatología de la HPN: la ausencia de GPI transmembrana fi jadora de proteínas, en la superfi cie del eritrocito, condiciona la falta de dos proteínas inhibidoras de la cascada del complemento, el CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis, MIRL), cuya función es proteger a la célula del ataque de C5-C9, y el CD55 (Decay Accelerating Factor, DAF), inhibidor de las convertasas de C3. Como consecuencia, en la HPN la vida media de los hematíes esta muy acortada: 20 días en lugar de 120 dias .3

Luzzato-Young sugiere la existencia de mecanismos adicionales que explican la pre-valencia de los clones hematopoyéticos anómalos HPN sobre las células normales.En todos los sujetos normales existen clones celulares GPI defi citarios.En los pacientes con HPN, además de una alteración del gen PIG-A debe existir un fallo medular concomitante, usualmente una aplasia medular. Los clones PIG-A mutados escaparían a la destrucción inmune por selección clonal, y mutaciones adicionales en una segunda etapa conferirían a estas poblaciones una ventaja proli-ferativa sobre las células normales, permitiendo la expansión clonal 2-4.El diagnóstico se realiza frecuentemente entre la cuarta y la quinta década de la vida. El tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 2.5-3 años.Desde el punto de vista clínico se clasifi ca en 3 grupos: 1.- HPN clásica: evidencia clínica de HPN con un clon de granulocitos de HPN cercano al 50% y sin enfermedad medular asociada, 2.- HPN asociada a otro trastorno medular: hemólisis asociada a

150

otra enfermedad medular, generalmente aplasia medular o síndrome mielodisplá-sico. El clon de granulocitos de HPN es inferior al 30%, 3.- HPN subclínica: asocia fracaso medular con clones de HPN inferiores al 1% 5.La manifestación principal de la HPN es la hemólisis crónica con exacerbaciones a veces en relación a factores desencadenantes como infecciones intercurrentes o incluso transfusiones.Sólo en un 25-30% de los pacientes, la hemoglobinuria es evidente, más marcada a últimas horas de la tarde y durante la noche. La hemosiderinuria es particularmente informativa de hemólisis intravascular, así como la elevación de LDH 6.La hemólisis intravascular aguda libera Hb en plasma. El O2 unido al Fe2+ de la Hb li-bre entra en el plasma, convierte al óxido nítrico (NO) en nitrito inerte (depleción del NO tisular) y oxida la Hb a metahemoglobina. Además, la hemólisis libera arginasa eritrocitaria con depleción de arginina, sustrato de la oxido nítrico sintetasa (NOS), lo cual produce secuestro del óxido nítrico y distonías del músculo liso, causa de dolor abdominal, espasmos esofágicos y disfunción eréctil de los varones, síntomas que no estuvieron presentes en nuestro caso.Por otro lado, la HPN está asociada a la predisposición para trombosis recurrentes, principalmente venosas pero también arteriales y en territorios inusuales: circula-ción portal, mesentérica y hepática o Síndrome de Budd-Chiari. Las trombosis son la principal causa de muerte en esta entidad. La probabilidad de trombosis está relacionada con la proporción de polimorfonucleares HPN de tipo III. El diagnóstico de HPN debe ser considerado en pacientes con anemia crónica, mu-chas veces refractaria a tratamiento con hierro. También debe descartarse HPN en pancitopenias y en aplasia medular, siendo un 60% de los pacientes con aplasia medular grave los que expresan un clon HPN a lo largo de su evolución 7-8. El caso presentado mostró importante afectación de la función renal, con evolución favorable; en la HPN el fallo renal agudo o crónico puede presentar desde defectos leves hasta insufi ciencia renal aguda que requiere diálisis urgente (como sucedió en nuestro paciente). En ocasiones se llega a insufi ciencia renal crónica, probable-mente por necrosis tubular aguda, trombosis o daño glomerular producido por la eliminación urinaria de hemoglobina libre.La HPN en pacientes jóvenes se presenta generalmente con hemólisis y fenómenos trombóticos graves, mientras que en pacientes de edad avanzada la expresión puede ser subclínica. La mediana de supervivencia ha aumentado debido al progreso en las técnicas diagnósticas.Además de los exámenes practicados a nuestro paciente, existen otras pruebas de despistaje de la HPN. La más clásica es el test de Ham o prueba de hemólisis ácida, que consiste en la adición a los hematíes de una solución de ácido clorhídrico, que desencadena la hemólisis “in vitro” de las células HPN que carecen del inhibidor CD59 en su membrana. Otras pruebas son: la prueba de la sacarosa y el test de sephacryl gel. Sin embargo, en la actualidad la prueba diagnóstica de elección es la demostración del défi cit parcial o total de CD55 y CD59 en hematíes o leucocitos mediante citometría de fl ujo. El tratamiento se basa en el soporte transfusional, corticoides (controvetido), eritro-poyetina recombinante, fi lgrastim, globulina antitimocítica y profi laxis antitrombó-


151

tica. Solamente el transplante alogénico hematopoyético es tratamiento curativo, y puede curar entre el 50 y el 60% de los pacientes jóvenes con HPN.Actualmente, el Eculizumab, un anticuerpo monoclonal específi co contra el C5 hu-mano ha demostrado alta efi cacia en la HPN, pero todavía es desconocido el impac-to de su uso sobre la supervivencia de estos pacientes 9.

4. Bibliografía1. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R et al. Diag-

nosis and Management of Paroxysmal Nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005;106:3699-709

2. Ojeda E. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Curso Hematologí BMS 2009. Madrid.

3. Robert S. Schwartz. Black Mornings, yellow sunsets-A day with Paroxysmal he-moglobinuria. N Engl J Med. 2004 Feb 5;350(6):537-8.

4. Luzzato L.Recent advances in biological and clinical aspects of paroxysmal noc-turnal hemoglobinuria. Int J. Hematol. 2006;84:104-12

5. Morado M, Subirá D. Hemoglobinuria paroxística nocturna: Nuevos tratami-entos y recomendaciones generales para su diagnóstico. Medicina Clínica 2010;134(8):369-74

6. Sevync Alper, Kuku Y. Paroxysmal nocturnal Hemoglobinuria in the diferen-tial diagnosis of Unresponsive Iron defi ciency anemia. Turk J Hematology 2000;7(4):213-5

7. Charles Parker. Mitsuhiro Omine. Diagnosis and Management of paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood 2006:(106)12:3699-708.

8. Villegas A. Ropero. Enfermedades de la sangre. Medicine 2004:92(20):1276-859. Hillmen P. Efect of Eculizumab on haemolysis and transfusion require-

ments in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2004;350:502:09

10. Hill A. et al. The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglob-inuria and survival of patients in Yorkshire. Blood 2006; 180. abstract 985

152

CASO 22

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO SECUNDARIO

Mª Mercedes Calero-Ruiz; Javier Gutiérrez-Romero; Manuel Samper-Toscano; Mª Ángeles Bailén-García.

Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

1. IntroducciónEl síndrome hemofagocítico (SH) es una enfermedad poco común y heterogénea en la que es difícil conocer su frecuencia, pues debido a la difi cultad del diagnóstico probablemente se encuentre subdiagnosticada. Se caracteriza por un inicio agudo con fi ebre, graves síntomas constitucionales, hepatoesplenomegalia, alteración de la función hepática, pancitopenia y coagulopatía. Se encuentra incluida dentro de las histiocitosis de la clase II y se distinguen dos formas: una familiar o genética (aso-ciada al gen de la perforina) y otra secundaria a enfermedades subyacentes (1). Se le asocia una mortalidad de hasta un 60% de los casos.El SH puede ser diagnosticado en asociación con alguna enfermedad neoplásica, genética o autoinmune, pero predominantemente se ha relacionado con infeccio-nes (2), sobre todo por el virus de Epstein-Barr (VEB) (3,4). La hiperproducción de citoquinas, incluyendo interferón γ y factor de necrosis tumoral, por los linfocitos T infectados por el VEB, juega un papel importante en la patogénesis de este síndro-me. En los últimos años se han descrito casos asociados a coinfecciones por CMV y virus de la hepatitis B (5), así como con el virus de la gripe H1N1, de aparición más reciente en la práctica clínica (6).

2. Exposición del casoNiño de 13 años de edad, que presenta fi ebre elevada (40.2ºC) de 6 días de evolución, odinofagia, decaimiento, anorexia y malestar general. A las 48 horas del comienzo del cuadro, coincidente con la primera administración de amoxicilina-clavulánico, le aparece un exantema urticarial morbiliforme de inicio en cara interna de piernas y brazos con algún elemento petequial en zonas de pliegues, que va en aumento de manera generalizada y que no respeta palmas ni plantas. Presenta 1-2 vómitos aislados y 3-4 despeños diarreicos.

2.1. Anamnesis y exploración físicaAntecedentes personales: intervenido a los 4 años de estenosis de meato urinario. Amigdalitis frecuentes. Varicela a los 7 años. Vacunaciones según calendario. No alergias medicamentosas conocidas. No viajes recientes a zonas tropicales ni sub-tropicales. No contacto con animales domésticos ni salvajes. No ingestión medica-mentosa salvo amoxicilina-clavulánico como pauta de tratamiento.


153

Antecedentes familiares: madre con meningioma intervenido hace 6 años. Padre con alergia a gramíneas y hernia discal. Tía materna con linfoma. Litiasis renales frecuentes en familia materna.Exploración física:Peso: 56kg, temperatura axilar: 39.5ºC, tensión arterial:136/78mmHg, frecuencia cardiaca: 89 latidos por minuto. Aceptable estado general, leve deshidratación con buena perfusión, edemas en ambos pies, exantema generalizado que desaparece a la vitropresión con leve descamación en cara interna de ambos brazos. Ojos: no conjuntivitis.Boca: Mucosa oral sana, hiperemia faríngea con leve exudado en zona amigdalar, lengua aframbuesada y seca.Cuello: edematoso, se palpan dos adenopatías subangulomandibulares izquierdas, rodaderas, no infi ltradas, no dolorosas y del tamaño de una alubia.Aparato respiratorio: buena entrada de aire bilateral sin ruidos patológicos, satura-ción al 99% con aire ambiental.Aparato circulatorio: tonos cardíacos rítmicos con soplo sistólico grado 2 sobre foco aórtico, pulsos periféricos palpables y simétricos.Abdomen: blando y depresible, no doloroso, no se palpan masas. Discreta espleno-megalia. Se detectan varias microadenopatías inguinales bilaterales.Sistema nervioso: consciente, orientado, colaborador, signos meníngeos negativos. Pares craneales y refl ejos osteotendinosos normales.

2.2. Diagnóstico diferencial -Síndrome de shock tóxico estafi locócico -Exantema fi jo medicamentoso -Enfermedad de Kawasaki -Enfermedad de Lyme -Síndrome hemofagocítico primario o secundario (Tabla 1)

Tabla 1. Diagnóstico diferencial síndrome hemofagocítico primario vs secundario

SÍNDROME HEMO-FAGOCÍTICO

PRIMARIO SECUNDARIO

Aparición Familiar EsporádicoEtiología Genético Secundario a: Mutaciones en el gen PRF 1 -infecciones -tumores -otras enf. autoinmunes

EdadInfancia.70-80%menores de1año. Prepúberes

EvoluciónDesfavorable o fatalMortalidad 90-95% Variable

Tratamiento Trasplante alogénico de mé-dula ósea

Etiológico y, si la evolución no es favorable, trat.qui-mioterapéutico/inmunosupresor.

154

2.3. Exploraciones complementarias- Hemograma:

Serie roja: hematíes: 3.980.000/µL, hematocrito 33%, hemoglobina: 11.5 g/dLSerie blanca: leucocitos: 27.000/µL (76% neutrófi los con granulación tóxica, y 5% cayados); leucocitosis con desviación a la izquierda.Plaquetas: 157.000/µLVSG: 87mm/1ª hora

- Bioquímica e inmunoensayos:Glucosa: 120mg/dL, urea: 10mg/dL, creatinina:0.2 mg/dL, Na: 129mmol/L, PCR: 13.72 mg/dl, GOT: 93 U/L, GPT: 18 U/L, colesterol total: 62mg/dL, ácido úrico: 6 mg/dL, factor reumatoide negativo, hormonas tiroideas y marcadores tumorales (CEA, AFP) normales, inmunoglobulinas normales, ANA y ANCA negativos.

- Orina: anormales y sedimento nada a reseñar- Serología de virus de hepatitis A, B y C: negativa- Cultivos bacterianos: hemocultivos, urocultivos, coprocultivos y estudio de pará-

sitos negativos. Cultivo de exudado faríngeo negativo. - Rx de tórax normal y reacción de Mantoux negativa- Ecografía abdominal: ligera esplenomegalia y adenopatías inguinales de aspecto

infl amatorio inespecífi co.- Ecocardiograma: dentro de la normalidad

2.4. Informe de laboratorioLas claves para el diagnóstico fi nal de este caso clínico como síndrome hemofagocí-tico secundario se encuentran en las siguientes pruebas de laboratorio realizadas:- Bioquímica general: triglicéridos 291mg/dL, LDH: 1858 U/L, hierro normal con

ferritina de 76391ng/mL.- Estudio de coagulación: fi brinógeno: 0.9 g/L, INR de 1,8, actividad de protombina

del 43%, tiempo de cefalina: 50segundos. - Serología: sólo destacable IgG para citomegalovirus de 5300 UI/mL (punto de cor-

te: 230 UI/mL), con IgM negativos.

2.5. Diagnóstico defi nitivoAnte la alta sospecha clínica de un posible caso de síndrome hemofagocítico se le realiza al paciente punción de cresta ilíaca postero-superior izquierda para extrac-ción de médula ósea, obteniéndose 2 mL de pulpa medular. El informe del estudio celular de dicha muestra se detalla a continuación:Celularidad rica. Serie granulocítica bien representada, con elementos en todos los estadios de maduración. Serie eritroide discretamente disminuida, representando el 10,5%. Relación M/E: 7,04. Serie linfoide de aspecto maduro y normal. Serie me-gacariocítica con elementos en todos los estadios madurativos y tromboformadores. No se observan células tumorales ni parásitos intra o extracelulares. A destacar un aumento marcado de los macrófagos, con moderados signos de hemofagocitosis,


155

sobre todo de eritrocitos y plaquetas. Conclusión: MO con signos de hemofagocito-sis, posiblemente reactiva. (Imagen 1).

Como diagnóstico defi nitivo se podría afi rmar que se trata de un caso de SH se-cundario (se presenta a los 13 años, sin otros casos en la familia pero sin haberse estudiado específi camente el gen PRF1). La serología no permite pensar que es se-cundario a la infección por CMV, ya que debió producirse años o, como mínimo bas-tantes meses atrás. Luego podría ser secundario a algún proceso no determinado.

3. Discusión: revisión actual del temaSe denomina SH a la proliferación histiocítica descontrolada con fagocitosis exage-rada, con incremento en la destrucción de las células hematológicas. La patogéne-sis de este síndrome aún no es bien conocida, aunque se postula que esta activación descontrolada de monocitos, macrófagos y linfocitos T conduce a una exagerada producción de citoquinas que trae como consecuencia las manifestaciones clínicas; además, los macrófagos son estimulados por las citoquinas producidas por los lin-focitos T activados, principalmente los CD8, produciendo estos a su vez otras cito-quinas, lo que perpetúa el trastorno inmunológico (7 – 11)El diagnóstico se realiza a través de unos criterios que recogen hallazgos clínicos, analíticos, histológicos y moleculares, defi nidos en 1991 por el Study Group of the Histiocyte Society y modifi cados en 2004 (tabla 2)

TABLA 2. Criterios diagnósticos del SH.IL-2: interleucina-2; NK: natural killer; SH: sínd.hemofagocítico.

El diagnóstico puede ser establecido si se cumple una de las siguientes condiciones:

1. Diagnóstico molecular consistente con SH

2. Cumplir al menos cinco de los siguientes ocho criterios:

A. Criterios diagnóstico iniciales:

a) Criterios clínicos:

-Fiebre-Esplenomegalia

b) Criterios analíticos:

Citopenias de al menos 2 líneas hematológicas periféricas:

-Hemoglobina < 90 g/L (en neonatos < 100 g/L)-Plaquetas < 100 × 109/L-Neutrófi los < 1.0 × 109/L

156

Hipertrigliceridemia y/o hipofi brinogenemia:

-Triglicéridos ≥3.0 mmol/l o ≥265 mg/dL

-Fibrinógeno ≤1,5 g/L

c) Criterios histopatológicos:

Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglio linfático, sin evidencia de malignidad

B. Nuevos criterios diagnósticos:

Actividad de las células NK disminuida o ausente

Ferritina≥ 500 µg/L

D25 soluble (receptor soluble IL-2) ≥ 2.400 U/mL

Hemophagocitic limphohistiocytosis study group-2004

La fi ebre y la esplenomegalia son los signos clínicos más comunes, pero la hepa-tomegalia así como la linfadenopatía, ictericia y exantema (generalmente maculo-papular) pueden estar también presentes (12). Se han descrito también en algunos casos manifestaciones del sistema nervioso central como encefalopatía, meningis-mo y crisis convulsivas (13,14). Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son anemia, trombocitopenia, neutropenia, hipertrigliceridemia, hipofi brinogenemia e hiperbilirrubinemia. El examen citológico de médula ósea, ganglios o hígado mues-tra histiocitos benignos fagocitando en forma activa las células hematopoyéticas, siendo necesario confi rmar el diagnóstico realizando aspirado de médula ósea.Sin tratamiento el síndrome hemofagocítico tiene un desenlace fatal. El objetivo del tratamiento es suprimir la respuesta infl amatoria y la proliferación celular utilizando agentes inmunomoduladores, inmunosupresores y citotóxicos. El tratamiento puede variar en niños y adultos y va a depender de la existencia de un desencadenante, la progresión de la enfermedad y la severidad de los síntomas. La quimioterapia que combina dexametasona, ciclosporina y etopósido es la recomendada actualmente. También se puede utilizar metotrexate o vinblastina para frenar los trastornos he-matológicos graves en los síndromes hemofagocíticos asociados a infecciones víri-cas como VEB o CMV (15,16).Por todo lo descrito, ante un paciente que presente un cuadro de comienzo agudo con las características clínicas y de laboratorio ya mencionadas: fi ebre, hepatoes-plenomegalia, pancitopenia y coagulopatía, debemos tener en cuenta el SH, ya que la importancia de su diagnóstico precoz y las graves alteraciones que produce esta enfermedad son responsables de una alta mortalidad, pudiendo ser reversibles si se inicia el tratamiento adecuado y de manera oportuna a base de antibióticos cuando sea necesario o antivirales específi cos y con el uso asociado de inmunoglobulina in-travenosa y corticoesteriodes intravenosos, además de todas las medidas de sostén necesarias. Si bien el SH es una enfermedad poco frecuente en la infancia, es muy importante que el pediatra esté sensibilizado en la sospecha clínica para su diagnóstico precoz (17)

4. Bibliografía1. Soult Rubio JA, García Bernabeu V, Sánchez Álvarez MJ, Muñoz Sáez M, López

Castilla JD, Tovaruela Santos A. Síndrome de activación del macrófago: un reto diagnóstico. Anales Pediaría (Barc). 2002;56:165-7.


157

2. Chih-Jung C, Yhu-Chering H, Tang-Her J, et al. Haemophagocytic syndrome: a review of 18 pediatric cases. J Microbiol Immunol Infect 2004;37:157-63

3. Fisman DN. Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000;6:600-8.

4. Limón AE, Reyna J, Wakida G, Nava R, Rivera I. Síndrome hemofagocítico aso-ciado a infección mixta por Epstein Barr virus y citomegalovirus. Reporte de un caso. Enf Infect Microbiol 2007; 27 (1): 29-32.

5. Halfon P, Retomaz F, Mathieu D, Helbert T, Philibert P, Pégliasco H. Virus-As-sociated Hemophagocytic Syndrome related to acute CMV and HBV sexual co-infection: a case report. J Clin Virol. 2009 Oct; 46(2): 189-91.

6. Zheng Y, Yang Y, Zhao W, Wang H. Novel swine-origin infl uenza A (H1N1) virus-associated hemophagocytic syndrome: a fi rst case report. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2010;82 (4):743-5

7. Blood Reviews Hemophagocytic syndromes Janka, G.E.Vol. 21, N° 5, págs. 245–53. Fecha: 01/09/2007.

8. Mourad Tiab F, Mechinaud, Harousseau JL. Haemophagocytic syndrome associ-ated with infections. Baillière’s Clinical Haematogy 2000;13:163-78.

9. Tsuda H. Hemophagocytic Syndrome in children and adult. Int J Hematol 1997; 65; 15-26.

10. McClain K, Gehrz R, et al. Virus-Associated Histiocytic Proliferations in Children. Frequent association with Epstein-Barr virus and Congenital or Acquired Immu-nodefi ciencies. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988;10:196-205.

11. Sullivan JL, Woda BA. Epstein–Barr Virus-Associated Hemophagocytic Síndrome: Virological and Immunopathological Studies. Blood 1985;65:1097-104.

12. Smith K, Skelton H, Yeager J, Angritt P, Wagner K,James W, et al. Military Medi-cal Consortium for Applied Retroviral Research. Cutaneous histopathologic,immunohistochemical, and clinical manifestations inpatients with hemophagocytic syndrome. Arch Dermatol 1992;128:193-200.

13. Henter J, Nennesmo I. Neuropathologic fi ndings and neurologic symptoms in twenty-three children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr 1997;130:358-65.

14. Haddad E, Sulis ML, Jabado N, Blanche S, Fischer A,Tardieu M. Frequency and severity of central nervous system lesions in hemophagocytic lymphohistiocyto-sis. Blood 1997;89:794-800.

15. Henter J, Samuelson-Horne A. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocyto-sis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100:2367-73.

16. Chen J, Lin K. Longitudinal observation and outcome of nonfamilial childhood haemophagocytic syndrome receiving etoposide-containing regimens. B J Hae-matol 1998;103:756-62.

17. Verdugo P, Rodriguez N, Tordecilla J, Soto V, et al. Síndrome hemofagocítico se-cundario en pediatría. Experiencia clínica en ocho casos. Rev Chilena Pediatria 2005; 76(4):397-403.

158

CASO 23

EOSINOFILIA DE APARICIÓN BRUSCA POR CAUSA DESCONOCIDA

Beatriz Jiménez Moreno; Carmen Villanueva Sánchez; Javier García Fernández; Ana Cirujano Segura

Hospital Moncloa. Madrid.

1. IntroducciónLa eosinofi lia (aumento del número de eosinófi los por unidad de volumen en sangre periférica) es un hallazgo relativamente frecuente en análisis sanguíneos de rutina, y puede detectarse de forma casual al realizar un hemograma con otro fi n. El límite del número absoluto de eosinófi los circulantes que permite decir que un individuo tiene “eosinofi lia” o “hipereosinofi lia” varía considerablemente según los autores y escuelas. Las eosinofi lias evidentes obedecen habitualmente a mecanismos fi sio-patológicos muy concretos, y suelen encajar claramente en cuadros clínicos bien delimitados, como son ciertos parasitismos, cuadros inmunológicos, alérgicos o no, algunas neoplasias, alteraciones endocrinas o intolerancia a fármacos. Se presenta el caso de una mujer joven que ingresa en el Hospital por complicaciones gine-cológicas, tras cuyo tratamiento dispara la cifra de eosinófi los circulantes que se mantiene elevada durante meses sin que se encuentre relación con ninguna causa evidente. En el estudio posterior se evidencian nuevos procesos clínicos que podrían asociarse con su hipereosinofi lia, pero en este caso ninguna de estas asociaciones es concluyente.


Mujer de 33 años que acude a la urgencia en octubre de 2008 por fi ebre y dolor tipo cólico en hipogastrio y región lumbar de 24 horas de evolución. Buen estado general y exploración normal excepto dolor a la palpación y movilización del útero.Antecedentes personales de enfermedad de Raynaud idiopática diagnosticada en 2004. Operada de endometriosis hace 5 años. No alergias medicamentosas. Ante-cedentes familiares: tía materna fallecida por “complicación pulmonar de lupus” y hermano con sarcoidosis.Fue ingresada con diagnóstico de enfermedad pélvica infl amatoria, endometrioma en ovario izquierdo y síndrome del folículo luteinizado y no roto (LUF) en ovario dere-cho. Tratada con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa. Los resultados de la analítica fueron normales los cuatro primeros días, con 15200 leucocitos/µL y 486 eosinófi los/µL (3.2%) el día del ingreso, y 10500 leucocitos/µL con 220 eosinó-fi los/µL (2.1%) el día siguiente. Se descarta embarazo (beta-HCG de 3.31 UI/L). El quinto día de ingreso se objetivan 7500 leucocitos/µL con un 22,6% de eosinofi los


159

(1695/µL). Dos días después se volvió a repetir la analítica, presentando 9800 leuco-citos/µL con un 22,4% de eosinófi los (2195,2/µL). Fue dada de alta con tratamiento con clindamicina oral hasta completar 14 días.En los posteriores controles por ginecología la cifra de eosinófi los se mantuvo en niveles elevados: 7000 leucocitos/µL con 1323 eosinófi los/µL (18,9% eosinófi los) y 10500 leucocitos/µL con 3622,5/µL (34,5% eosinófi los), por lo que es remitida a la consulta de hematología para estudio.Tres meses después del primer ingreso presentaba:Hemograma: 6600 leucocitos/µL con un 22,2% de eosinófi los (1465,2/µL)Proteínas: IgA inferior a 4 mg/dL, IgE normal (10,83 kU/L), espectro electroforético en suero sin signos patológicos.Inmunología: anticuerpos antinucleares (ANA) positivos al 1/160 (patrón mixto: ho-mogéneo/moteado) con anticuerpos Anti-ENA (Anti SSA/Ro, AntiSSB/La, Anti-Sm, Anti-RNP, Anti-Scl70) negativos, ANCA positivos al 1/40 (patrón P-ANCA), anticuer-pos anti-centrómero negativos, anti-cardiolipina (IgG) negativos, anti-cardiolipina (IgM) indeterminados (próximos al punto de corte), anti-Ð2glicoproteína IgG e IgM negativos.Coagulación: factores normales, anticoagulante lúpico negativo. Serología: anticuerpos anti-Toxoplasma (IgG) positivos (349,5 UI/mL) e IgM negati-vos, serologías de hepatitis B y C, VIH, Trichinella spiralis, Toxocara canis y Fasciola hepatica negativas.Parásitos: se recogieron heces de tres días consecutivos y no se observaron huevos ni parásitos.PCR en sangre periférica: negativo para BCR-ABLFISH en sangre periférica: ausencia del reordenamiento de los genes FIP1L1/PDGFRA alfa en 200 células.Radiografía de torax: normal.Ecografía abdominal: normal.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?Las principales causas de eosinofi lia pueden incluirse en siete grupos: farmacológi-cas, alérgicas (principalmente reacciones de hipersensibilidad de tipo I), inmunológi-cas no alérgicas (enfermedades autoinmunes no órganoespecífi cas, autoinmunopa-tias órgano-específi cas, inmunodefi ciencias), neoplasias (enfermedad de Hodgkin, leucemias sobre todo fenotipo M4, linfomas sobre todo de estirpe B, tumores sólidos como neoplasias de células grandes no queratinizadas de cuello, carcinomas indi-ferenciados de células grandes de pulmón, adenocarcinomas de estómago, colon, endometrio…), enfermedades pulmonares (neumonía eosinofi lica aguda o crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, síndrome de Löeffl er...), parasitarias, trans-tornos idiopáticos (síndrome hipereosinofílico idiopático).

160

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante un caso de eosinofi lia, además del hemograma (que identifi cará y permitirá conocer el grado de eosinofi lia y evaluar otras series), el estudio bioquímico (que incluya evaluación hepática, renal y muscular), el sistemático de orina y el estudio coproparasitario, habría que realizar, dependiendo del cuadro clínico del pacien-te, estudios radiológicos (radiografía de tórax, escáner –TAC- de tórax y abdomen), examen de médula ósea, broncoscopia o biopsias (cutáneas, de pulmón…). Si existe afectación orgánica sería importante estudiar la presencia de clonalidad (anomalías cromosómicas, poblaciones con idéntico fenotipo, hibridación in situ…).

2.4. Evolución del paciente.La paciente se ha continuado siguiendo durante un año y medio, realizándose diver-sas analíticas en las que las concentraciones de eosinófi los han persistido aumen-tados (tabla I).

Tabla 1. Concentración de eosinófi los

La defi ciencia de IgA fue confi rmada (inferior a 4 mg/dL en tres ocasiones), siendo diagnosticada de défi cit selectivo de IgA.Los niveles de IgE fueron normales en dos ocasiones (10,83 y 9,90 kU/L)Actualmente (marzo de 2010) la paciente está embarazada de 5 meses, sin compli-caciones y con índices de riesgo normales.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?No se ha podido establecer un diagnóstico etiológico defi nitivo, aunque con los datos obtenidos de la pruebas realizadas sí se pueden descartar algunas de las causas de eosinofi lia, como son la alérgica, ya que los niveles de IgE siempre han sido normales, y las enfermedades pulmonares, parasitarias y neoplásicas. En cambio, no podríamos descartar del todo otras de las posibles causas de eosinofi lia, como son la farmacológica (la primera observación de hipereosinofi lia se produce tras la administración de antibióticos intravenosos) y el síndrome hipereosinofílico idiopá-tico, aunque no presente reordenamiento de los genes FIP1L1/PDGFRA. Dado que la hipereosinofi lia ha aparecido bruscamente, con recuentos anteriores normales, puede descartarse su causa puramente genética y su asociación con otros procesos congénitos, como el défi cit selectivo de IgA. Por otro lado, se han mantenido recuen-tos elevados de eosinófi los, aunque hace año y medio que desaparecieron tanto el cuadro clínico que la trajo a la urgencia como el tratamiento antibiótico que se le instauró, que coincidieron con la elevación de la eosinofi lia. En consecuencia, su diagnóstico actual es eosinofi lia secundaria de causa desconocida.

25-Oct-04 26-Oct-04 29-Oct-04 Oct-04 Dec-04 Feb-05 Apr-05 Sep-05 Nov-05 Dec-05 Feb-06

Leucocitos/µL 15200 10500 7500 9800 10500 7200 7300 7400 6500 8200 9700

Eosinófi los/µL (%) 486 (3.2) 220 (2.1) 1695 (22,6) 2195,2 (22,4) 3622,5 (34,5) 748,8 (10,4) 1394,3 (19,1) 1221 (16,1) 786,5 (12,1) 557.6 (6,8) 1073,9 (10,7)


161

3. Discusión: revisión actual del temaEl eosinófi lo es un leucocito derivado de la médula ósea de 10-12 µm con una vida media en sangre periférica de 12 a 18 horas; pasado este tiempo el eosinófi lo migra-rá a los tejidos, desde donde puede volver a recircular. Su desarrollo en la médula ósea es estimulado por IL-5, IL-3 y el factor estimulante de colonias granulocítico-macrófago (GM-CSF). La principal población de eosinófi los se encuentra en los teji-dos, donde pueden sobrevivir entre 6 y 8 días, pudiendo llegar hasta varias semanas bajo el efecto de citoquinas, y siendo su cantidad unas 100 veces superior a los que se encuentran en sangre. Se distribuyen principalmente en aquellos órganos que in-teractúan con el medio externo, como los tractos respiratorios bajo, gastrointestinal y genitourinario (1). Los eosinófi los en sangre periférica se sitúan en condiciones normales entre 40 y 400 eosinófi los/µl (0-3% del total de leucocitos) (2).Los rasgos morfológicos más característicos de los eosinófi los son su núcleo bilo-bulado y sus grandes gránulos rodeados por doble membrana que contienen hista-minasa, peroxidasa eosinófi la, neurotoxina derivada de eosinófi lo y proteína catióni-ca de los eosinófi los entre otros. El citoplasma del eosinófi lo contiene la proteína de Charcot-Leyden, un cristal bipiramidal hexagonal que representa una lisofosfolipasa cuya función puede ser la reducción de la toxicidad de ciertos lisofosfolípidos (3).Se han identifi cado un alto número de receptores en la membrana del eosinófi lo humano, que se pueden clasifi car en: sitios de unión a inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgD e IgE), mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas), proteínas del complemento, citoquinas y moléculas de adhesión (inte-grinas, selectinas…) (1).En la mayor parte de las infecciones los eosinófi los no parecen desempeñar una fun-ción importante, salvo en las infecciones invasoras por helmintos, donde tienen un papel central en la defensa del huésped. Los eosinófi los también se asocian a asma bronquial, reacciones alérgicas cutáneas y a otros estados de hipersensibidad (3).La eosinofi lia no es una enfermedad en si misma, refl eja una reacción del organismo ante distintas circunstancias. Habitualmente el aumento del número de eosinófi los in-dica una respuesta frente a la presencia de células anormales, parásitos o sustancias que producen una reacción alérgica (4). Se considera que existe eosinofi lia cuando el número total de eosinófi los circulantes en sangre periférica es signifi cativamente superior al presente en la población normal. Los valores de referencia descritos por distintos autores son muy variables y sus límites inferiores se sitúan entre 350 y 700 eosinófi los/µL. La mayoría de ellos considera que existe eosinofi lia cuando el número de eosinófi los es mayor o igual a 450/µL. No se debe considerar como eosinofi lia el aumento del porcentaje de eosinófi los en la fórmula leucocitaria si no está aumentado el número total. Se han establecido tres grados de eosinofi lia: si los eosinófi los circu-lantes se sitúan entre 450 y 1500/µL se consideraría una eosinofi lia leve, moderada si se sitúan entre 1500 y 5000/µL, y grave si están por encima de 5000/µL (5).El valor numérico de eosinófi los debe ser valorado junto con los datos clínicos, ya que algunas situaciones fi siológicas, patológicas o algunos fármacos pueden mo-difi car la cantidad de eosinófi los en sangre. Entre los factores fi siológicos están el embarazo, la edad, el sexo y la hora de extracción. La variación diurna de eosinófi los puede ser de un 40%, mayor por la noche que por la mañana, por el efecto del ritmo

162

circadiano del cortisol. La presencia de infecciones agudas, principalmente víricas, bacterianas, helmínticas o protozoarias, especialmente la malaria, pueden dismi-nuir transitoriamente el número de eosinófi los circulantes, que se normaliza una vez resuelta la infección. Entre los fármacos, la adrenalina, los β-bloqueantes o los corticoides pueden modifi car hasta en un 30% el número de eosinófi los (6).A la hora de realizar el diagnóstico diferencial y estudiar la etiología de la eosinofi lia podemos empezar por clasifi car a los pacientes en dos grupos principales: aquellos que proceden o han viajado a regiones tropicales, y los que no. Si el paciente perte-nece al primer grupo, habrá que descartar que la eosinofi lia sea de causa parasita-ria o infecciosa. Si por el contrario el paciente no ha estado nunca en zonas tropica-les debe descartarse otro tipo de causas como las inmunológicas, farmacológicas, neoplásicas o endocrinas. En nuestro medio, la causa mas frecuente de eosinofi lia está representada por las reacciones alérgicas a fármacos (hipersensibilidad tipos I, III o IV). Son muchos los fármacos que se han implicado en el desarrollo de eosinofi lia periférica e infi ltrados pulmonares, como antibióticos, algunos antiinfl amatorios no esteroideos (AINEs) y algunos agentes citotóxicos (5). Por ello, en cualquier paciente con eosinofi lia es esencial conocer toda la medicación que recibe, ya que algunos fármacos incluso los de empleo más común pueden ser responsables de la eosinofi lia (3). La eosinofi lia de causa farmacológica puede formar parte de un cuadro clínico mas grave en el que también pueden aparecer manifestaciones locales (infi ltrados pulmonares, exante-ma, hepatopatía, neuropatía…) o sistémicas (síndrome constitucional, fi ebre…) Las reacciones de hipersensibilidad no farmacológicas mediadas por IgE se acom-pañan de eosinofi lia. Las más frecuentes son el asma bronquial y las rinitis esta-cionales (fi ebre del heno), donde los eosinófi los se encuentran en la sangre, en la médula, y en el esputo (asma bronquial) y en las secreciones nasales y conjuntivales (fi ebre del heno) (7). La eosinofi lia suele ser leve o moderada. En el asma el nivel de eosinófi los se correlaciona con el estado pulmonar, por lo que su seguimiento es útil para evaluar la respuesta al tratamiento. La parasitosis es otra de las causas más frecuentes de eosinofi lia. Una vez descar-tada la eosinofi lia alérgica debemos pensar en una parasitosis como causa subya-cente, sobre todo si existe antecedente de viaje o procedencia de zonas endémicas de parasitosis, por lo que es importante considerar el factor geográfi co, el nivel socio-económico y el estado inmunitario a la hora de realizar del diagnóstico diferencial (5). Otro factor a tener en cuenta es el patrón de la eosinofi lia, que puede ser fl uc-tuante asociado a los movimientos del parásito en los tejidos (Loa loa, Dracunculus medinensis, Gnathostoma spinigerum), limitado a un estadio parasitario (fase larvaria de Ascaris lumbricoides, antes del enquistamiento de tenia solium), variable aten-diendo a las diferentes fases de la parasitosis (esquistosomiasis, estrongiloidosis o uncinariosis), elevado durante toda la infección (Toxocara canis, Trichinella spiralis) o presente tras un proceso intercurrente o durante el tratamiento (rotura de un quiste hidatídico, tratamiento de una fi lariosis). Sin embargo, en algunas triquinosis graves la eosinofi lia puede no estar presente.Aunque las parasitosis son mas frecuentes en pacientes que han estado en regiones tropicales, existen algunas parasitosis autóctonas que son capaces de producir eosi-nofi lia (Anisakis sp, Strongyloides stercoralis, Toxocara sp, Trichinella sp, Anchylostoma


163

braziliensis Echinococcus granulosus, Fasciola hepática, Taenia sp y Trichostrongylus sp). (3, 6). Ascaris lumbricoides se considera la causa mas frecuente de síndrome de Löeffl er en nuestro medio(5). No conviene olvidar que de forma excepcional puede aparecer eosinofi lia en algunas infecciones bacterianas (eosinofi lia asociada a erupción cutánea en la fi ebre escar-lata, o en formas crónicas de tuberculosis o lepra), en algunas protozoosis (Isospora belli, Dientamoeba fragilis, Sarcocystis sp y Blastocystis hominis) o en micosis (espe-cialmente en la coccidioidomicosis). (6, 8).Las enfermedades autoinmunes pueden producir eosinofi lia. De las sistémicas, las que con mayor frecuencia presentan eosinofi lia son la enfermedad de Churg-Strauss (vasculitis sistémica necrotizante que afecta a vasos de pequeño y mediano tamaño) y la fascitis eosinofílica. También puede aparecer eosinofi lia aunque con bastante menor frecuencia en la granulomatosis de Wegener y en formas graves de la artritis reumatoide. De las formas localizadas de enfermedad autoinmune, la neumonía eosinófi la, ya sea crónica o aguda, produce afectación pulmonar de origen inmune. La afectación cutánea asociada a eosinofi lia aparece en algunas formas de eczemas, la dermatitis herptiforme, el pénfi go, la enfermedad de Kimura, la hiper-plasia angiolinfoide con eosinofi lia, el síndrome de Wells (celulitis eosinofílica)…Entre las inmunodefi ciencias destacan las hipereosinofi lias asociadas al síndrome de hiperIgE o al síndrome de Job, a timomas, y al síndrome de Ommen. Con menor frecuencia aparece en el síndrome de Wiskott-Aldrich, en el défi cit selectivo de IgA y en el rechazo de trasplantes de pulmón, riñón o hígado (5, 6, 8). Los trastornos hematológicos se pueden dividir en dos grupos: aquellos en los que las células neoplásicas se diferencian a eosinófi los (leucemia mieloide crónica o aguda, o leucemia mielomonocítica aguda) y aquellos en los que está estimulada la eosinofi lopoyesis (aumento de la producción de IL-3, IL-5 o GM-CSF) como es el caso del linfoma de Hodgkin (el 15% de los pacientes presenta eosinofi lia modera-da) (5). La leucemia eosinófi la es una rara entidad que se caracteriza por fosfatasa alcalina baja, inmadurez celular, crisis blásticas frecuentes y una deleción críptica en 4q12 con la formación de un gen de fusión FIP1L1/PDGFRA, que se encuentra en el 10 a 15% de los pacientes con síndrome hipereosinofílico (8).Dentro de las neoplasias presentan frecuentemente hipereosinofi lia el cáncer de ovario, carcinoma de células grandes de pulmón, carcinomas epidermoides de pene, vagina, piel y nasofaringe, adenocarcinomas de estómago, colon y endometrio y car-cinoma transicional de vejiga, aunque también puede aparecer eosinofi lia en cánce-res de útero y de células acinosas del páncreas. Se asocian frecuentemente a eosinofi lia las siguientes enfermedades pulmonares: neumonía eosinofílica aguda o crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica y el síndrome de Löeffl er (5).El síndrome de eosinofi lia-mialgia es un trastorno sistémico con manifestaciones cutáneas, hematológicas y viscerales que cursa con eosinofi lia superior a 1000 eosi-nófi los /µL y que evoluciona con frecuencia a una fase crónica. Esta enfermedad se asocia al consumo de suplementos dietéticos con trazas de dímeros de L-triptófano. El tratamiento consiste en administración de corticoides y la eliminación de los pro-ductos que contienen L-triptófano, que desde 1990 se han retirado del mercado. La

164

clínica puede persistir 2 o 3 meses desde la interrupción de la ingesta de L-triptó-fano(3, 5).Existen varios procesos que cursan con eosinofi lia y son de causa desconocida: el síndrome hipereosinofílico idiopático (SHE), la eosinofi lia hereditaria y la eosinofi lia idiopática adquirida. El SHE es un diagnóstico de exclusión que debe cumplir tres criterios de inclusión. 1) Eosinofi lia persistente de 1500 eosinófi los/µL durante más de 6 meses o muerte antes de los 6 meses como consecuencia del SHE. 2) Ausencia de causa identifi cable de eosinofi lia. 3) Signos y síntomas sistémicos secundarios a la hipereosinofi lia (8). Los principales órganos lesionados son el corazón (afectación endomiocárdica con trombos en las paredes y fi brosis de endocardio y miocardio), el sistema nervioso central (fenómenos isquémicos, encefalopatía difusa o neuropatía periférica), los pulmones (tos con o sin infi ltrados pulmonares), la piel (urticaria o angioedema), el hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia). La eosinofi lia familiar tie-ne un patrón de herencia autosómica dominante, en la que existe afectación neuro-lógica o cardiaca. En la eosinofi lia idiopática adquirida hay una eosinofi lia prolongada sin evidencia de afectación de órganos y de causa inexplicable (6).En la primera parte del diagnóstico diferencial de una hipereosinofi lia realizaremos: anamnesis, exploración física completa, radiografía de tórax, análisis de sangre que incluya hemograma, estudio de función renal, función hepática y muscular, análisis de orina, y un estudio de parásitos en heces. Si hay datos clínicos que lo sugieran o factores de riesgo debe realizarse serología de VIH, ya que los pacientes con in-fección por el VIH, debido a la infección, a la toma de fármacos o a la presencia de enfermedades asociadas se encuentran en una situación distinta a un paciente seronegativo, por lo que debe valorarse la presencia de insufi ciencia renal por ci-tomegalovirus, la existencia de parasitosis (Strongyloides stercoralis, Isospora belli), el uso de fármacos estimulantes de la hematopoyesis, la foliculitis eosinofílica y la toxicidad medicamentosa (efavirenz, cotrimoxazol y nevirapirina). En el supuesto de localizar afectación cutánea, pulmonar, oste-articular… se realizarán estudios complementarios como biopsias tisulares, endoscopias, estudios de imagen, o los estudios que procedan si existen otras manifestaciones clínicas (3, 6, 8).Si se llega al diagnóstico etiológico se podrá llevar a cabo el tratamiento etiológico. Por ejemplo, se retirarán los fármacos potencialmente implicados ante la sospecha de una eosinofi lia farmacológica, en casos eventuales se pueden añadir corticos-teroides si el cuadro clínico del paciente es grave, o se tratará la parasitosis, con albendazol (toxocariosis, triquinelosis, equinococosis, nematodosis intestinales), praziquantel (cestodosis por adultos, trematodosis, cisticercosis), mebendazol (ne-matodosis por Trichuris), ivermectina (fi lariosis, infección por Strongyloides sterco-ralis) o con triclabendazol (fasciolosis). Por el contrario, en otras ocasiones solo se realizará un tratamiento patogénico de las eosinofi lias idiopáticas o autoinmunes, disminuyendo el número de eosinófi los y su potencial patogénico con corticosteroi-des. En el manejo inicial de las eosinofi lias idiopáticas se requiere una dosis única de ivermectina (400 µg/Kg) y albendazol (400 mg) y en caso de que no exista afec-tación tisular seguimiento cada 6 meses realizando un ecocardiograma. Si existe afectación tisular u orgánica estudiar la presencia de clonalidad, si se descarta se tratará con prednisona (1 mg/Kg/día) en dosis descendentes hasta llegar a la dosis mínima necesaria. En el caso de existir monoclonalidad el tratamiento será con qui-mioterapia o se planteará un transplante de médula ósea. (6)


165

4. Bibliografía 1. Santini F, Crosta C. El eosinófi lo. Disponible en: http://www.hpc.org.ar/images/revista/217-v3p135.pdf. [Consulta: 10-04-2010]. 2. Villa LF. Valores normales de laboratorio. Villa L.F. Medimecum. XV edición. Es-

paña: Adis; 2010: 1056-7.3. Steven M. Holland, John I Gallin. Trastorno de los granulocitos y los monoci-

tos. Harrison. Principios de medicina interna. XVII edición. Madrid: McGraw-Hill; 2009: 383-4.

4. Manual Merck. Trastornos de los glóbulos blancos. Disponible en: http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_14/seccion_14_156.

html. [Consulta: 7-04-2010]5. Domínguez Ortega J, Reig Rincón de Arellano I, Martínez Alonso JC, Domínguez

Ortega C. Evaluación de la eosinofi lia. Síndrome eosinofílico y eosinofi lias pul-monares. Peláez Hernández A, Dávila González I.J. Tratado de alergología. XVII edición. Majadahonda, Madrid: Ergón; 2007: 95-111.

6. Pérez-Arellano JL, Pardo J, Hernández-Cabrera M, Carranza C, Angel-Moreno A, Muro A. Manejo práctico de una eosinofi lia. An Med Interna 2004;21:244-52.

7. Robert E. Hutchison, Frederick R. Davey. Alteraciones de los leucocitos. Henry. El laboratorio en el diagnóstico clínico. XX edición. Madrid: Marbán; 2005: 587-91.

8. Bates I, Bain BJ. Aproximación al diagnóstico y clasifi cación de los trastornos hematológicos. Hematología práctica. X edición. Madrid: Elsevier; 2007: 521-32.

Infecciosas24.- Botriocefalosis en paciente inmigrante.

25.- Meningitis causada por un absceso ótico de Streptococcus pneumoniae en un anciano diabético.

26.- Cistitis hemorrágica causada por Schistosoma haematobium.

27.- A propósito de un caso de panhipopituitarismo por toxoplasmosis en paciente VIH negativo.

28.- Shock séptico por Streptococcus pyogenes en lactante de 4 meses. Utilidad de la monitorizacion de procalcitonina.

29.- Malaria grave en paciente inmunodeprimido.

30.- Estudio del líquido cefalorraquídeo en paciente con infección VIH.

31.- Oligoartritis aguda de origen desconocido.

32.- Enfermedad citomegálica congénita.

33.- Determinación de niveles plasmáticos de metadona: a propósito de un caso.

168

CASO 24

BOTRIOCEFALOSIS EN PACIENTE INMIGRANTE

Victoria Villalta-Robles( 1); Susana Hernando-Real(1); Pablo Carrero-González (1); Emilio Bravo-López (2)

(1) Complejo Asistencial de Segovia. Segovia.(2) Centro de Salud de Cuellar. Segovia.

1. IntroducciónLa botriocefalosis o difi lobotrosis es una parasitosis intestinal humana producida por especies del género Diphyllobothrium spp. El hombre adquiere la infestación cuando ingiere pescado crudo o poco cocinado que contiene el plerocercoide en su musculatura. En algunos países, considerados previamente libres de esta enfermedad, el aumen-to de popularidad de restaurantes que sirven pescado crudo o poco cocinado (sushi, sashimi, carpaccio o cebiche) ha llevado a la detección de casos aislados de botrio-cefalosis. Es importante que conozcamos la etiología, patogenia y epidemiología de esta enfermedad para realizar un correcto diagnóstico parasitológico (1).


El paciente es un varón de 17 años que llegó a España hace un mes procedente de Lima (Perú). Acude a su médico de familia por astenia, pérdida de peso, dolor abdo-minal y diarrea desde hace tres días. No presenta fi ebre. Otros dos miembros de la familia presentan episodios recientes de diarrea autolimi-tada de 2-3 días de evolución, sin presentar astenia ni pérdida de peso. Todos ellos son consumidores habituales de cebiche (pescado crudo marinado).

2.2.- A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Ante la presencia de diarrea asociado a la ingesta habitual de pescado crudo se plantean las siguientes hipótesis diagnósticas (Tabla 1):

a) Infestación por Clonorchis sinensisb) Infestación por Anisakis spp.c) Infestación por Diphyllobothrium spp.


169

Tabla 1. Sintomatología diferencial parasitosis asociadas a la ingesta de pescado crudo. A: anemia; E: eosinofi lia

Dolor abdo-minal Fiebre Diarrea o

vómitos Colecistitis Anemia/Eosinofi lia

Pérdida de peso/

malnutrición

Clonorchis sinensis

Sí Sí Sí Sí - No

Anisakis spSí, repentino tras la inges-

ta larvasvariable Sí No E No

Diphyllobothrium sp. Sí No Sí No A Sí

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Se solicitó un estudio parasitológico de heces, hemograma, bioquímica general y velocidad de sedimentación glomerular.La velocidad de sedimentación glomerular fue normal al igual que la bioquímica general, salvo por una elevación de bilirrubina: 1,9 mg/dL (0,3-1,1) asociada al sín-drome de Gilbert que padecía el paciente. La hematimetría refl ejó una leve leucopenia (3,77 x 10*6 leucocitos/mL), sin presen-cia de anemia ni eosinofi lia.En el examen microscópico de las heces concentradas mediante el método de for-malina-etil-acetato, se observó la presencia de unos huevos operculados de unos 50 µm de largo y 40 µm de ancho en heces, compatibles con huevos de Diphyllobothrium spp. (fotografías 1 y 2).

Fig 1. Huevo Diphyllobothrium pacifi cum Fig.2. Detalle opérculo huevo D. pacifi cum

* Figura a color en la página 341 * Figura a color en la página 341

Los huevos de Diphyllobothrium spp. son ovales o elípticos, poseen una membrana externa gruesa, un opérculo en un extremo que puede ser poco visible y un botón en el otro extremo apenas perceptible. Los huevos de Diphyllobothrium latum miden entre 58 y 76 µm de largo y 40-51 µm de ancho, mientras que los huevos de D. paci-

170

fi cum son similares pero su tamaño es menor, aproximadamente 48-60 µm de largo y 36-40 µm de ancho. Los huevos de Clonorchis sinensis son de menor tamaño, 30-35 por 12-20 micras, son operculados en un extremo, tienen un pequeño botón en el otro extremo y son de color amarillo (2). Tanto la parasitación por D. latum como por C. sinensis se producen por la ingesta de pescado de agua dulce crudo o poco cocinado, mientras que en la infestación por D. pacifi cum el origen del pescado es marino. Se descartó la presencia de infestación por Anisakis spp. ya que el estadío que se observa es el larvario, mediante una gastroscopia de la pared del estómago o mediante examen histopatológico de la pared gástrica o intestinal.

2.4. Informe de laboratorioPresencia de abundantes huevos operculados en muestra de heces compatibles con parasitosis alimentaria por D. pacifi cum. Se recomienda tratamiento con praziquan-tel 10 mg/kg en dosis única.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Difi lobotrosis asociada a la infestación por D. pacifi cum.

3. Discusión: revisión actual del temaLa botriocefalosis o difi lobotrosis es una parasitosis intestinal humana, producida por especies del género Diphyllobothrium spp. principalmente D. latum, D. pacifi cum y D. dendriticum (3). El ciclo de vida del parásito incluye dos hospedadores intermediarios y uno defi nitivo. Alrededor de 40 especies de los géneros Acanthodiaptomus, Arctodiaptomus, Diapto-mus, Eudiaptomus, Eurytemora, and Boeckella (Copepodo: Diaptomidae), Cyclops, y probablemente Mesocyclops (Copepodo: Cyclopidae) forman parte del primer hos-pedador intermediario (4). El coracidio penetra la pared intestinal del copépodo y se desarrolla la larva procercoide. El segundo hospedador intermediario incluye peces de agua dulce, peces de agua salada y peces anádromos, quienes tras la ingestión de copépodos infectados con la larva procercoide desarrollan en sus tejidos la larva plerocercoide. El hombre actúa como hospedador defi nitivo. Adquiere la infección cuando ingiere pescado crudo o poco cocinado que contiene el plerocercoide en su musculatura. El hospedador defi nitivo elimina por las heces los huevos que luego eclosionan en el medio acuático, cerrándose de esta manera el ciclo biológico (1).Los países nórdicos, Alaska o la Patagonia presentan altas tasas de prevalencia de parasitación por D. latum, generalmente ligado al consumo de peces de agua dulce como percas (Perca fl uviatilis), lucios (Esox lucius) salmón (Salmo spp.) o truchas (Salmo trutta). En países como Perú es más frecuente la parasitación por D. pacifi -cum. tras la ingesta de pescado marino infectado, dado que es habitual en la costa peruana el consumo de cebiche (pescado marinado con limón y sal) (5). Se ha observado que el número de casos en áreas donde la prevalencia de difi lobo-trosis era mayor (como Finlandia o Alaska) se han reducido en las últimas décadas, aunque han aumentado en otros países como Rusia, Corea del Sur, Japón, o algunos de América del Sur (6).


171

Diphyllobothrium spp. se encuentra entre los parásitos de humanos de mayor ta-maño: puede crecer hasta 2 a 15 m en su etapa adulta en el intestino. El escólex es alargado, presenta dos hendiduras longitudinales (bótrides) y el estróbilo está for-mado por 3000-4000 proglótides (más anchos que largos), cada uno de ellos dotado de órganos masculinos y femeninos. La botriocefalosis es una parasitosis que puede pasar desapercibida en el individuo que la presenta, ya que cursa de manera asintomática en la mayoría de los casos o bien con síntomas difusos, como diarrea, dolor abdominal o vómitos, difíciles de asociar con esta infestación. Se han descrito casos de obstrucción intestinal y biliar, así como manifestaciones cerebrales (8). Un síntoma muy característico, aunque infrecuente, en la infestación prolongada o abundante por D. latum, es la aparición de anemia perniciosa por défi cit de vitamina B12 (9). Aproximadamente el 80% de la ingesta de vitamina B12 es absorbida por el cestodo. A pesar de que alrededor del 40% de los pacientes infestados por D. latum presenta niveles bajos de vitamina B12, tan sólo el 2% desarrollan anemia perniciosa. La anemia es rara o no existe en pacientes infectados por D. pacifi cum.La infestación por Diphyllobothrium spp. se hace patente aproximadamente 15-45 días tras la ingestión de la larva plerocercoide. El diagnóstico se realiza principal-mente por la identifi cación de los huevos operculados en las heces mediante un examen microscópico y por el estudio de las características morfométricas de las proglótides.Es recomendable la utilización de un ocular micrométrico adaptado al microscopio para realizar el diagnóstico morfológico diferencial. En el caso de que el laboratorio no disponga de ello, el estudio epidemiológico del caso nos ayudará a establecer el diagnóstico defi nitivo. También se puede visualizar el parásito mediante una colo-noscopia en el intestino grueso del paciente (9).El tratamiento de elección es praziquantel, una dosis única de 25 mg/kg en infeccio-nes por D. latum y de 10 mg/kg en infecciones por D. Pacifi cum, y como alternativa niclosamina también en dosis únicas de 2 g para adultos, 1,5 g para niños con un peso superior a 34 kg, y 1 g en niños con peso inferior a 34 kg (10). Para asegurar la eliminación del parásito se aconseja administrar un laxante.La práctica de consumir pescado crudo es habitual en toda la costa peruana, si bien el aumento de popularidad de restaurantes que sirven pescado crudo o poco coci-nado ha llevado a la detección de casos aislados de difi lobotrosis en países en los que no se había descrito dicha enfermedad. Es importante informar a la población sobre los riesgos que esto implica, así como de las medidas profi lácticas para evitar la zoonosis: garantizar un buen sistema de congelación (24h-48h a -18ºC) y de dis-tribución, así como recomendar el consumo de pescado preferentemente cocinado: al menos 55ºC durante 5 minutos (11).

4. Bibliografía1. Scholz T, Garcia HH, Kuchta R, Wicht B. Update on the human broad tape-

worm (genus Diphyllobothrium), including clinical relevance. Clin. Microbiol. Rev 2009;22:146-60.

172

2. Ash L, Orihel T. Atlas de parasitología humana. 5 ed. Editorial Médica Panameri-cana: 2010.

3. Menghi CI, Gatta CL, Velasco A, Méndez OC. Difi lobotriosis humana: primer caso por consumo de sushi en Buenos Aires, Argentina. Parasitol. Latinoam. 2006; 61(3-4):165-7.

4. Torres P, Villalobos L, Woelfl S. Experimental infection of copepods from four lakes in southern Chile with Diphyllobothrium latum (Linnaeus, 1758) coracidia. Comp. Parasitol 2007; 74:167–70.

5. González A, Sagua H, Cortes L, Lobo J, Neiva I, Araya J. Human Diphyllobothria-sis by Diphyllobothrium pacifi cum. A new case in Anfogasta, Chile. Rev med Chil 1999;127:75-7.

6. Dick T.A, Nelson P.A, Choudhury A. Diphyllobothriasis: update on human cases, foci, patterns and sources of human infections and future considerations. South-east Asian. J Trop Med. Public Health 2001;32:59–76.

7. King C. Cestodos. Mandel G. Bennett J. Dolin R editores. Principles and practice infectious disease. Pennsilvania: Livinsgtone Churchill 2006;3285-93.

8. Vuylsteke P, Bertrand C, Verhoef G.E.G, Vandenberghe. Case of megaloblastic anemia caused by intestinal teniasis. Ann Hematol. 2004;83:487-8.

9. Kim JH and Lee JH. Diphyllobothrium latum during Colonoscopy. N Engl J Med 2010;362:e40.

10. Mensa J. Gatell JM. García-Sánchez JE. Letang E. López-Suñé E. Guía de ter-apéutica antimicrobiana. Antares 2009.

11. Torres P. Franjola R. Weitz JC. Pena G. Morales E. New records of human di-phyllothrasis in Chile (1981-1992), with a case of multiple Diphyllobothrium latum infection. Bol Chil Parasitol 1993; 48:39-43.


173

CASO 25

MENINGITIS CAUSADA POR UN ABS-CESO ÓTICO DE STREPTOCOCCUS

PNEUMONIAE EN UN ANCIANO DIABÉTICO.

Antonio Fernández Suárez.Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén).

1. IntroducciónLos agentes etiológicos más frecuentes en las infecciones bacterianas del oído me-dio son con gran diferencia Streptococcus pneumoniae (30%) y Haemophilus infl uen-zae (20%). Se propagan por continuidad a partir de la nasofaringe pasando al oído medio por la trompa de Eustaquio o desde un foco a distancia.El neumococo (S. pneumoniae) es también la causa más frecuente de meningitis en adultos (50% en mayores de 45 años). Suele aparecer como un cuadro secundario a una infección primaria en otra localización: otitis media aguda (30%), neumonía (20%), sinusitis (5%) o tras una intervención post traumática o postquirúrgica (30%). Sólo el 20% de los casos de meningitis neumocócica se presentan como una infec-ción primaria sin foco aparente El diagnóstico se basa principalmente en el cultivo del líquido cefalorraquídeo (LCR) y en la toma de hemocultivos. El tratamiento de la meningitis por S. pneumoniae es la penicilina si la cepa es sen-sible; si hay alergia, cefalosporinas de tercera generación, clindamicina o eritromi-cina. Si hay resistencia a penicilina se administrarán cefotaxima o ceftriaxona, salvo sensibilidad disminuida a estas, en cuyo caso se administrará vancomicina.


Antecedentes personales: varón de 74 años con factores de riesgos cardiovascular. Ligero sobrepeso (2 Kg). Dieta controlada. No bebe. Fumador de menos de 1 paque-te/día, tras varios intentos de abandono sin éxito. Camina a diario una hora, excepto días fríos. Sufre diabetes mellitus tipo 2 desde 1992, con nefropatía diabética. Sín-drome metabólico, hipertensión arterial, dislipemia y cardiopatía isquémica estable (revascularización percutánea hace 10 años). Presenta con frecuencia glucemias irregulares.El paciente acude al Servicio de Urgencias del Hospital Alto Guadalquivir de Andújar por episodio de desorientación y agitación iniciado ya el día anterior por la noche, y

174

con intensidad progresiva. En principio se sospecha un cuadro de accidente cerebro-vascular e infección respiratoria. Presenta temperatura elevada (38.2ºC) con resto de constantes normales.En la exploración el paciente muestra mal estado general. Nivel de consciencia y orientación adecuado. Nivel de hidratación y nutrición adecuado. No aumento del trabajo respiratorio, taquipnea ni tiraje. Pulsos normales. En cabeza y cuello no hay adenopatías patológicas, ni ingurgitación yugular, ni rigidez de nuca. Faringe nor-mal. La familia refi ere que durante el día de encontraba bien, pero que se quejaba desde hace 2 días de un dolor intenso en el oído izquierdo y sangrado local en el mismo. Movimientos respiratorios simétricos. Auscultación cardiaca: tonos rítmicos sin soplos, roces ni extratonos. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular normal, simétrico, sin ruidos sobreañadidos. Agitación psicomotriz sin aparente focalidad neurológica en miembros. Parálisis facial izquierda.Se diagnostica al paciente en este momento de síndrome confusional agudo. Se traslada a una habitación de críticos en donde se le administra haloperidol 1 ampo-lla con dormicum 2.5 cc intravenoso con control de agitación psicomotriz. El pacien-te pasa al área de Observación para completar estudio.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?En principio, y a la vista de los datos anteriores, se sospecha que el paciente po-dría sufrir un síndrome meníngeo agudo. Un diagnóstico diferencial debería incluir y descartar alguna de estas posibilidades: la presencia de un foco supurado para-meníngeo, la infl amación por algún fármaco o vacunación, la administración intra-venosa a dosis altas de inmunoglobulinas, la hemorragia subaracnoidea, el lupus eritematoso sistémico, los tumores o quistes intracraneales, e intervenciones de neurocirugía, especialmente en la fosa posterior.Por otra parte, un examen del LCR del paciente nos permite diferenciar una menin-gitis vírica de una bacteriana. De hecho, cuando el LCR es turbio o purulento, con las alteraciones bioquímicas características (que veremos más adelante), existen pocas alternativas al diagnóstico de meningitis bacteriana.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Se solicitó gasometría, electrocardiograma, radiografía de tórax, tomografía axial computarizada (TAC), hemocultivos (x2), y en orina anormales y urocultivo; también se programó la realización de una punción lumbar. Se realiza sondaje urinario y se refuerza el tratamiento con sueroterapia. Gasometría arterial: pH: 7.42; pO2: 86 mmHg; pCO2: 31 mmHg; cHCO3: 20.1 mmol/L; Saturación de O2: 97%; ácido láctico 2.4 mg/dL.Electrocardiograma: ritmo sinusal a 99-100 latidos por minuto; bloqueo de la rama derecha del haz de His, compatible con la patología cardiaca previa del paciente; no se objetivan alteraciones de la repolarización ni signos de isquemia.Radiografía de tórax: no se aprecian imágenes claras de condensación. No existe derrame pleural. TAC craneal sin contraste: se aprecia una masa de 23 x 19 mm en parótida izquierda, de baja densidad (refi ere en la historia aportada por la familia


175

que ya es conocida y está estudiada). Sin alteraciones intracraneales valorables. En el oído izquierdo se aprecia ocupación parcial de la cavidad timpánica y del antro mastoideo, con integridad de la cadena osicular: probable otitis media.

2.4. Informe del LaboratorioLos resultados de la bioquímica general al ingreso fueron: glucosa: 309 mg/dL (76-110); urea: 36 mg/dL (10-50); creatinina: 1.34 mg/dL (0.70-1.20); lactato deshidro-genasa: 258U/L (240-480); sodio: 132 mEq/L (135-145); potasio: 3.6 mEq/L (3.5-5.0). En el hemograma destacaba la leucocitosis (21130/µL leucocitos con desviación a la izquierda: neutrófi los 87.6%). Los resultados de la coagulación fueron: actividad de protrombina 72.1%; tiempo de cefalina (TTPA) 29.9 segundos; ratio TTPA 0.93. La evolución (desde el ingreso al alta) de los resultados analíticos de la bioquímica básica y el hemograma se muestran en la Tabla 1. También se cursó un estudio de anormales en una orina aislada, encontrando proteinuria, glucosa y cuerpos cetóni-cos positivos y presencia de eritrocitos, hallazgos propios de un paciente con nefro-patía diabética. Cultivo de orina negativo.

Tabla 1. Evolución de los parámetros bioquímicos y del hemograma del paciente de 74 años, desde su ingreso por una meningitis bacteriana aguda por

neumococo hasta su alta.

Parámetros UnidadesAl ingreso

(día 0)1 día 2 días 3 días

Al alta(13 días)

Glucosa mg/dL 309 178 203 180Urea mg/dL 36 40 55 32Creatinina mg/dL 1.34 1.18 1.05 1.00 1.01Sodio mEq/L 132 138 138 137 133Potasio mEq/L 3.6 3.7 4.0 4.0 4.6Leucocitos x109/L 21.13 25.59 16.50 10.28 6.52Neutrófi los % 87.60 88.80 91.80 85.60 69.10Linfocitos % 4.00 4.10 4.10 7.40 11.00Monocitos % 8.40 7.10 4.10 7.00 15.80Eosinófi los % 0.00 0.00 0.00 0.00 3.80Basófi los % 0.00 0.00 0.00 0.00 0.30Hematíes x1012/L 4.39 3.90 3.70 3.66 3.81Hemoglobina g/L 135.00 120.00 112.00 110.00 115.00Hematocrito L/L 0.396 0.348 0.330 0.330 0.349Plaquetas x109/L 266 189 241 235 281

Resultados de la punción lumbar. Estudio del LCRAspecto macroscópico Líquido muy turbio y purulento. Color tras centrifugación: se observa leve xantocro-mía en el sobrenadante, que puede ser debida a la alta concentración de proteínas y no a hemolisis (bajo número de hematíes).Recuento celularLeucocitos: 12720/µL (o por mm3): polimorfonucleares: 95 %; mononucleares: 5 %.Hematíes: 320/µL (o por mm3)

176

Análisis bioquímico del LCRGlucosa baja: 99 mg/dL (60-70% del valor plasmático: 309 mg/dL al ingreso).Proteínas muy elevadas: 452.5 mg/dL (15 – 40). Lactato muy elevado: 109.0 mg/dL (10.00 - 22.00).Tinción gramAbundantes leucocitos polimorfonucleares, con “grumos” de diplococos gram po-sitivos lanceolados y parcialmente destruidos; difi cultad de visualización por la alta celularidad.Cultivo LCRSe aisló un microorganismo con colonias pequeñas de 1 mm de diámetro, grisáceas, alfahemolíticas (zona verde con decoloración parcial alrededor de la colonia), cata-lasa negativo y sensible a la optoquina. Se identifi có como Streptococcus pneumoniae y se realizó su antibiograma, siendo resistente a ampicilina y penicilina. Sensible a clindamicina, cefalosporinas, macrólidos, quinolonas, linezolid, vancomicina, rifam-picina y cotrimoxazolHemocultivos A las pocas horas de incubación las dos tomas de hemocultivos fueron positivas para un germen identifi cado también como Streptococcus pneumoniae con idéntico antibiograma al obtenido en el cultivo de LCR.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?El diagnóstico defi nitivo fue meningitis bacteriana aguda causada por Streptococcus pneumoniae, con otitis media izquierda.Se inició tratamiento con cefotaxima, vancomicina, rifampicina y dexametasona con buena evolución. Se registran vómitos alimentarios esporádicos, cefalea (que res-ponde parcialmente a analgésicos) y episodios de disfasia - afasia motora, fl uctuan-te. Buena evolución clínica. Mejora de la cefalea aunque precisa de analgesia dia-riamente. Se completa tratamiento de 10 días con cefotaxima y 15 con vancomicina y rifampicina. Durante su estancia, como se comento anteriormente, se le ha admi-nistrado dexametasona, con disminución progresiva de la dosis. Al alta se remite al paciente a los Servicios de Neurocirugía y Otorrinolaringología para su seguimiento y valoración.

3. Discusión: revisión del estado actual del temaLas meningitis bacterianas en pacientes ancianos se asocian normalmente con alta mortalidad y secuelas, a pesar de la gran variedad de terapias antimicrobianas exis-tentes (1,2). La principal causa de esta mortalidad reside en la gran hipertensión intracraneal y la afectación cerebral secundarias a la intensa reacción infl amatoria del LCR ocasionada por el neumococo. También, un gran número de enfermedades de base como pueden ser la diabetes o el fallo renal crónico, a menudo presentes en pacientes de avanzada edad, podrían ser factores que contribuyan a una menor efi ciencia del sistema inmune.


177

Los pacientes mayores de 65 años presentan diferencias signifi cativas con los pa-cientes de menor edad en cuanto a la mayor frecuencia de neumonías u otitis (1,2) como foco de origen de la meningitis (y como consecuencia el agente etiológico sería S. pneumoniae). Las meningitis bacterianas en pacientes mayores de 65 años son más difíciles de diagnosticar por la ausencia de algunos de los signos meníngeos característicos (1). No suelen presentar ciertos signos clínicos como dolor de cabeza, rigidez de nuca y vómitos. Además, es importante destacar que esta ausencia de signos se combina y puede confundirse con la presencia de estados mentales alterados propios de las edades avanzadas. Por otra parte, estos pacientes muestran una gran severidad neurológica, con un signifi cativo número de casos que se presentan en coma o con hemiparesias en la admisión de urgencias. Estos hechos provocan que en un gran número de casos se realice antes un TAC que una punción lumbar (1), lo cual tam-bién implica un cierto retraso en la instauración de la terapia antimicrobiana. Por último, destacar que existen complicaciones frecuentes en este tipo de pacientes como el fallo renal o infecciones del tracto urinario (1).Desde el punto de vista de los datos de laboratorio destaca la hiponatremia [des-crita (2) para este tipo de pacientes] y la importante leucocitosis con desviación a la izquierda, lo que nos sugiere un proceso infeccioso de tipo bacteriano. El estudio del LCR fue concluyente por el elevado número de leucocitos polimorfonucleares presentes. No obstante, es importante destacar una serie de puntos de refl exión. En primer lugar, no se deben valorar los niveles de glucosa en LCR sin contraponerlos a los plasmáticos, ya que en este caso serían normales si no lo consideramos (99 vs. 309 mg/dL); es evidente que entonces el nivel es muy bajo. Por otra parte, una ele-vada concentración de proteínas en el LCR (como también sucede en niños de corta edad) puede provocar una xantocromía no debida a hemólisis, y por tanto tampoco debería inclinarnos a sospechar una hemorragia subaracnoidea. Por último, los ni-veles de ácido láctico en el LCR mayores de 35 mg/dL (junto con glucosa baja) nos indican la presencia de una meningitis bacteriana, ya que en las víricas los niveles no suelen elevarse por encima de 25 mg/dL. En líquidos hemáticos o xantocrómicos deberemos considerar la posibilidad de concentraciones elevadas por el alto conte-nido de lactato en los hematíes.La diabetes es la enfermedad de base encontrada con más frecuencia en estos pa-cientes (1), considerándose un factor de riesgo conocido para la enfermedad inva-siva por neumococo. En la mayoría de los pacientes (67%) con un diagnóstico de diabetes antes de la admisión por el episodio de meningitis, el agente etiológico era S. pneumoniae en el estudio realizado por Schut y cols. (3). Además, en la puerta de urgencias, los pacientes que ingresaban con síndrome meníngeo más hiper-glucemia (o diabetes) eran los que más probabilidades tenían de presentar un foco distante de infección, principalmente otitis o sinusitis; si se excluía el diagnóstico de diabetes como enfermedad de base no se encontraba ninguna asociación entre otitis o sinusitis y el cuadro meníngeo.Por otra parte, los pacientes con diabetes y meningitis bacteriana presentan un alto riesgo (52%) de un desenlace desfavorable (3). La mortalidad por meningitis cau-sada por S. pneumoniae en pacientes mayores es mucho más elevada (46%) que la producida por otros microorganismos (1). En este sentido, se recomienda aplicar

178

una terapia con dexametasona para las meningitis bacterianas (1,4,5). El uso de la dexametasona como antiinfl amatorio ejerce un efecto protector relacionado con la mortalidad en población madura (1). En el caso que nos ocupa, el paciente fue dado de alta sin aparente afectación neurológica ni secuelas, por lo que la administración de dexametasona junto con el correcto tratamiento antibiótico parece haber surtido el efecto deseado.

4. Bibliografía1. Cabellos C, Verdaguer R, Olmo M, Fernández-Sabé N, Cisnal M, Ariza J, et al

Community-acquired bacterial meningitis in elderly patients: experience over 30 years. Medicine (Baltimore). 2009;88:115-9.

2. Van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Sela S, Vermeulen M, Dankert J. Group a streptococcal meningitis in adults: report of 41 cases and a review of the litera-ture. Clin Infect Dis. 2002;34:e32-6.

3. Schut ES, Westendorp WF, de Gans J, Kruyt ND, Spanjaard L, Reitsma JB, et al. Hyperglycemia in bacterial meningitis: a prospective cohort study. BMC Infect Dis. 2009;9:57.

4. Van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K. Corticosteroids in acute bacte-rial meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD004405.

5. Van de Beek D, de Gans J. Dexamethasone in adults with community-acquired bacterial meningitis. Drugs. 2006;66:415-27.


179

CASO 26

CISTITIS HEMORRÁGICA CAUSADA POR SCHISTOSOMA HAEMATOBIUMAna Mª Pérez Caballero; Rocío Hidalgo Orozco; Blanca Fernández Fatou; Eugenio Garduño

Eseverri.Hospital Infanta Cristina. Badajoz

1. IntroducciónLa esquistosomiasis o bilharziasis es después de la malaria la segunda causa de para-sitosis humana mundial (1,2,3). Está causada por trematodos del género Schistosoma. Afecta a más de 200 millones de personas en zonas rurales y periurbanas, entre las que hay 120 millones de casos sintomáticos y 20 millones que padecen consecuencias graves. Es endémica en África, América Latina, Oriente Medio y Asia (4,5).La esquistosomiasis urinaria está producida por Schistosoma haematobium. La incidencia de este parasitismo en países desarrollados es cada vez mayor, lo cual se debe tanto a la alta tasa inmigratoria como al aumento del turismo a las zonas endémicas (1,4,6). Por estas razones es muy importante tener presente la posibilidad de patologías tropicales, tanto a nivel clínico como en el laboratorio, para realizar un correcto diagnóstico.


Se trata de un varón de 17 años, de raza negra, natural de Mali. Acude a la consulta de Nefrología derivado por su médico de cabecera por presentar hematuria y protei-nuria prolongada (8 meses de evolución) para estudio y tratamiento. Presenta dolor abdominal y polaquiuria. Como antecedentes de interes encontra-mos hepatitis B.En la exploración el paciente presenta buen estado general. Se aprecian tonos car-diacos rítmicos y sin soplos. Presión arterial 110/60 mm Hg. El abdomen es blando y depresible; no se palpan masas.

2.2. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría? Se solicita analítica con hemograma en el que destaca una intensa eosinofi lía (17%), siendo la bioquímica normal. En el análisis de orina se observa proteinuria (406 mg/24h); no se observan hematíes ni leucocitos en la misma. Se realiza una ecografía abdominal cuyo hallazgo principal consiste en vejiga con pared discretamente engrosada en la parte posterior con imagen ecógena de 1 cm

180

sugestiva de pólipo vesical. El paciente es remitido a Urología. Se le realiza una uro-grafía, que es normal.Posteriormente se lleva a cabo una resección transuretral (RTU), en la que se aprecia que la mayoría de la superfi cie vesical presenta unas formaciones quístico-granulares muy pequeñas de color amarillento formando placas (papel de lija). Se aprecia otra formación de mayor tamaño (1 cm aproximadamente), excrecente y enrojecida de con-sistencia sólida. Todo ello hace sospechar una parasitosis vesical. (FIGURA 1)

FIGURA 1. Cistoscopia en la que se aprecian múltiples lesiones nodulares intravesicales


Bajo raquianestesia se procede a la cistoscopia, confi rmándose los hallazgos ante-riores. Se realiza exéresis de la lesión excrecente y se envían fragmentos a Anatomía Patológica y a Microbiología ante la sospecha de bilharziasis vesical.Informe de Anatomía Patológica:

- Parasitosis vesical.- Cistitis crónica.- Hiperplasia epitelial sin atipias.

2.3 A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plan-tearía?El diagnóstico diferencial de la clínica debe de realizarse considerando:

- Cálculos renales - Neoplasias vesicales malignas - Tuberculosis urinaria - Cistitis crónica de origen bacteriano

Desde el punto de vista histológico se deben descartas lesiones granulomatosas crónicas producidas por micobacterias, hongos o sarcoidosis (1).

2.4. Informe del laboratorioSe observan abundantes huevos de Schistosoma haematobium (FIGURA 2)


181

FIGURA 2. Preparación en fresco de la biopsia vesical. Huevo de Schistosoma haematobium con su característico espolón terminal

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Cistitis hemorrágica por Schistosoma haematobium.

2.6. Evolución Se instaura tratamiento con Praziquantel, pautándose dos dosis únicas de 40g/12 horas.A los 5 meses de la intervención el paciente acude a revisión, en la que se aprecia una recidiva, confi rmada con los datos de laboratorio al observarse huevos de S. haematobium en orina tras la técnica de concentración. Se vuelve a tratar con Pra-ziquantel.En la última revisión el paciente se presenta asintomático y libre de parasitosis.

3. DISCUSIÓN: REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA.La esquistosomiasis urinaria está provocada por el trematodo digeneo Schistosoma haematobium, caracterizado por presentar un ciclo de vida heteroxeno muy comple-jo. Presenta como hospedador intermediario el caracol del género Bulinus, mientras que el hospedador defi nitivo es el hombre en contacto con aguas dulces contami-nadas (6). Una vez que las cercarías penetran en la piel del hospedador defi nitivo, migran a los pulmones y fi nalmente al hígado donde maduran a formas adultas sexuales (dimorfi smo sexual característico del género). Los adultos descienden por el sistema venoso hasta los vasos de la vejiga (hábitat preferente), próstata o plexo uterino. La hembra deposita los huevos en las vénulas de la vejiga y posteriormente éstos son liberados al exterior y en contacto con el agua eclosionan liberando mira-cidios, que penetran en el interior del hospedador intermediario, donde se formarán las cercarías móviles. Éstas pasan al agua, cerrando así el ciclo (5,6).En los lugares de entrada del parásito suelen aparecer unas lesiones cutáneas que se conocen con el nombre de “prurito del nadador”, que consiste en una reacción de edema y prurito (2,3,6, 7).

182

La fase aguda se conoce con el “Síndrome de Katayama”, que se caracteriza por la presencia de escalofríos, tos, mialgias, adenopatías, cefaleas y eosinofi lia. Esta fase se suele dar en niños en las zonas endémicas y en viajeros (2,3,6, 7).Durante la fase crónica, el principal signo es la hematuria, que es de tipo intermiten-te, terminal y recidivante, como es el caso de nuestro paciente. También puede apa-recer síndrome irritativo, polaquiuria, dolor suprapúbico, dispareunia, disuria, dolor en uretra peneana y eosinofília (1-3,6, 7). De hecho, la eosinofi lia es muy importante en el establecimiento del diagnóstico, ya que el número de enfermedades parasi-tarias que cursan con potente eosinifi lia es limitado, destacando esquistosomiasis, fascioliasis, triquinosis, fi lariasis y toxocariasis (1).Puede aparecer una serie de secuelas secundarias a la parasitación:- Uropatía bilharziana; consiste en una reacción infl amatoria granulomatosa y le-

siones fi brosas irreversibles producida en a los huevos de Schistosoma. La princi-pal lesión es la esclerosis-calcifi cación de la pared vesical y uretral (2,3,6).

- Estenosis uretral, que es la complicación más grave. Suele afectar al uréter yux-tavesical (2,3,6)

- Carcinoma vesical. Diversos estudios establecen que en zonas endémicas el 31% de pacientes con cáncer vesical tenían antecedentes de esquistosomiasis. Rela-cionado principalmente con el carcinoma escamoso (2,3,6).

Los huevos pueden pasar por sangre a distintos tejidos, destacando hígado, pulmón y SNC. Serían casos de esquistosomiasis ectópicas, pudiendo aparecer también en aparato genital (más frecuente en mujeres, siendo causa de infertilidad) y urinario, donde producen litiasis e ITU de repetición, asociadas principalmente a E. coli y Sal-monella (2,3,6).

4. Bibliografía1. Díaz J, Florencio MR. Cistitis por Schistosoma haematobium en un inmigrante

subsahariano. Rev Diagn Biol 2001;50:45-8.2. Neal PM. Schistosomiasis-An unusual cause of ureteral obstruction. Clin Med

Res 2004;2:216-27.3. Donate Moreno MJ, Pastor Navarro H, Giménez Bachs JM, Carrión López P, Se-

gura Martín M, Salinas Sánchez AS, et al. Esquistosomiasis vesical, aportación de un caso y revisión de la literatura española. Actas Urol Esp 2006;30:714-9.

4. Organización Mundial de la Salud. Disponible en: http://www.who.int/mediacen-tre/factsheets/fs115/es/. [Consulta: 15/01/2010].

5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Disponible en: http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/HTML/Schistosomiasis.htm. [Consulta: 17/01/2010].

6. Sauca Subías G. Enfermedades importadas y esquistosomiasis urogenital. Disponible en: http://www.seimc.org/control/revi_Para/esquisto.htm. [Consulta: 25/01/2010].

7 Parrilla Ruiz FM et al. Hematuria por esquistosomiasis. Emergencias 2004;16:162-4.


183

CASO 27

A PROPÓSITO DE UN CASO DE PANHIPOPITUITARISMO POR

TOXOPLASMOSIS EN PACIENTE VIH NEGATIVO

María Veguilla del Moral ; Fátima Barrero Alor ; Gema Fernández González ; Sonia Delgado Muñoz.

Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

1. IntroducciónEl panhipopituitarismo es un síndrome clínico derivado de la insufi ciencia global de la secreción de hormonas hipofi sarias, aunque habitualmente es referido a la falta de secreción de hormonas del lóbulo anterior de la hipófi sis. Se produce como consecuencia del efecto masa provocado por algún tumor, infl amación o lesión vas-cular. La insufi ciencia suele manifestarse de forma escalonada. En niños, la primera manifestación es un retraso en el crecimiento por défi cit de hormona del crecimien-to, mientras que en adultos los primeros síntomas se deben a un hipogonadismo secundario por défi cit de hormonas sexuales. Más tarde aparecerán síntomas de hipotiroidismo e hipoadrenalismo. Sin embargo, una insufi ciencia aguda por apople-jía hipofi saria puede debutar con una crisis suprarrenal (1).Son numerosas las causas de insufi ciencia hipofi saria, como lesiones invasivas (tu-mores), infarto isquémico hipofi sario (s. Sheehan), yatrogenia (cirugía, radiación, vincristina, glucocorticoides), traumatismos, enfermedades infi ltrativas (sarcoido-sis, histiocitosis X), infecciones (abcesos, encefalitis, meningitis), desnutricición, lo-calización ectópica e idiopática (2).

2. Exposición del casoMujer de 34 años que acude a urgencias con un cuadro de fi ebre, vómitos y signos meníngeos. Como antecedentes personales la paciente refi ere toma prolongada de corticoides por enfermedad autoinmune que no sabe precisar. Ante el cuadro clínico se sospecha meningitis y se realiza punción lumbar, observándose en LCR un dis-creto aumento celular (30 células/mm3) con predominio claro mononuclear (90%), glucosa normal (50 mg/dL), hiperproteinorraquia (295 mg/dL) y adenosina desami-nasa (ADA) elevada (15,20 U/L). En la analítica de sangre llama la atención una im-portante hiponatremia (122 mEq/L). Debido al mal estado general de la paciente, con disminución del estado de conciencia y signos de shock, se ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) donde se realiza una segunda analítica en la que destacan, además de la hiponatremia, alteración de enzimas hepáticas, y en el hemograma

184

encontramos las tres series celulares disminuidas (hematíes 3.7 mill/mm3, leucoci-tos 2.700/mm3 con un 91% de segmentados, y plaquetas 280000/mm3). Al 4º día se recibe el informe del TAC craneal realizado para descartar hipertensión intracraneal antes de la punción lumbar, donde se describe la presencia de múltiples abcesos cerebrales. Dada la pancitopenia de la paciente, el cuadro de abcesos cerebrales y una posible sepsis, se enfoca como infección de carácter oportunista por inmuno-depresión. El proceso se complica con una neumonía nosocomial. Durante el mes que permaneció en la UCI fue muy difícil el control de los iones, llegando a niveles de sodio de 120 mEq/L y osmolaridad de 255 mosmol/L con supresión completa del cortisol y ACTH, que se achaca a una insufi ciencia suprarrenal aguda por sepsis.

2.1. Anamnesis y exploración físicaMujer de 34 años que acude a urgencias con un cuadro de fi ebre, vómitos y signos meníngeos. Como antecedentes personales la paciente refi ere toma de corticoides por una enfermedad autoinmune que le diagnosticaron hace años y que no sabe precisar que tipo de enfermedad es; extirpación de un carcinoma basocelular en la frente 5 años antes, sin recidivas posteriores, y colecistectomía hace varios años. En la exploración destaca mal estado general, con diminución del nivel de concien-cia, bien hidratada y perfundida. Palidez mucocutánea. Auscultación cardiopulmonar sin hallazgos. Abdomen sin hallazgos. Pulsos periféricos conservados y simétricos. Hipotensa. En la exploración neurológica signos meníngeos, sin otros hallazgos.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?El cuadro inicial de fi ebre, vómitos y signos meníngeos hacen pensar en una me-ningitis. El origen viral se descarta por la desviación clara del hemograma hacia la izquierda. Por otro lado, la glucosa normal con aumento importante de proteínas e incremento de ADA podrían indicar una meningitis tuberculosa. En los procesos in-fecciosos meníngeos suele predominar el aumento de células sobre el de proteínas. Sin embargo, la paciente presenta un incremento importante de las proteínas en LCR en relación al número de células. Esto es más propio de situaciones en la que hay un bloqueo de fl ujo del LCR a lo largo del conducto espinal por tumores o pro-cesos infl amatorios. En el TAC craneal se observaron múltiples abscesos cerebrales que pueden explicar el cuadro clínico y analítico de la paciente. La inmunosupresión ocasionada por el tratamiento prolongado con corticoides y la pancitopenia podrían ser la causa de la aparición de abscesos cerebrales por gérmenes oportunistas.La pancitopenia puede ser explicada por un proceso maligno o bien por inmuno-supresión de la médula ósea por el tratamiento corticoide prolongado. También, el mismo cuadro de sepsis justifi caría la pancitopenia.La hiponatremia se plantea inicialmente como secundaria a una supresión supra-rrenal por sepsis. Sin embargo, la persistencia de la misma a pesar de la mejoría del cuadro infeccioso obliga a considerar otras causas, como es una supresión su-prarrenal secundaria al tratamiento prolongado con corticoides, e incluso que la afectación inicial no radique a nivel suprarrenal sino hipofi sario, por un estado de hipopituitarismo funcional secundario al estrés por abscesos cerebrales y sepsis.


185

Por otra parte, el tratamiento corticoideo podría justifi car las alteraciones de las en-zimas hepáticas (ALT 129 U/L, AST 198 U/L, GGT 112 U/L) que presenta la paciente. No obstante, habría que descartar otras causas como metabolopatías y enfermeda-des autoinmunes.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante el cuadro meníngeo lo primero que se plantea es una punción lumbar para bio-química, recuento celular diferencial y cultivo, así como hemocultivo por el cuadro de shock que se supone séptico. La detección de abcesos cerebrales en el TAC previo a la punción lumbar para descartar hipertensión intracraneal, induce a realizar un estudio de serología infecciosa.Para descartar proceso maligno o infeccioso de médula ósea que justifi que la pan-citopenia, se realiza biopsia para estudio citológico y cultivo de la misma.La hiponatremia inicial debe seguirse con controles analíticos sucesivos para estu-diar respuesta al tratamiento con suero glucosalino. Ante la persistencia de niveles bajos de sodio se realiza estudio de función suprarrenal. Se realiza estudio de corti-sol plasmático y urinario así como estudio hormonal del eje hipófi so-hipotalámico.Para el estudio de la hepatopatía se realiza una ecografía y un TAC abdominal, de-tectándose ligera hepatomegalia sin adenopatías, y pruebas analíticas autoinmunes (estudio de autoanticuerpos), metabólicas (estudio de cobre y ferritina) e infecciosas (serología hepatitis víricas y VIH).

2.4. Informe del LaboratorioEn el estudio de líquido cefalorraquídeo se observa un discreto aumento celular (30 células /mm3) con predominio claro mononuclear (90%), glucosa normal (50 mg/dL) y aumento de proteínas (295 mg/dL) y de ADA (15,20 U/L). Tinción de GRAM, cultivo de LCR y hemocultivo negativos. En el TAC se observan múltiples imágenes focales compatibles con abscesos cerebrales.En el hemograma destaca una pancitopenia con 3,770.000 hematíes, 2700 leu-cocitos y 280.000 plaquetas por mm3; hemoglobina 10,2 g/dL, hematocrito 30,0%, valor corpuscular medio 80,2 fL, hemoglobina corpuscular media 27,0 pg, concen-tración de la HCM 33,6 g/dL, RDW 16,5, linfocitos 5,3%, monocitos 2,9%, segmenta-dos 91,6%, eosinófi los 0,2% basófi los 0,0%. La biopsia de médula ósea muestra una ligera hipoplasia sin células malignas, y su cultivo es negativo.En la analítica realizada al inicio del ingreso en Urgencias destaca una hiponatremia de 122 mE/L, con glucosa, potasio y urea normales.Tras su ingreso en la UCI se realiza un nuevo estudio analítico con los siguientes resultados: glucosa 136 mg/dL, urea 24 mg/dL, creatinina 0,43 mg/dL, sodio 134 mEq/L, potasio 3,4 mEq/L, B.U.N. 11,21 mg/dL, bilirrubina total 0,77 mg/dL, calcio 7,4 mg/dL, fósforo 3,2 mg/dL, factor reumatoide 18 U/L, proteína C reactiva 23,7 mg/dL. Destaca una hipoproteinemia de 5,5 g/dL y una elevación de enzimas hepáticas: ALT 129 U/L, AST 198 U/L, GGT 112 U/L, fosfatasa alcalina 109 U/L, y LDH 2500 U/L. Ante la persistencia en controles sucesivos de niveles elevados de la LDH se realiza estudio de isoenzimas para ubicar el daño tisular, encontrándose elevación de la isoenzima-2, concluyéndose que dicha elevación es por destrucción de leucocitos.

186

Dado el hallazgo en el TAC abdominal de ligera hepatomegalia y las alteraciones de las enzimas hepáticas se realiza estudio serológico de hepatitis, siendo negativo para virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C. Asimismo, los anticuerpos IgG frente a la cápside del virus de Epstein-Bar y Citomegalovirus fueron positivos y los de clase IgM negativos en ambos casos. También se realizan estudios serológicos de VIH y de Treponema pallidum, que fueron negativos. En cambio, se obtuvo resultado positivo para anticuerpos tanto IgG como IgM frente a toxoplasma, con una avidez de la IgG del 33%. Dada la avidez media obtenida se repite a las tres semanas, bajando al 19%. Sin embargo, en siguientes controles se observa un aumento progresivo de la misma llegando a alcanzar un 99% de avidez con IgG e IgM siempre positivas. Para descartar metabolopatía como causante del cuadro hepático se determinan cobre que resulta normal y ferritina que está incrementada (476 ng/mL). Se realiza estudio para descartar hemocromatosis en el que se incluye estudio genético que da como resultado la mutación H63D heterocigoto, que justifi caría la elevación del depósito de hierro sin manifestación clínica. Por último, para descartar tanto he-patopatía de origen autoinmune como la posible enfermedad autoinmune referida, se realiza estudio de autoanticuerpos por técnicas de inmunofl uorescencia indirecta y enzimoinmunoanálisis con resultados negativos.En estudio hormonal se observa un cortisol muy disminuido tanto en suero (<1,00 µg/dL) como en orina (cortisol libre <12.5 mcg/ L), y ACTH <5,0 pg/mL, mientras que la aldosterona se mantiene en niveles normales,165 pg/mL, gracias al sistema renina-angiotensina. Las hormonas gonadales también se encuentran disminuidas: progesterona 0,03 ng/mL 17 beta-estradiol 9,7 pg/mL, FSH 6,2 mU/mL, LH 2,7 mU/mL, prolactina 0,5 ng/mL, testosterona 0,02 ng/mL, sulfato dehidroepiandrosterona <0,15 µg/mL. Sin embargo, la TSH se encuentra inicialmente en niveles normales (1,65 µUI/mL) para disminuir posteriormente. Todavía no se plantea el panhipopitui-tarismo porque la TSH no está suprimida y no se conocen los niveles de la hormona de crecimiento, por lo que se continua tratando como un hipopituitarismo funcional, pendiente de controles posteriores una vez superado el proceso agudo.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?La presencia de abscesos cerebrales en el TAC craneal y la serología positiva para Toxoplasma gondii justifi caría la sintomatología por la que acude a Urgencias la pa-ciente, por lo que se diagnostica de infección cerebral por toxoplasma en mujer in-munodeprimida por la toma prolongada de corticoides.La enfermedad autoinmune que refería y por la que tomó durante años corticoides no llegó a confi rmarse, ya que las pruebas de autoinmunidad fueron repetidamente normales y la paciente no cumplía ningún criterio diagnóstico de lupus ni de otras enfermedades del tejido conectivo. Incluso se realizó gammagrafía de las glándulas salivares y el test de la lágrima para descartar síndrome de SjögrenComo patología de base e independientemente del cuadro agudo, la paciente pre-senta una hemocromatosis con ligera hepatomegalia y aumento de las enzimas he-páticas. Los niveles altos de la ferritina se justifi can como reactante de fase aguda, ya que en los controles posteriores descienden aunque no se normalizan completa-mente.


187

Durante el ingreso hospitalario no se plantea un cuadro de panhipopituitarismo a pesar del descenso tanto de cortisol y ACTH como de hormonas sexuales y prolacti-na. Es en controles analíticos sucesivos, durante revisiones en consulta externa de Medicina Interna, cuando se sospecha un cuadro de panhipopituitarismo al empezar a detectarse un descenso de TSH y determinarse la HGH (lo que anteriormente no se había hecho), que aparece también disminuida.Para diferenciar si se trata de un panhipopituitarismo funcional, donde la función hipofi saria tan solo está larvada por stress o enfermedad grave, de un daño estruc-tural por destrucción celular debido a un tumor o una infección por el toxoplasma, se realiza una prueba funcional de la hipófi sis, donde habrá respuesta en caso de que estuviera larvada. Se realiza prueba de hipoglucemia insulínica (tabla1), en la que se observa una abolición total de la función hipofi saria sugerente de daño es-tructural de la misma.

Tabla 1. Prueba de hipoglucemia insulínica

basal 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min

Glucosa (mg/dL) 99 62 30 47 59 62

Cortisol (mcg/dL) <1 <1 <1 <1 <1 <1

HGH (ng/mL) <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1

Dado que la toxoplasmosis cerebral es rara en pacientes VIH negativos y que en caso de presentarse es excepcional la afectación orgánica de la hipófi sis, se plantea que el panhipopituitarismo pueda estar ocasionado por la presencia de un adenoma hi-pofi sario, que es la causa más frecuente en adultos. Sin embargo, en la Resonancia Nuclear Magnética se observa atrofi a del lóbulo anterior de la hipófi sis sin lesiones ocupantes de espacio. Se descarta hacer biopsia hipofi saria por su alto riesgo.

3. Discusión: revisión actual del temaLos procesos infecciosos cerebrales son una de las causas, si bien no frecuentes, de afectación de la hipófi sis que pueden dar lugar a una hipofunción más o menos seve-ra de la misma (3,4). Entre los patógenos que pueden ocasionar infección cerebral se encuentra Toxoplasma gondii. Sin embargo, la participación de la hipófi sis en casos de toxoplasmosis se ha descrito en la literatura sólo en raras ocasiones (5). Toxo-plasma gondii es un parásito que causa infecciones asintomáticas en la gran mayo-ría de las personas inmunocompetentes. Las personas afectadas pueden presentar infección crónica latente después de la resolución de la fase aguda por la formación de “quistes tisulares”, capaces de persistir durante años en corazón, músculo y en-céfalo. La toxoplasmosis cerebral ocurre en el 90% de los casos por reactivación de la infección latente. Ésta se observa en personas con défi cit inmunitario, la mayoría

188

pacientes HIV positivos con CD4 inferior a 100 células /mm3, en los que la incidencia de neurotoxoplasmosis oscila entre un 3% y un 40%. En el resto de pacientes con défi cit inmunitario solo se presenta entre 2 a 5 % de los casos (6). La paciente de este caso es VIH negativa, pero inmunodeprimida por tratamiento prolongado con corticoides.Como ya se ha señalado, la afectación de la hipófi sis por toxoplasmosis es muy rara por lo que no se sospecha en un principio en esta paciente. En la primera analítica al ingreso se detecta una hiponatremia, pero son pocos los casos descritos de hipo-función hipofi saria que debutan con una hiponatremia (7,8). De hecho, en la paciente ante esa hiponatremia se procede a un estudio de función suprarrenal, del que se deduce sufre una insufi ciencia suprarrenal aguda secundaria a sepsis. Sin embargo, la persistencia de la hiponatremia en controles sucesivos y la detección de défi cit de diversas hormonas hacen sospechar una afectación hipofi saria, que no se cataloga de panhipopituitarismo hasta observar un défi cit de la hormona de crecimiento (que anteriormente no se había solicitado) y una caída de la THS inicialmente conservada.

4. Bibliografía1. Schneider HJ, Aimaretti G, Kreitschmann-Andermahr I, Stalla GK, Ghigo E. Hy-

popituitarism. The Lancet 2007;36:1461-70.2. Díaz Pérez JA, Durán Rodríguez-Hervada A, Runkle de la Vega I, de Miguel Novoa

P. Panhipopituitarismo. Medicine 2004;9:782-903. Galicia I, Orea I, Abad A, Aragón A, Garcíadurruti P, Ley L, Estrada J. Abcesos

hipofi sarios: estudio de siete casos. Endocrinol Nutr. 2005;52:152-6 4. Vates GE, Berger MS, Wilson CB. Diagnosis and management of pituitary ab-

scess: a review of twenty-four cases. J Neurosurg 2001;95:233-41.5. Zhang X, Li Q, Hu P, Cheng H, Huang G. Two case reports of pituitary adenoma

associated with Toxoplasma gondii infection. J Clin Pathol 2002;55:965-6 6. Soto JL Toxoplasmoxis cerebral en paciente con VIH-SIDA. Enf Infec Microbiol

1999;19:10-77. Palacios N, López E, Almodóvar F, Maldonado G. Hiponatremia severa como pre-

sentación de una lesión hipofi saria. Rev Clin Esp 1997;197:594. 8. Bethune JE, Nelson DH. Hyponatremia in hypopituitarism. N Engl J Med

1965;272:771-6.


189

CASO 28

SHOCK SÉPTICO POR STREPTOCOCCUS PYOGENES EN LACTANTE DE 4 ME-SES. UTILIDAD DE LA MONITORIZA-

CION DE PROCALCITONINABelén Canillas Muñoz; María Hernández Álvarez; Shaila Rubio Arias; Carlos Álvarez Vázquez.

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

1. IntroducciónLos procesos infecciosos de las vías respiratorias altas en la infancia constituyen seguramente la causa más frecuente de consulta en la práctica clínica diaria y las enfermedades que más ausencia escolar y laboral producen (1). En concreto, las infecciones por Streptococcus pyogenes o estreptococo del grupo A beta-hemolítico son frecuentes en niños en forma de infecciones locales cutáneas y/o faringoamig-dalares. Las formas sistémicas son raras en lactantes pequeños, y la mayoría se relacionan con enfermedades subyacentes, sobre todo lesiones en la piel (2).En la actualidad, la sepsis se puede considerar como la respuesta infl amatoria por parte del huésped ante una infección, con pérdida de la autorregulación de los me-canismos de defensa, tendencia a la hiperproducción de sustancias proinfl amato-rias o mediadores, que interrelacionan suscitando el control de la infección o su evolución a sepsis grave o a shock séptico (3).A continuación se expone el caso clínico de un lactante de 4 meses con niveles de procalcitonina (PCT) muy elevados y diagnóstico de shock séptico secundario a larin-gitis por Streptococcus pyogenes.


Antecedentes personales: embarazo controlado con parto vaginal a las 41 semanas de gestación. Período neonatal normal. Lactante de 4 meses sano, sin ingresos ni cirugías previas. Está bien vacunado; ha recibido la dosis de tosferina correspon-diente al calendario vacunal. Las pruebas endocrino-metabólicas son normales y se alimenta con lactancia materna exclusivamente y carece de tratamiento habitual. Ha acudido varias veces a urgencias y ha sido diagnosticado de viriasis. En la penúltima visita se le diagnostica de laringitis aguda moderada, y tras la administración de adrenalina en nebulización y dexametasona oral el paciente mejora, por lo que se le da el alta. Al día siguiente la madre nota empeoramiento y vuelven a urgencias.Antecedentes familiares: sin interés.

190

Enfermedad actual: lactante de 4 meses que acude a urgencias con febrícula, con un pico de 38º C con 6 días de evolución. Tiene tos seca, rinorrea y estornudos. Ade-más, presenta ruidos respiratorios y afonía de 4 días de evolución. Hace 6 días tuvo vómitos de leche (4 al día) hasta hace 2 días, y diarrea de 5 deposiciones diarias sin moco ni productos patológicos. No va a la guardería. Ambiente epidémico familiar. La exploración física: peso 6,8 kg; temperatura 36,8º C; saturación de oxígeno 93%; frecuencia cardiaca 120 latidos por minuto. Buen estado general; bien hidratado, nutrido y perfundido. Buena coloración de piel y mucosas. No exantemas ni pete-quias. Faringe enrojecida. Auscultación cardiaca: rítmica sin soplos. Auscultación pulmonar: buena entrada de aire bilateral y simétrica. Abdomen: blando, depresible. No presentaba masas ni visceromegalias.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Dados los antecedentes clínicos del paciente podríamos estar ante una faringitis bacteriana y siguiendo el protocolo de “Fiebre sin foco” para lactantes de 3 a 24 me-ses de la Unidad de Urgencia Infantil del H.U. 12 de Octubre (fi gura 1) se descarta-ría el síndrome de distress respiratorio agudo. Creemos necesario realizar pruebas bioquímicas y microbiológicas ya que el niño ha acudido repetidamente a la urgencia de este hospital.

Figura 1. Protocolo de fi ebre sin foco utilizado en la Urgencia Infantil.


191

Claves: MEG (mal estado general), BEG (buen estado general), DRAS (síndrome de distress respiratorio agudo), PL (punción lumbar), ITU (infección del tracto urinario), EG (estado general), RX (radiografía), VCN7 (vacuna frente a Streptoccus pneumoniae), HIB (vacuna frente a Haemophilus infl uenzae).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Para diferenciar entre síndrome de respuesta infl amatoria sistémica (SRIS) de ori-gen no infeccioso y sepsis, además de la procalcitonina (PCT), se podría determinar la interleucina-6, test de sepsis (hemograma, proteína C reactiva y cultivos micro-biológicos) y el test rápido para Streptococcus pyogenes en exudado faríngeo.

2.4. Informe de laboratorioSe solicita analítica basal al Laboratorio de Urgencias (31/10):Bioquímica: glucosa 86 mg/dL (67-102), creatinina 0,7 mg/dL (0,2-0,6), sodio 132 mEq/L (132-145), potasio 4,6 mEq/L (3,6-5,8), cloro 97 mEq/L (95-106), proteínas to-tales 4 g/dL (4,8-7,6), albúmina 2,8 g/dL (3,8-5,4), calcio total 5,8 mg/dL (8,4-10,8), lactato deshidrogenasa (LDH) 1143 U/L (240-975), proteína C reactiva (PCR) 30,90 mg/dL (0-0,5), procalcitonina (PCT) 746 ng/mL (0-0,05) y lactato 9,1 mmol/L (0,5-2,2).Hematología: hematíes 4,63 x millón/µL (4-5,5), hemoglobina 11,7 g/dL (11,3-14,7), hematocrito 37,8 % (33,3-43,9), plaquetas 175,3 x 1000/µL (186-412), leucocitos 10,14 x 1000/µL (3,5-11,4) con la siguiente fórmula leucocitaria: neutrófi los 84,6% (40,7-74,4), linfocitos 11,5% (14,2-42,7), monocitos 3,4% (3,7-9,1), eosinófi los 0% (0,5-6,1) y basófi los 0.5 % (0,2-1,1).Sedimento de orina: hematíes aislados, abundantes uratos amorfos y frecuentes cilindros granulosos.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?En la urgencia se le administra adrenalina y dexametasona con escasa mejoría. El juicio clínico fue de laringitis moderada-severa. Se decide ingresar al niño en la planta de lactantes con un tratamiento de adrenalina y estilsona.Al día siguiente, en la planta de lactantes, presenta mal estado general, abdomen muy distendido y quejido. Se realiza ecografía abdominal urgente, en la que se ob-jetiva derrame pleural bilateral, principalmente derecho. Se realiza toracocente-sis y colocación de tubo de drenaje torácico derecho del que se obtiene abundante cantidad de material purulento achocolatado que se envía para análisis. Se intenta evacuar el contenido pleural del lado derecho sin éxito. Al fi nalizar el procedimiento presenta empeoramiento muy importante con parada cardio-respiratoria, se avisa a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátrica (UCIP). Se encuentra al paciente cia-nótico, mal perfundido, taquicárdico, frío, pulsos muy débiles, por lo que realiza in-tubación endotraqueal, y expansión con volumen. Ante la sospecha de neumotórax a tensión izquierdo se coloca tubo de drenaje obteniéndose abundante cantidad de aire, el examen otorrinolaringológico muestra el tímpano derecho abombado con exudado; se ingresa en UCIP.Dada la evolución del cuadro, podría tratarse de una infección viral con una sobre-infección bacteriana. Se le administran fármacos inotrópicos (dopamina y noradre-nalina) y se inicia antibioterapia empírica con cefotaxima y cloxacilina, y oseltamivir hasta resultado de reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (RT-PCR) de gripe A. A las 48 horas (2/11), en el líquido pleural y hemocultivo se aísla Streptococ-cus pyogenes (grupo A) y en el exudado nasofaríngeo se diagnostica por RT-PCR virus

192

Infl uenza A. El cultivo del exudado ótico resulta estéril. Tras la confi rmación del shock séptico por S. pyogenes, se le suspende trata-miento empírico y se administra penicilina (350.000 UI/6horas IV), clindamicina (250mg/6horas IV) y oseltamivir (20mg/12horas por sonda nasogástrica).Al decimonoveno día (20/11) se produce acúmulo de derrame pleural derecho, de aspecto purulento, en el que se identifi ca una Pseudomonas aeruginosa sensible. Al retirar la oxígenación con membrana extracorpórea (ECMO) el paciente presenta fi ebre diaria, con PCR en aumento, por lo que se recogen hemocultivos a diario; aproximadamente al mes del ingreso (3/12) se aísla Enterobacter cloacae, que se trata con meropenem, tratamiento con el que se va a planta de lactantes.En la tabla 1 se muestran los resultados de las analíticas más relevantes realizadas durante la hospitalización del paciente en la UCIP.

Tabla 1. Resultados de las analíticas en UCIP.

PCR PCT LEUCOCITOS LACTATO NEUTROFILOS LINFOCITOS HEMATIES Hb PLAQUETASIngreso 30.90 746 10.14 9.1 84.6 11.5 4.63 11.7 175.312 h 29.72 716 12.92 1.4 87.7 8.8 4.76 12.5 81.324 h 39.7 416.48 16.28 4.8* 85.8 9.1 5.01 13.4 48.848 h 25.37 205.1 19.11 1.0 86.7 7.7 4.88 12.8 29.83 días 10.09 106.0 14.27 0.9 73.2 18.4 4.75 13.1 44.04 días 6.87 51.94 9.58 1.6 70.5 23.4 5.52 15.3 42.012 días 2.4 1.18 46.97 1.1 65.8 5.0 4.29 12.3 137.023 días 8.89 0.28 12.99 1.3 56.3 24.1 4.19 12.7 141.0Alta 13.89 NR 13.59 0.7 58.7 31.7 4.25 12.4 510.5

Unidades de los parámetros: PCR (mg/dL), PCT (ng/mL), leucocitos (x1000/µL), lactato (mmol/L), neutrófi los (%), linfocitos (%), hemáties (x106/µL), hemoglobina (g/dL), plaquetas (x1000/µL). NR: no realizado.

* Este valor de lactato se obtuvo tras la reanimación cardio-pulmonar.

La evolución de los marcadores de sepsis se muestra en la fi gura 2. Se aprecia como la PCT cumple la regla del 50% en la que disminuye su valor aproximadamente a la mitad cada 24 horas, lo que es indicativo de que el tratamiento es el adecuado para la infección que presenta.

Figura 2. Evolución de marcadores de sepsis.


Gráfi ca de marcadores de sepsis: PCR (mg/dL), PCT/10 (ng/mL), Leucocitos (x1000/mL), Lactato x10 (mmol/L), Neutrófi los (%) * Este valor de lactato se obtuvo tras la Reanimación Cardio-Pulmonar.


193

En planta continúa con el tratamiento, que se suspende progresivamente. Se rein-troduce alimentación oral. En el momento del alta el paciente está asintomático con saturaciones de oxigeno normales.

3. Discusión: revisión actual del temaLa sepsis bacteriana sigue causando una elevada mortalidad que se ha mantenido de forma persistente a lo largo de los años, a pesar de los avances terapéuticos. La presentación clínica es poco característica en los primeros momentos y ofrece múl-tiples variantes, lo que ha obligado a buscar consensos conceptuales y defi niciones que sean mundialmente aceptadas.Según las defi niciones propuestas por la Conferencia de Consenso SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS de 2001 (4), se entiende por Síndrome de Respuesta Infl amatoria Sis-témica (SRIS) la presencia de dos o más de las siguientes alteraciones: temperatura >38ºC o <36ºC; frecuencia cardiaca >90 latidos por minuto; taquipnea, defi nida por frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto o por hiperventilación, indica-da por una PCO2 <32 mmHg; leucocitosis (leucocitos >12.000 células/mm3) o leu-cocitopenia (leucocitos <4000 células/mm3) o >10% de neutrófi los no segmentados (bandas) en el recuento diferencial.El shock séptico se defi nió como una sepsis grave con hipotensión que persiste a pesar de la reposición adecuada de fl uidos, junto con signos de hipoperfusión o dis-función orgánica, y que no es atribuible a procesos distintos a la sepsis. El trata-miento se basa en la instauración precoz, habitualmente de forma empírica, de un tratamiento antibiótico apropiado, con drenaje o tratamiento quirúrgico precoz de los focos primarios o metastásicos que lo requieran (reparación de perforaciones in-testinales, drenaje de abscesos, etc.), el mantenimiento de la función de los órganos vitales y la corrección de las alteraciones de la homeostasis que aparezcan (5).La PCT es un polipéptido de 116 aminoácidos. En condiciones normales se sintetiza en las células C del tiroides y es secretada a la sangre como calcitonina, hormona implicada en la homeostasis del calcio. Los valores normales son <0.05 ng/mL. Su concentración aumenta muy específi camente en infecciones bacterianas severas, pudiendo diferenciar la infl amación de la sepsis y del shock séptico dependiendo de su concentración (tabla 2). En estos casos el origen de la PCT es extra-tiroideo y los parénquimas infectados son los responsables de su síntesis y liberación plasmática. La producción de PCT es estimulada específi camente por las toxinas bacterianas, aunque también es inducida por citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina IL-1b. Es una molécula muy estable. Tiene una vida media de 25 a 30 horas, lo que la convierte en un buen marcador para el diagnóstico, pronóstico y la monitorización diaria de pacientes sépticos. Su elevación es cuantifi cable a par-tir de las 2 o 3 horas tras el inicio del proceso infeccioso, alcanza su máximo valor entre las 6 y 12 horas y vuelve a la normalidad a las 48-72 horas cuando fi naliza la infección. Por todo ello, es un marcador sensible y específi co de procesos de origen bacteriano (6).

194

Tabla 2. Interpretación de los valores de PCT

PACIENTES/PATOLOGÍA PCT (ng/ml)Personas sanas <0,05Procesos infl . crónicos y enf. autoinmunes 0,05 - 0,5Infección bacteriana localizada 0,05 - 0,5Infecciones virales 0,05 - 0,5SRIS agudo no infeccioso 0,05 - 0,5Infección bacteriana sistémica. Sepsis probable 0,5 - 2Infección bacteriana grave y Sepsis moderada 2 - 10Sepsis grave y shock séptico >10

Método analítico: inmunoensayo electroquimioluminiscente (ECLIA)

Una cantidad importante y variada de microorganismos forman parte de la micro-biota habitual de las vías respiratorias superiores. Esta fl ora depende de distintos factores: edad, estado inmunológico, antibioterapia, hospitalización e inmunización con las nuevas vacunas frente a Haemophilus infl uenzae y Streptoccus pneumoniae. Bacterias potencialmente patógenas como Streptococcus pneumoniae y S. pyogenes se encuentran en muchas ocasiones colonizando a personas sanas. Streptococcus pyogenes es la bacteria más frecuente, responsable del 20-40% de los episodios de faringitis aguda en la edad infantil. El papel de este microorganismo en la faringitis aguda está claramente establecido, aunque también existen portadores asintomáticos, en particular entre familiares de un caso índice de infección estrep-tocócica. A pesar de ser la causa más frecuente de faringitis, sólo un pequeño por-centaje de pacientes están infectados; sin embargo, es la única causa que requiere tratamiento antibiótico específi co, cuyos principales objetivos son: prevenir las com-plicaciones supurativas locales (principalmente absceso periamigdalar, linfadenitis cervical y mastoiditis) y las no supurativas (fi ebre reumática y glomerulonefriritis). Además, el tratamiento mejora la sintomatología, disminuye la infectividad del pa-ciente y por tanto la transmisión, y puede minimizar potenciales efectos adversos de tratamientos inadecuados (erupción cutánea, reacciones anafi lácticas y trastornos gastrointestinales) (1).La enfermedad sistémica por S. pyogenes es excepcionalmente rara en neonatos y lactantes pequeños. La prevalencia para la sepsis en población infantil oscila en-tre 1 y 2% y una mortalidad entre 2 y 8%. Se asocia con alteraciones de la pared cutánea (varicela, quemaduras, traumatismos con o sin herida, dermatitis atópica, heridas quirúrgicas, etc.) o enfermedades subyacentes como neoplasias malignas, inmunodepresión o inmunosupresión, o la toma reciente de antiinfl amatorios no es-teroideos. El 85% de las infecciones sistémicas ocurren de forma esporádica en la comunidad y el 1% tras un contacto cerrado, sobre todo entre miembros de una misma familia. El tratamiento antibiótico se basa en la administración de penicilina, a la que no se ha observado resistencia.A pesar de que la quimioprofi laxis en contactos familiares ha demostrado no ser efectiva en un 5-20%, la Asociación Española de Pediatría recomienda realizarla en


195

los siguientes casos: antecedentes de fi ebre reumática en el niño u otro familiar; cuando existe transmisión cruzada, enfermedad invasiva en un contacto próximo o aumento de estas infecciones en la comunidad, y en personal que trabaje en cen-tros cerrados o con enfermos crónicos. Sin embargo, la Asociación Americana de Pediatría no la indica debido a la baja tasa de ataque en contactos familiares, pero recomienda valorar cada caso de forma individual (2). Hemos revisado la bibliografía y hay pocos casos de sepsis por este microorganismo en lactantes sin patología de base ni otros factores predisponentes. Por lo tanto, podemos concluir que en un paciente con faringitis aguda es necesario descartar la presencia de S. pyogenes como agente etiológico.

4. Bibliografía.1. Batista Díaz N, Bordes Benítez A, Díez Gil O, Lecuona Fernández M, Lara Pérez

M. Diagnóstico microbiológico de las infecciones del tracto respiratorio superior. Procedimientos en Microbiología Clínica. Recomendaciones de la Sociedad Es-pañola de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2006

2. Plana Fernández M, López Gil A, Goma Brufau AR, Solé Mir E, Bringué Espuny X. Enfermedad invasiva por Streptococcus pyogenes en lactante sano de 38 días. An Pediatr (Barc) 2007;66:538-44

3. Gómez Gerique JA, Ortiz Espejo M, Torrealba Rodríguez MI, Gordillo Álvarez J, Castellanos-Ortega A, Suberviola B, et al. Evaluación de la capacidad diagnós-tica y pronóstica de procalcitonina, proteína C reactiva, interleucina-6 y proteína ligadora del lipopolisacárido en pacientes con sospecha de sepsis. Rev Lab Clin 2010;3:12-9.

4. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. SCCM/ES-ICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Defi nitions Conference. Crit Care Med 2003; 29:530-8.

5. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consen-sus Conference Committee. Defi nitions for sepsis and organ failure and guide-lines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-74.

6. Karzai W, Oberhoffer M, Meier-Hellmann A, Reinhart K. Procalcitonin – A New Indicator of the Systemic Response to Severe Infections. Infection 1997, 25 (6): 329-334.

196

CASO 29

MALARIA GRAVE EN PACIENTE INMUNODEPRIMIDO

Myrna H. Condori Arenas; Laura Molina Estevan.Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid.

1. IntroducciónLa malaria es una enfermedad endémica en la mayoría de los países tropicales, subtropicales y con reducidos ingresos económicos. Según Naciones Unidas, aproxi-madamente el 40% de la población mundial está expuesta al riesgo de contraerla, alrededor de 300 a 500 millones de personas enferman gravemente por año y casi un millón fallecen por esta causa.Por otro lado, la pandemia del síndrome de inmunodefi ciencia adquirida (SIDA) pre-senta gran variabilidad en su prevalencia en la población general adulta, que oscila entre el 8,8% del África subsahariana, el 2,4% del Caribe y menos del 1% en los países desarrollados. Según datos de las Naciones Unidas, el número de afectados en 2009 era de 44,6 millones de personas.1

La malaria y el VIH son las infecciones más comunes y las causas más importantes de mortalidad y morbilidad en toda África, principalmente subsahariana, y se ha visto una relación sinérgica entre ambas infecciones.2

2. Exposicion del caso2.1. Anamnesis y exporación física

Hombre de 41 años de Guinea Konakry, residente 15 años en España. Tras viaje a Guinea con profi laxis incompleta (inició mefl oquina 1 semana antes del viaje y sus-pendió inmediatamente al regreso), acude a urgencias por fi ebre, disartria, confu-sión mental, vómitos, crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas y pérdida de conocimiento. En el servicio de laboratorio se realiza examen de sangre periférica que muestra anemia y trombopenia, y en la extensión fi na se observan formas in-traeritrocitarias de Plasmodium falciparum (parasitemia * 8%) Figura 1. Se hospitali-za con el juicio clínico presuntivo de malaria cerebral .Durante su ingreso en UCI se le diagnostica de infección por VIH, con menos de 50 linfocitos CD4 por µL (linfocitos totales 667/µl, linfocitos T 79.9%, linfocitos colabo-radores 7.4%, linfocitos supresores 69.5%, cociente linfocitos colaboradores/supre-sores 0.10) y carga viral (ultrasensible) de 2569084 copias/mL.


197

Fig. 1. Extendido de sangre periférica que muestra la presencia de trofozoitos de Plasmodium falciparum


2.2. A la vista de la historia clinica, ¿qué diagnostico diferencial plantearia?Otras encefalopatías prevalentes como meningoencefalitis bacteriana, micótica (Criptococosis.), viral, toxoplasmosis y septicemia.

2.3. ¿Que exploraciones complementarias solicitaria?Tomografía cerebral (Fig. 2), examen de fondo de ojo.

Fig. 2.- TAC. Estudio dentro de límites normales.

2.4. ¿Estaría indicada alguna prueba complementaria para alcanzar el diagnóstico? PCR para Plasmodium, seguimiento por el laboratorio de la efi cacia del tratamiento y evolución.

2.5. Informe de laboratorioParasitación por Plasmodium falciparum

198

2.6. Cuál sería el diagnostico defi nitivo?Los resultados y la evolución confi rman que se trata de malaria grave complicada en paciente inmunosuprimido por infección VIH en estadio avanzado.

2.7. EvoluciónShock séptico por Plasmodium falciparum con fracaso multiorgánico (cerebral, he-matológico, renal, respiratorio). Ingresó en hemodiálisis. Presentó sepsis por Pseu-domonas aeruginosa con foco en catéter venoso central y colonización sistémica por Candida albicans. Con el manejo y tratamiento instaurado mejora su estado general y la función renal; sin embargo, presenta como secuela neurológica epilepsia. Por otro lado, inició tra-tamiento retroviral con buenos resultados: control de carga viral VIH (ultrasensible) 71 copias/mL, linfocitos totales 1706/µl, linfocitos colaboradores 10.4%, linfocitos supresores 62.8%, cociente linfocitos colaboradores/supresores 0.20.

3. Discusion del tema:La malaria es producida por un protozoo del género Plasmodium que, dependiendo de su especie, presenta diferente distribución geográfi ca: P. falciparum: África, Nue-va Guinea, Haití; P.vivax: América Central e India; P. malariae: África subsahariana; P. ovale: Africa subsahariana; Plasmodium knowlesi en el sudeste asiático.3. Cabe re-saltar que el Plasmodium falcíparum: es el más frecuente y agresivo, y que afecta a hematíes en todos sus estados evolutivos3.Según el índice de parasitemia, podemos clasifi car áreas geográfi cas: áreas hipoen-démicas, con menos de 10% de la población afectada, mesoendémicas entre un 11 y un 50% (la población no llega a adquirir inmunidad, la mortalidad en adultos jó-venes es baja, pero las infecciones son siempre sintomáticas), hiperendémicas, con entre 51 y 75% de afectación, y holoendémicas, con más del 75% de la población afectada, mortalidad infantil alta y adultos asintomáticos debido a los mecanismos adquiridos de inmunidad que es parcial, temporal y que se pierde en gran medida al interrumpirse la inoculación, por lo cual se habla de semi-inmunidad adquirida.4

El paludismo grave es causado en su mayoría por P. falciparum. En éste, los pará-sitos maduros son secuestrados en la microvasculatura profunda, lo cual sugiere fuertemente que el secuestro parasitario juega un importante rol en su patogéne-sis. Los grupos de riesgo son la población infantil menor de 5 años, las embaraza-das y los viajeros. Produce 20% de mortalidad en adultos y 50% en niños a pesar del tratamiento 5.El cuadro clínico se caracteriza por hipoglucemia, acidosis láctica, edema agudo pulmonar no cardiogénico, insufi ciencia renal, anemia, disfunción hepática y mala-ria cerebral; esta última se manifi esta como encefalopatía simétrica difusa 6.Las mujeres embarazadas son más susceptibles a padecer malaria grave, ya que los eritrocitos infectados poseen gran afi nidad por la placenta y se acumulan en el es-pacio intervelloso de la misma. Allí se unen a un receptor, condroitin sulfato A (CSA), que se encuentra en el sincitiotrofoblasto y que funciona como inmovilizador irre-versible de hormonas, citokinas y otras moléculas. Los eritrocitos infectados no se


199

aglutinan, más concretamente el hematíe se fi ja al CSA a través un antígeno variante de membrana (VSA) que sólo expresa en la membrana de eritrocitos infectados que se encuentran en la placenta. Para identifi car VSA se usaron variantes antigénicos. Los más usados fueron el PfEMP19 y el VSA2CSA2, codifi cado por un gen de conser-vación interclonal, lo que explica que sea idéntico en zonas geográfi cas diferentes. Es contra este mismo antígeno contra el que se produce inmunoglobulina G (IgG) importante en la inmunidad propia de la gestación. De esta forma se genera inmu-nidad específi ca en el embarazo, por lo que las características de la malaria son diferentes en las mujeres gestantes que en las no gestantes 7,8,9.En la población infantil de las zonas de alta endemia la gravedad de la enfermedad es mayor por la inmadurez de su sistema inmunológico.En el caso de una inmunosupresión en la que se vea alterada la inmunidad celular la infección por Plasmodium falciparum se hace más agresiva, ya que los polimorfo-nucleares ejercen una acción en el control de los parásitos al inicio de la infección; después son los linfocitos T a través de linfoquinas que activan linfocitos T citotoxi-cos, células NK y células del sistema monocito-macrófago contra los hematíes y las células hepáticas infectadas. Las células del sistema monocito-macrófago son las más involucradas en la destrucción del parasito y en la patogénesis de la enfer-medad sobre todo en malaria cerebral, a través de mediadores como el factor de necrosis tumoral y los radicales del oxígeno 9,10.El paludismo fue erradicado en España en el año 1964. Sin embargo, los viajes inter-continentales a países tropicales conllevan un riesgo potencial de contraerlo, por lo que es muy importante realizar quimioprofi laxis teniendo en cuenta el aumento de la resistencia del parásito, los efectos colaterales de los anti-maláricos y el patrón de distribución de la enfermedad 11.Son varios los fármacos con actividad antipalúdica. En el caso de la mefl oquina se debe iniciar el tratamiento 2-3 semanas antes del viaje y continuar 4 semanas aún después del regreso. El uso de Cloroquina está limitado a regiones sin resisten-cia a la misma, incluso como profi láctico a largo plazo. El Proguanil cuando está contraindicada la cloroquina o en combinación con ella. La Doxiciclina en profi laxis de corta y mediana duración, en zonas con multi-resistencia a los anti-maláricos. La Atovacuona-proguanil es efi caz y mejor tolerada que los anteriores, ideal para profi laxis a corto plazo, se inicia 1-2 días antes del viaje y se suspende 1 semana después del regreso 4.En la actualidad se están realizando ensayos clínicos de la vacuna denominada ‘RTS,S/AS02A’ contra la malaria en niños mozambiqueños de uno a cuatro años, que ha demostrado efi cacia en la disminución de episodios graves 12.El Centro de Investigación Fred Hutchinson y la Universidad de Washington han desarrollado un modelo matemático aplicado a la población de Kisumu, en Kenia (África), para evaluar el impacto entre estas dos infecciones viendo que la malaria multiplica por diez la carga viral de una persona infectada por el VIH, al mismo tiem-po que el VIH juega un papel en la expansión de la malaria debido a la alteración de la inmunidad celular. El modelo matemático aplicado a Kisumu, con una población de 200.000 personas, mostró que el 5% de todas las infecciones por VIH se deben al aumento de la carga viral originado por la malaria, y el 10% de los casos de malaria grave en adultos se atribuyen al VIH. Este modelo muestra que transitorias pero

200

repetidas elevaciones de la carga de VIH asociadas con coinfecciones recurrentes, como la malaria, pueden amplifi car la incidencia de VIH2.El VIH es un retrovirus humano de la familia de los lentivirus, cuyo blanco o dia-na natural son células que expresan en su membrana la molécula CD4, quedando incluidos los linfocitos T CD4+ (LTCD4+) cooperadores o helper, y las células de la línea monocito macrófago.El proceso de infección del virus a la célula se inicia con la unión de la glicoproteína 120 al CD4 y al correceptor que es variable dependiendo de la línea celular; para los linfocitos es el CCR–5, CCR3 y CXC4. Después se produce un cambio conformacional que expone la gp41, que tiene actividad fusogénica capaz de provocar la liberación del contenido viral en el citoplasma de la célula blanco y termina cuando las nuevas par-tículas virales salen a infectar nuevas células, lo que se realiza en aproximadamente seis horas; multiplicando esto por los miles de células infectadas en una persona nos podemos explicar los 8 a 10 billones de copias del virus que se producen cada día. Resulta preocupante observar cómo en un 38% de los casos de infección por VIH diagnosticados, los pacientes desconocían previamente su seropositividad 13.Pruebas para el diagnóstico de malaria: - Observación de trofozoitos en extendido de sangre periférica con tinciones con-

vencionales de Giemsa, May-Grünwald-Giemsa, Field y Leishman o las fl uroes-centes con naranja de acridina o el sistema QBC.

- Detección de la proteína-2 rica en histidina (HRP-2) secretada por P. falciparum a la sangre, mediante la captura antigénica con anticuerpos específi cos y técnicas de inmunocromatrografía. Para P. falciparum tienen una sensibilidad general del 90-92%, siendo menor para otras especies de plasmodios .

- Otra prueba diagnóstica es la detección de la lactato deshidrogenasa (LDH) para-sitaria, común a las cuatro especies de Plasmodium. Su especifi cidad es similar a las técnicas que detectan HRP-2, pero su sensibilidad es inferior (88-90%), dismi-nuyendo a medida que desciende la parasitemia14

- Técnicas moleculares: se utiliza una técnica de PCR múltiple que permite la de-tección del DNA genómico de las cuatro especies parasitarias. La amplifi cación por PCR permite incluso la detección de parasitemias de 0,0005 a 0,0015%, así como la determinación de infecciones mixtas. Al ser una técnica potencialmente cuantitativa permite controlar la efi cacia del tratamiento, prediciendo las resis-tencias a los antipalúdicos. Podría ser la técnica de referencia por su altísima sensibilidad.

- Serología: se utiliza en determinados casos en los que la microscopía es negativa por la toma de medicación, o en los bancos de sangre. La técnica habitual es una inmunofl uorescencia (Falciparum-spot IF, bioMérieux). Más recientemente se ha introducido un enzimoinmunoensayo (Malaria IgG Celisa, BMD) 14

Las pruebas para la detección de la infección por VIH han experimentado un consi-derable desarrollo y mejoras desde su desarrollo inicial. (Tabla1 y 2)


201

Tabla 1. Antígenos empleados en las pruebas de detección primaria de anticuerpos frente al VIH.

Técnica AntígenoEIA 1ª generación Lisado viral VIH-1EIA 2ª generación Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2EIA/ELFA 3ª genera-ción

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2 y antígeno VIH-1 del grupo O (outlayer o marginal)

EIA/ELFA 4ª genera-ción

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2 y VIH-1 “O”, y an-ticuerpos para detectar el antígeno p24

Tabla 2. Pruebas rápidas para la detección de anticuerpos frente al VIH.

Técnica Antígeno

Dot-EIA 1ª genera-ción

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1 y VIH-2 en un único spot.

Dot-EIA 2ª genera-ción

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1, VIH-2 y VIH-1”O” en “spots” diferenciados para VIH-1 y VIH-2

Látex/Aglutinación pasiva

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1, VIH-2 y VIH-1”O”

Inmunocromato-grafía capilar

Péptidos recombinantes/sintéticos de VIH-1, VIH-2 y VIH-1”O”

Las pruebas de confi rmación de anticuerpos de VIH son las siguientes: inmunoelec-trotrasferencia o western blot (WB), inmunofl uorescencia indirecta (IFI), radioinmu-noprecipitación (RIPA) e immunoblot con antígenos recombinantes (LIA).El WB contiene los antígenos del VIH, algunas de sus proteínas precursoras y antígenos de origen celular. Existen sistemas que incorporan en un extremo diferenciado de la tira un péptido sintético específi co del VIH-2 (gp36), que facilita la sospecha de la infección por el VIH-2 en aquellos WB indeterminados para el VIH-1. Para minimizar los problemas debidos a resultados indeterminados observados en el WB se han desarrollado técnicas de immunoblot con péptidos recombinantes o pruebas de LIA. Éstas tienen una lectura más estructurada que se puede hacer por densitometría en algunos casos, obviando los problemas de subjetividad en la apreciación de la intensidad de las bandas13. Los criterios de positividad de la prueba WB se exponen en la Tabla 3.

Tabla 3. Criterios de positividad de la prueba western-blot Criterio Reactividad frente a:

OMS Dos glucoproteínas cualquiera de: gp160, gp120, gp41 Cruz Roja Americana Una proteína de cada gen estructural (env, pol y gag)FDAa p24 + p32 + (gp41 o gp120 o gp160)CRSSa p24 + (gp41 o gp120 o gp160) o p32 + (gp41 o gp120 o gp160)CDC/ASTPHLDa p24 + (gp41 o gp120 o gp160) o gp41 + (gp120 o gp160)

Como última consideración, debe tenerse en cuenta que el paludismo en España ha observado en los últimos años un incremento notable de casos importados, lo cual hace relevante enfatizar en el conocimiento de su diagnóstico, manejo e impli-caciones en la población de riesgo: pacientes gestantes, niños menores de 5 años, adultos inmunosuprimidos y viajeros.

202

4.- BIBLIOGRAFIA1. Organización Mundial de la Salud. 25 Abril : Dia Mundial de lucha contra la mala-

ria. Disponible en: www.who.int/mediacentre/events/annual/malaria/en/index.html. (consulta:6.04.2010)

2. Malaria y VIH. Disponible en: http://www.universia.net.co/vih-sida/medica/el-vih-y-la-malara-se-potencian-entre-si.html.

3. Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life-threatening. Clin Infect Dis. 2008;46:165–71. doi:10.1086/524888

4. López Velez R. Malaria y Viajes Internacionales. Marco grafi co. Madrid. 2002.5. Orton L, Garner P. Fármacos para el tratamiento del paludismo no complicado en

mujeres embarazadas. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

6. Camacho AT, Pallas E, Segura A, Guitián FJ, Olmeda S. Paludismo importado. Rev Diagn Biol. 2001;50 :149-150.

7. Rial M, Checa M.A. Malaria y Embarazo. Ginecologia y Obstetricia Clinica 2009;10 (3): 157-64.

8. Pongponratn E, Riganti M, Punpoowong B, Aikawa M. Microvascular Sequestra-tion of Parasitized erythrocytes in Human Falciparum Malaria: A pathological study. Am J Trop Med. Hyg. 1991;44:168-75.

9. Fried M, Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondroitin sulfate A in the human placenta. Science 1996;272(5267):1502-4. Comment in: Science 1996;272(5267):1416-7.

10. Garrido E. Guerrero A. Respuesta inmune celular contra el Plasmodium falci-parum. Acta méd. colomb. 1992;17:46-50.

11. Fisiopatología de la Malaria, disponible en: http://www.isciii.es/htdocs/malaria.jsp. (consulta 15/04/10)

12. Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RF,Taylor DW. Malaria in pregnancy: Patho-genesis and Immunity. Lancet Infect Disease 2007;7:105-17.

13. Avances en la Inmunopatologia de la infeccion por el VIH. José Alcamí. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004;22:486-96

14. Carlota Doban, Stephen J. Rogerson, Terrie E. Taylor,5,6 Jana S. and Mal-colm E. Molyneux: Infection and Inmunity. American Society for Microbiology. 2007;75:643–52

15. Sistema de Notifi cación Obligatoria, Área de Epidemiología, Dir Gral de Salud Pú-blica: http://www.spsan.gva.es/DgspPortal/docs/epidemiologia/PALUDISM.htm. (consulta 15/04/10)

16. Sanz J, Guerrero A, Elena A, Hellín T, Burgaleta C, Bouza E. Malaria en España: Enfermedad Actual. Med Clin (Barc) 1984;82:301-4

17. MacPherson G G, Warrell MJ, White NJ, Looareesuwan S and Warrell DA. Human cerebral malaria. A quantitative ultrastructural analysis of parasitized erythro-cyte sequestration. Am. J. Pathol. 1985;119:385–401.


203

CASO 30

ESTUDIO DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN PACIENTE

CON INFECCIÓN VIHLidia Ruiz García; Lucía Quintana Hidalgo; Jesús Santana Benítez; Claudio García Sánchez.

Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria.

1. IntroducciónEl síndrome de inmunodefi ciencia adquirida (SIDA) representa la expresión clínica fi -nal de la infección por el virus de la Inmunodefi ciencia humana (VIH), en la que se produce una destrucción del sistema inmunitario, además de complicaciones neuro-lógicas y tumorales. Estas manifestaciones son debidas a la capacidad del virus para infectar células tisulares de estirpe macrofágica y a la destrucción de los linfocitos T CD4+. Probablemente, algunas de las alteraciones neurológicas presentes en pa-cientes con infección VIH sean debidas a la alteración funcional originada por éste en células de estirpe macrofágica del sistema nervioso central (SNC), como la microglía. Los tumores malignos son una de las complicaciones más importantes de la infección por el VIH, considerándose algunos como entidades diagnósticas de SIDA (1). La fi siopatología del SIDA es muy compleja, hallándose implicados mecanismos pa-togénicos muy diferentes, algunos aún sin explicación.


Antecedentes personales: Varón de 48 años de edad con infección por VIH de 18 años de evolución sin seguimiento. Drogadicto por vía parenteral (UDVP). Hepatitis crónica por virus de la hepatitis C (VHC). Hipoacusia izquierda de causa no fi liada. Apendicectomía. El paciente ha presentado en los últimos años episodios de candi-diasis oral, herpes zoster recurrentes y verrugas vulgares en manos. Enfermedad actual: El paciente ha permanecido asintomático hasta dos meses antes de su ingreso, cuando comienza con cuadro de fi ebre alta, dolor lumbar y gonartralgia bilateral, que mejoró en una semana, persistiendo febrícula intermi-tente, lumbociatalgia derecha y gonartralgia bilateral. Nueve días antes del ingreso presentó diplopia y marcha inestable. Presenta náuseas y vómitos ocasionales, así como polaquiuria y estreñimiento.Exploración física: temperatura de 36ºC, tensión arterial de 110/60 mm Hg, fre-cuencia cardiaca de 92 latidos por minuto. Se palpan adenopatías axilares e inguina-les bilaterales, hepatomegalia y esplenomegalia. No se objetivan lesiones dérmicas. A la exploración neurológica, el paciente está consciente y orientado, presenta una plejía del VI par craneal izquierdo e hipoestesia mentoniana izquierda, siendo el res-to de la exploración normal.

204

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?El tipo de enfermedades neurológicas observadas en personas infectadas por el VIH está muy relacionado con la evolución de la infección y el estado de afectación del sistema inmune. Estos pacientes pueden sufrir infecciones oportunistas, neoplasias o alteraciones debidas al efecto directo del VIH sobre el sistema nervioso (2).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Las pruebas complementarias a realizar serían: hemograma, estudio de coagula-ción, velocidad de sedimentación globular (VSG), bioquímica elemental, estudio de inmunoglobulinas y subpoblaciones linfocitarias. Además, se debería realizar estu-dio del líquido cefalorraquídeo (LCR), urianálisis y estudio del sedimento urinario, y prueba de Mantoux. Desde el punto de vista microbiológico, se debería solicitar serología en sangre para bacterias, virus y parásitos, además de cultivo de LCR para bacterias, virus, hongos y micobacterias. También se podrá solicitar en el LCR carga viral de VIH y detección de ácidos nucléicos de otros virus mediante reacción en ca-dena de la polimerasa (PCR). Se deberían solicitar también pruebas de imagen: radiografía (Rx) torácica antero-posterior y lateral, lumbar, pélvica y de ambas rodillas. Tomografía axial compu-terizada (TAC) de cráneo, tórax y abdomen. También se podrá solicitar resonancia magnética nuclear (RMN) de cráneo, columna cervical y lumbar.Según los resultados de las anteriores, también se podrían realizar aspirado y biop-sia de médula ósea.

2.4. Informe del LaboratorioSe detallan a continuación los resultados del laboratorio que facilitaron el diagnós-tico del paciente. Hemograma: hematíes 3.83x106/µL (4 – 5.5), hemoglobina de 11.2 g/dL (13 – 18) y hematocrito de 33.2% (39 – 54). Resto del hemograma normal. Coa-gulación dentro de los límites de normalidad. VSG de 75 mm/h (0 – 20). Creatinina 1.77 mg/dL (0.6 – 1.2), urea 114 mg/dL (10 -50), urato 10.82 mg/dL (3 – 7), AST 98 U/L (5 – 38), ALT 42 U/L (5 – 41), GGT 507 U/L (7 – 50), fosfatasa Alcalina 352 U/L (40 – 129) , LDH 3017 U/L (230 – 480), ferritina >2000 ng/mL (25 – 300), TSH 5.81 µUI/mL (0.35 – 5), T4 libre 1.30 ng/dL (0.70 – 1.48), ß-2 microglobulina 13.43 µg/mL (0 – 2.5), IgG 2290 mg/dL (700 – 1600), linfocitos T CD4+ 97 cel/µL (1050 – 1650). El LCR presentaba 4 Leucocitos/µL, glucosa 45 mg/dL (40 – 70), proteínas 59.78 mg/dL (15 – 45), ADA 7.30 U/L (<6). En serología se obtuvieron los siguientes resultados: anticuerpos (Ac) IgG para Toxo-plasma gondii positivos, Ac anti-VIH 1/2 positivos, Ac IgG VIH/1 por western– blot po-sitivos, Ac IgG hepatitis A positivos, Ac de superfi cie del VHB 34 U/L y Ac del core VHB positivos. La carga viral de VHC en sangre fue de 69000000 UI/mL, genotipo 1,ª.En microbiología, el cultivo del LCR para bacterias, hongos y micobacterias, además del antígeno para criptococo neoformans fueron negativos. La carga viral en LCR del VIH fue de 317000 copias/mL, carga viral de VHC de 69000000, genotipo 1,ª. La detección de ADN de Virus de Epstein Barr (VEB) por técnica de PCR fue positiva


205

utilizando una técnica de PCR cuantitativa que combina la amplifi cación genómica y la visualización por hibridación en medio líquido, que permite la detección de virus herpes simple tipo I (HSVI), tipo II (HSV2), virus de varicela zóster (VZV), citomegalo-virus humano (CMV), virus Epstein–Barr (EBV) y virus herpes humano 6 (HHV6). En las pruebas de imagen solicitadas hay que destacar en la TAC de cráneo, atrofi a cerebral discreta. Los hallazgos en la TAC de cuerpo entero son: engrosamiento de mucosa de cavum. Adenopatías laterocervicales bilaterales, axilares bilaterales menores de 1 centíme-tro (cm), adenopatías en hilio hepático, tronco celíaco, peripancreáticas, gástricas, periaórticas, inter – aorto – cavas, en hilios renales e inguinales bilaterales. A nivel pulmonar, múltiples nódulos acinares en lóbulos inferiores con predominio en el lóbulo inferior izquierdo. Adenopatías hiliares izquierdas. Hepatomegalia con múl-tiples lesiones ocupantes de espacio heterogéneas (algunas caracterizadas como quistes simples y otras no caracterizadas). Engrosamiento mural circunferencial de la vesícula biliar. Esplenomegalia de 14 cm.En la RMN de cráneo, columna cervical y lumbar se informa de lesión en nasofaringe y ocupación de seno esfenoidal derecho. Afectación difusa de prácticamente todos los cuerpos vertebrales, arcos posteriores y pedículos lumbares, con pérdida de altura de cuerpos dorsales 9 al 11 e hiperlordosis, sin compromiso del canal raquídeo. El aspirado y la biopsia medular se informan de linfoma no Hodgkin (LNH) tipo B de alto grado de malignidad. En el LCR por citometría de fl ujo se encuentran linfoci-tos B de gran tamaño CD19+ para LNH de alto grado.

2.5. ¿Cuál sería del diagnóstico defi nitivo?El diagnóstico del paciente es de LNH de alto grado de malignidad, en estadio IV – B según la clasifi cación de Ann Arbor (infi ltración de médula ósea y del SNC) (Tabla 1), infección por VIH en estadio C3 por lo que el paciente es diagnóstico de SIDA (Tabla 2).

Tabla 1. Clasifi cación de Ann – Arbor (1971)

Estadio Características

IAfectación de una sola región ganglionar o afectación localizada de un solo órga-no o localización extralinfática

II

Afectación de dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática y su ganglio o ganglios regionales con o sin afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragama

IIIAfectación de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma que puede acompañarse también de afectación localizada de un órgano o localización ex-tralinfática asociada, o de afectación de bazo o ambas

IVAfectación diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar asociada, o afectación extralinfática aislada con afectación ganglionar a distancia. La afectación de médula ósea implica un estadio IV

A Asintomática

BPerdida inexplicable peso >10% durante los últimos 6 mesesFiebre inexplicable, persistente o recurrente durante los meses previosSudoración nocturna recurrente durante los últimos meses

E Afección localizada de un solo sitio extralinfático, excluyendo médula ósea e hígado

206

Tabla 2. Sistema de clasifi cación revisado en 1993 para la defi nición de casos de adolescentes y adultos con infección por el VIH y vigilancia extendida del sida

Categorías clínicas

A Asintomática, B Sintomática, C Cuadros Célula T CD4+ aguda (primaria) cuadros defi nidores Categorías VIH o PGL* no A ni C de SIDA

> 500/µL A1 B1 C1

200 – 499/µL A2 B2 C2

< 200/µL A3 B3 C3

* PGL: Linfadenopatía generalizada progresiva

2.6. EvoluciónSe inicia tratamiento con protocolo ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y pred-nisona (CHOP) con Rituximab (3)(4). Debido a la infi ltración del LCR, se administra quimioterapia intratecal y se añade profi laxis antibiótica, llevado a cabo por el servi-cio de Hematología de nuestro hospital. Además se inicia terapia antirretroviral por la Unidad de Enfermedades Infecciosas.

3. Discusión: revisión actual del temaLas manifestaciones neurológicas constituyen la primera manifestación de SIDA en el 7 – 20% de pacientes seropositivos para VIH, pero se ha estimado que la preva-lencia de alteraciones neurológicas no relacionadas a SIDA durante el curso de la infección es mucho más alta. Hay que señalar que la incidencia de complicaciones neurológicas en pacientes con SIDA puede estar descendiendo en relación con el uso del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) (5)(6). Es importante conocer las diferentes etiologías de enfermedades del SNC en pa-cientes con infección por VIH para hacer el diagnóstico del paciente. Las enfermeda-des que habría que considerar en un paciente con avanzada inmunodepresión pue-den ser: encefalitis por Toxoplasma, linfoma primario del SNC, leucoencefalopatía multifocal progresiva, encefalopatía VIH y encefalopatía por CMV (7)(8). Las parálisis oculomototoras de origen periférico generalmente responden a un proceso menín-geo, cuya causa más frecuente es la meningitis criptocócica y en segundo lugar la meningitis linfomatosa. Por orden de frecuencia se afectan el VI, III y IV pares cra-neales. Clínicamente se manifi esta en forma de diplopia como en nuestro paciente. El LNH es la segunda neoplasia más frecuente en pacientes VIH tras el Sarcoma de Kaposi. La introducción en 1996 del TARGA ha disminuido la incidencia de tumores


207

como el linfoma primario de SNC y el Sarcoma de Kaposi (9). Más tarde, se demos-tró la reducción de la incidencia de LNH sistémicos (como en este caso) y de enfer-medad de Hodgkin. Lo que hay que señalar es que distintos estudios demuestran que el factor determinante en la disminución de LNH sistémicos en estos pacientes ha sido la mejoría de la inmunidad por el TARGA. Por ello, el control de la infección por VIH mejoraría el pronóstico de estos pacientes. La evolución de los LNH se ha podido comprobar que depende exclusivamente de factores dependientes del tumor (10). Las recomendaciones de los grupos de expertos (11) dicen que es conveniente no administrar TARGA en el primer ciclo, por las complicaciones que ya acarrea este tipo de quimioterapia. Habría que introducirlo en el segundo ciclo de quimioterapia.El análisis del LCR debe realizarse siempre que no suponga un riesgo para el pa-ciente ya que proporciona valiosa información en estos casos. Hay que hacer una distribución organizada del líquido a los diferentes servicios y secciones con el fi n de ayudar al clínico en el diagnóstico etiológico de la enfermedad del paciente. Cuando existe afectación meníngea, podemos identifi car células tumorales en el LCR, como es nuestro caso, donde a pesar que en el LCR sólo se encontraron 4 leucocitos/µL, la citometría de fl ujo los identifi có como linfocitos B CD 19+. En nuestro caso fue un gran apoyo al diagnóstico la detección de ADN de VEB en el LCR por técnicas de biología molecular (12); en estos casos siempre habrá que descartar un linfoma asociado (13). Estas técnicas tienen una sensibilidad del 100% y una especifi cidad del 98% (14). El VEB es la primera causa de mononucleosis infecciosa, pero además distintas neoplasias se encuentran asociadas a la infección por este virus (15), como linfoma B de Burkitt, linfoma primario del SNC o carcinoma nasofaríngeo. Por ello, en nuestro paciente, ante la presencia de ADN genómico del VEB en células del LCR, se hizo una búsqueda minuciosa de proceso linfoproliferativo (16).

4. Bibliografía1. Aberg JA, Gallant JE, Anderson J, Oleske JM, Libman H, Currier JS, et al. Pri-

mary care guidelines for the management of persons infected with human im-munodefi ciency virus: recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2004;39:609-29.

2. Anthony S. Fauci, H. Clifford Lane. Enfermedad por el virus de la inmunodefi cien-cia humana: SIDA y procesos relacionados. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo. Harrison Principios de Medicina Interna. 17ª edición. New York. Mc Graw Hill; 2008:1138.

3. Hainsworth JD, Flinn IW, Spigel DR, Clark BL, Griner PL, Vazquez ER, et al. Brief-Duration Rituximab/Chemotherapy Followed by Maintenance Rituximab in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Who Are Poor Candidates for R-CHOP Chemotherapy: A Phase II Trial of the Sarah Cannon Oncology Research Consortium. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Feb;10:44-50

4. Lim ST, Karim R, Nathwani BN, Tulpule A, Espina B, Levine AM. AIDS-related Burkitt’s lymphoma versus diffuse large-cell lymphoma in the pre-highly active antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras: signifi cant differences in sur-vival with standard chemotherapy. J Clin Oncol. 2005;23:4430-8.

208

5. Gray F, Cheretine F, Vallat-Decouvelaere AV, Scaravilli F. The changing pattern of HIV neuropathology in the HAART era. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62:429.

6. D’Arminio Monforte A, Cinque P, Mocroft A, Goebel FD, Antunes F, Katlama C, et al. Changing incidence of central nervous system diseases in the EuroSIDA cohor. Ann Neurol 2004;55:320-8.

7. Stenzel W, Pels H, Staib P, et al. Conconmitant manifestation of primary CNS lymphoma and Toxoplasma encephalitis in a patient with AIDS. J Neurol 2004;251:764.

8. Gildenberg PL, Gathe JC Jr, Kim JH. Stereotactic biopsy of cerebral lesions in AIDS. Clin Infect Dis 2000;30:491.

9. Mounier N, Spina M, Gisseelbrecht C. Modern management of non-Hodgkin lym-phoma in HIV-infected patients. Br J Haematol. 2007;136:685-98.

10. Miralles P, Berenguer J, Ribera JM, Rubio R, Mahillo B, Tellez MJ, et al. Progno-sis of AIDS – Related Systemic Non – Hodgkin Lymphoma Treated With Chemo-therapy and Highly Active Antiretroviral Therapy Depends Exclusively on Tumor – Related Factors. J Acquir Immune Defi c Syndr. 2007;44:167-73.

11. Miralles P, Berenguer J, Ribera Santasusana JM, Calvo F, Diaz Mediavilla J, Díez – Martín JL, et al. GESIDA/PETHEMA guidelines for the diagnosis and treatment of lymphomas in HIV-infected patients. Med Clin (Barc). 2008;130:300-11.

12. DeBiasi RL, Kleinschmidt-De Masters BK, Weinberg A, Tyler KL. Use of PCR for the diagnosis of herpesvirus infections of the central nervous system. J Clin Vi-rol, 2002 Jul; 25 Suppl 1: S5-11.

13. Häusler M, Scheithauser S, Ritter K, Kleines M. Molecular diagnosis of Epstein-Barr virus. Expert Rev Mol Diagn. 2003;3:81-92.

14. Skiest DJ, Erdman W, Chang WE, Oz OK, Ware A, Fleckenstein J. SPECT thalium – 201 combined with Toxoplasma serology for the presumptive diagnosis of focal cen-tral nervous system mass lesions in patients with AIDS. J Infect. 2000;40:274-81.

15. Carbone A, Cesarman E, Spina M, Gloghini A, Schulz TF. HIV-associated lympho-mas and gamma-herpesviruses. Blood. 2009;113:1213-24.

16. Antinori A, De Rossi G, Ammassari A, Cingolani A, Murri R, Di Giuda D, et al. Value of combined approach with thallium-201 single emission computed tomography and Epstein-Barr virus DNA polymerase chain reaction in CSF for the diagnosis of AIDS-related primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:554-60.


209

CASO 31

OLIGOARTRITIS AGUDA DE ORIGEN DESCONOCIDO

María Palacios Gasós; Olga Fernández Codejón; José Manuel del Rey Sánchez; Eduardo Ripoll Sevillano.

Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.

1. IntroducciónLas estructuras articulares pueden verse afectadas tanto por patologías directa-mente vinculadas a la esfera articular como por una amplia variedad de enferme-dades extraarticulares de diversas etiologías: inmunológicas, infecciosas, neopla-sias,... Por este motivo la aparición de una artritis aguda, tanto monoartritis como poliartritis, constituye un desafío diagnóstico.Debemos considerar que existen patologías vinculadas a las estructuras articula-res que representan verdaderas urgencias médicas, ya que un cuadro infl amatorio articular aparentemente banal puede ser realmente expresión de una enfermedad sistémica que no debemos pasar por alto. La artritis séptica es uno de estos casos en los que se torna fundamental el establecer precozmente el diagnóstico e insti-tuir el tratamiento adecuado para prevenir las severas consecuencias derivadas de errores al respecto (1).


Motivo de consulta: infl amación en codo derecho y tobillo izquierdo.Antecedentes personales: no diabetes mellitus (DM), no hipertensión arterial (HTA), no enfermedades cardiológicas ni respiratorias conocidas.Enfermedad actual: mujer de 45 años que acude al Servicio de Urgencias (SU) por dolor en codo derecho y tobillo izquierdo. Es traída desde el aeropuerto tras trayecto Los Angeles-Nueva Jersey-Madrid. Refi ere haber notado fi ebre en el avión y haber-se tomado un ibuprofeno. Refi ere hacer deporte habitualmente, de manera más in-tensa en los últimos días. Al subirse al avión ya presentaba dolor pero no apreciaba infl amación.Exploración física: tensión arterial 80/50. Temperatura 36.5 ºC. Consciente y orien-tada. Bien hidratada y perfundida. Coloración de piel y mucosas normal. No ingur-gitación venosa yugular, pupilas isocóricas y normorreactivas, pares craneales normales. Auscultación cardiaca: tonos puros y rítmicos sin soplos. Auscultación pulmonar: murmullos vesiculares conservados, no ruidos patológicos. Abdomen blando y depresible, no doloroso a la palpación. No masas ni visceromegalias. Gran infl amación en el codo derecho, calor local y tumefacción que abarca el antebrazo,

210

región medial del codo y región tricipital y olecraniana. En tobillo derecho infl ama-ción de partes blandas con dolor difuso y eritema en región externa e interna. Impo-tencia funcional de ambas articulaciones.

2.2. Exploraciones complementariasRadiología: gran infl amación de tejido celular subcutáneo. No afectación ósea agu-da (2).Analítica: el informe de laboratorio de Bioquímica y Hematología al ingreso se muestra en la tabla 1.

Tabla 1. Informe de laboratorio de Bioquímica y Hematología al ingreso. PCR: Proteína C reactiva; VSG: Velocidad de Sedimentación Globular.

Parámetro ValorValores de Referencia

Unidades

PCR 475,40 <5 mg/L

LeucocitosNeutrófi losLinfocitos

16,515,30,47

4-111.7-7.51.0-3.5

103/µL103/µL103/µL

FibrinógenoVSG

84572

150-400<20

mg/dLmm

Bioquímica: glucemia 188 mg/dL, resto normal.

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Ante la presencia de infl amación aguda de varias articulaciones se podría pensar en diferentes patologías según el algoritmo diagnóstico (fi gura 1):- Artritis microcristalina- Artritis séptica- Artritis viral- Enfermedades sistémicas con afectación articularAnte la presencia de fi ebre, leucocitos elevados (con desviación a la izquierda), PCR y VSG elevadas como marcadores de infección e infl amación y fi brinógeno elevado como reactante de fase aguda debemos sospechar un origen infeccioso (3, 4).


211

Figura 1. Algoritmo diagnóstico en la oligoartritis agudas según las características del líquido sinovial.

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?Tras estos hallazgos se decide realizar una ecografía articular: se realiza ecografía de codo derecho por sospecha de artritis séptica en la que se observa pequeña can-tidad de líquido en receso posterior. Se obtienen 2 cc de líquido denso tras punción guiada por ecografía. Signos de celulitis que se corresponde al área de eritema cu-táneo, con lengüetas de líquido en tejido celular subcutáneo y entre fascias muscu-lares, pero sin afectación del espesor de los músculos (2).Como hemos visto en el diagnóstico diferencial, ante la posibilidad de que el origen del proceso pudiera ser una enfermedad sistémica de tipo autoinmune, se le debería solicitar un estudio inmu nológico con datos como factor reumatoide (FR), anticuer-pos anti-péptido cíclico citrulinado (anti-PCC), anticuerpos anti nucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma del neutrófi lo (ANCA),… En un principio no se solicitan puesto que no son parámetros que se determinen de urgencia (1).

2.5. Informe del laboratorioLos valores más importantes al ingreso se recogen en la tabla 1. El líquido articular extraído es transportado en mano por el adjunto y el residente del SU hasta el laboratorio de bioquímica para su observación al microscopio (no se aprecia la existencia de cristales) y recuento celular: 85 leucocitos por mm3 de predominio polimorfonuclear (85%), y al de microbiología para cultivo, Gram y anti-biograma (3). Los valores obtenidos en la última analítica realizada a la paciente se recogen en la tabla 2.

212

Tabla 2. Informe del laboratorio de Bioquímica y Hematología al alta.

Parámetro ValorValores de Referencia

Unidades

PCRCaProteína

86,407,05,9

<58.7-10.36.4-8.3

mg/Lmg/Lg/dL

HEMHGBHCTLeucocitosNeutrófi losLinfócitosPLA

2,929,026,217,415,51,00620

4.0-5.512.0-16.036-474-111.7-7.51.0-3.5140-450

106/µLg/dL%103/µL103/µL103/µL103/µL

La PCR, como marcador de infl amación, sigue por encima de los valores normales debido a la evolución tórpida de la infección. Se observa una leucocitosis mantenida, una anemia con patrón infl amatorio y una trombocitosis reactiva.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Ante los hallazgos clínicos, bioquímicos y microbiológicos, principalmente con los datos extraídos del aspecto macro y microscópico del líquido articular, se diagnóstica artritis séptica. La paciente es ingresada en el servicio de enfermedades infecciosas y, ya tras el diagnóstico, le comunica al médico que trabaja como enfermera en un SU en su país y que, por tanto, podría ser que hubiera estado en contacto con SARM (Staphylococcus aureus meticilin resistente). Se elige como tratamiento empírico de urgencia Clindamicina- Ciprofl oxacino. Posteriormente se reciben los resultados de microbiología: la infección está originada por Streptococcus pyogenes sensible a pe-nicilina. Se le cambia el tratamiento a Penicilina- Clindamicina.A pesar de que la evolución ha sido tórpida, persistiendo la infl amación en el codo, la paciente solicita el alta voluntaria para regresar a su país y ser estudiada y seguida en su centro. Por este motivo, al alta presenta, además de la linfocitosis mantenida y la PCR elevada, una anemia con patrón infl amatorio y una trombocitosis reactiva que implican que el proceso no está resuelto.

3. Discusión: revisión actual del temaComo hemos comentado en la introducción, las estructuras articulares pueden ver-se afectadas por muy diversas patologías que pueden estar vinculadas o no a la es-fera osteoarticular. Algunas de estas patologías representan verdaderas urgencias médicas por lo que es de vital importancia realizar un diagnóstico diferencial rápido y acertado con el fi n de instaurar un tratamiento adecuado y evitar posibles efectos secundarios.


213

La artritis puede presentarse de manera aguda o ser un proceso crónico. Además, dependiendo del número de articulaciones afectadas tendremos monoartritis (si sólo se afecta una) oligoartritis (si hay entre dos y cuatro afectadas) y poliartritis (si hay más de cuatro).Lo primero y fundamental es realizar una historia clínica detallada y una exploración física meticulosa, con la valoración de todos los síntomas extraarticulares que pue-dan preceder o acompañar a la artritis. Con frecuencia serán las manifestaciones extraarticulares las que proporcionen las claves para el diagnóstico.La utilización de exploraciones complementarias depende fundamentalmente de la orientación diagnóstica inicial. Hay que tener en cuenta que prácticamente ninguna exploración complementaria es patognomónica de ninguna afección reumática, por lo que la selección adecuada de las exploraciones complementarias a utilizar de-pende del razonamiento clínico y del diagnóstico diferencial bien orientado.El estudio analítico básico (reactantes de fase aguda, hemograma, bioquímica y análisis de orina) aportará información inespecífi ca, pero útil, como por ejemplo, la presencia de citopenia (que sugiere enfermedad infl amatoria del tejido conectivo, fundamentalmente LES) o leucocitosis en el hemograma, hiperuricemia (orienta ha-cia la existencia de gota, pero no permite establecer un diagnóstico defi nitivo) o alte-ración de la función renal y/o proteinuria (sugestivo de LES, vasculitis o amiloidosis). El estudio inmunológico inicial incluirá la determinación del factor reumatoide (FR), los anticuerpos antinucleares (ANA) y el complemento.La piedra angular del estudio mediante pruebas complementa rias es la artrocente-sis. Cuando se consigue extraer líquido articular (en ocasiones es imposible) se pue-den obtener datos cruciales para el diagnóstico con el estudio del recuento celular y el nivel de proteínas y glucosa, así como de sus características ma croscópicas, con el fi n de hacer una primera aproximación en tre las posibilidades de líquido articular de origen mecánico, infl amatorio o séptico. A esto se añade la visualización median-te micros copía con luz polarizada de la existencia de microcristales, como vemos en la tabla 3.

Tabla 3. características macroscópicas y microscópicas de los tipos de líquidos articulares.

Normal No infl amatorio Infl amatorio SépticoViscosidad alta alta baja baja

Color incoloro pajizo amarillo variable

Aspecto transparente transparente translúcido / turbio opaco / purulento

Leucocitos/mm3 < 200 200 - 2.000 2.000 - 75.000 > 75.000

% PMN < 25 entre 25 - 50 entre 50 y 75 > 75

Microbiológico negativo negativo negativo positivo o negativo

Cristales negativo negativo positivo o negativo negativo

Mucina fi rme fi rme friable friable

Glucosa idem plasma idem plasma hasta 25% menor < 40%

214

Para completar el estudio del líquido articular se reserva una parte de la muestra para la realización de un estudio de Gram y un cultivo, tanto para bacterias aerobias como anaerobias. Hay que tener en cuenta que en pacientes inmunodeprimidos (factor de riesgo) o en artritis tuberculosa podemos encontrar recuentos de leucocitos menores. Sólo con el recuento celular ya debe iniciarse tratamiento antibiótico empírico.Es también importante la radiografía simple en busca de datos como erosiones, subluxa ciones, hiperostosis, osteoporosis yuxtaarticular (todas estas más frecuen-tes en artritis reumatoide y artritis psoriásica) (2, 3).En el caso que se nos presenta seguiremos el algoritmo diagnóstico de oligoartritis que se presentan de manera aguda basándonos principalmente en el estudio del líquido articular. De esta manera podemos ir descartando patologías hasta llegar a un diagnóstico defi nitivo rápido.ARTRITIS MICROCRISTALINATanto la gota, producida por el depósito de cristales de monourato sódico, como la condrocalcinosis, producida por el depósito de cristales de pirofosfato cálcico, cursan habitualmente de forma monoarticular. En algunos casos, sin embargo, se pueden presentar en forma de una oligoartritis aguda, siendo frecuente la presen-cia de febrícula o incluso de fi ebre. En la gota suele recogerse el antecedente de hiperuricemia y una historia previa de episodios de monoartritis recurrente. En la observación del líquido articular en el microscopio de luz polarizada hay que buscar la existencia de estos cristales para poder descartar este diagnóstico (2).ARTRITIS SÉPTICAUrgencia reumatológica capaz de producir rápida destrucción articular e incluso muerte, si no se trata de forma rápida y efi caz. La artritis séptica suele ser monoarticular, aunque en un 20% de los casos afecta a 2 o más articulaciones. Por lo general se presenta con fi ebre más o menos elevada. Los factores de riesgo para que la artritis infecciosa sea oligo o poliarticular son la inmunosupresión, el consumo de drogas por vía parenteral y la existencia de una artropatía previa, en particular una artritis reumatoide u otra conectivopatía.El germen puede ingresar en la articulación por diferentes vías: hematológica (in-gresa a la articulación por vía hematológica y se localiza en la membrana sinovial), por contigüidad (heridas infectadas adyacentes, osteomiolitis contigua), por punción directa (heridas penetrantes, infi ltraciones intra o periarticulares) o como compli-cación de artroscopia o artroplastia. La sinovial es vascular y no contiene membrana basal limitante por lo que acceden al espacio articular fácilmente; una vez en el espacio articular, desencadenan una respuesta infl amatoria importante en cuestión de horas. La membrana sinovial reacciona con hiperplasia, hay infl ujo de neutrófi los y monocitos que liberan citoquinas y proteasas dando origen al exudado purulento característico y llevan a la degradación e inhibición de la síntesis del cartílago, así como a la destrucción irreversible del hueso.Como tratamiento se utilizan antibióticos. Por ser una infección rápidamente des-tructiva está indicado el tratamiento empírico hasta que se disponga de los resulta-dos del cultivo. La elección del fármaco se hace en base al resultado de la tinción de Gram y las posibilidades de presentar determinados patógenos. Cuando se obtienen los resultados del cultivo (tipo de microorganismo y sensibilidad antibiótica) se esta-blece el tratamiento adecuado al germen causante.


215

También puede ser necesaria la realización de un drenaje articular (aspiración ce-rrada con aguja, artroscopia o artrotomía) esencial para disminuir la presión intra-capsular que causa necrosis isquémica del cartílago y dolor, y además para eliminar bacterias, toxinas y proteasas (5). ARTRITIS VIRALEl mecanismo del daño puede ser por invasión directa del sinovio (parvovirus B19, rubéola y enterovirus), a través de la formación de complejos inmunes (hepatitis B y C, alfavirus) o virus latentes que producen disregulación inmune. El patrón clínico más frecuente es de poliartritis aguda simétrica, con compromiso de grandes y pequeñas articulaciones con distribución reumatoidea. Suelen acom-pañarse de un rash eritematoso, fi ebre y malestar general.Las artritis virales son autolimitadas, no duran más de 4 a 6 semanas y se resuelven sin dejar secuela articular. Las más frecuentes son por Parvovirus B19, rubéola y asociadas a virus de hepatitis B y C. Hay que considerar siempre que el virus HIV puede asociarse a distintos tipos de artritis y manifestaciones reumatológicas (2).OTRAS OLIGOARTRITISDescartadas las artropatías microcristalinas y las infecciones, nos deberemos plan-tear el resto de causas. En este grupo encontramos principalmente enfermedades autoinmunes: del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico LES, artritis reu-matoide, enfermedad de Sjögren, polimiositis-dermatomiositis), Vasculitis y espon-diloartropatías; también pueden ser debidas a sarcoidosis, artritis crónica juvenil, enfermedad de Lyme o por enfermedad neoplásica. En estos casos, serán los datos proporcionados por la anamnesis y por la exploración física la base para el enfoque diagnóstico inicial. La edad y el sexo de los pacientes ayuda en el proceso diagnósti-co. La artritis reumatoide (AR) y las conectivopatías afectan preferentemente a mu-jeres jóvenes. En personas de edad avanzada la causa más frecuente de oligoartritis es la condrocalcinosis.El patrón de afección articular también es fundamental a la hora de orientar el diag-nóstico. En la AR y las conectivopatías como el lupus eritematoso sistémico (LES) suelen afectarse, fundamentalmente al inicio de la enfermedad, las pequeñas ar-ticulaciones de las manos y de los pies, generalmente con un patrón simétrico y aditivo. En cambio, en las espondiloartropatías la artritis suele ser asimétrica y afec-ta con mayor frecuencia a grandes articulaciones de extremidades inferiores. La artritis intermitente, caracterizada por ataques recurrentes de artritis alternados con períodos en los que el paciente permanece asintomático, es típica de las artritis microcristalinas y del reumatismo palindrómico, si bien también puede observarse en la enfermedad de Whipple, artritis enteropáticas, enfermedad de Behçet, poli-condritis recidivante y en la artropatía asociada a infección por el virus de la hepatitis C. La sarcoidosis puede cursar también con oligoartritis de rodillas y tobillos, que se suele acompañar de eritema nodoso y/o adenopatías hiliares. Una infl amación periarticular de los tobillos, marcada y con eritema, debe sugerir esta causa.Al ser un grupo tan heterogéneo de enfermedades se realizarán las pruebas com-plementarias según este enfoque diagnóstico inicial (1).

216

4. Bibliografía1. Juanola Roura X y Narváez García J. “Protocolo diagnóstico de las oligoartritis”.

Medicine 2005;9:1920-3.2. Prada Ojeda J, Campos Esteban M, Otón Sánchez T y Mulero Mendoza J. “Proto-

colo diagnóstico de oligoartritis de reciente comienzo”. Medicine. 2009;10:2024-7.

3. Aranburu Albizuri JM, García Vivar ML, Galíndez Aguirregoikoa E y García Llorente JF. “Interpretación de los hallazgos en el líquido sinovial de una artrocentesis”. Medicine. 2009;10:2219-21

4 Ross JO. “Septic arthritis”. Infect Dis Clin N Am 2005;19:799-817 Intramed (Libros virtuales). Disponible en www.intramed.net. [Consulta: 09-04-

2010]


217

CASO 32

ENFERMEDAD CITOMEGÁLICA CONGÉNITA

Carolina Ceamanos Montañés; María Gajate Fernandez; María Esther Salcedo Garayalde; Víctor Martínez de Artola González.

Hospital Virgen del Camino. Pamplona (Navarra).

1. IntroducciónLa enfermedad materno-fetal por citomegalovirus (CMV) es la infección congénita por virus más frecuente (se considera que afecta al 1% de todos los recién nacidos) y la principal causa de morbilidad y mortalidad infantil.De forma característica, la enfermedad citomegálica congénita se asocia a la pri-moinfección materno-fetal. El primer escalón diagnóstico es confi rmar la primo-infección materna mediante el estudio serológico de la madre y la utilización de métodos directos como la PCR. En segundo lugar debe establecerse el diagnóstico inequívoco de infección fetal por las consecuencias que éste reporta sobre el manejo de la paciente.Aunque por el momento no podemos prevenir ni tratar la infección congénita por CMV, recientes estudios postulan que en la enfermedad citomegálica congénita los fetos con afectación del SNC se benefi cian de recibir tratamiento antiviral para pre-venir el desarrollo de secuelas neurológicas.Además, existen evidencias científi cas acerca de la efi cacia profi láctica de la ga-mmaglobulina humana (anti-CMV IgG) en mujeres con primoinfección demostrada durante el embarazo, ya que tendría efectos inmunomoduladores al reducir la carga viral materna, disminuir la infl amación placentaria y mejorar la nutrición y la oxige-nación fetal.


Antecedentes personales:Sin antecedentes de interés. Antecedentes obstétrico-ginecológicos:Embarazos anteriores 1. Partos 1: eutócico.Historia actual:Paciente de 36 años con gestación de curso normal. Fecha de la última regla: 11/02/2009. Fecha prevista de parto según ecografía: 18/11/2009.Grupo sanguíneo del padre: O, Rh (D): negativo. Test de Coombs indirecto: negativo.

218

• Control gestacional del primer trimestre: Exploración física: talla: 164 cm. Peso 1ª visita: 50,9 Kg. Índice de masa corporal: 19, normopeso. Tensión arterial: 140/60.Datos analíticos del primer trimestre de embarazo: Hemograma: normal. Parámetros bioquímicos: normales.Estudio serológico: Ac IgG e IgM anti-Toxoplasma: negativos; Ac IgG anti-Rubéola: positivos y Ac IgM anti-Rubéola: negativos; HBsAg negativo, Ac IgG anti-HBc: ne-gativos, Ac anti-HBs: positivos; Ac anti-Hepatitis C: negativos; Ac anti VIH: nega-tivos. VDRL: negativo.Estudio en orina: normal. Control ecográfi co del primer trimestre: gestación evolutiva sin alteraciones mor-fológicas.

• Control gestacional del segundo trimestre:Datos analíticos del segundo trimestre de embarazo: Hemograma: normal. Test de Coombs indirecto: negativo. Parámetros bioquímicos: normales. Test O, Sullivan: negativo.Estudio serológico: VDRL: negativoCribado bioquímico del segundo trimestre: No se realiza por deseo de la paciente. Estudio ecográfi co morfológico para descartar malformaciones en semana 20 de gestación: gestación morfológicamente normal con feto adecuado para la edad gestacional.

• Control gestacional del tercer trimestre:El control ecográfi co del tercer trimestre muestra hidrocefalia, calcifi caciones cerebrales periventriculares y un retraso asimétrico del crecimiento. Se realiza amniocentesis para estudio serológico del liquido amniótico.

Imagen 1. Calcifi caciones cerebrales periventriculares. Ventriculomegalia.

Ante la alteración morfológica del sistema nervioso central fetal, de nueva apari-ción, se completan los estudios de imagen con resonancia magnética. Se aprecia una moderada ventriculomegalia simétrica que afecta a ventrículos laterales y tercer ventrículo, que se acompaña de una prominencia de espacios subaracnoi-deos de la convexidad. El parénquima cerebral de ambos hemisferios está nota-blemente adelgazado, observándose en situación periventricular varias imágenes hipointensas, algunas lineales y otras puntiformes, compatibles con calcifi cacio-


219

nes. El patrón de giros corticales está difusamente alterado con presencia de sur-cos múltiples y poco profundos. Conclusión: Las imágenes son compatibles con marcada atrofi a supratentorial con probables calcifi caciones periventriculares y alteración difusa del patrón de giros corticales, todo ello en principio compatible con infección intrauterina por TORCH

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?En nuestro caso, los hallazgos ecográfi cos de microcefalia, dilatación ventricular, atrofi a cortical, calcifi caciones intracraneales y retraso del crecimiento intrauterino son indicativos de infección congénita. Históricamente, los agentes infecciosos que afectan al sistema nervioso fetal se han agrupado bajo el acrónimo TORCHS, que representa a las principales infecciones vi-rales congénitas (rubéola, citomegalovirus y herpes simplex), e incluyen también la toxoplasmosis (parásito intracelular obligado) y la sífi lis. En la actualidad se inclu-yen otros agentes virales como Hepatitis B y C, Parvovirus B19, Enterovirus, Varicela Zoster y VIH.

Tabla 1: Agentes etiológicos causantes de infección neonatal del SNC.

Agente Diagnóstico materno Diagnóstico RN CMV Serología IgG e IgM IgG e IgM, cultivo de orina o nasofaringeVIH Elisa VIH Elisa VIH, Ag P24, PCRRubéola Serología IgG e IgM IgG e IgMH. simple Tipos I y II

Serología IgG e IgM Cultivo lesiones piel, conjuntiva. LCR

Hepatitis B Hbs Ag, Hbe Ag HBs, anti-Hbc IgMParvovirus B19 Serología IgG e Ig M Serología IgG e IgMVaricela Zoster Serología IgG e Ig M IF lesiones de pielT. gondii Serología IgG e IgM Serología IgG e IgMT. pallidum VDRL VDRL en sangre y LCR

En nuestra paciente el interés del diagnóstico diferencial es determinar el agente causal responsable de la infección neonatal, para lo cual se realizan los siguientes estudios:Estudios serológicos: VDRL negativo. Anticuerpos IgG e IgM anti-Toxoplasma negativos. Ac. Anti.Rubéola IgG positivos e IgM negativos. Anti-Citomegalovirus: IgG positivos e IgM positivos; anti-Herpes simplex tipo I: IgG positivos e IgM negativos. Anti-Herpes simplex tipo II: IgG negativos e IgM negativos. Varicela: IgM negativos e IgG negativos. Parvovirus: IgG negativos e IgM negativos. Anti VIH: negativos. Anti Echovirus: Ig G negativos e IgM negativos. Anti Coxackie B 1-6: IgG negativos e IgM negativos. Anti Coxackie A9: IgG negativos e IgM negativos.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante estos datos se realiza PCR en tiempo real para detección y cuantifi cación de CMV (SmartCycler®) en suero y orina de la paciente para confi rmar la primoinfec-ción materna. Los resultados son los siguientes:

220

PCR en tiempo real para cuantifi cación de CMV en suero: positiva, 409 copias/ mL.PCR en tiempo real para cuantifi cación de CMV en orina: positiva, 23.060.911 copias/mLPara confi rmar el diagnóstico inequívoco de infección fetal se realiza la PCR en tiem-po real para cuantifi car CMV en liquido amniótico, obteniéndose un resultado positi-vo con 43.563.178 copias /mL.

2.4. EvoluciónAnte el diagnóstico de enfermedad citomegalica congénita, la paciente comienza el tratamiento (basado en estudios de casos aportados en revisión bibliografi ca) con Valcyte® (Valganciclovir) a 32 mg/kg/día en 2 dosis por v.o. y gammaglobulina hipe-rinmune anti CMV i.m. (200U/kg)Se programa fi nalización electiva de la gestación a término, obteniéndose un recién nacido hembra de 2685 g de peso. La exploración del mismo es la siguiente: Buen estado general. Buena vitalidad. Buena coloración. Cráneo: microcefalia rela-tiva, asinclitismo interparietal. Tórax: normal. Auscultación cardiaca: normal. Aus-cultación pulmonar: normal. Abdomen: blando y depresible.. Cordón umbilical con 3 vasos. Genitales: femeninos normales. Extremidades: Ortolani (-). Pies: metatarso varo. SNC: aparentemente normal.Tras el parto se administra al recién nacido gammaglobulina hiperinmune anti CMV y Ganciclovir.Estudio analítico del recién nacido: Hemograma: normal. Parámetros bioquímicos: normales.Anticuerpos anti-Citomegalovirus: IgG positivos e IgM negativos.PCR en tiempo real para cuantifi cación de CMV en suero y orina: negativa.Se solicita estudio anatomopatológico de la placenta, que se transcribe a continuación:Placenta con peso adecuado para la edad gestacional sin evidencia de rasgos histo-lógicos de inclusión por citomegalovirus. Estudio de inmunohistoquímica para CMV: negativa.Se solicita nuevamente PCR en tiempo real para cuantifi cación de CMV en orina materna, siendo el resultado negativo.En los estudios serológicos seriados del RN no se evidencia positivización de los Ac anti-Citomegalovirus IgM, manteniéndose negativa la PCR en tiempo real para cuantifi cación de CMV en sangre y orina fetal.

2.5. Informe del Laboratorio- INFORME DE LA GESTANTEGestante del tercer trimestre inmune al virus de la Rubéola y Herpes Simple tipo I; en la actualidad no presenta inmunidad frente a Toxoplasma ni a Varicela Zoster. Los resultados serológicos orientan a una primoinfección por Citomegalovirus, que se confi rma mediante PCR en sangre y orina. La carga viral en lıquido amniótico su-perior a 100.000 copias/mL cataloga a la paciente dentro del grupo de alto riesgo de infección neonatal sintomática, en el cual debe valorarse tratamiento con IgG anti-CMV (200U/kg) para mejorar el pronóstico de la infección en el recién nacido.


221

Tras el tratamiento antiviral recibido durante el embarazo, el control de eliminación de CMV en orina (PCR) tras el parto es negativo.- INFORME DEL RECIEN NACIDO: En el estudio serológico seriado el recién nacido presenta inmunidad adquirida a CMV. Los estudios de PCR en tiempo real para cuantifi cación de CMV en orina son negativos.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Enfermedad congénita por citomegalovirus.

3. Discusión: revisión actual del temaLa infección por citomegalovirus (CMV) es la infección congénita más frecuente en los países desarrollados, con una prevalencia que oscila entre el 0,3 y el 2,4% de los recién nacidos.La gran mayoría de las infecciones congénitas por CMV se produce tras una primo-infección materna durante el embarazo, lo que ocurre entre el 1 y el 4% de las ges-tantes previamente seronegativas. En este caso, el 40% de los fetos se infecta y un 10% presenta síntomas al nacimiento, de los que el 4% fallece y alrededor del 50% presenta secuelas permanentes.La infección también puede ocurrir en mujeres previamente inmunes por reactiva-ción o por reinfección viral. En esta situación, solo el 1–2% de los fetos se infecta, y la gran mayoría de los infectados (más del 90%) están asintomáticos al nacimiento.En España no se conoce la incidencia ni la prevalencia de la infección en el embara-zo. Las principales sociedades científi cas no recomiendan la realización de cribado serológico sistemático frente a CMV durante el embarazo, debido a la ausencia de una vacuna efectiva y a la escasa evidencia de la efi cacia de medidas preventivas y terapéuticas. La primoinfección en la embarazada suele ser asintomática, aunque hasta en un 30% de los casos puede aparecer fi ebre prolongada, un cuadro pseudogripal o un síndrome mononucleósico.La demostración de seroconversión es el método más fi able para el diagnóstico de infección primaria durante el embarazo. Sin embargo, al no realizarse cribado se-rológico sistemático, lo habitual es disponer de un único control, realizado tras la aparición de alteraciones clínicas o ecográfi cas indicativas.La presencia de anticuerpos IgG positivos en ausencia de IgM es el hallazgo más frecuente, ya que la mayoría de las mujeres en edad fértil son inmunes.Cuando la determinación se ha realizado en el primer trimestre, la embarazada no requiere más controles. Si la determinación se ha realizado en el segundo o en el tercer trimestre y no disponemos de controles previos, es conveniente valorar la avidez de la IgG, ya que la IgM suele negativizarse en 3 o 4 meses. Una baja avidez indicaría una infección reciente, en los 3–6 meses previos a la determinación. Si en el primer control la embarazada presenta IgM positivos en ausencia de anti-cuerpos IgG, estos se repetirán a las 2-3 semanas, con el objetivo de intentar de-

222

mostrar seroconversión. Si los IgG siguen siendo negativos, se considerará un falso positivo de los IgM, que puede presentarse por reactividad heteróloga con otros vi-rus, especialmente con el virus de Epstein-Barr.Si la gestante presenta IgM e IgG positivos en la primera determinación, no pode-mos asegurar que la infección sea muy reciente, ya que los anticuerpos IgM pueden persistir hasta12 meses después de la primoinfección. Por tanto, es indispensable la realización de un estudio de avidez de la IgG. La presencia de anticuerpos IgM y anticuerpos IgG de alta avidez indica que han transcurrido al menos 3 meses desde la infección o, con menos frecuencia, que nos encontramos ante una reactivación o una reinfección viral. Una baja avidez de la IgG indica una primoinfección reciente.

Tabla 2. Infección materna por el CMV: diferenciación serológica entre la infección primaria y las secundarias (reactivación o reinfección)

Dato analítico Infección primaria Infección secundaria

Seroconversión Sí NoNivel alto IgG en muestra única Sí SiDetección de IgM Sí PosibleAvidez de las IgG <30% >65%Anticuerpos neutralizantes Ausentes, en general Presentes

Respecto al diagnóstico de la infección fetal, el mejor método diagnóstico es la PCR, que presenta una excelente sensibilidad (90–98%) y especifi cidad (92–98%), por lo que un resultado positivo prácticamente confi rma la infección fetal, mientras que un resultado negativo la hace muy improbable.La determinación de la carga viral en lıquido amniótico mediante PCR cuantitativa es una técnica menos invasiva; se realiza mediante amniocentesis a partir de la se-mana 21 de gestación, ya que el feto comienza a excretar orina al lıquido amniótico a partir de la semana 19 o 20. Además, nos permite dividir a los fetos en grupos de alto y bajo riesgo. Una carga viral por debajo de1000 copias/mL se asocia a niños asintomáticos; por el contrario, la presencia de más de100.000 copias/mL tiene una alta especifi cidad en el diagnóstico de la infección congénita sintomática con secuelas neurológicas posteriores.Ante un signo clínico o radiológico de sospecha de infección neonatal, el laboratorio debe identifi car con precisión el agente causal. En nuestro caso de infección por CMV debe establecerse el diagnóstico de primoinfección materna, y si este se con-fi rma es de vital importancia establecer el diagnóstico de infección fetal.En el caso de enfermedad citomegálica congénita pueden adoptarse medidas des-tinadas a la prevención de secuelas neurológicas y a la mejora de las condiciones neonatales tras un diagnóstico preciso.

4. Bibliografía. 1. García Bermejo I, De Ory Manchon F, Delgado Iribarren A, Fuertes Ortiz de Ur-

bina A ,Garcıa Bermejo I, Soler M. Estudios serológicos en la prevención de la infección congénita y perinatal. En: Cercenado E, Canton R, editores. Procedi-


223

mientos en Microbiologıa Clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 2004; 4a. [Citado8May2009]. Disponible en: URL:http://www. seimc.org/documentos/protocolos/microbiolo-gia/cap4a.htm.

2. Rojo P, Ramos JT. Ganciclovir treatment of children with congenital cytomegalo-virus infection. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:88–9.

3. Nigro G, Anceschi M M, Cosmi E V, and Congenital Cytomegalic Disease Col-laborating Group. Clinical manifestations and abnormal laboratory fi ndings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection.BJOG.2003;110:572–7. 19.

4. Perez JL, Gimeno C, Navarro D, De Ona M, Pérez JL. Diagnóstico microbiológico de las infecciones por herpes virus. En: Cercenado E, Canton R, editores. Pro-cedimientos en Microbiología clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 2005. [Citado8May 2009]. Disponible en:URL:http://www.seimc.org/documen tos/protocolos/microbiolo-gia/indice8a.htm.

5. LazzarottoT, Guerra B ,Lanari M, Gabrielli L ,Landini MP. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol.2008;41:192–7.

6. Guerra B, Simonazz iG,Puccetti C,Lanar iM,Farina A, LazzarottoT,et al. Ultra-sound prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:380e1–7.

7. Lazzarotto T, Gabrielli L, Lanari M, Guerra B, Bellucci T, Sassi M, et al. Con-genital cytomegalovirusinfection: Recent advances in the diagnosis of maternal infection.Hum Immunol.2004; 65:410–5.

8. Dollard S C, Grosse S D ,Ross D S . New estimates of the prevalence of neuro-logical and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytome-galovirus infection .Rev Med Virol. 2007;17:353–63.

224

CASO 33

DETERMINACIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS DE METADONA: A

PROPÓSITO DE UN CASOEva Arribas Arbiol (1); Mª Isabel Sújar Plaza (2); Luis Miguel Chicharro García (3);

Fernando Bandrés Moya (4).(1) Unidad de farmacia para el tratamiento de deshabituación de opiaceos, (2) Centro de Aten-

ción a las Drogodependencias. Villaverde. Madrid, (3) Universidad Europea. Madrid, (4) Fundación Tejerina. Madrid.

1. IntroducciónEl Clorhidrato de Metadona es un agonista opiáceo ampliamente utilizado en los programas de sustitutivos opiáceos para pacientes dependientes de los mismos.La determinación de niveles plasmáticos de metadona para los pacientes en progra-ma con este sustitutivo es una herramienta controvertida. Uno de los motivos funda-mentales es la aparentemente escasa correlación clínica entre el nivel plasmático y el estado del paciente. Hay que tener en cuenta el margen terapéutico tan amplio de esta sustancia, la enorme tolerancia de estos pacientes a los agonistas opiáceos y también la posible presencia en el organismo de otras sustancias, prescritas o no, que pudie-ran interferir con la metadona enmascarando la verdadera clínica del cuadro.Sin embargo, a pesar de los problemas de interpretación de esta determinación, y de la “sencillez” y efi cacia del manejo clínico de esta sustancia basado en su totali-dad en la sintomatología del paciente, no deberíamos dejar de lado la posibilidad de obtener datos objetivos que ayuden al clínico a entender mejor lo que ocurre con la sustancia dentro de su paciente.


Paciente varón de 45 años en tratamiento con sustitutivos opiáceos (metadona) des-de hace 10 años, tras ser diagnosticado de dependencia a opiáceos, alcohol, benzo-diacepinas y Cannabis, manteniendo abstinencia a estos tres últimos desde hace 7 años. Ha solicitado periódicamente aumento de dosis de metadona por presentar cuadro compatible con síndrome de abstinencia a opiáceos (consistente en fuertes dolores musculares generalizados y gonaltralgia que difi cultan la deambulación, sin claudicación ni síntomas a la exploración física), optando él por adelantar las tomas correspondientes de metadona, ya que obtiene una mejora clínica con ello.Entre sus antecedentes personales, es un paciente HIV positivo desde 1985, grupo C3 de los CDC, que ingresó en nuestro centro con un grave estado de Inmunodefi -ciencia (CD4= 19), manifestándose clínicamente con varias neumonías de repetición,


225

incluso producidas por gérmenes oportunistas (Pneumocistis), tuberculosis pulmo-nar, varios episodios de pancreatitis aguda por tratamientos antiretrovirales ,he-patopatía crónica por VHC y desnutrición importante (peso de 49.200Kg).Desde diciembre de 2000 se encuentra en tratamiento con antirretrovirales (Videx, Sustiva, Ziagen), sin haber tenido que modifi car sustancialmente la dosis de meta-dona, pero fraccionando su toma. A partir de enero de 2002 incluso realizó un des-censo gradual de dosis. En 2003 se produce un cambio de tratamiento TARGA por epigastralgias (Zerit, Vi-read y Sustiva) y cuatro meses después empieza a solicitar incremento de dosis (sin llegar a tener consumos), requiriendo varios ajustes de dosis durante el año 2004. Hasta fi nales de 2007 se mantiene estable y en octubre de ese año reaparece la sin-tomatología musculoesquelética que el paciente atribuye a síndrome de abstinen-cia, solicitándose por primera vez niveles plasmáticos de metadona, los cuales son adecuados e incluso superiores a los previstos, no justifi cándose por tal motivo que se trate de síntomas de abstinencia. En abril de 2008 refi ere estar comprando metadona en el mercado negro que au-todosifi ca en función de la intensidad de los dolores. Se ajusta nuevamente, pero cada 3 meses aproximadamente reaparece la sintomatología músculoesquelética, a pesar de mantener niveles de metadona en rango terapéutico y sin acompañarse de otra sintomatología de abstinencia, salvo la ansiedad derivada del malestar físi-co. Por este motivo se realiza interconsulta con la Unidad de Infecciosas, donde el paciente realiza su seguimiento habitual, descartando que sea ningún efecto secun-dario ni de la medicación (Atripla y Ziagen), ni de sus patologías. Mientras accedía a una nueva interconsulta con el especialista de Reumatología, inició tratamiento sintomático con AINEs con ligera mejoría pero sin obtener la resolución total, y pos-teriormente con Metamizol, con el cual se consiguió la remisión al cabo de los 10 días de tratamiento.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Según los niveles plasmáticos obtenidos en la primera analítica se plantea la po-sibilidad de que las molestias que el paciente refi ere no se deban a sintomatología de abstinencia. Sería de extremada utilidad realizar no solamente una toma aislada para la determinación de niveles de metadona, sino poder estudiar el proceso de absorción, obteniendo muestras tanto a las 4 horas aproximadamente (tmax) de la toma, como a las 24 h, además de pruebas bioquímicas complementarias.Asimismo la determinación del cociente o relación entre las dos formas (enantió-meros) de metadona, R y S, puede aportar datos objetivos del metabolismo de la sustancia.Dado que el cuadro había cedido con el tratamiento, el reumatólogo descartó patolo-gía aguda y no consideró necesaria la realización de otras pruebas complementarias.

2.3. Informe del LaboratorioSe recibe un primer volante de petición de niveles plasmáticos de metadona en el que se especifi ca una dosis de metadona de 200 mg fraccionada en dos tomas de 100

226

mg. La última toma de metadona la realizó el paciente aproximadamente 14 horas antes, tiempo sufi ciente para valorar si el nivel plasmático obtenido es adecuado o no. El resultado obtenido es de 777 ng/mL. Si tomamos como válidos los valores descritos en la literatura, nos encontraríamos por encima del valor esperado con los que la sintomatología aparente de abstinencia que refi ere el paciente no parece corresponderse con una dosis de metadona insufi ciente.Aproximadamente 7 meses más tarde se remite al laboratorio otra petición de ni-veles plasmáticos de metadona en la que se hace constar que la dosis del paciente es de 240 mg divididos en dos dosis de 120 mg cada una. La última dosis antes de la extracción la realizó aproximadamente 15 horas antes. Los niveles obtenidos son de 374 ng/mL.

2.4. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Algias musculares generalizadas recurrentes de origen no determinado.

2.5. SeguimientoEn la actualidad, el paciente ha ido rebajando progresivamente la dosis de meta-dona hasta un 50 % de la que llegó a tomar, y aunque los dolores recurren esporá-dicamente, responden bien al tratamiento con Metamizol. Ha ganado unos 10 Kg de peso (a pesar de mantener hábito asténico) y mantiene muy buena respuesta al tratamiento antirretroviral (con RNA < 20 copias y CD4 de 895/mL)

3. Discusión: revisión actual del temaLa metadona, administrada diariamente, debe presentar en sangre niveles sufi cien-tes para mantener un estado asintomático del paciente sin signos ni de síndrome de abstinencia ni de sobredosifi cación1,2 .El nivel plasmático de metadona mas alto se alcanza aproximadamente entre 3 y 4 ho-ras tras la administración, descendiendo gradualmente hasta llegar al nivel mas bajo tras aproximadamente 24 horas, momento en el cual se administra la siguiente dosis.En relación con los niveles plasmáticos que en la literatura se describen como ade-cuados, Dole y Joseph hablaban de concentraciones entre 150 y 600 ng/mL para dosis de entre 80 y 120 mg3,4 , mientras que otros autores señalan los 400 ng/ml como niveles terapéuticos efi caces5,6 . Autores como Payte y Zwedbe han sugerido1

que la medida de metadona en sangre 3 o 4 horas tras la administración de la dosis no debería ser superior a dos veces el nivel mas bajo, siendo el ratio ideal entre el máximo y el mínimo de 2 o menor. En relación al nivel de metadona en sangre (siempre hablamos de ng/mL) necesa-rios para suprimir el “craving”, algunos investigadores sugieren la necesidad de niveles entre 150 y 600 ng/mL (como nivel más bajo previo a la siguiente dosis) para suprimir el craving 1,2,3 y niveles de aproximadamente 400 ng/ml para asegurar una tolerancia cruzada con la heroína que la haga inefectiva en caso de ser utilizada durante el mantenimiento con metadona 1,7 .Sin embargo, en muchas ocasiones, el nivel de metadona obtenido en sangre no justifi ca la clínica que presenta el paciente. Los procesos de absorción-eliminación


227

de la metadona se ven afectados por numerosos factores, entre los que se encuen-tran las diferencias en la absorción, en el metabolismo, la presencia de medicación concomitante prescrita o no que pueda causar interacciones o interferencias, el pH urinario, etc. La metadona que se administra en nuestro entorno es una mezcla racémica (al 50%) de los dos enantiómeros. Estos enantiómeros tienen la misma composición química pero diferente confi guración espacial y diferente cinética. Sólo la R metadona (Levo) tiene actividad al unirse al receptor mu como agonista total, mientras que la forma S es inactiva. Así mismo, la forma R tiene un grado de acla-ración renal más alto8. Respecto al metabolismo de la metadona, sabemos que se produce mayoritaria-mente en el hígado, gracias a la actividad de enzimas pertenecientes a la familia del citocromo P450 (CYP450). La metadona sufre un proceso de N-demetilación para transformarse en su metabolito EDDP. Hasta hace muy poco se pensaba que este proceso era llevado a cabo por el citocromo CYP3A49,10. Sin embargo, otros auto-res11 han demostrado que la N-demetilación por el CYP 3A4 no es estereoselectiva, por lo que debemos pensar que hay otros citocromos implicados en el metabolismo de la metadona con mayor repercusión clínica. En este sentido, estudios recientes han demostrado que el CYP 2D6 metaboliza selectivamente el enantiómero R de la metadona (activo). Se han descrito polimorfi smos genéticos para este citocromo, el cual está virtualmente ausente en un pequeño porcentaje de la población, en los cuales estaría disminuido el metabolismo de la R metadona, pudiéndose traducir esta situación, en un cuadro clínico de síntomas de sobredosifi cación. Otra parte de la población tiene una elevada actividad del CYP 2D6, debido a duplicación o multi-plicación del gen CYP2D6, con lo que se produciría en estos pacientes un metabo-lismo rápido de la forma activa de la metadona, pudiendo aparecer sintomatología de abstinencia8. En resumen, la determinación de niveles plasmáticos de metadona racémica, es una herramienta a tener en cuenta en los tratamientos de mantenimiento con esta sustancia. Sin embargo, para ello es fundamental que el clínico conozca el manejo de estos datos, que no son tan clarifi cadores como la determinación de niveles plas-máticos de otros fármacos con menor rango terapéutico, pero que sin embargo si se han solicitado con criterios defi nidos (no una sola vez, estudio de la curva, etc.) pueden aportar información útil para el tratamiento. El apoyo de la determinación de los niveles de enantiómeros R y S de metadona o incluso la determinación de polimorfi smos genéticos de los citocromos implicados se vuelve muy importante, ya que la información que aportan estos datos en conjunto proporciona una visión global mas cercana seguramente a la realidad clínica del paciente, encaminándonos así a la terapia individualizada.

4. Bibliografía1. Payte JT, Zweben JE. Opioid maintenance therapies. In: Gram. AW, Schultz TK,

editors. Principles of addiction medicine. 2nd ed. Chevy Chase (MD): American Society of Addiction Medicine; 1998. pp. 557-70.

2. Loimer N, Schmid R. The use of plasma levels to optimize methadone mainte-nance treatment. Drug Alcohol Depend 1992;30:241-6.

228

3. Dole VP. Implications of methadone maintenance for theories of narcotic addic-tion. Jama 1988;260:3025-9.

4. Joseph H. Methadone maintenance treatment and clinical issues. In methadone treatment works: A compendium for methadone maintenance treatment. CDR-WG Monograph Dec 1994;2:22-36.

5. Payte JT, Zweben JE. Opioid maintenance therapies. In:Gram. AW, Schultz TK, editors. Principles of addiction medicine. 2nd ed. Chevy Chase (MD): American society of addiction medicine; 1988. pp. 557-60.

6. Loimer N, Schmind R. The use of plasma levels to optimize methadone mainte-nance treatment. Drug Alcohol Depend 1992;30: 241-6.

7. Payte JT, Khuri ET. Principles of methadone dose determination. In: Parrino MW, editor.CSAT state methadone treatment guidelines. Rockville (MD): Center for Substance Abuse Treatment: Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 1, U.S. Department of Health and Human Services; 1993: 47-58. USPHS Publication (SMA):93-1991.

8. Eap CB Déglon J-J, Baumann P. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of methadone: Clinical relevance. Heroin Add Rel Clin Probl 1999;1:19-34

9. Iribarne C, Berthou F, Baird S, Dreano Y, Picart D, Bail JP, Beaume P, Menez JF. Involvement of cytochrome P450 3A4 enzyme in the N-demethylation of metha-done in human liver microsomes. Chem Res Toxicol 1996; 9:365-73.

10. Moody DE, Alburges ME, Parker RJ, Collins JM, Strong JM. The involvement of cytochrome P450 3A4 in the N-demethylation of L-alpha-acetylmethadol (LAAM), norLAAM, and methadone. Drug Metab Dispos 1997;25:1347-53.

Inmunología34.- La enfermedad granulomatosa crónica: una

inmunodefi ciencia primaria de herencia heterogênea.

35.- A propósito de un caso de enfermedad autoinmune en paciente con hipertransaminasemia.

36.- Disnea progresiva en paciente inmunodeprimida.

37.- Amiloidosis Al con componente monoclonal IgD- kappa.

38.- Paciente con enfermedad pulmonar intersticial en el contexto de un síndrome antisintetasa.

230

CASO 34

LA ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA: UNA INMUNODEFICIEN-

CIA PRIMARIA DE HERENCIA HETEROGÉNEA

Aurora Menéndez-González; Esther Escanlar-Monteserin; Ainara Echeverría de Carlos; Lour-des Tricas-Aizpún.

Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo).

1. IntroducciónLa enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una inmunodefi ciencia primaria (1) causada por mutaciones en los genes que codifi can para cualquiera de las 4 subuni-dades que conforman a la enzima adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxi-dasa), encargada de regular la producción de especies oxidantes microbicidas que constituyen la primera vía de defensa del organismo contra los microorganismos in-fecciosos. Las cuatros subunidades que constituyen la enzima NADPH oxidasa son: gp91phox, codifi cada por el gen CYBB localizado en el cromosoma X, p22phox codi-fi cada por el gen CYBA localizado en el cromosoma 16, p47phox codifi cada por el gen NCF1 localizado en el cromosoma 7 y p67phox codifi cada por el gen NCF2 localizado en el cromosoma 1 (2). Clínicamente se caracteriza por una elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas y micóticas severas y recurrentes en varios órganos. Su nombre se debe a la presencia de focos infl amatorios de tipo granulomatoso en los diferentes parénquimas. Los granulomas presentan células gigantes multinu-cleadas, resultado de la fusión de los fagocitos que han secuestrado bacterias a las que no han podido destruir. Estos abscesos aparecen más frecuentemente en pul-món, hígado, ganglios, cerebro, piel y tracto gastrointestinal; los microorganismos más frecuentemente aislados son Staphylococcus sp., Aspergillus sp., Salmonella sp., Candida sp., Serratia sp., Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp., Nocar-dia sp. y Burkholderia cepacia, (3, 4); en pacientes españoles se ha visto infección por Leishmania sp. (5, 6).La prevalencia de la EGC se estima entre 1/200.000 y 1/250.000 nacidos vivos. El patrón de herencia ligada al sexo es el tipo más frecuente, afecta a una mayor pro-porción de hombres y está asociado a un curso más severo de la enfermedad y a una menor tasa de supervivencia; se encuentra aproximadamente en el 60 % de los casos. Las mutaciones se observan en el gen CYBB que codifi ca para la proteína gp91phox, y la mayoría conduce a una pérdida de la expresión de dicha proteína debido a un defecto de síntesis del ARN mensajero o a la inestabilidad de la proteína mutada que será rápidamente eliminada. En el 40 % de los pacientes restantes la


231

enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva (AR), afecta por igual a hom-bres y a mujeres y esta asociada a un curso más leve de la enfermedad y a una mayor tasa de supervivencia, retrasándose su diagnóstico hasta la edad adulta. En la forma AR, el defecto observado en el 30 % de los enfermos se localiza en p47phox, mien-tras que las alteraciones en las subunidades p67phox o p22phox se presentan en el 5 % de los pacientes, en ambos casos. Se presentan dos casos clínicos de EGC con distinto patrón de herencia, en los que el laboratorio jugó un papel fundamental en su diagnóstico.


Caso 1. Niño de tres años remitido a estudio al Servicio de Inmunología. El paciente fue inicialmente valorado por el Servicio de Cirugía Infantil por fístulas perianales rebeldes. Antecedentes personales: a los 14 meses refi rió la aparición de adenitis cervical signifi cativa tras recibir un golpe en la región frontal. Procesos bronquiales desde el segundo año de vida. Abscesos con fi stulación perianal. Antecedentes familia-res: hermano mayor fallecido a los tres años y tres meses por un proceso séptico, atribuido a Burkholderia cepacia, en el curso de una mononucleosis infecciosa que se complicó muy probablemente con un shock séptico y coagulación intravascular diseminada, aunque inicialmente se interpretó como parada cardiorrespiratoria por hematemesis y pancitopenia con afectación hepática aguda secundaria al virus Eps-tein-Barr (VEB). El paciente era conocido del servicio de pediatría por historia previa de celulitis orbitaria (dos episodios) y becegeitis. No antecedentes de consanguinidad. Inmunización según calendario. Enfermedad actual: cuatro años post-diagnóstico, el paciente con tratamiento qui-mioprofi láctico presenta un buen estado general y de nutrición, y una adenitis cervi-cal de 2 x 2 así como fístulas perianales inactivas.Caso 2. Varón de 37 años que ha presentado múltiples infecciones. Antecedentes familiares: Sus abuelos maternos son primos de primer grado. Antecedentes personales: Infecciones bucales de repetición con presencia de aftas, infecciones urinarias y abscesos perianales en la infancia. A los 30 años (1991) kala-azar por leishmania, absceso de la raíz del pene que drenó a escroto (1994), absce-sos cerebrales que precisaron intervención (1995), osteonecrosis de cabeza femoral izquierda que necesito intervención en 1996, neumonía del lóbulo inferior izquierdo aislando Mycoplasma pneumoniae (1998). En el año 1998 se le diagnostica en nuestro laboratorio una EGC y se decide por parte del servicio de medicina interna pautar tratamiento profi láctico con antibióticos, antifúngicos e interferón gamma (IFNÐ). Enfermedad actual: Desde el momento del diagnóstico y hasta la actualidad, a pe-sar del tratamiento profi láctico, el paciente ha presentado ectima gangrenoso, una fístula uretro-rectal y orquitis recidivante.

232

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?En ambos casos y a la vista de la historia clínica, el diagnóstico diferencial que se plantea es:1. Inmunodefi ciencia primaria por défi cit de anticuerpos2. Inmunodefi ciencia primaria por défi cit del complemento 3. Inmunodefi ciencia primaria por defecto de la actividad bactericida de neutrófi los y macrófagos.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Hemograma: hematíes, hemoglobina, VCM, leucocitos, plaquetas, VSG 1ª hora.Bioquímica: glucosa, urea, creatinina, hierro, perfi l hepático, proteínas totales, pro-teína C reactiva.Estudio anemia: folato, ferritina.Cultivos para identifi car microorganismos causantes de las infeccionesEstudio inmunológico:- Cuantifi cación de inmunoglobulinas séricas: IgG, IgA, IgM, IgE, IgG1, IgG2, IgG3,

IgG4, IgD.- Cuantifi cación de las proteínas C3 y C4, y actividad funcional del complemento:

C3, C4, C3 PA, CH50. - Cuantifi cación y distribución de linfocitos T, B y NK, ratio CD4/CD8 en sangre pe-

riférica.- Capacidad funcional de los linfocitos: proliferación de linfocitos de sangre perifé-

rica estimulados con los mitógenos fi tohemaglutinina (PHA, activador de linfoci-tos T preferentemente) y pokewed (PKW, activador de linfocitos B preferentemen-te), y antígenos extracto de Candida albicans y toxoides tetánico+diftérico.

- Función oxidativa del sistema NADPH de neutrófi los de sangre periférica: deter-minación de la actividad bactericida de los neutrófi los de sangre periférica activa-dos con acetato de forbol miristato (PMA) mediante la producción de peróxido de hidrógeno con el test de la dihidrorhodamina 123 (DHR 123).

Como pruebas complementarias para alcanzar el diagnóstico, se analizó mediante citometría de fl ujo la subunidad gp91phox, y mediante western-blot las subunidades gp91phox y p47phox y se realizó el análisis genético de los genes que codifi can estas proteínas. También se llevó a cabo el estudio de las madres y parientes femeninos de ambos pacientes para determinar si se trataba de una forma ligada al cromosoma X.

2.5. Informe del LaboratorioEn el caso 1, se detecta una hipergammaglobulinemia IgG (subclases IgG1 y 2) e IgA, la actividad funcional del complemento es normal y los linfocitos T están moderada-mente disminuidos. En el caso 2, los niveles en suero de IgG, IgM, IgA y la actividad funcional del complemento son normales, así como, el número de sus poblaciones linfocitarias.


233

En ambos casos, el test de oxidación de la DHR 123 es negativo, indicando que los neutrófi los activados son incapaces de producir peroxido de hidrógeno (Figura 1A). Este resultado es diagnóstico de EGC. Como se trata de 2 varones, y la forma de EGC más frecuente es la ligada al cromosoma X, es fundamental analizar la actividad oxi-dativa de los neutrófi los maternos. En el caso 1, la madre presenta dos poblaciones de granulocitos, una normal y otra defectuosa, siendo esta última de tan solo el 4% (datos no mostrados). Por tanto, la sospecha diagnostica es un defecto en gp91phox. En el Caso 2, los neutrófi los maternos tienen una actividad oxidativa normal por lo que puede tratarse de una mutación de novo de la proteína gp91phox o un caso de herencia autosómica recesiva.

Figura 1A. Expresión de DHR en granulocitos sin estimular (A) y estimulados con PMA (B). 1. Control sano. 2. Paciente con EGC ligada al cromosoma X (caso 1). 3. Paciente con

EGC autosómica recesiva (caso 2).

Figura 1B. Expresión de gp91phox en granulocitos. 1. Control sano. 2. Paciente con EGC ligada al cromosoma X (caso 1).

Como pruebas complementarias para confi rmar la sospecha diagnostica y el patrón de herencia, se estudian mediante citometría de fl ujo y western-blot las subunidades gp91phox y p47phox. Tanto por citometría de fl ujo (Figura 1B) como por western-blot (Figura 2), se determina la ausencia de la proteína gp91phox en el caso 1. En el caso 2, se observa la ausencia de la subunidad p47phox por western-blot (Figura 2).

234

Figura 2. Análisis mediante western-blot de las subunidades proteicas gp91phox y p47phox. Fila 1: individuo control, fi la 2: paciente adulto con EGC autosómica recesiva

por défi cit de p47phox (caso 2), fi la 3: niño con EGC ligada al crosomoma X por défi cit de gp91phox (caso 1), fi la 4: madre del paciente infantil (caso 1).

El análisis genético del niño revela una mutación sin sentido en el gen CYBB que provoca la ausencia de la proteína gp91phox, siendo la madre portadora de esta mutación. El paciente adulto es, por su parte, homozigoto para la delección GT en el gen NCF1, lo que confi rma el diagnóstico de EGC de herencia autosómica recesiva con défi cit del componente p47phox de la enzima NADPH oxidasa.

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?EGC ligada al cromosoma X en el caso del niño y EGC recesiva en el caso del pacien-te adulto.

3. Discusión: revisión actual del temaLas manifestaciones principales de las inmunodefi ciencias primarias son las infec-ciones recurrentes o persistentes, así como las infecciones atípicas ocasionadas por organismos oportunistas. En estos casos, es fundamental establecer un diagnóstico lo más rápidamente posible, para instaurar un tratamiento y proporcionar consejo genético a la familia. Para ello, es necesario realizar un estudio inmunológico com-pleto en el que se valoren la inmunidad humoral, la celular y la innata. El diagnóstico de la EGC se hace al demostrar el defecto funcional de la capacidad oxidativa de los leucocitos fagocíticos. Los métodos que se utilizan para ello se ba-san en la medición directa o indirecta de la producción de los distintos metabolitos del oxigeno o del consumo de oxígeno, tras la activación de los neutrófi los.:- Un método ampliamente utilizado es el test del nitroazul de tetrazolio (NAT) (7).

Es un método semicuantitativo en el que se hace una valoración porcentual de los granulocitos que contienen la forma reducida del NAT en una muestra de sangre estimulada.

- Un método más sensible y objetivo es el uso de la DHR 123 (8). In vitro, los neu-trófi los tras ser estimulados producen metabolitos derivados de la reducción del oxígeno (anión superóxido, peróxido de hidrógeno) y especies relacionadas como el ácido hipocloroso. La formación de estos productos oxidantes puede ser eva-luada mediante la adición y consecuente oxidación de la DHR 123 a rodamina 123. La fl uorescencia emitida por los granulocitos se estudia mediante citometría de fl ujo y es indicativa de la función del sistema NADPH oxidasa.

Como ya se mencionó en la introducción, la EGC afecta entre 1/200.000 y 1/250.000 nacidos vivos, si bien es muy probable que la incidencia real sea más alta debido al


235

infradiagnóstico de los fenotipos intermedios. En nuestro laboratorio, el ensayo de la DHR 123 se realiza siempre ante una sospecha de una inmunodefi ciencia primaria con el fi n de descartar un defecto en la capacidad oxidativa de los fagocitos. En los dos casos presentados, esta prueba fue determinante para llegar a un diagnóstico. Una vez hecho el diagnóstico es necesario conocer cual es la proteína defectuosa para enfocar el estudio genético. Esto se puede realizar por citometría de fl ujo o me-diante western-blot con el uso de anticuerpos monoclonales frente a cada uno de los distintos componentes de la NADPH oxidasa. Finalmente, una vez conocida la proteína defectuosa se deberá hacer el análisis mutacional. En los casos de varones en los que no haya expresión de gp91phox será útil estudiar mediante el test de la DHR 123 a la madre y parientes femeninos para distinguir si es una forma ligada al cromosoma X. Las portadoras de un defecto genético ligado al cromosoma X pueden tener dos poblaciones de granulocitos, una normal y otra con el mismo defecto que el pariente afecto. Esto es debido al efecto de la Lyonizacion o sistema de inactivación al azar de uno de los cromosomas X. Hay casos en los que la mutación ha ocurrido en las células germinales de la madre del niño afecto, y por lo tanto sus granulocitos no estarán afectados por la misma y presentarán un patrón de oxidación normal, sin poder excluir una forma de EGC ligada al cromosoma X. En estos casos, y en los de herencia autosómica recesiva, el método de la DHR 123 no será útil para el diagnós-tico de las portadoras ya que los granulocitos tendrán una capacidad oxidativa de patrón homogéneo, y será necesario por tanto realizar el estudio molecular. El tratamiento estándar para los pacientes con EGC consiste en un seguimiento mé-dico estrecho, así como una quimioprofi laxis antifúngica y antibacteriana para evitar el desarrollo de infecciones. La combinación trimetoprim-sulfametoxazol es la anti-bioprofi laxis más utilizada debido a su amplio espectro de actividad; diversos estu-dios han confi rmado que su uso disminuye la incidencia de infecciones bacterianas severas (9, 10). Las infecciones fúngicas, en particular las producidas por Aspergillus sp. son responsables de una tasa de mortalidad elevada. Por ello, es esencial tam-bién una quimioprofi laxis antifúngica. El itraconazol, un antifúngico altamente lipo-fílico disponible en forma oral y activo frente a Aspergillus sp., es muy útil en estos pacientes como ha sido demostrado por Gallin et al. (11). El interferón gamma (IFNÐ) es una citoquina activadora de macrófagos producida por las células T y las células NK. El efecto benefi cioso del IFNÐ, que aumenta la expresión de los genes de la NADPH oxidasa, ha sido claramente establecido en los pacientes con EGC (12). Suele ser administrado en aquellos casos en los que a pesar del tratamiento quimioprofi láctico se siguen desarrollando infecciones severas. Si bien, en la actualidad existe controversia sobre su efi cacia y benefi cio clínico (13).El trasplante alogénico de médula ósea puede ser la cura para la EGC, pero el grado de toxicidad relacionado con el trasplante y la limitada disponibilidad de donantes compati-bles han restringido la aplicación de esta técnica (14). Debido a que los defectos genéticos que provocan la EGC son conocidos y dicha enfermedad es un desorden de células madre tratables por el trasplante de médula, la EGC ha emergido como una enfermedad con expectativas para la terapia génica somática en el sistema hematopoyético. Los trabajos realizados hasta el momento han mostrado que un bajo porcentaje de neutrófi los funcio-nales basta para proteger a los pacientes contra las infecciones, siendo los resultados obtenidos muy prometedores (15,16). De todos modos, es una técnica no exenta de ries-gos para el paciente y que aún se encuentra en pleno desarrollo.

236

4. Bibliografía1. Notarangelo LD, Fishcer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley E, et al. Pri-

mary Immunodefi ciency: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-78.2. Roos D, de Boer M, Kuribayashi F, Meischl C, Weening RS, Segal AW, et al. Muta-

tions in the X-linked and Autosomal Recessive forms of Chronic Granulomatous Disease. Blood 1996;87:1663-81.

3. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, et al. Chronic Granulomatous Disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine 2000;79:155-69.

4. Van den Berg JM, van Koppen E, Ählin A, Belohradsky BH, Bernatowska E, Cor-beel L, et al. Chronic granulomatous Disease: The European Experience. www.plosone.org. April 2009;4:e5234

5. Asensi V, Tricas L, Meana D, Roos D, Carton JA, Maradona JA et al. Visceral leishmaniasis and other severe infections in a adult patient with p47-phox-defi -cient chronic granulomatous disease. Infection 2000;3:171-4

6. Soler Palacin P, Margareto C, LLobet P, Asensio O, Hernández M, Caragol I, et al. Chronic Granulomatous disease in pediatric patients: 25 years of experience. Allergol et Immunopathol 2007;35:83-9.

7. Ochs HD, Igo RP. The NBT slide test: a simple screening method for detecting chronic granulomatous disease and female carriers. J Pediatr 1973;83:77-82.

8. Roesler J, Hecht M, Freihorst J, Lohmann-Matthes ML, Emmendörffer A.. Diagno-sis of chronic granulomatous disease and its mode of inheritance by dihydrorhod-amine 123 and fl ow microcytofl uorometry. Eur J Pediatr 1991;150:161-65.

9. Mouy R, Fishcer A, Vilmer E, Seger R, Griscelli C. Incidence, severity and preven-tion of infections in chronic granulomatous disease. J Pediatr 1989; 114:555-60.

10. Margolis DM, Melnick DA, Alling DW, Gallin JI. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in the management of chronic granulomatous disease. J Infect Dis 1990;162:723-6.

11. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, Wesley R, Koziol D, Marciano B, et al. Itracona-zole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003;348:2416-22.

12. The International chronic granulomatous disease cooperative study group. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chornic granuloma-tous disease. N Engl J Med 1991;324:509-16.

13. Seger RA. Modern management of Chronic Granulomatous Disease. British J Haematology 2008;140:255-66

14. Soncini E, Slatter MA, Jones LBKR, Hugues S, Hodges S, Flood TJ, et al. Unre-lated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with good long-term outcome and growth. British J Hematology 2009;145:73-83

15. Kang EM, Makech HL. Advances in treatment for Chronis Granulomatous Dis-ease. Immunol Res 2009;43:77-84

16. Ott MG, Seger R, Stein S, Siler U, Hoelzer D, Grez M. Advances in the treatment of chronic granulomatous disease by gene therapy. Curr Gene Ther 2007;7:155-61.

Agradecimientos: los autores agradecen al Dr.Dirk Roos, en cuyo laboratorio se realizó el análisis genético de los casos presentados, y a Esther Serrano por su ayuda técnica


237

CASO 35

A PROPÓSITO DE UN CASO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE EN

PACIENTE CON HIPERTRANSAMINASEMIA

María Veguilla del Moral; Fátima Barrero Alor; Luis Galisteo Almeda; Youssef Omari.Hospital Juan Ramón Jiménez de Huelva

1. IntroducciónEntre un 1 y un 4% de la población general puede presentar elevación de la actividad enzimática de las transaminasas (aminotransferasas) en sangre (1). La hipertransa-minasemia (HT) aislada es un hallazgo relativamente frecuente en niños asintomáti-cos (2). Una discreta elevación de las transaminasas puede ser el único dato en una analítica general que oriente sobre la presencia de una hepatopatía en un paciente asintomático. La aminotransferasas son enzimas que catalizan reacciones de transaminación re-versible de los alfa-aminoácidos y son indicadores de citolisis hepatocelular. Su ele-vación sérica expresa tanto un aumento de la permeabilidad de la membrana celular como una necrosis hepática. Sin embargo, este hallazgo no informará acerca de la etiología o la gravedad de la enfermedad hepática aunque sí puede tener un cierto valor diagnóstico y orientar la pauta de actuación (3).La aspartatoaminotransferasa (AST) se encuentra en diferentes concentraciones según los órganos, mientras que la alaninotransferasa (ALT) se encuentra principal-mente en los hepatocitos, considerándola más hepatoespecífi ca. Su elevación sérica persistente durante al menos 6 meses constatada en dos ocasiones, se considera como una hipertransaminasemia crónica. En general, la magnitud de la HT no es una herramienta útil para evaluar el grado del daño hepatocelular, aunque si puede orientarnos sobre su etiología. Una HT leve (ALT <200 U/L) o moderada (ALT 200-400 U/L) puede indicar tanto afectación hepática como extrahepática. Una HT marcada (ALT >400 U/L) indica con elevada frecuencia lesión hepatocelular (4). Son nume-rosas las causas de hipertransaminasemia (tabla 1), siendo las más frecuentes en adultos la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica con una prevalencia del 13 al 23%. En niños, descartados los procesos infecciosos y la toma de fármacos hepa-totóxicos, es necesario estudiar otras causas teniendo en cuenta el predominio de determinadas patologías según la edad, así como el grado de elevación y el tiempo de evolución.

238

Tabla 1. Causas de hepatopatías

Causas hepáticas comunes Causas hepáticas poco frecuentes Causas extrahepáticas

Esteatosis/Esteatohepatitis

Cirrosis

Hepatitis B crónica

Hepatitis C crónica

Hepatitis víricas agudas

Alcohol

Fármacos / Tóxicos

Hepatitis autoinmunes

Hemocromatosis

Défi cit de alfa 1-antitripsina

Enfermedad de Wilson

Enfermedad celíaca

Hemólisis

Miopatías

Hipertiroidismo

Ejercicio intenso

Sarcoidosis

Enfermedades de las vías bi-

liares

Neoplasias con metástasis

Al ser un marcador sensible pero poco específi co de daño hepático, descartadas las causas más frecuentes de HT tanto hepáticas como extrahepáticas, es necesaria la realización de otras pruebas analíticas más específi cas que, junto con la clínica, orienten a otras menos comunes pero cuyo diagnóstico precoz pueda evitar impor-tantes complicaciones, como son las enfermedades autoinmunes.


Paciente de 3 años de edad que acude a Urgencias por un cuadro de vómitos incoer-cible de una semana de evolución sin fi ebre ni trastornos del hábito intestinal, que aparece a los tres días de terminar tratamiento con eritromicina y antitérmicos por una amigdalitis. Tras dos días de tratamiento con suero oral persisten los vómitos y la anorexia con empeoramiento del estado general. En la analítica realizada sólo destaca una discreta hipertransaminasemia sin otras alteraciones. Tras el cese del cuadro emético la paciente continúa con decaimiento, anorexia, pérdida de peso y persistencia de hipertransaminasemia. En la anamnesis no se encuentran antecedentes personales ni familiares de interés salvo alergia a penicilina. La exploración física presenta estado afebril, palidez cu-tánea, bien hidratada y perfundida, no exantema, microadenia cervical. Exploración cardiorespiratoria: eupneica con auscultación normal; palpación abdominal normal. Exploración neurológica normal.En las pruebas complementarias destaca una elevación moderada de GOT (67 U/L) y GPT (72 U/L) y de la proteína C reactiva (1,3 mg/dL), siendo el resto de la bioquímica, el hemograma y el sistemático de orina normales. La paciente no presenta hiperga-mmaglobulinemia. Los gases en sangre son normales. La serología hepática, inclu-yendo virus de hepatitis B y C así como Epstein Barr y Citomegalovirus, es negativa.Al ingreso se le realiza una ecografía abdominal donde se observa discreta disten-sión difusa de asas intestinales, tanto de intestino delgado como grueso, con eviden-te incremento del peristaltismo intestinal. Mínima cantidad de líquido libre. Nume-rosas adenopatías de 6 a 10 mm que engloban a la arteria y la vena mesentéricas.


239

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?A la vista de los datos de la historia clínica y de los resultados de las pruebas com-plementarias realizadas se descartan las causas más comunes de hepatopatía. Tras descartar las hepatopatías por depósitos así como una afectación hepática por défi -cit de alfa1-antitripsina, el estudio se orienta hacia otras patologías menos habitua-les, como las enfermedades autoinmunes (tabla 1).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Se solicita bioquímica general para comprobar la persistencia de la hipertransami-nasemia y ausencia de otras alteraciones analíticas. Se complementa el estudio con un hemograma, gasometría y sistemático de orina. Para estudiar posibles causas infecciosas de la hipertransaminasemia se realiza serología hepática, incluyendo virus de hepatitis B y C así como Epstein Barr y Citomegalovirus, resultando nega-tivas.Dado el estado general de la paciente y la hipertransaminasemia, descartadas las causas más habituales, se orienta el estudio a otras autoinmunes, como la enferme-dad celiaca. Se determinan anticuerpos antitransglutaminasa IgA y anticuerpos an-tiendomisio así como anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso por inmunofl uo-rescencia indirecta. Se solicita ecografía abdominal para descartar patología hepática y buscar otras posibles causas del cuadro que presenta la paciente. En ella se observa discreta distensión difusa de asas intestinales, incremento del peristaltismo intestinal y mí-nima cantidad de líquido libre. Se aprecian numerosas adenopatías de 6 a 10 mm que engloban a la arteria y la vena mesentéricas.

2.5. Informe del LaboratorioEn la bioquímica general destaca una elevación moderada persistente de GOT (67 U/L) y GPT (72 U/L) y de la proteína C reactiva (1,3 mg/dL), siendo el resto de la bio-química, el hemograma y el sistemático de orina normales. La paciente no presenta hipergammaglobulinemia. Los gases en sangre son normales. La serología hepáti-ca, incluyendo virus de hepatitis B y C así como Epstein Barr y Citomegalovirus, son negativos.Se determinan anticuerpos antitransglutaminasa IgA por técnica de ELISA (Triturus, de Aesku) obteniéndose un valor superior a 300 UI/mL, y anticuerpos antiendomisio por técnica de inmunofl uorescencia indirecta (porta con esófago de mono, de Zenit) con resultado positivo a título superior a 1:5. Se realiza además estudio de otros anticuerpos por inmunofl uorescencia indirecta, obteniéndose los siguientes resul-tados: anticuerpos antinucleares negativos (porta con células Hep-2, de Inmuno-concept) y anticuerpos antimúsculo liso positivos a título 1:80 (porta con triple tejido hígado-riñón-estómago de rata, de Triple Medical).

240

2.6. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?A la vista de los resultados presentados anteriormente y una vez descartadas las causas más habituales de elevación de transaminasas, los resultados obtenidos en el estudio de autoanticuerpos nos conducen hacia un origen autoinmune del cuadro presentado por la paciente. Los niveles elevados de anticuerpos antitransglutaminasa IgA junto a la presencia de anticuerpos antiendomisio positivos orientan a una enfermedad celíaca. Por otro lado, la presencia de anticuerpos antimúsculo liso orienta hacia una hepatitis au-toinmune tipo I. Según los criterios de puntuación para el diagnóstico de hepatitis autoinmune propuestos por el Grupo Internacional de las Hepatitis Autoinmunes (GIHA) (5), esta paciente presentaría un diagnóstico “probable” de padecer una he-patitis autoinmune que tendría que ser confi rmado con una biopsia hepática.Aunque en la hepatitis autoinmune pueden darse casos de falsos positivos para la detección de anticuerpos antitransglutaminasa IgA, debido a la alta concentración de inmunoglobulinas en unos casos y al papel de la transglutaminasa en los meca-nismos de la fi brosis hepática en otros (10), la positividad conjunta del anticuerpo antiendomisio apoyaría el diagnóstico de enfermedad celiaca concomitante, a espe-ra de confi rmación por biopsia intestinal. Sin embargo, la ausencia, en esta pacien-te, de hipergammaglobulinemia inclina más a descartar la hepatitis autoinmune y pensar que se trata de un caso de enfermedad celiaca con hipertransaminasemia.

3. Discusión: revisión actual del temaLa prevalencia de la enfermedad celiaca en pacientes con hepatitis autoinmune se ha estimado en un 4%, tanto en adultos (6) como en niños (7). A la inversa, los pa-cientes con enfermedad celíaca tienen un riesgo de padecer una hepatitis autoin-mune seis veces mayor que la población general (8). Ambos procesos comparten determinadas combinaciones de genes que codifi can los antígenos HLA de clase II, el DR3 y en particular, la expresión DQ2 y DQ3 y el DR4 (9).La enfermedad celíaca presenta hipertransaminasemia en un 40% de los casos al inicio (11). En ocasiones, sobre todo en las formas de presentación no clásica y pau-cisintomáticas, puede ser la única o la primera manifestación de la enfermedad, especialmente en niños. Se han propuesto varias teorías para explicar el mecanis-mo del daño hepático en estos pacientes: el aumento de la permeabilidad intestinal daría lugar a una absorción de antígenos y péptidos de origen intestinal, respon-sable de una respuesta inmunológica en el hígado. Por otro lado, esta respuesta inmunológica estaría causada por neoantígenos originados por un sobrecrecimiento bacteriano secundario a un tránsito intestinal prolongado, o producidos por la trans-formación de antígenos y péptidos de la dieta mediante la transglutaminasa (12). En la histología destaca un infi ltrado infl amatorio crónico periportal principalmente de linfocitos T CD8. Aproximadamente, el 95% de los pacientes tratados con dieta sin gluten normalizan sus niveles de transaminasas (13,14) siendo necesario investigar otras causas de hipertransaminasemias en aquellos que no las normalicen tras el tratamiento. Si tras la confi rmación de enfermedad celíaca se normalizan las tran-saminasas al introducir la dieta exenta de gluten, se podría descartar la asociación


241

con hepatitis autoinmune. Por el contrario, si persistieran elevadas habría que rea-lizar pruebas complementarias más cruentas, como una biopsia hepática, para con-fi rmar la presencia de un cuadro hepático autoinmune. Sería, además, aconsejable hacer un estudio genético de los antígenos de histocompatibilidad HLA. En el caso de la paciente estudiada, tras un periodo de dieta exenta de gluten se normalizaron los niveles de transaminasas.

4.- Bibliografía1. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry

tests. Gastroenterology 2002;123:1367–84.2. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver enzyme results in asympto-

matic patients. N Engl J Med 2000;342:1266-71.3. Codoceo R, Perdomo M. Interpretación del laboratorio en gastroenterología.

Marugán JM. Tratamiento en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátri-ca. Madrid. Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. 2004:241-55.

4. Alvarez-Martinez H, Pérez-Campos E. El paciente con hipertransaminasemia. Rev Fac Med UNAM 2005;48:58-65.

5. Álvarez F, Berg FB, Bianchi L, Bianchi BF, Burroughs AK, Cancado EL et al. In-ternational Autoinmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938.

6. Volta U, De Franceschi L, Molinaro N, Cassani F, Muratori L, Lenzi M, et al. Fre-cuency and signifi cance of ant-gliadin and anti-endomysial antibodies in autoim-mune hepatitis. Dig Dis Sci 1998;43:2190-5.

7. Francavilla R, Castellaneta SP, Davis T, Hadzic N, Mieli Vergani G. Coeliac disease in children with autoinmune hepatitis. Dig Liver Dis 2001;33:624 (abstract).

8. Ludvigsson JF, Elfstrom P, Broome U, Ekbom A, Montgomery SM. Celiac disease and risk of liver disease: a general population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:63-9.

9. Cassinotti A, Birindelli S, Clerici M, Trabattoni D, Lazzaroni M, Ardizzone S, Et al. HLA and Autoimmune Digestive Disease: A Clinically Oriented Review for Gas-troenterologists. Am J Gastroenterol 2009;104:195–217.

10. Cantarero Vallejo MD, Gómez Camareo J, Mencheén L, Pajares Díaz JA, Lo Iaco-no O. Daño hepático y enfermedad celíaca. Rev Esp Enferm Dig 2007;99:648-52.

11. Davison S. Coeliac disease and liver dysfunction. Arch Dis Child 2002;87:293-6 12. Barbero Villares A, Moreno Monteagudo JA, Moreno Borque R, Moreno Otero R.

Afectación hepática en la enfermedad celíaca. Gastroenterol Hepatol 2008;31:25-813. Maggiore G, Caprai S. The liver in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.

2003;37:117-914. Kaukinen K, Halme L, Collin P, Färkkilä M, Mäki M, Vehmanen P, Partanen J,

Höckerstedt K. Celiac disease in patients with severe liver disease: gluten-free diet may reverse hepatic failure. Gastroenterology 2002;122:881-8.

242

CASO 36

DISNEA PROGRESIVA EN PACIENTE INMUNODEPRIMIDA

Germán Seseña Del Olmo, Sara Quevedo Soriano; Mar Páez Peña; Matilde Serrano Cazorla. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

1. IntroducciónLa presentación y evolución de los cuadros clínicos tiene un amplio abanico de ex-presividad y no siempre los pacientes presentan los signos o síntomas típicos de la enfermedad que padecen. La petición de pruebas complementarias al laboratorio en estos casos puede llevarnos a un diagnóstico no sospechado en primera instancia.

2. Exposición del casoSe trata de una paciente de 64 años de edad que acude a urgencias presentando como único síntoma un cuadro de disnea progresiva en los últimos tres días.

2.1. Anamnesis y exploración físicaLa paciente presentaba como antecedentes clínicos un carcinoma de vulva tratado con vulvectomía hacía 12 años con varias recidivas locales, la última hacía 8 meses. Ade-más estaba siendo seguida por el servicio de endocrinología por obesidad mórbida.A su llegada a urgencias la paciente presentaba una tensión arterial de 140/90 mm Hg con una temperatura de 36,1 ºC. Destacaba a la exploración cianosis labial, ta-quipnea a 28 respiraciones por minuto y edemas pretibiales. El resto de la explora-ción fue normal. En la analítica de urgencias se encontraron los siguientes valores: glucosa 127 mg/dL, creatinina 0,74 mg/dL, sodio 132 mmol/L, potasio 4,5 mmol/L, hematíes 3,87 mill/mL, hemoglobina 11,7 g/dL, hematocrito 34,3 %, plaquetas 309.000/mL, leucocitos 10.420 /mL (neutrófi los 68,6 %, linfocitos 19,6 %, monocitos 8,8 %), gasometría arterial basal: pH 7,448, pO2 51,2, HCO3 24, Sat O2 84,3 %En la radiografía de tórax se observaba elongación aórtica, cardiomegalia global con hilios aumentados de tamaño y patrón con redistribución vascularCon estos resultados la paciente ingresó a cargo de Medicina Interna con el diag-nóstico de insufi ciencia respiratoria aguda secundaria a insufi ciencia cardíaca con-gestiva.Cuatro días después del ingreso la paciente desarrolló fallo renal oligúrico (crea-tinina en sangre: 2,78 mg/dL) con aumento progresivo de su disnea, por lo que se realizó un ecocardiograma que reveló la presencia de derrame pericárdico severo. Tras punción evacuadora se obtuvieron 200 mL de líquido serohemático con mejoría clínica.


243

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Tras la pericardiocentesis, el cuadro se etiquetó como pericarditis. La pericarditis es un cuadro frecuente en nuestro medio; en la mayoría de los casos no se llega al diagnóstico etiológico, etiquetándose el cuadro como idiopático. Su presentación clínica se caracteriza por dolor retroesternal, que se agrava con la inspiración. A la auscultación es típico el roce pericárdico. Estos datos sin embargo no siempre están presentes, apareciendo el cuadro de manera más insidiosa1,2.La etiología más frecuente de estos cuadros es la infecciosa, y dentro de esta la más común es la viral (virus Coxsackie, adenovirus, enterovirus); también puede ser producida por bacterias y micobacterias, y menos frecuentes serían las producidas por hongos o por parásitos.También pueden darse casos de pericarditis en el seno de enfermedades autoinmu-nes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia) y en presen-cia de tumores (pulmón, mama, hematológicos).Son típicas las pericarditis urémicas y la que puede aparecer tras un infarto (síndro-me de Dressler)Otras situaciones en que puede observarse este cuadro son la infección por VIH, la enfermedad tiroidea (mixedema), disección aórtica, postraumática, secundaria a fármacos (procainamida, hidralazina) y en posirradiación del mediastino.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?En primer lugar sería interesante conocer la bioquímica y la celularidad del líquido para intentar aproximarnos a la etiología; la bioquímica del líquido de la paciente presentaba 10 leucocitos/mL, hematíes 0,4 mill/mL, proteínas 5,5 g/dL y glucosa indetectable. Aunque el recuento de células era anodino, la bioquímica con ausen-cia de glucosa y la naturaleza de exudado del líquido hacían sospechar una etiología bacteriana.La siguiente prueba a solicitar fue la tinción de Gram del líquido pericárdico, en el que se observaron bacilos Gram negativos, por lo que se instauró tratamiento con ceftriaxona. Además se solicitó cultivo del líquido (aerobio-anaerobio), cultivo para micobacterias y para hongos. Otras pruebas disponibles que podrían solicitarse para completar el estudio de pericarditis infecciosa son cultivo viral, así como serologías frente a distintos virus y parásitos (Toxoplasma gondii) También podrían aplicarse técnicas de PCR en función del microorganismo sospechado.En nuestro caso no fueron necesarios más estudios, ya que la tinción de Gram reveló la etiología del derrame.

2.4. Informe del LaboratorioLa identifi cación del microorganismo fue Enterobacter cloacae que resultó ser resis-tente a ceftriaxona, por lo que se cambió el tratamiento a imipenen, dejando tubo de drenaje a nivel pericárdico. En los días posteriores la paciente evolucionó favo-rablemente.

244

Un ecocardiograma transesofágico no evidenció signos de endocarditis y el servicio de cirugía desestimó la realización de ventana pericárdica por la buena evolución.Le fue retirado el drenaje once días después, con cultivos de líquido pericárdico es-tériles.Tras 15 días de tratamiento con imipenen, la paciente comenzó con un cuadro dia-rreico, por lo que se suspendió el antibiótico y se inició tratamiento con metronidazol de forma empírica ante la sospecha de colitis pseudomembranosa por Clostridium diffi cile (la detección de toxina fue negativa y en el coprocultivo no se aislaron entero-patógenos). Posteriormente la paciente desarrolló megacolon con estallido colónico, siendo intervenida quirúrgicamente. Tras dos bacteriemias consecutivas por E. coli y P. aeruginosa la paciente falleció por shock séptico 50 días después de su ingreso.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Pericarditis por Enterobacter cloacae en paciente inmunodeprimida.

3. Discusión: revisión actual del temaEnterobacter cloacae, el agente causal, es un bacilo gram negativo perteneciente al grupo de las enterobacterias. Se caracteriza porque no produce SH2, es indol nega-tivo, y puede fermentar la lactosa. Se diferencia de Klebsiella spp. por ser móviles y ornitina decarboxilasa positiva. Enterobacter spp. es colonizador frecuente en pa-cientes hospitalizados, especialmente aquellos sometidos a tratamiento antibiótico, y en aquellos con infección respiratoria o urinaria, heridas o quemaduras. También se ha relacionado con procedimientos invasivos y con portadores de catéteres. Es re-sistente a cefalosporinas de primera generación y desarrolla resistencia fácilmente a las de segunda y tercera por una betalactamasa inducible (amp C).La pericarditis por bacilos gram negativos es una entidad rara en nuestro medio, apareciendo con mayor frecuencia en enfermos crónicos e inmunodeprimidos 3,4,5,6.La importancia del caso que exponemos radica en la rareza del aislamiento, ya que la paciente no había sido intervenida recientemente ni era portadora de dispositivos intravasculares. También llama la atención su forma de presentación, como tapona-miento cardíaco y sin clínica infecciosa aparente. Otro hecho a destacar es la falta de expresividad analítica. Esta ausencia de síntomas podría estar en relación con un estado de inmunosupre-sión secundaria al proceso tumoral que padecía la paciente. En una revisión de 75 casos realizada por Vilaseca 7 se pone de manifi esto que los síntomas clínicos más orientativos en la pericarditis son el dolor precordial, el murmullo pericárdico y los signos de taponamiento cardíaco. En nuestro caso faltaron los dos primeros. El pronóstico de este proceso es generalmente bueno si se diagnostica a tiempo y se instaura el tratamiento correcto 7,8. En este caso, el éxitus sobrevino por complica-ciones posteriores no aclaradas debido a la falta de necropsia.


245

4. Bibliografía.

1. Sagristà-Sauleda J, Angel J, Sánchez A, Permanyer-Miralda G, Soler-Soler J. Effusive–Constrictive Pericarditis. N Engl J Med. 2004;350:469-75

2. Soler-Soler J, Permanyer-Miralda. G, Sagristà-Sauleda J. A systematic diagnos-tic approach to primary acute pericardial disease. The Barcelona experience. Cardiol Clin. 1990;8:609-20.

3. Nowicka J, Haus O, Dzik T, Kaiser A, Kowalewska B. Pericarditis in the course of acute leukemia. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. 1987;114(2): 220-33

4. Manyemba JE, Ternmouth I, Allain TJ. Centr Afr J Med. A case of gram nega-tive pericarditis in a patient with the Acquired Immunodefi ciency Syndrome. 1995;41(11): 355-7.

5. Coe MD, Hamer DH, Levy CS, Milner MR, Nam MH, Barth WF. Gonococcal peri-carditis with tamponade in a patienet with systemic lupus erythematosus. Ar-thritis Rheum. 1990;33(9):1438-41

6. Sánchez-Guerrrero J, Alarcón-Segovia D. Salmonella pericarditis with tampon-ade in systemic lupus erythematous. Br J Rheumatol. 1990;29(1):69-71

7. Vilaseca J, Arnau JM, Galve E, Torrabadella P, Murillo F. Clinical and bacterio-logical aspects of purulent pericarditis. Med Clin (Barc.) 1980;74(6):222-5.

8. Zollner B, Sobottka I, von der Lippe G, Boyens M, Pokahr a, Gruter L et al. Per-imyocarditis caused by Yersinia enterocolitica serotype 0:3. Dtsch Med Wochen-schr. 1992; 117(47):1794-7

246

CASO 37

AMILOIDOSIS AL CON COMPONENTE MONOCLONAL IgD- KAPPA

Mª del Pino Afonso Medina; Teresa Rodríguez González; Adys Martín Aguila; Gregorio Muelas Martín.

Hospital Universitario de G. Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de G. Canaria.

1. IntroducciónLa amiloidosis es un trastorno caracterizado por el depósito extracelular acumu-lativo, en diferentes sistemas u órganos y de forma localizada o sistémica, de un material amorfo e insoluble de estructura fi brilar proteica (sustancia amiloide), que produce alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas en los órganos o tejidos afectados. Según estudios epidemiológicos, la amiloidosis afecta del 0,6 al 0,7% de la población hospitalaria, y su aparición complica del 6 al 15% de los pacientes con mieloma. La amiloidosis es una enfermedad poco frecuente; su incidencia global se calcula en 8 pacientes por millón de habitantes y año (1).La clasifi cación actual de la amiloidosis se basa en la estructura de las subunidades fi brilares proteicas precursoras de las diferentes formas de amiloidosis; así como en la amiloidosis primaria o AL las fi brillas están formadas por la porción variable de las cadenas ligeras monoclonales de las inmunoglobulinas o con menor frecuencia, de las cadenas pesadas, en la amiloidosis secundaria (amiloidosis AA) las fi brillas están formadas por proteína A, en la amiloidosis familiar por prealbúmina mutada, en la amiloidosis sistémica senil por prealbúmina normal (no mutada) y en la ami-loidosis asociada con hemodiálisis por beta 2- microglobulina (2 )Haremos referencia a la amiloidosis primaria o asociada al mieloma (amiloidosis AL) que es la que se encuentra en el caso que presentamos.

2. Exposición del caso 2.1. Anamnesis y exploración física

Paciente varón de 55 años que ingresa en marzo de 2009 en nuestro hospital por presentar un síndrome constitucional de un año de evolución, con astenia, anorexia, pérdida de peso de 30 kilos y dolor epigástrico acompañado de náuseas y vómitos postprandiales. Sin antecedentes personales de interés. Exploración física: paciente consciente, orientado, con buena coloración de piel y mucosas, de aspecto longilíneo con engrosamiento facial. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen blando, depresible, sin megalias. No signos de focalidad neurológica. En las extremidades presenta amiotrofi a en miembros inferiores con hiporrefl exia osteotendinosa.


247

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía? La presencia de síndrome constitucional con sintomatología digestiva obliga a des-cartar etiología neoplásica, infecciosa, autoinmune, metabólica o enfermedades de depósito.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?• Estudio analítico completo: hemograma, velocidad de sedimentación globular

(VSG), estudio de coagulación, pruebas de función renal, función hepática, gluco-sa, iones, estudio de tiroides, estudio nutricional, marcadores tumorales, protei-nograma en suero y estudio de orina. En los resultados obtenidos destacan una anemia microcítica e hipocroma por défi cit de hierro, VSG de 39 mm/h (0-20) y en el proteinograma de suero: discreta hipoalbuminemia, acentuada hipogam-maglobulinemia, con un pico sugestivo de componente monoclonal en fracción betaglobulina, estimado por electroforesis capilar en 5.47 g/L. (Figura 1).

Figura 1. Proteinograma Suero

• Serología de toxoplasma, lúes, virus de Epstein- Barr, Citomegalovirus, herpes simplex, virus varicela-zóster, virus de inmunodefi ciencia humana, virus de he-patitis B y C y parvovirus B19, con resultados negativos para infección activa.

• Endoscopia digestiva alta y baja: informa de patología infi ltrativa gástrica y colónica. Se toman biopsias, con informe anatomopatológico de amiloidosis AL gastrointestinal.

• Radiología de tórax: infi ltrado pulmonar intersticial con engrosamientos hiliares bilaterales. Serie ósea: Sin hallazgos signifi cativos.

• Tomografía axial computarizada de tórax y abdomen: hallazgos compatibles con una amiloidosis difusa del parénquima pulmonar. Lesión exofítica en polo renal inferior izquierdo, realizándose punción aspiración compatible con adenocarcinoma renal.

• Aspirado de médula ósea: médula ósea normocelular con un 5,7% de células plas-máticas con inmunofenotipo aberrante: CD56, CD19, CD117 y CD 38 positivos.

• Biopsia de médula ósea: médula ósea hipercelular con representación de las tres series hematopoyéticas e intensa plasmocitosis, con patrón inmunohistoquímico monoclonal Ig D - Kappa. Fibrosis reticulínica leve-moderada.

• Cariotipo masculino normal. Fórmula cromosómica : 46 XY.• Ecocardiograma y espirometría: dentro de la normalidad.

248

2.4. Informe del laboratorioAnte los resultados del proteinograma sérico procede ampliar el estudio para con-fi rmar o descartar monoclonalidad. Resultados: IgG 453 mg/dL (700-1600); IgA 31.5 mg/dL (70-400); IgM 90.3 mg/dL (40-230); cadena ligera kappa 214 mg/dL (170-370); cadena ligera lambda 60.7 mg/dL (92-210); índice kappa/lambda 3.53 (1.43-2.63). Por la disminución de las concentraciones de cadenas pesadas con una relación kappa/lambda alterada, se realizó inmunosustracción en suero (Figura 2a) frente a cadenas pesadas G, A y M y cadenas ligeras Kappa y Lambda, observándose que sólo se sustrae la cadena ligera Kappa. Para confi rmar o descartar que se trate de una paraproteína de cadenas ligeras o que pueden estar involucradas otras cadenas pesadas como la IgD o la IgE, se realiza inmunofi jación (IFE) manual (Figura 2b) con anti-IgD, anti-IgE y anti-cadenas ligeras totales y libres. En la IFE se identifi có una banda con características de monoclonalidad isotipo IgD–kappa. Su cuantifi cación fue: IgD: 324.7 mg/dL (0-15); IgE: 36.5 mg/dL(14-120); cadena ligera kappa libre: 281 mg/L (3.3-19.4); cadena ligera lambda libre 9.5 mg/L (5.71-26.3); cociente kappa libre/lambda libre 29.58 (0.26-1.65).

Figura 2a. Inmunosustracción suero: anti- IgG, IgA, IgM, kappa y lambda total.


249

Figura 2b. Inmunofi jación suero: anti-IgD, kappa total y libre y lambda total.

La presencia de un componente monoclonal sérico implica estudio en orina. Resultados: proteína total 0.15 g/L, y en el proteinograma manual se detectó un pico en la fracción betaglobulina, estimado por densitometría (0.08 g/L), en el que se concentra casi toda la proteína de la muestra. (Figura 3). Se cuantifi caron cadenas ligeras: kappa total 88.9 mg/L; lambda total <3.84 mg/L; kappa libre 3.34 mg/dL; lambda libre <0.4 mg/dL. Dada la diferencia de concentraciones entre cadenas ligeras, procede realizar estudio de proteinuria de Bence Jones. Para ello, se realizó IFE manual frente a cadenas pesadas y ligeras libres, siendo positiva para cadenas ligeras kappa libres.

Figura 3. Proteinograma orina

Diagnóstico fi nal de laboratorio: discrasia de células plasmáticas con componente monoclonal IgD - kappa en sangre y cadenas ligeras kappa libres en orina.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?:El diagnóstico defi nitivo fue el siguiente: amiloidosis AL con componente monoclo-nal Ig D-kappa con afectación gastrointestinal y pulmonar. Adenocarcinoma renal izquierdo.

250

3. Discusión: revisión actual del temaLa amiloidosis AL es la más frecuente en los países desarrollados, constituyendo el 70% de los casos, relacionándose con una clona de células plasmáticas que produce cadenas ligeras de inmunoglobulinas que son amiloidogénicas, siendo la estructura primaria de las cadenas ligeras la responsable de la formación de amiloide (3). La amiloidosis AL puede ser primaria o asociada al mieloma múltiple (MM), en base al número de células plasmáticas de la médula ósea, la cantidad de proteína mono-clonal y a la presencia o ausencia de lesiones líticas (4). El diagnóstico diferencial entre ambas entidades puede ser difícil ya que los límites son arbitrarios, pues am-bos procesos son proliferaciones de células plasmáticas con distinta expresividad clínica (5). En la mayoría de los casos, el número de clones es pequeño (menos de 10% de células plasmáticas en médula ósea); el grado de clonalidad y el número de células plasmáticas se han correlacionado inversamente con la supervivencia (6).La amiloidosis AL es la variedad más agresiva y de mayor espectro clínico. Puede haber afectación de cualquier órgano; los de mayor importancia clínica son riñón, co-razón e hígado. Otras localizaciones frecuentes son piel, lengua, nervios periféricos, tracto gastrointestinal y bazo. Menos frecuente es la afectación pulmonar o de glándu-las endocrinas. En nuestro paciente coexisten afectación digestiva y pulmonar.El diagnóstico precoz de la amiloidosis requiere una alta sospecha clínica. La media de aparición de la amiloidosis AL es de 65 años y 2/3 pertenecen al sexo masculino. Suele iniciarse con síntomas inespecífi cos (fatiga y pérdida de peso, parestesias) por lo que con frecuencia se retrasa el diagnóstico hasta 1-2 años. El diagnóstico defi nitivo se establece con estudio histológico de cualquiera de los tejidos afectados (en nuestro caso biopsia del tubo digestivo), o en su defecto se recomienda biopsia de tejido celular subcutáneo de la pared abdominal. La tinción más empleada es el rojo Congo, con el que la amiloide produce una tonalidad rojiza al microscopio ópti-co y una fl uorescencia verdosa con la luz polarizada. El estudio debe incluir inmu-nohistoquímica con anticuerpos monoclonales que permitan realizar el diagnóstico específi co de la variedad de amiloidosis. Ante la amiloidosis AL es obligado además el despistaje de una discrasia de células plasmáticas subyacente, así como la valo-ración de la extensión del proceso (1, 7). En las pruebas de laboratorio no es frecuente la anemia salvo que coexista mieloma, insufi ciencia renal o sangrado intestinal. La electroforesis sérica muestra un com-ponente monoclonal en el 50% de casos, 20% presentan hipogammaglobulinemia y un 30% cursa con proteinograma normal. Además, la presencia de un componente monoclonal por sí solo no es sufi ciente para realizar un diagnóstico de amiloidosis AL en pacientes con amiloidosis documentada, a menos que la inmunofl uorescencia demuestre depósitos de cadenas ligeras monoclonales en la sustancia amiloide (8). Las proteínas monoclonales son en general de poca cuantía, lo que determina que la electroforesis no sea un buen método de cribado y sea necesario realizar la IFE en suero y en orina para su detección (9). La determinación de cadenas ligeras libres en suero es de utilidad en el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de patologías relacionadas con su depósito como la ami-loidosis sistémica primaria, el mieloma múltiple no secretor y el de cadenas ligeras (10, 11,12). Su disponibilidad es uno de los más importantes avances en el manejo de


251

la amiloidosis AL, constituyendo un excelente método de detección y monitorización del componente monoclonal, sobre todo en pacientes con IFE negativa en suero y orina, ya que la relación kappa/lambda es anormal en el 68% de los casos para lambda y en el 30% para kappa (como se observa en nuestro caso), siendo solo un 2% de los casos negativos (9,13).El diagnóstico fi nal del paciente fue: amiloidosis AL con componente monoclonal IgD-kappa, pues aunque el estudio histopatológico era compatible con mieloma no presentaba criterios clínicos. El componente monoclonal IgD es raro y debido a su corta vida media (2.8 días), a su sensibilidad a proteasas y a que generalmente es de escasa cuantía, es difícil de detectar (14). Por ello, es recomendable cuando se identifi ca monoclonalidad frente a cadenas ligeras, descartar la presencia de cade-nas pesadas IgD e IgE.A nuestro paciente se le realizó una tumorectomía renal izquierda sin complicacio-nes. El tratamiento aplicado ha sido una combinación de bortezomib más dexame-tasona con rescate de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (TPH), con buena respuesta clínica en la actualidad, a un año de su diagnóstico.

4. Bibliografía1. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A. Amyloidosis: recognition, confi rmacion, prog-

nosis and therapy. Mayo Clin Proc 1999;74:490-4.2. Sipe JD, Cohen AS. Amiloidosis. Harrison. Principios de Medicina Interna.16ª ed.

Mc Graw Hill; 2005:2226- 31.3. Pepys MB. Amyloidosis. Annu Rev Med 2006;57:223-41.4. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classifi cation of mon-

oclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematology 2003;121:749-57.

5. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory fea-tures in 474 cases. Semin Hematol 1995;32:45-59.

6. Perfetti V, Colli Vignarelli, Anesi E et al. The degrees of plasma cell clonality and marrow infi ltration adversely infl uence the prognosis of AL amyloidosis patients. Haematologica 1999;84:218-21.

7. Kyle RA. Treatment of chain amyloidosis (AL). Adv Nephrol 1998;28:383-99.8. Comenzo RL, Zhou P, Fleisher M et al. Seeking confi dence in the diagnosis of

systemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies and hereditary amyloid proteins. Blood 2006;107:3489-94.

9. Abraham RS, Katzmann JA, Clark RJ, Bradwell AR, Kyle RA, Gertz MA. Quantita-tive anlysis of serum free light chains. A new marker for the diagnostic evalua-tion of primary systemic amyloidosi. Am J Clin Pathol 2003;119:274-8.

10. Katzmann JA, Roshini S, Dispenzieri A, Lust JA, Kyle RA. Diagnostic performance of quantitative Kappa and Lambda free light chain assays in clinical practice. Clin Chem 2005;51:878-81.

11. Dispenzieri A, Zhang L, Katzmann JA, Synder M et al: Appraisal of immunoglob-ulin free light chain as a marker of response. Blood 2008;111:4908-15.

252

12. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-24.

13. Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, Carr-Smith HD. Outcome in systemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immu-noglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol 2003;122:78-84.

14. Vladutiu AO. Immunoglobulin D: Properties, Measurement, and Clinical Rele-vance. Clin Diagn Lab Immunol 2000;7:131-40.


253

CASO 38

PACIENTE CON ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL EN EL

CONTEXTO DE UN SÍNDROME ANTISINTETASA.

Patricia Nogueira Salgueiro; Manuel Prieto Alcedo; Inmaculada Alarcón Torres; Lucía Loreto Quintana Hidalgo.

Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

1. Introducción Las miopatías infl amatorias idiopáticas (MII) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por infl amación crónica, difusa o local, de la musculatura estriada. Es una patología poco frecuente cuya incidencia es de 2-7 casos por cada millón de habitantes.Las MII se clasifi can, en base a criterios anatomopatológicos, en tres grandes gru-pos: dermatomiositis (DM), polimiositis (PM) y miositis por cuerpos de inclusión (MCI). Clásicamente, este tipo de patologías se han clasifi cado en cuatro categorías: polimiositis Idiopática, dermatomiositis Idiopática, PM o DM infantil y PM o DM aso-ciadas a neoplasia y a otras enfermedades autoinmunes. (1,2)Se trata de una enfermedad infl amatoria sistémica que afecta al músculo estria-do dando lugar a debilidad muscular progresiva seguida de atrofi a muscular, como consecuencia de la activación de linfocitos T citotóxicos. Además del tejido muscular, también se pueden ver implicados otros órganos como miocardio, riñón y pulmón. También está descrita la asociación con la enfermedad infl amatoria intestinal.Dentro de las MII se incluye el síndrome antisintetasa, que reúne una serie de crite-rios diagnósticos como la presencia de polimiositis, artralgias y artritis, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y presencia de anticuerpos antisintetasa. En este síndrome, también se pueden encontrar asociadas otras características clí-nicas como son las “manos de mecánico” con hiperqueratosis, el signo de Gottron, el fenómeno de Raynaud, presencia de síntomas de síndrome seco, y lesiones cutá-neas en los casos de DM.Para su diagnóstico es importante la determinación de los anticuerpos antisintetasa. Entre ellos, los que se presentan más frecuentemente son los anticuerpos anti-Jo1, dirigidos frente a la enzima histidil-sintetasa. La importancia de estos anticuerpos radica en que se encuentran en pacientes con PM/DM, especialmente en aquellos que desarrollan EPI. La frecuencia de miositis y EPI asociada a los anti-Jo1 es del 60 al 70% de los casos. Así, con sospecha clínica de síndrome antisintetasa, los an-ticuerpos anti-Jo1 deberán determinarse en el estudio autoinmune, aunque hay que

254

tener en cuenta que también pueden estar presentes otros anticuerpos, como son los anti PL7, PL12, OJ, EJ, KS, KJ, ZO y YRS, frente a otras aminoacyl-sintetasas.Para la detección de estos anticuerpos, la técnica de elección es la inmunofl uores-cencia indirecta (IFI). Con esta metodología se puede observar un patrón de fl uores-cencia citoplasmático defi nido, que se corresponde con los anticuerpos antisinte-tasas. La detección y la correcta interpretación en el laboratorio de los patrones de fl uorescencia citoplasmáticos poco comunes, como ocurre en este caso, son de gran utilidad en la correcta identifi cación de patologías asociadas a MII, sobre todo en aquellos pacientes con implicación pulmonar (EPI), tal como se pone de manifi esto en el caso clínico que se describe a continuación.(3)

2. Exposición del casoMotivo de la consulta: paciente varón de 52 años que ingresa en el Servicio de Ur-gencias de nuestro hospital refi riendo un cuadro de disnea de varios meses de evo-lución, acompañado de tos seca, malestar general y artralgias, que es trasladado debido a su situación clínica al Servicio de Neumología para estudio y tratamiento.

2.1. Anamnesis y exploración físicaAntecedentes personales:Paciente diagnosticado en 1991 de colitis ulcerosa con tratamiento homeopático, con revisiones anuales llevadas a cabo por el Servicio de Gastroenterología. En el 2005 se le realiza una biopsia de colon en la que se observa una colitis crónica acti-va. En la última revisión, de 2007, se realiza biopsia de recto-sigma en la cual no se evidencia displasia.Consumidor de 8-10 cigarros al día, sin hipersecreción de mucosas, no bebedor y sin exposiciones de riesgo; presenta artrosis en manos y rodillas.No es alérgico a medicamentos, pero refi ere dermatitis de contacto al níquel y al caucho. Refi ere un episodio de enrojecimiento ocular con edema parpebral coinci-dente con lesiones descamativas pruriginosas en codos y dedos de las manos, con presencia de pápulas de Gottron.Refi ere rigidez matutina en manos sin limitación funcional y artromialgias de larga evolución, en múltiples articulaciones periféricas y no aditivas de distribución asi-métrica (manos, hombro derecho y rodillas) con patrón mecánico sin franca tume-facción articular.Exploración física:Alerta y colaborador, con componente ansioso, normohidratado y bien perfundido.No presenta adenopatías, masas cervicales ni bocio palpable. Tórax normoconfi -gurado.

Hipoventilación global, mayor en base derecha, sibilancias ocasionales.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?El diagnóstico planteado inicialmente fue de neumopatía intersticial asociada a en-fermedad infl amatoria intestinal. (4)


255

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?TAC: se observan infi ltrados alveolares nodulares múltiples, de localización predo-minante peribroncovascular con discreta dilatación del árbol bronquial en la vecin-dad de dichos infi ltrados, que sugieren posible neumopatía intersticial.Radiografía de tórax: se observa un patrón mixto alveolo intersticial bilateral con predominio de los lóbulos inferiores. En el mediastino no hay signos indirectos de adenopatías.Electromiograma: en los músculos deltoides derecho e izquierdo en reposo se apre-cian en algunas zonas potenciales con características de miopatía. El patrón de máximo esfuerzo es reducido.Capilaroscopia: presenta desorganización y capilares pequeños y ramifi cados. Capi-laroscopia sin patrón específi co defi nido de colagenosis.Espirometría: patrón restrictivo, junto con leve difusión del monóxido de carbono.Biopsia pulmonar: parénquima pulmonar con arquitectura conservada que pre-senta ensanchamiento del intersticio de forma parcheada con células infl amatorias mononucleadas y eosinófi los; parénquima pulmonar con patrón de neumonía orga-nizada.Biopsia del músculo esquelético: al paciente no se le realizó la biopsia del músculo esquelético, aunque esta sea uno de los procedimientos requeridos para el diagnós-tico de las miopatías.Microbiología: se realizan cultivos de biopsia y de broncoaspirado no encontrándose ningún dato con signifi cación clínica, descartándose causa infecciosa.Laboratorio: se realizaron distintas pruebas de laboratorio tales como hemogra-ma, velocidad de sedimentación globular (VSG), perfi l bioquímico, factor reumatoi-de (FR), proteína C reactiva (PCR), inmunidad humoral, espectro electroforético de proteínas, enzima convertidora de angiotensina (ECA), y el estudio autoinmune que incluye anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófi lo (ANCA), anticuerpos anti-Sacharomyces cerevisiae (ASCA), anticuerpos anti-cito-plasma sobre células Hep-2 y anticuerpos anti-sintetasas, como anti-Jo1, y el perfi l de miositis por inmunotransferencia en línea. También se valoró posteriormente la función tiroidea.

2.4. Informe del LaboratorioTabla 1. Parámetros de la bioquímica del paciente

Parámetro Resultado Val. ReferenciaGlucosa 89 mg/dL 70-110Urea 22 mg/dL 10-50Creatinina 0.78 mg/dL 0.6-1.2Sodio 130 mEq/L 135-145Potasio 3.85 mEq/L 3.5-5.3CK 2065 U/L 10-195AST 61 U/L 5-38 ALT 70 U/L 5-41LDH 750 U/L 230-480

256

El perfi l bioquímico de alteración muscular incluiría el perfi l de enzimas que se encuentran implicadas en el músculo esquelético, como son las aminotransfera-sas (AST, ALT) creatininkinasa (CK) y lactato deshidrogenada (LDH), las cuales son liberadas en grandes cantidades a la sangre debido al daño que se produce en el músculo. Estas enzimas también pueden aumentar en el caso de daño cardiaco, aunque en este caso queda descartada la lesión cardiaca debido a que no se produce aumento de Troponina T (TnT) (enzima cardiaca más específi ca) y el electrocardio-grama se mantiene sin alteraciones. En el hemograma, todos los parámetros se hallan en rango de normalidad salvo una discreta eosinofi lia acompañada de elevación de la inmunoglobulina E (IgE) de 4183 UI/mL. El factor reumatoide (FR) fue de 7.5 UI/ml (VR: 0-14).Se realizó un espectro electroforético (EEF) en el que se observó presencia de hi-poalbuminemia.Para el estudio autoinmune se utilizó la inmunofl uorescencia indirecta (IFI) en por-tas con células Hep-2, revelando la presencia de un patrón difuso de positividad frente al citoplasma de las células HEp-2 a título 1/80. (5).En base a ello, junto a las indicaciones clínicas, se realiza la determinación de anti-cuerpos anti-Jo1 por enzimoinmunoanálisis (ELISA) obteniendo un resultado positivo, de 38 Ua/mL (VR < 25 Ua/mL), los cuales parecen relacionarse con el desarrollo y la gravedad de la enfermedad pulmonar. Posteriormente, se confi rmó la presencia de estos anticuerpos por inmunotransferencia en línea, mediante la cual se evidenció además una banda correspondiente a los anticuerpos anti-Ro de 52 kDa, cuya presen-cia parece estar asociada a un peor pronóstico de la enfermedad pulmonar. (6)La ausencia de estos anticuerpos no excluye el diagnóstico de este síndrome, pero su presencia tiene un elevado valor predictivo. La elevación de las enzimas CPK, AST y LDH, junto a su contexto clínico, sugiere que nuestro paciente pudiera sufrir un síndrome antisintetasa.También se determinaron los anticuerpos ASCA y ANCA para el estudio de la enfer-medad infl amatoria intestinal que padecía el paciente desde 1991, según los datos de su historia clínica, resultando estos negativos.En una segunda valoración analítica a los 5 meses del diagnóstico (y tras tratamien-to con inmunosupresores) encontramos que el perfi l bioquímico presenta los niveles enzimáticos normalizados y en el estudio autoinmune se mantiene la presencia de anticuerpos con patrón citoplasmático en células Hep-2 a títulos 1/80 (fi gura 1) con anticuerpos anti-Jo1 positivos por ELISA y por inmunotransferencia.

Figura 1. Anticuerpo anti-JO.



257

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Neumopatía intersticial en el contexto de un síndrome antisintetasa asociada a en-fermedad infl amatoria intestinal.

3. Discusión: Revisión actual del tema. La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad infl amatoria intestinal (EII) que afecta al colon y al recto de forma continua. Los síntomas típicos incluyen diarrea y dolor abdominal. El diagnóstico se realiza mediante radiografías y por el estudio endoscó-pico tomando biopsias. Nuestro paciente posee biopsias compatibles con CU. Las manifestaciones extraintestinales de la EII incluyen daño en las articulaciones (artritis), en la piel (eritema nodoso) y en los ojos (uveitis). Sin embargo, en la lite-ratura existen algunos casos descritos de la asociación de CU con miositis como manifestación extraintestinal de la EII, como en nuestro caso.(7)EL síndrome antisintetasa (SAS) es un trastorno no bien defi nido, poco frecuente, in-cluido dentro de las miopatías infl amatorias idiopáticas, que se caracteriza por pre-sentar anticuerpos antisintetasa en el suero. Estos anticuerpos son de clase IgG di-rigidos contra las sintetasas aminoacílicas ligadas a tRNA, enzimas que catalizan la unión de los aminoácidos a un tRNA análogo para incorporarlos a una cadena de po-lipéptidos. Cada sintetasa reconoce específi camente su tRNA y aminoácido y no tiene reacción cruzada con otras, por lo que son antigénicamente distintas. (8, 9,10)Los principales anticuerpos antisintetasa descritos en la bibliografía son los anti-PL7, anti-PL12, anti-OJ, anti-EJ, anti-KS, anti-KS, anti-Z , anti-YRS y anti-Jo1. Los más comunes son los anti-Jo1, que reaccionan con la histidil-tRNA sintetasa. Se suelen hallar en el 20% de pacientes con polimiositis o dermatomiositis, con va-riaciones de acuerdo a los antecedentes genéticos y a la distribución geográfi ca. Otros anticuerpos antisintetasa, anti PL-7, anti PL 12, anti EJ, anti OJ, anti–KS, anti-Zo y anti-YRS, reaccionan con sintetasas para los aminoácidos treonina, alanina, gli-cina, isoleucina, asparragina y fenilalanina, respectivamente. (11, 12, 13, 14, 15,16)Este síndrome se asemeja a la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo y a los síndromes de solapamiento, pero en el síndrome antisintetasa predomina la miosi-tis, aunque algunos pacientes pueden no desarrollarla. Los criterios diagnósticos del síndrome antisintetasa son (17,18):a) Miopatía infl amatoria, que puede manifestarse clínicamente como debilidad mus-

cular de predominio proximal, detectándose sólo alteraciones enzimáticas o elec-tromiográfi cas.

b) Enfermedad pulmonar intersticial (60%). Su hallazgo indica mal pronóstico, sien-do diferente el tratamiento inicial según haya o no implicación pulmonar. En algu-nos casos puede manifestarse como un síndrome de distress respiratorio fatal en el adulto (SDRA).

c) Artritis. Se observa en la mayoría de pacientes de este grupo, y en el 33% de los casos es severa con compromiso no erosivo de manos y muñecas. Puede estar asociado a calcinosis distal. Ocasionalmente, la enfermedad pulmonar intersticial y la artritis pueden ser las manifestaciones más notorias, con poca evidencia de miositis, y por lo tanto pueden predecir en el tiempo el desarrollo de esta última.

258

d) Fenómeno de Raynaud. Se encuentra en un 60 a 93% de los pacientes, asociado a fi ebre, especialmente con actividad de la enfermedad (87%).

e) Manos de mecánico, con líneas hiperqueratósicas, cicatrices y fi suras en los bor-des de los dedos. También es común encontrar en estos pacientes, el signo de Gottron que es un eritema atrófi co y queratósico rojo púrpura en la superfi cie extensora de las articulaciones de los dedos.

f) Esclerodactilia: se encuentra en el 72% de los casos, telangectasias en el 31%, calcinosis en 24% y síndrome seco en 59%.

En nuestro paciente hemos encontrado varios de esos criterios, como son debilidad muscular, enfermedad pulmonar intersticial, manos de mecánico y pápulas de Got-tron, entre otros.En cuanto al tratamiento, se administran glucocorticoides, que constituyen el trata-miento de elección al inicio de la enfermedad. Para inducir la remisión se comien-za con dosis altas de metilprednisolona intravenosa hasta la normalización de las enzimas. Los inmunosupresores están indicados en pacientes con manifestaciones extramusculares graves resistentes a glucocorticoides y siempre deben utilizarse precozmente para reducir las dosis en estos pacientes. El más utilizado es el meto-trexato oral o intramuscular. En caso de no conseguir la remisión, puede añadirse azatioprina oral, ciclosporina A oral o ácido micofenólico. Otros tratamientos a aplicar consistirían en la administración de inmunoglobulinas intravenosas o realizar plasmafèresis para eliminar los anticuerpos circulantes.ConclusiónEl síndrome antisintetasa debería ser considerado en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. Además, ha de tenerse en cuenta que puede presentarse la asociación entre dos entidades autoinmunes como son la colitis ulcerosa y el síndro-me antisintetasa, pudiendo este último ser una manifestación extraintestinal de la CU, aunque existen pocos casos descritos en la bibliografía. (19)Un diagnóstico temprano gracias a los parámetros del laboratorio, y la utilización de la terapia inmunosupresora podrían mejorar el curso clínico de este síndrome.El papel del laboratorio es muy importante en el diagnóstico de estas enfermedades autoinmunes ya que la presencia de los anticuerpos antisintetasa o la presencia de un patrón citoplasmático con patrón antisintetasa en células Hep-2 pueden ayudar al clínico en el diagnóstico de este conjunto de síntomas tan complejos y tan difíci-les de encuadrar dentro de una enfermedad. De ahí la importancia de un adecuado manejo de los anticuerpos y de la correcta interpretación de los patrones de fl uores-cencia, siempre dentro de su contexto clínico. (20)

4. Bibliografía 1. Plastiras SC, Soliotis FC, Vlachoyiannopoulos P, Tzelepis GE. Intesaticial lung

disease in a patient with antysinthetasa syndrome and no myositis. J Rheumatol 2007;26:108-11.

2. Yaizici Y, Kagen LJ. Clinical presentation of the idiopathic infl ammatory myopa-thies. Rheum 1984;27:1023-5.

3. Villabos RS, López-Campos Bodineau JL, Rodríguez Becerra. Síndrome antisintetasa y afección intersticial. Descripición de 6 casos. Arch Bronconeumol 2002;38:495-8.


259

4. Hugh S, Dilawari JB, Sawhney IM, Dang N, Radotra BD, Chawla YK. Polymyositis associated with ulcerative colitis. Gut 1993;34:567-9.

5. Dellavance A, Júnior AG, Nuccitelli B, Taliberti BH, von Mühlen CA, Araújo CD et al. Third brazilian consensus for autoantibodies screening in Hep-2 cells (ANA). Rec-ommendations for standardization of autoantibodies screening trial in Hep-2 cells, quality control and clinical associations. Rev Bras Reumatol 2009;49:89-109.

6. La Corte R, Lo Mo Naco A, Locaputo A, Dolzani F, Trotta F. In patients with an-tisynthetase syndrome the occurrence of anti-Ro/SSA antibodies causes a more severe intesticial lung disease. Autoimmunity 2006;65:974-5.

7. Jazibeh A, Qureshi, Susan M, Staugaitis, Leonard H. Calabrese Neutrophilic My-ositis: An Extra-Intestinal Manifestation of Ulcerative Colitis. Neutrophilic Myosi-tis. J Clin Rheumatol 2002;8:85–8.

8. Scott DL, Kingsley GH. Use of imaging to assess patients with muscle disease. Curr Op Rheumat 2004;16:678-3.

9. Imbert–Masseaub A, Hamidou M, Agar C, Grolleau JY, Chérin P. Antisynthetase syndrome. J Bone Spine 2003;70:161-8.

10. Isabel Bielsa Marsol. Dermatomiositis. Reumatol Clin. 2009;5:216-22.11. Ghirardello A, Zampieri S, Tarricone E, laccarino L, Bendo R, Briani C. Clinical

implications of autoantibody screening in patients with autoimmune myositis. Autoimmunity 2006;39:217-21.

12. Brouwer R, Hengstman GJ, Vree Egberts W, Ehrfeld H, Bozic B, Ghirardello A, et al. Autoantibody profi les in the sera of European patients with myositis. Ann Rheum Dis 2001;60:116-23.

13. Hengstman GJ, van Engelen BG, van Venrooij WJ. Myositis specifi c autoanti-bodies: changing insights in pathophysiology and clinical associations. Curr Op Rheumat 2004;16:692-9.

14. Gunawardena H, Betteridge ZE, McHugh NJ. Newly identifi ed autoantibodies: re-lationship to idiopathic infl ammatory myopathy subsets and pathogenesis. Curr Op Rheumat 2008;20:675-80.

15. Hirakata M, Suwa A, Takada T, Sato S, Nagai S, Genth E, et al . Clinical and immu-nogenetic features of patients with autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase. Arthritis Rheum 2007;56:1295-303.

16. Betteridge Z, Gunawardena H, North J, Slinn J, McHugh N. Anti-synthetase syndrome: a new autoantibody to phenylalanyl transfer RNA synthetase (anti-Zo) associated with polymyositis and interstitial pneumonia. Rheumatology 2007;46:1005-8.

17. Plastiras SC, Soliotis FC, Vlachoyiannopoulos P, Tzelepis GE. Interstitial lung dis-ease in a patient with antisynthetase syndrome and no myositis. Clin Rheumatol 2007;26:108-11. Clin Rheumatol. 2007;26):108-11

18. Selva OĆallaghan A, Trallero Araguás E. Miopatías infl amatorias . Dermatomiositis, poliomiositis y miositis con cuerpo de inclusión. Reumatol Clin 2008;5:197-206.

19. Druschky A, Heckmann JG, Druschky K, Huk WJ, Erbguth F, Neundörfer B. Severe neurological complications of ulcerative colitis. J Clinl Neurosci 2002;9:84-6.

20. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymiositis and dermatomiositis. Lancet 2003;362:971-82.

Nefrología39.- Deshidratación hiponatrémica severa secundaria a

pielonefritis y refl ujo vesicoureteral bilateral: síndrome de Hinman.

40.- Nefrotoxicidad por Tacrolimus en un paciente transplantado hepático e infectado por VIH.

262

CASO 39

DESHIDRATACIÓN HIPONATRÉMICA SEVERA SECUNDARIA A PIELONEFRITIS

Y REFLUJO VESICOURETERAL BILATERAL: SÍNDROME DE HINMAN

Miguel Ángel Ruiz Ginés; Juan Antonio Ruiz Ginés; Isabel Sicilia Bravo; María Carola López Díaz.

Complejo Hospitalario de Toledo.

1. IntroducciónLa deshidratación aguda (DA) es la expresión clínica de un balance negativo de agua y solutos en el organismo. Su incidencia en Pediatría es difícil de precisar y depende de factores etiológicos, socioculturales, higiénicos, climáticos, etc. Existe un discre-to predominio en varones y la gran mayoría de los casos se presentan en menores de 18 meses. Se puede producir por cualquier causa que lleve a un balance hidrosalino negativo, bien por aumento de pérdidas, disminución de ingresos o por combinación de ambas situaciones. Su repercusión sobre la homeostasis hidroelectrolítica (par-ticularmente natremia y kaliemia) y el equilibrio ácido-base pueden llegar a ser muy importantes. La causa más frecuente de DA en nuestro medio es la gastroenteritis aguda (GEA), secundaria, sobre todo, a agentes infecciosos (1). Presentamos un caso clínico excepcional, en cuanto a su escasa incidencia y difi -cultad diagnóstica, por cuanto implica una profunda revisión de la fi siopatología del sistema homeostásico hidroelectrolítico. Se trata de un neonato, que ingresa por deshidratación grave, hiponatremia moderada e hiperpotasemia grave, asociadas a un cuadro de dilatación congénita bilateral de la vía urinaria.


Varón de 19 días de vida, que ingresa procedente del Servicio de Urgencias en rela-ción con un cuadro de deshidratación, pérdida de peso de un 18,77% respecto a su peso basal (peso al nacer 3.090 g y peso al ingreso 2.510 g). Afebril, sin vómitos, ni clínica diarreica. Estancamiento de su curva ponderal desde el nacimiento. Alimen-tación con lactancia artifi cial (60 ml cada 3 horas), aunque en las últimas 24 horas, presentó rechazo, prácticamente total, de las tomas, con tendencia a la irritabilidad. Mantuvo diuresis estables, siendo éstas, incluso abundantes, para el volumen de alimentación ingerida.


263

Antecedentes personales y familiares:1. Madre: 25 años, sana. Gestaciones/ Abortos/ Vivos: 2/0/2. Grupo sanguíneo: B Rh positivo. Padre: 31 años, sano. No consanguinidad. Hermana de 6 años actualmente sana; fue ingresada a los 15 días de vida en relación con pielonefritis aguda, siendo diagnosticada de refl ujo vesicoureteral grado I izquierdo, actualmente resuelto. Her-mano materno afecto de malformación cerebral. 2. Gestación: embarazo de curso bien tolerado y controlado, sin patologías intercu-rrentes. Serología para infecciones connatales negativas. En los controles ecográ-fi cos se objetivó la presencia de una ectasia piélica bilateral. Controles analíticos normales. Medicación ingerida durante la gestación: hierro y ácido fólico. No hábitos tóxicos. Exudado vaginal 3º trimestre: Streptococcus agalactiae positivo, precisando de profi laxis antibiótica con Ampicilina.3. Parto: vaginal, eutócico, a la edad gestacional de 40 + 1 semanas. Amniorrexis intraparto. Presentación cefálica. APGAR 9/10. No precisó reanimación en sala de partos. Peso al nacimiento: 3.090 g (P10-25). Cribado auditivo y metabolopático sin alteraciones. Dado de alta de planta de maternidad con los diagnósticos de ectasia piélica y criptorquidia bilateral. Exploración física:Peso al ingreso: 2.510 gr; talla: 50 cm; perímetro cefálico: 32.5 cm; perímetro to-rácico: 29.5 cm. Regular estado general. Decaído de forma espontánea, con ligera irritabilidad a la exploración. Aspecto muy distrófi co. Mucosa oral húmeda, aunque con signo del pliegue positivo y ligera palidez y frialdad cutánea. Aceptable perfusión periférica. Leve polipnea. Genitales externos con ausencia de palpación de ambos testículos. Signos de dermatitis del pañal. Resto de la exploración física, normal.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Ante un neonato afecto de deshidratación, deberíamos considerar las siguientes causas:1. Deshidratación por falta de ingesta: hipogalactia, ayuno prolongado, aftas orales,

etc.2. Deshidratación por exceso de pérdidas:

- Causas digestivas: gastroenteritis aguda (causa más frecuente), vómitos, sín-dromes malabsortivos (enfermedad celíaca, fi brosis quística, ), enfermedad in-fl amatoria intestinal, etc.

- Causas extradigestivas: aumento de diuresis (tubulopatías, diabetes mellitus, diabetes insípida, insufi ciencia suprarrenal, fármacos diuréticos, ), aumento de pérdidas insensibles (hipersudoración, golpe de calor, quemaduras, hiperter-mia, polipnea) y otros (drenajes externos).

Respecto a la grave hiperpotasemia que padece el paciente, es fundamental esta-blecer un diagnóstico diferencial según se recoge en la Figura 1.Respecto al cuadro hiponatrémico, de acuerdo con la clínica del paciente, se encon-traría en el seno de una deshidratación hiponatrémica.

264

Figura 1. Diagnóstico diferencial de la hiperpotasemia. ARP: actividad plasmática de renina (2).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante un cuadro de esta naturaleza, consideramos esencial solicitar las siguientes pruebas complementarias:1. Cariotipo: 46 XY.2. Hemograma: 27.100 leucocitos/mm3 (9% cayados, 71% segmentados, 19% linfoci-

tos, 1% monocitos), hemoglobina: 21.9 g/dL, hematocrito: 63%, 371.000 plaque-tas/mm3. Resto dentro de la normalidad.

3. Bioquímica sanguínea: perfi l renal: urea: 234.9 mg/dL, creatinina: 1.67 mg/dL, so-dio de 122,6 mEq/L, cloro: 90,4 mEq/L, potasio: 11,25 mEq/L y calcio de 11.6 mg/dL. Estimación del fi ltrado glomerular (FG) por la fórmula de Shwartz (National Kidney Foundation), mostrando valores al ingreso de 13 mL/min/1.73 m2 hasta su normalización al alta (FG > 20 mL/min/1.73 m2) (3), según se indica en la Figura 2.

El resto de parámetros y perfi les se encontraban dentro de la normalidad.


265

Figura 2. Evolución de la función renal en el neonato desde el ingreso hasta el alta hospitalaria.

4. Gasometría arterial: pH: 7.17, pCO2: 15 mm Hg, pO2: 105 mm Hg, HCO3-: 5.5 mmol/L, SBE: -20.1 mmol/L.

5. ECG: actividad eléctrica mostrando signos de hiperpotasemia (ondas T picudas e intervalo PR en el límite superior de la normalidad).

6. Sistemático de orina y sedimento al ingreso (obtenido por punción suprapúbica): 15-25 hematíes/campo, piuria, nitritos negativos, proteínas: 150 mg/dL, pH: 6, densidad: 1.010, resto normal. Compatible con infección del tracto urinario (ITU).

7. Iones en orina: sodio: 21 mEq/L, potasio: 27.3 mEq/L con osmolaridad de 228 mOsmol/Kg.

8. Urocultivo (por punción suprapúbica): > 100.000 unidades formadoras de colonias por ml de Escherichia coli (sensible a gentamicina, cefotaxima y fosfomicina; re-sistente a amoxicilina y con sensibilidad intermedia a amoxicilina-clavulánico).

9. Hemocultivos: negativos.10. Punción lumbar: 10 leucocitos/mm3, 175 hematíes/mm3, glucosa: 57 mg/dL,

proteínas: 94 mg/dL. Estudio de células en LCR: 66 % N, 8 % L, 26 % M. Cultivo de LCR negativo para virus y bacterias.

11. Hisopados rectales: Klebsiella pneumoniae portadora de BLEA (Ð-lactámicos de amplio espectro). Sensible a Meropenem y resistente a Amikacina.

12. Ecografía abdominal: destaca a nivel del sistema renoureteral, unos riñones de tamaño normal, con cortical hiperecogénica y diferenciación corticomedular dismi-nuida, objetivándose ureterohidronefrosis bilateral y uréteres de aspecto tortuoso. Contenido hiperecogénico en relación con orina turbia. Criptorquidia bilateral.

13. Cistoureterografía miccional seriada (CUMS): vejiga aumentada de capacidad con aplanamiento del suelo, de contorno liso. Refl ujo vesicoureteral grado IV en el lado derecho y grado V en el lado izquierdo con uréteres tortuosos. Uretra sin alteraciones, no observándose válvulas a nivel posterior. El estudio dinámico muestra incoordinación entre la contracción del detrusor y la relajación del es-fínter urinario, generando una obstrucción funcional compatible con un síndrome

266

de válvulas-Like o micción no coordinada en el feto varón (síndrome de Hinman), como se muestra en la fi gura 3.

Figura 3. Cistouretrografía miccional seriada.

14. Estudio analítico suprarrenal: destaca como patológico, una cifra de Aldoste-rona de > 2.000 pg/mL; actividad de renina plasmática (ARP): 27,9 ng/mL/h y un cociente aldosterona/ARP > 72. cortisol basal, ACTH y 17-α-hidroxiprogesterona dentro de la normalidad.

2.4. Informe del LaboratorioAcidosis metabólica, asociada a hiperpotasemia grave, hiponatremia moderada y fracaso renal agudo. Presencia de niveles de aldosterona y renina anormalmente elevados (pseudohipoaldosteronismo secundario) . Infección del tracto urinario por E. Coli sensible a aminoglucósidos, cefalosporinas de 3ª generación y fosfonatos. Portador rectal de K. Pneumoniae BLEA sensible a carbapenemes.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?En vista de los resultados obtenidos, el neonato debe ser diagnosticado de deshidra-tación hiponatrémica-hiperpotasémica grave con acidosis metabólica e insufi ciencia renal aguda, en relación con pseudohipoaldosteronismo secundario a ureterohidro-nefrosis congénita bilateral (producida por refl ujo vesicoureteral grave en relación con síndrome de válvulas-Like o síndrome de Hinman) complicado con pielonefritis por E. Coli.

3. Discusión: revisión actual del temaEl neonato es un individuo con alto riesgo de deshidratación, debido a la inmadurez de su sistema inmune, lo que se traduce en una alta incidencia de cuadros infec-ciosos, particularmente productores de gastroenteritis. Asimismo, también se debe considerar el incremento del cociente superfi cie corporal/volumen, que implica un incremento de las pérdidas insensibles de agua y, por último, la imposibilidad de transmitir la sensación de sed (4).En la valoración del niño deshidratado, es fundamental considerar dos aspectos, a saber, el grado de depleción de volumen extracelular y el tipo de fl uido cuya pérdida predomina (líquido extracelular, o ambos, intra y extracelular) (3,4).


267

El método más empleado para la valoración del grado de deshidratación en el niño, es la desviación ponderal respecto a la línea de base correspondiente para su edad. La pérdida aguda de peso refl eja, estrictamente, la pérdida de fl uidos corporales, no de masa corporal. Así, podemos clasifi car la deshidratación según la estimación de porcentaje de agua corporal perdida: lactantes (leve: < 5%, moderada: 5-10% y grave > 10%) y niños mayores (leve: < 3%, moderada: 3-7% y grave > 7%) (1,3-5).Sin embargo, en muchas ocasiones, no se dispone del peso previo del niño, lo que obliga a recurrir a signos fundamentales de la exploración física como se describe en la Clasifi cación de Fortin y Parent (5-6), que se expone en la Tabla 1.

Tabla 1. Sistema de puntuación de la deshidratación en los niños (6).

0 1 2

Mucosa oral Húmeda Algo seca Seca

Fontanela Plana Algo hundida Muy hundida

Ojos Normales Algo hundidos Muy hundidos

PliegueRecuperación espon-

tánea< 2 segundos > 2 segundos

Neurológico Normal Decaído/intranquilo Letárgico/apático

Respiración Tranquila Rápida Profunda

Extremidades CalientesFrías/Llenado capilar

lentoFrías/cianóticas.

Los estudios de laboratorio, revelarán normalidad electrolítica y del equilibrio áci-do-base en cuadros leves, de forma que, en principio, se considera su utilización, fundamentalmente, en pacientes con deshidratación moderada y severa que van a requerir de terapia intravenosa. Los principales parámetros a considerar son:Sodio: los cambios en la natremia revelan el equilibrio entre dicho ión y el agua ex-tracelular. Así encontraremos hiponatremia (< 130 mEq/L) en aquellas situaciones en las que prima la pérdida electrolítica sobre el agua, debido a la participación de la hormona antidiurética (ADH), inducida por la pérdida de volumen extracelular y que es conocida como deshidratación hiponatrémica. Puede existir isonatremia (130-150 mEq/L), cuando la pérdida de agua y sodio son similares, como ocurre en los cuadros diarreicos. Y, por último, podemos observar, hipernatremia (> 150 mEq/l), cuando predomina la pérdida de agua sobre dicho catión, como en el caso de las diarreas víricas por Rotavirus, denominada deshidratación hipernatrémica (1,3-5).Es muy importante considerar aquellas situaciones que puedan inducir unas pérdi-das insensibles excesivas, como los estados febriles (4).Niveles de ADH: la secreción de esta hormona motivada por la hiperosmolaridad y la hipovolemia, promueve la reabsorción de agua en la nefrona distal.Potasio: podemos encontrar hipo o hiperkaliemia en el seno de una deshidratación (3,5). La hipokaliemia puede ser inducida por pérdidas exógenas, como en el seno de una diarrea. Respecto a la hiperkaliemia, suele presentarse en relación con una acidosis metabólica inducida por la propia deshidratación. Su principal y potencial peligro es la inducción de arritmias, que, ocasionalmente, pueden resultar fatales.

268

Bicarbonato sérico: en el seno de una hipovolemia, su descenso (< 17 mEq/L), está en relación con una acidosis metabólica por hipoperfusión tisular.Niveles de sodio en orina: el riñón, en respuesta a la deshidratación, tiende a rete-ner sodio, con el fi n de conservar la máxima cantidad de agua extracelular posible. Por este motivo, sus niveles en orina estarán disminuidos (< 25 mEq/L). En este sentido, podemos complementar dicho estudio con la determinación de la excreción fraccional de sodio (EFNa), que será < 1 en el caso de cuadros de deshidratación, puesto que fi siopatológicamente, se trata de un fracaso renal agudo de naturaleza prerrenal; o > 2 en el seno de un fracaso renal parenquimatoso (7).Osmolaridad urinaria: en situaciones de hipovolemia, debe estar incrementada, mostrando cifras > 450 mOsm/Kg, salvo que exista una alteración renal que impida la adecuada concentración urinaria (7).Eje renina-angiotensina-aldosterona: si bien no es un estudio practicado de forma rutinaria en estos pacientes, desde el punto de vista fi siopatológico, es fundamental comprender su papel, ya que determinará, tras su puesta en marcha en respuesta a una situación de hipovolemia e hiperpotasemia, un incremento en la reabsorción de sodio y agua, favoreciendo la eliminación de potasio e hidrogeniones (8).Por todo lo anteriormente visto, la terapéutica del niño deshidratado se establecerá en función del grado de depleción volumétrica, de forma que podrá ser por vía oral en casos leves o moderados y, precisará de la vía intravenosa en casos graves (1,4-6).El síndrome de Hinman o síndrome de micción no coordinada, es un cuadro clínico consistente en una incoordinación entre la contracción del detrusor y la relajación del esfínter urinario, traduciéndose en una obstrucción funcional, ya sea intermiten-te o continua. Se sugiere como etiología, en neonatos, una inmadurez del sistema urinario. Clínicamente cursa con infecciones urinarias de repetición. Es importante descartar el síndrome de Hinman en niños que presentan refl ujo vesicoureteral, me-diante un estudio urodinámico, que pondrá de manifi esto dicha incoordinación. Todo este cuadro clínico ha llevado a la denominación de síndrome de válvulas-like (9).Este síndrome puede derivar en importantes repercusiones sobre la función renal, concretamente sobre el mecanismo de homeostasis hidroelectrolítica. El más im-portante de ellos, es el pseudohipoaldosteronismo (PHA) o síndrome de resistencia renal a la acción de la aldosterona, conocido como PHA tipo III o PHA secundario (10-14). Sus principales características son la presencia de hiponatremia, hiperka-liemia y acidosis metabólica con niveles de aldosterona anormalmente elevados. Ha sido descrito, de forma excepcional, en niños con uropatía obstructiva o refl ujo vesicoureteral (10-14). Se postula, como causa, niveles aumentados de TGF-ß, que junto a un grave proceso infl amatorio renal, generarían una resistencia a la acción de la aldosterona en el túbulo colector, en el contexto de una nefropatía con afecta-ción tubular (10,14).En los primeros meses de vida se requieren niveles elevados de aldosterona para la reabsorción distal de sodio y el mantenimiento de un adecuado balance iónico debi-do a la inmadurez tubular propia de la edad. Si al túbulo inmaduro se le suma una uropatía, con o sin ITU, se presentan las condiciones de aparición de una disfunción del mismo, con las consecuentes alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácido-base como las observadas en este lactante.Nuestro paciente presentaba todos los factores de riesgo para PHA secundario, como son la edad, sexo masculino, RVU severo e infección urinaria.


269

El planteamiento terapéutico presentó como objetivo prioritario el de conseguir un sis tema urinario de baja presión, mediante sondaje vesical, pero ante el estanca-miento de la función renal, se decidió practicar, fi nalmente, vesicostomía clásica, con el fi n de reducir la agresión del refl ujo vésico ureteral sobre el tracto urinario superior (9).

4. Bibliografía1. Jiménez Treviño S, Rodríguez Suárez J. Deshidratación aguda. Rehidratación.

Bol Pediatr 2006; 46 (Supl.1): 84-90. 2. Martín C, Laso FJ. Alteración de la Kaliemia. F. Javier Laso. Diagnóstico diferen-

cial en medicina interna. 2ª Edición. Madrid: Elsevier España 2006:371-6.3. Rodríguez Soriano J. Fisiología del equilibrio hidroelectrolítico en el recién nac-

ido y lactante. Bol. S Vasco-Nav Pediatr 2000;34:77-80.4. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S, Gendrel D, Hoekstra JH, Shamir R, Szajewska

H. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. J. Pediatr Gastroenterology Nutr 2008; 46, Suppl. 2, 81-184.

5. Libro electrónico de temas de urgencia - navarra.es. Disponible en: http://www.cfnavarra.es/salud/PUBLICACIONES/Libro%20electronico%20de%20temas%20de%20Urgencia/21.Pediatricas/Deshidratacion%20pediatria.pdf. Consultado: 15-04-2010.

6. Fortin J, Parent MA. Dehydration Scoring System for Infants. J Trop Pediatr En-viron Child Health 1978; 24: 110-4.

7. Poch López de Briñas E. Insufi ciencia renal aguda. Farreras-Rozman. Medicina Interna. 16ª Edición. Barcelona: Elsevier España. 2009:881-9.

8. Halperin Rabinovich I, Puig Domingo M, Simó Canonge R, Ricart Engel W. En-fermedades de las glándulas suprarrenales. Farreras-Rozman. Medicina Inter-na. 16ª Edición. Barcelona: Elsevier España. 2009:2104-25.

9. Luque Mialdea R, Martín-Crespo R. Refl ujo vesicoureteral bilateral grave y ne-fropatía renal en pacientes varones recién nacidos: síndrome de válvulas-like o micción no coordinada en el feto varón. Arch. Esp. Urol 2008; 61(2):173-9.

10. Rodríguez MJ, Caggiani M, Rubio I. Pseudohipoaldosteronismo transitorio se-cundario a pielonefritis con refl ujo vesicoureteral severo en un lactante. Arch Pediatr Urug 2006; 77(1): 29-33.

11. Rodríguez-Soriano J, Vallo A, Castillo G. Transient pseudohypoaldosteronism secondary to obstructive uropathy in infancy. J Pediatr 1983;103:375-80.

12. Rodríguez-Soriano J. Potassium homeostasis and its disturbances in children. Pediatr Nephrol 1995;9:364-74.

13. Schoen EJ, Bhatia S. Transient pseudohypoaldosteronism with hyponatreia-hy-perkalemiain infant urinary tract infection. J Urol 2002;167:680-2.

14. Maruyama K, Watanabe H, Onigata K. Reversible secondary psuedohypoaldos-teronism due to pyelonephritis. Pediatr Nephrol 2002;17:1069-70.

270

CASO 40

NEFROTOXICIDAD POR TACROLIMUS EN UN PACIENTE TRANSPLANTADO

HEPÁTICO E INFECTADO POR VIHCristina Sacristán Pisón; Moisés Hernández Hernández; Lara Hernando Orden;

Laura Parés Pollán.Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

1. IntroducciónLa terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha mejorado notablemente las expectativas de vida de pacientes infectados por el virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH), lo que ha permitido que el trasplante de hígado pase a ser una opción razonable para el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática fulminante (1). Como cualquier paciente trasplantado, los pacientes infectados por el VIH van a re-querir tratamiento con inmunosupresores para prevenir el rechazo del injerto. El éxito del trasplante va a depender en gran medida de la monitorización de los inmu-nosupresores que asegure los niveles adecuados de los mismos dentro del estrecho rango terapéutico que presentan. El tacrolimus, un potente inhibidor de calcineuri-na, es un inmunosupresor ampliamente utilizado. Su metabolismo se lleva a cabo por la citocromo P450 (CYP) 3A y por la glicoproteína P, su eliminación presenta una gran variabilidad interindividual y se encuentra muy infl uenciada por las interaccio-nes con otros fármacos (2). A pacientes seropositivos al VIH a los que se les ha realizado un trasplante hepático se les va a administrar un inmunosupresor, como tacrolimus, y alguna combinación de TARGA, como la que incluye inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósido (efavirenz) o inhibidores de proteasa (lopinavir, ritonavir). Las interacciones entre ambos grupos de fármacos van a ser uno de los principales problemas post-tras-plante. Los antirretrovirales mencionados interaccionan con el tacrolimus inhibien-do la CYP3A e impidiendo su metabolismo, lo que produce un aumento de sus con-centraciones sanguíneas (3,4,5).


Varón de 46 años, fumador de 5 cigarrillos al día, ex-bebedor moderado, ex-adicto a drogas por vía parenteral (AVDP) e infectado por VIH tipo A2. En el control reali-zado en mayo de 2009, determinó una carga viral indetectable y 231 células CD4. Hepatopatía crónica en estadio cirrótico con Child Pugh C11. Hepatocarcinoma qui-mioembolizado en enero y junio de 2009. Tratamiento con radiofrecuencia de lesión residual. Infección pasada por virus de la hepatitis B (VHB).


271

Ingreso hospitalario en julio de 2009 por descompensación hidrópica. Peritonitis bacteriana espontánea. Anemia secundaria a sangrado. Hiperesplenismo. Gastro-patía de hipertensión portal leve. Colelitiasis. Cirrosis por virus de la hepatitis C (VHC) y VIH, realizándose trasplante hepático ortotópico de donante cadáver (agosto 2009). En este momento el paciente estaba en tratamiento antirretroviral con Kale-tra® (lopinavir y ritonavir) y Truvada® (tenofovir y emtricitabina) y como tratamiento inmunosupresor, ciclosporina.El paciente ingresa en septiembre de 2009 desde la consulta de trasplante hepáti-co por presentar deterioro del perfi l hepático: aspartato aminotranferasa 161 UI/L (5-40), alanina aminotransferasa 400 UI/L (5-40), gamma-glutamiltransferasa 373 UI/L (3-52), bilirrubina total 5,2 mg/dL (0,2-1). Con estos hallazgos y teniendo en cuenta los antecedentes del paciente se sospecha un posible rechazo hepático agu-do. Se realiza biopsia del injerto, observándose rechazo agudo celular en grado II, hepatitis lobulillar y microesteatosis (reacción a fármacos). Dados estos resultados se instaura tratamiento con metilprednisolona, se suspende ciclosporina y se inicia nuevo tratamiento inmunosupresor con tacrolimus (5mg/12h) y ácido micofenólico (1000mg/12h). Se realiza nueva biopsia hepática una semana después observándose cambios histológicos compatibles con una mejoría de las lesiones de rechazo y leve mejoría analítica. En la monitorización de tacrolimus se observan niveles tóxicos y se suspende el tratamiento con el mismo. Después de una semana, se le da el alta domiciliaria en octubre de 2009 por obtener niveles normales de tacrolimus y se reintroduce el mismo (3mg/24h).Nuevo ingreso en octubre de 2009 en el Servicio de Urgencias por presentar aftas orales y deterioro de la función renal.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?En aquellas situaciones en las que un individuo se encuentra inmunosuprimido, como es el caso de pacientes trasplantados, una de las complicaciones que se puede dar es la aparición de infecciones, siendo la candidiasis una de las más frecuentes. La presencia de las aftas orales por lo tanto hace pensar en una candidiasis esofá-gica. Por otro lado, el tacrolimus es un fármaco que administrado durante largos periodos de tiempo o a altas dosis puede producir nefrotoxicidad.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Analítica al ingreso: glucosa 85 mg/dL (70-110), creatinina 1,7 mg/dL (0,7-1,1), sodio 136 mEq/L (135-149), potasio 6,6 mEq/L (3,5-5), albúmina 3,7 g/dL (3,2-5,5), bi-lirrubina total 2 mg/dL (0,2-1); aspartato aminotranferasa 77 UI/L (5-40), alanina aminotransferasa 321 UI/L (5-40), fosfatasa alcalina 185 UI/L (98-295), lactato des-hidrogenasa 368 UI/L (90-230), amilasa 48 UI/L (15-250); leucocitos 6.200/µL (3.400-10.000); hemoglobina 13,2 g/dL (11,5-14,7); hematocrito 39,5% (33,7-45,4); plaque-tas 110.000/µL (125.000-338.000).Gastroscopía: se observan placas blanquecinas compatibles con esofagitis por cán-dida (grado II-III de Kodsi), tomándose muestras para microbiología y anatomía pa-tológica para descartar otras posibilidades. Ambos resultados fueron negativos.Niveles de tacrolimus: 152,8 ng/mL (5-10).

272

2.4. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Nefrotoxicidad por tacrolimus debida a la interacción con antirretrovirales inhibido-res de proteasa (lopanavir y ritonavir).

2.5. Evolución Tras el ingreso, al obtener niveles tóxicos de tacrolimus se procede a suspender el tratamiento con el inmunosupresor. Además, las concentraciones elevadas de crea-tinina en sangre muestran el deterioro renal del paciente, lo que se asocia a nefro-toxicidad por tacrolimus. Por otro lado, se administra fl uconazol como tratamiento empírico para la posible micosis faríngea. Estos sucesos se observan en la situación A de la fi gura 1. Figura 1. Evolución de niveles de tacrolimus y concentraciones sanguíneas de crea-tinina. El área coloreada en rojo muestra los valores de referencia para la creatinina y el área coloreada en azul, el rango terapéutico del tacrolimus correspondiente al periodo de mantenimiento. Situación A: ingreso del paciente y suspensión de tacro-limus; situación B: suspensión de antirretrovirales; situación C: reintroducción de tacrolimus y antirretrovirales; situación D: alta del paciente.


Los niveles de tacrolimus descienden muy lentamente después de suspender su tratamiento y el deterioro renal va en aumento. El día 19 después del ingreso se decide suspender también el tratamiento antirretroviral pensando en la interacción que estos producen sobre el metabolismo del tacrolimus (situación B). Esta medi-da conlleva el descenso de los niveles del inmunosupresor hasta alcanzar el rango terapéutico, a la vez que comienzan a disminuir las concentraciones sanguíneas de creatinina. El día 25 se reintroduce el tratamiento con antirretrovirales (Kaletra y Truvada) y tacrolimus, éste último a una dosis muy inferior (0,5mg/10días) a la que se administró en un principio atendiendo a las pautas recomendadas (3) (situación C). Los días siguientes se monitorizan los niveles de tacrolimus y creatinina, y el día 33 se le da el alta domiciliaria debido a su buena progresión (situación D).Los controles posteriores a esta nueva pauta posológica ajustada, muestran niveles de tacrolimus dentro del rango terapéutico y una función renal conservada.


273

3. Discusión: revisión actual del temaHasta hace unos años la infección por VIH constituía una contraindicación absoluta para la realización de cualquier tipo de trasplante. El pronóstico vital de estos pa-cientes y el temor a que la inmunosupresión asociada al trasplante pudiera acele-rar la progresión a SIDA o incrementar el riesgo de infecciones oportunistas hacían desestimar esta medida. A partir del año 1996, tras la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), la situación de pacientes infectados por el VIH ha cambiado radicalmente, disminuyendo de forma drástica la morbilidad por procesos oportunistas y la mortalidad global de estos pacientes. Este hecho ha condicionado a su vez que haya tiempo sufi ciente para que procesos crónicos evolu-cionen hacia una situación de insufi ciencia terminal (hepática, renal, cardíaca), cuyo único abordaje posible es el trasplante. Sin embargo, no todos los pacientes infecta-dos por VIH son candidatos a trasplante, sino que se han establecido unos criterios de trasplante de órgano sólido para los individuos VIH que deben ser cumplidos para que sean incluidos en lista de espera (1).Las principales complicaciones que se plantean a la hora del manejo post-trasplan-te de estos pacientes van a ser las interacciones entre antirretrovirales e inmuno-supresores, el rechazo agudo y en pacientes coinfectados VIH-VHC la aparición de recidivas por VHC, que conduce a peor evolución y supone una de las principales causas de muerte post-trasplante hepático (6,7,8).Teniendo en cuenta las interacciones, se ha puesto de manifi esto en algunos estudios que al administrar inhibidores de proteasa con tacrolimus se tiene que disminuir las dosis diarias de este último entre un 75-93% y aumentar el intervalo posológico de 7-10 veces (6), pasando de unos 10mg/día en pacientes transplantados VIH negati-vos a 0,5mg/10días en pacientes transplantados VIH positivos para alcanzar los mis-mos niveles de inmunosupresor en sangre. Este hecho se explica por el aumento de la vida media de eliminación del tacrolimus al ser administrado conjuntamente con inhibidores de proteasa, pasando de 12-24 horas a 10-20 días (4).La información y colaboración entre la unidad peticionaria de niveles de fármaco y el laboratorio clínico es fundamental para el correcto seguimiento de los pacientes. Es esencial que en los pacientes con VIH post-transplantados en tratamiento inmu-nosupresor y que están siendo monitorizados, se informe siempre de la asociación del tratamiento antirretroviral para adecuar la dosifi cación y evitar de esta forma intoxicaciones con tacrolimus.

4. Bibliografía1. Miró JM, Torre-Cisneros J, Moreno A et al. Documento de consenso GESIDA/

GESITRA-SEIMC, SNPS y ONT sobre transplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH en España (marzo 2005). Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:353-62.

2. Scott LJ, McKeag K, Keam SJ, Plosker GL. Tacrolimus: a further update of its use in the management of organ transplantation. Drugs 2003;63:1247-97.

274

3. Teicher E, Vincent I, Bonhomme-Faivre L et al. Effect of highly active antiretrovi-ral on tacrolimus pharmacokinetics in hepatitis C virus and HIV co-infected liver transplant recipients in the ANRS HC-08 study. Clin Pharmacokinet 2007;46:941-52.

4. Jain AK, Venkataramanan R, Fridell JA et al. Effect of Coadministered Lopinavir and Ritonavir (Kaletra) on Tacrolimus Blood Concentration in Liver Transplanta-tion Patients. Liver Transpl 2003;9: 954-60.

5. Jain AK, Venkataramanan R, Shapiro R et al. The interaction between antirretro-viral agents and tacrolimus in liver and kidney transplant patients. Liver Transpl 2002;8:841-5.

6. Samuel D, Weber R, Stock P et al. Are HIV-infected patients candidates for liver transplantation?. J Hepatol 2008;48:697-707.

7. Mindikoglu AL, Regev A, Magder LS. Impact of Human Immunodefi ciency Virus on Survival After Liver Transplantation: Analysis of United Network for Organ Sharing Database. Transplantation 2008;85:359-68.

8. Di Benedetto F, Di Sandro S, De Ruvo N et al. Human Immunodefi ciency Virus and Liver Transplantation: Our Point of View. Trans proceed 2008;40:1965-71.

Neurología41.- Encefalitis límbica por anticuerpos anti-NMDA.

42.- Insomnio familiar fatal: descripción de un caso y revisión del estado actual del tema.

276

CASO 41

ENCEFALITIS LÍMBICA POR ANTICUERPOS ANTI-NMDA

Jesús Timón Zapata; Emilio J. Laserna Mendieta; Ángeles Cabezas Martínez. Hospital Virgen de la Salud (Toledo).

1. IntroducciónLa encefalitis se defi ne como la infl amación del encéfalo y una de las principales causas que pueden provocarla son los procesos infecciosos, ya sean víricos o bac-terianos. En la década de los 60 se empezó a observar que este tipo de trastorno en algunas ocasiones aparecía asociado a un proceso autoinmune (1). Inicialmente, se pensó que esta asociación era poco frecuente y siempre relacionada con un proceso canceroso subyacente, por lo que se acuñó el nombre de síndrome neurológico pa-raneoplásico (SNP), que indicaba una afectación neuronal en pacientes con cáncer, sin que existiera una invasión del sistema nervioso por parte del tumor. Posterior-mente se comprobó que había pacientes con las mismas manifestaciones clínicas sin ningún tumor asociado (2). Con el desarrollo de las técnicas analíticas se han ido descubriendo nuevos antígenos paraneoplásicos y no-paraneoplásicos asociados con encefalitis. La encefalitis límbica es un tipo de encefalitis que se caracteriza por la afectación del sistema límbico. Los anticuerpos asociados con esta patología se dividen en dos grupos según estén dirigidos contra componentes del interior de las neuronas (Hu, Ma2, CV2 y amfi fi sina, principalmente) o de la membrana (canales de potasio depen-dientes de voltaje, VGKC, y el receptor de N-metil-D-aspartato, NMDA, fundamen-talmente) (3, 4).

2. Exposición del caso:2.1. Anamnesis y exploración física

Mujer de 28 años que acude a urgencias por alteración de la conducta en la última semana, desorientación temporal e insomnio de 3 semanas de evolución. En el mo-mento de la consulta se encuentra normotensa, con frecuencia cardíaca normal y sin fi ebre. Tras ser evaluada por el servicio de Neurología se decide su ingreso por afasia, abulia y bradipsiquia. La paciente carece de antecedentes familiares de inte-rés y en cuanto a los antecedentes personales cabe destacar:- No reacciones adversas a medicamentos conocidas.- No hipertensión arterial, diabetes mellitus ni dislipemias.- Fumadora.- No antecedentes quirúrgicos de interés.Diagnosticada de lupus discoide hace 2 años.


277

Dada la situación de la paciente, la historia se completa gracias a la familia, que refi ere que la alteración de la conducta no ha estado precedida de ninguna infección conocida u otro desencadenante aparente y que no ha presentado episodios simila-res previamente. En el momento del ingreso, se solicita sistemático de orina, hemograma y bioquí-mica en suero en los que no se observa ninguna alteración signifi cativa (resumen en Tabla 1). Además, se solicita test de drogas de abuso en orina obteniéndose un resultado positivo para benzodiacepinas.

Tabla 1. Resumen de resultados de bioquímica, sistemático de orina y hematología en el momento del ingreso.

Bioquímica SueroGlucosa 92,0 mg/dL 76 - 110 mg/dL

Urea 23,0 mg/dL 10,0 - 45,0 mg/dLCreatinina 0,77 mg/dL 0,50 - 1,20 mg/dL

Sodio 142,6 mEq/L 136,0 - 145,0 mEq/LPotasio 4,09 mEq/L 3,30 - 5,10 mEq/L

Cloro 108,3 mEq/L 95,0 - 110,0 mEq/L

Sistemático de orinaDensidad 1010

pH 8,0Nitritos Negativo

Proteínas NegativoAcetona Normal

Urobilinógeno 5 mg/dLBilirrubina Negativo

Cél. Epiteliales Escasas

HematologíaLeucocitos 5,8 x103/µL

Hematíes 4,5 x106/µL

Hemoglobina 14,2 g/dL

Hematocrito 42,3%

V.C.M 93,2 fL

H.C.M. 31,3 pg

C.H.C.M. 33,6 g/dL

R.D.W. 12,4%

Plaquetas 204 x103/µL

Fórmula

Neutrófi los 55,9%

Linfocitos 35,2%

Monocitos 8,0%

Eosinófi los 0,4%

Basófi los 0,5%

278

Valorada por el servicio de Psiquiatría se le diagnostica depresión mayor con rasgos psicóticos. Se realiza un electroencefalograma (EEG) en el que se objetivan signos de encefalopatía lenta difusa de grado moderado-severo, con posible mayor afecta-ción hemisférica derecha, de carácter inespecífi co. También se procede a realizar una resonancia magnética (RM) cerebral en la que no se observan anomalías.Inicialmente, se sospecha de una posible encefalitis vírica que es tratada con aci-clovir. A pesar del tratamiento, el estado de la paciente continúa empeorando, está desconectada del medio y presenta crisis frecuentes y distonías orolinguofaciales.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?Los síntomas que presenta la paciente sugieren una encefalitis. Se plantean las si-guientes causas:- Encefalitis vírica.- Vasculitis cerebral.- Porfi ria aguda intermitente.- Lupus eritematoso sistémico.- Proceso infeccioso.- Síndrome neurológico paraneoplásico.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Con el fi n de ir descartando las patologías previas se solicitan las siguientes prue-bas:- Estudio bioquímico y recuento celular en líquido cefalorraquídeo (LCR).- Arteriografía cerebral.- Determinación de porfobilinógeno, ácido δ-aminolevulínico (ALA), uroporfi rinas y

coproporfi rinas en orina de 24 horas.- Serología vírica: citomegalovirus (CMV), varicela-zoster (VVZ), sarampión (en

LCR), herpes simple, herpes virus tipo 6 (VHH-6) y VIH.- Serología bacteriana (Borrelia, Treponema, Brucella) y Toxoplasma.- Determinación de anticuerpos anti-nucleares (ANAs), anti-DNA y anti-antígenos

nucleares extraíbles (ENAs).- Determinación de marcadores tumorales: antígeno carcinoembrionario, CA-125,

CA-15.3, CA-19.9 y α-fetoproteína (AFP).- Anticuerpos contra antígenos neuronales en suero y LCR: Hu, Yo, Ri, CV2, Ma2,

amfi fi sina, VGKC y NMDA.Dada la complejidad del caso, se solicitaron pruebas adicionales encaminadas a descartar otras patologías menos probables. Un resumen de los resultados de estas pruebas se muestra en la tabla 2.


279

Tabla 2. Resumen de pruebas complementarias realizadas al paciente con el fi n de descartar otras patologías.

Prueba Resultado Valores de Referencia

Anti-Cardiolipina IgM 7,6 MPL 0,0 - 15,0 MPL

Anti-Cardiolipina IgG 1,1 GPL 0,0 - 15,0 GPL

Anti-Fosfolípido Negativo Negativo

Anti-Gangliósidos Negativo Negativo

Anticoagulante lúpico Negativo Negativo

Anti-Peroxidasa 0,22 Ul/mL 0,0 - 5,6 Ul/mL

ANCA´s Negativo Negativo

Anti-P-Ribosomal Negativo Negativo

Plomo (sangre total) 3,0 µg/dL <40,0 µg/dL

Zinc (suero) 57,0 µd/dL 60,0 - 150,0 µd/dL

Tiroxina libre 1,9 ng/dL 0,8 - 2,0 ng/dL

TSH 0,49 µg/mL 0,5 - 4,0 µg/mL

T3 2,75 pg/mL 1,7 - 4,0 pg/mL

2.4. Informe del LaboratorioEn el estudio del LCR se observa pleocitosis (22 leucocitos/µL) y concentraciones de glucosa y proteínas dentro de los rangos de referencia. Este estudio se repitió a los 4 días del ingreso observándose un aumento de leucocitos (33/µL) y hematíes (290/µL) y una elevación de las proteínas hasta 610 mg/L (valores de referencia 200-400 mg/L). No se detectó la presencia de bandas oligoclonales (isoelectroenfoque – in-munoblot).Los resultados de las pruebas serológicas fueron negativos en todos los casos.Con respecto a la determinación de porfi rinas, se obtuvieron valores dentro de los rangos de referencia en el caso de porfobilinógeno, uroporfi rina y coproporfi rina. Inicialmente, se constataron unos niveles por encima del límite superior de refe-rencia de ALA (100 µmol/24h; valor de referencia <57.2 µmol/24h), aunque al repetir posteriormente la prueba los resultados fueron inferiores a ese valor. En el cribado de ANAs por ELISA el resultado fue negativo, por lo que se descartó la realización de anticuerpos anti-DNA y anti-ENAs.No se observaron valores elevados en ninguno de los marcadores tumorales anali-zados. Finalmente, la determinación de anticuerpos contra Hu, Yo, Ri, CV2, Ma2, amfi fi sina y VGKC se realizó por ELISA, mientras que la de anticuerpos contra el receptor de NMDA se realizó por inmunofl uorescencia indirecta sobre células HEK293, resultan-do únicamente positivos estos últimos.

280

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?A la vista de los resultados de las pruebas se fueron descartando secuencialmente las siguientes patologías hasta llegar al diagnóstico defi nitivo:- Encefalitis vírica: sin respuesta al tratamiento con aciclovir y resultados negativos

para CMV, herpes simple, HVV-6, sarampión y VVZ.- Proceso infeccioso: resultados negativos para Borrelia, Brucella, Treponema y

Toxoplasma. - Vasculitis cerebral: arteriografía cerebral sin alteraciones.- Porfi ria intermitente aguda: valores de porfobilinógeno, ALA, uroporfi rinas y co-

proporfi rinas en orina de 24 horas normales.- Lupus: screening de ANAs negativo. Finalmente, los resultados obtenidos en el estudio de antígenos neuronales, junto con los datos del estudio de LCR, EEG y RM, sugieren como diagnóstico defi nitivo una encefalitis límbica por anticuerpos anti-NMDA. Una vez establecido el diagnós-tico se procedió al tratamiento con ciclofosfamida. Dado que este tipo de patología puede aparecer asociada o no con algún tipo de tumor (fundamentalmente teratoma ovárico) (5), se solicitó la realización de una tomografía por emisión de positrones (PET) con el fi n de detectar la posible lesión precozmente. Dicha prueba resultó negativa, aunque los datos de la bibliografía su-gieren que las manifestaciones neurológicas pueden preceder en varios meses a la detección del tumor, incluso empleando técnicas tan sensibles como el PET (6).

3. Discusión: revisión actual del temaExisten numerosos anticuerpos relacionados con desórdenes autoinmunes del sis-tema nervioso central (SNC). Los primeros que se observaron aparecían en pacien-tes con cáncer pero se han ido encontrando nuevos anticuerpos independientes de procesos neoplásicos. Actualmente, se clasifi can atendiendo a dos criterios: localización de los antígenos en la neurona (intracelular o superfi cial) y asociación con SNP (3). Los grupos más importantes son: • Antígenos onconeuronales clásicos (Hu, Yo, CV2, amfi fi sina, Ri y Ma2), de localiza-

ción intracelular y asociados con SNP.• Antígenos de superfi cie neuronal, marcadores de enfermedades del SNC (VGKC y

los receptores de GABA, PABA, glicina y NMDA), que no siempre están asociados con SNP (3).

El sistema límbico forma parte del SNC. Está constituido por diversas regiones ce-rebrales (tálamo, hipotálamo e hipocampo entre otras) y está relacionado con la memoria, las emociones y la personalidad. El término encefalitis límbica fue usado por primera vez por Corsellis en 1968 para describir a un grupo de pacientes que presentaban infl amación y degeneración en la región temporal de la materia gris límbica asociados con un carcinoma bronquial (7). Suele presentarse con síntomas de irritabilidad y depresión, alteraciones del sueño, crisis convulsivas, alucinaciones y afectación de la memoria a corto plazo y en el EEG aparecen focos epilépticos del


281

lóbulo temporal o actividad lenta focal o generalizada; la RM también presenta alte-raciones (6). El LCR suele presentar un aumento moderado de leucocitos y de pro-teínas, con bandas oligoclonales y valores normales de glucosa (4). Algunas de las patologías que característicamente aparecen en el diagnóstico diferencial de esta enfermedad son la encefalitis vírica o el lupus eritematoso sistémico (4). La encefalitis límbica puede estar asociado con antígenos onconeuronales clásicos (CV2, Hu, amfi fi sina y Ma) o bien con antígenos de membrana de las neuronas como AMPA, GABA, VGKC y NMDA (3). En el caso de los anticuerpos contra el receptor de NMDA, la encefalitis suele ma-nifestarse tras un cuadro similar a una gripe, con desórdenes de personalidad y comportamiento y paranoia, además de distonías orolinguofaciales. La RM no suele mostrar alteraciones inicialmente (4). Afecta predominantemente a mujeres jóvenes, asociado con un teratoma ovárico, aunque puede aparecer sin tumor asociado (4, 5). El receptor de NMDA (Figura 1) es un receptor ionotropo de glutamato, implicado en la memoria, plasticidad sináptica y en transmisiones excitatorias en el SNC, que una vez activo permite el paso de iones Na+ y Ca2+ (8). Está formado por 3 tipos de subunidades: NR1 (8 variantes), NR2 (4 variantes, A-D) y NR3 (2 variantes, A-B) que se asocian formando una estructura tetramérica (9). Los anticuerpos que originan la encefalitis límbica están dirigidos predominantemente contra la subunidad NR2B (distribuido mayoritariamente en el hipocampo), que normalmente se encuentra en asociación con una subunidad NR1 (6). Se ha visto que en cultivos de neuronas estos anticuerpos originan un descenso en el número de receptores de NMDA en la región postsináptica, que se corrige con la eliminación de los anticuerpos (5).

Figura 1. Esquema del receptor NMDA, donde se observan los sitios de unión a glutamato y glicina (que actúa como co-agonista). Una vez activo, el canal permite el

paso de iones Na+ y Ca2+. El canal se bloquea por Mg2+.

En el caso de los pacientes con un tumor asociado, la erradicación del mismo suele ir acompañado de un mejor pronóstico y una mayor recuperación de las funciones cerebrales normales (10).

4. Bibliografía:1.- Brierley JB, Corsellis JAN, Hierons R, Nevin S. Subacute encephalitis of later

adult life. Mainly affecting the limbic areas. Brain 1960;83:357-68.

282

2.- Bien CG, Schulze-Bonhage A, Deckert M, Urbach H, Helmstaedter C, Grunwald T et al. Limbic encephalitis not associated with neoplasm as a cause of temporal lobe epilepsy. Neurology 2000;55:1823-8.

3.- Graus F, Saiz A, Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol. 2010;257:509-17.

4.- Erdem T, Dalmau J. Limbic Encephalitis and Variants: Classifi cation, Diagnosis and Treatment. The Neurologist 2007;13:261-71.

5.- Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lan-cet Neurol 2008;7:1091–8.

6.- Dalmau J, Bataller L. Encefalitis límbica: los nuevos antígenos de membrana y propuesta de una clasifi cación clínico-inmunológica con implicaciones terapéu-ticas. Neurología 2007;22:526-37.

7.- Corsellis JA, Goldberg GJ, Norton AR. “Limbic encephalitis” and its association with carcinoma. Brain 1968;91:481-96.

8.- Fei L, Tsien JZ. Memory and the NMDA Receptors. The New England Journal of Medicine 2009;361:302-3.

9.- Paoletti P, Neyton J. NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Curr Opin Pharmacol 2007; 7(1): 39-47.

10.- Gable MS, Gavali S, Radner A, Tilley DH, Lee B, Dyner L et al. Anti-NMDA recep-tor encephalitis: report of ten cases and comparison with viral encephalitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:1421–9.


283

CASO 42

INSOMNIO FAMILIAR FATAL: DESCRIPCIÓN DE UN CASO Y

REVISIÓN DEL ESTADO ACTUAL DEL TEMA.

Juan Antonio Ruiz Ginés; Miguel Ángel Ruiz Ginés.Complejo Hospitalario de Toledo.

1. IntroducciónLas enfermedades priónicas constituyen un grupo de patologías neurodegenerativas que presentan en general un largo período de incubación y un curso inexorablemente fatal. Fueron descritas inicialmente en animales. Así, en cabras y ovejas se conoce desde hace aproximadamente dos siglos una enfermedad denominada tembladera (scrapie o prurito lumbar), denominada así por el prurito que genera en el animal (1).En los seres humanos, se describieron en un principio la enfermedad de Creutzfel-dt-Jacob (ECJ), el síndrome de Gertsmann-Sträussler-Scheinker (SGSS) y el Kuru. Otras dos enfermedades priónicas vinieron a sumarse a las descritas, como son la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (v-ECJ) y el insomnio familiar fatal (IFF) (2,3).Todas estas enfermedades comparten una base patológica común, con pérdida neu-ronal difusa, reacción glial proliferativa secundaria, ausencia de respuesta infl ama-toria local y vacuolización neuronal o espongiosis, hecho que viene a determinar la naturaleza espongiforme de estas enfermedades (4).El término prión fue acuñado por Prusiner en 1982 (3), para describir una molé-cula, de naturaleza puramente proteíca, que consiguió aislar de ovejas afectas de tembladera, con ausencia total de material nucleotídico y que conservaba su ca-pacidad infectiva en caso de ser inoculada en otros animales. Era pues el mínimo residuo infectivo capaz de transmitir y desarrollar la enfermedad. Esta proteína fue denominada proteína priónica o PrPsc, un isómero de una proteína constitucional transmembrana con un importante componente glucosil-fosfatidil-inositol, que se ha encontrado presente en la membrana neuronal (y en algunas células de estirpe no neuronal, como leucocitos, eritrocitos y plaquetas), denominada PrPC (Cromo-soma 20, gen PRNP) (1). Su función no es aún bien conocida. Podría tratarse de una proteína estructural, o participar en el transporte de cobre, generando así una protección frente a la acción de los radicales libres y en la regulación de la apoptosis celular. La proteína mutada induciría cambios conformacionales en la proteína natu-ral, formando acúmulos intracelulares de la misma, que precipitarían produciendo la muerte neuronal (5,6).

284

Desde el punto de vista epidemiológico, estas enfermedades presentan una inciden-cia muy baja, con cifras del orden de 1-2 casos/millón de habitantes y año. La ma-yoría de los pacientes diagnosticados presentan una edad en torno a los 65 años. Se considera que su incidencia debe ser realmente mayor, dado que numerosos casos de demencia, particularmente entre ancianos, no son diagnosticados ni estudiados postmorten. Así, estudios epidemiológicos realizados al efecto, en los que se poten-cia el número de autopsias realizadas, han demostrado un incremento del número de casos diagnosticados (1).Si bien la distribución mundial de la enfermedad es muy similar, existen determi-nadas zonas donde la incidencia es claramente mayor. Así, por ejemplo, en Gran Bretaña, donde se han diagnosticado la mayoría de casos de la v-ECJ; en Japón, de forma yatrógena, en relación con el empleo de implantes de duramadre contamina-dos; en Libia, Eslovaquia e Israel, donde existen numerosos casos de base genética relacionados con la mutación E200K de la proteína priónica, o en Italia (regiones de Calabria y Campania), con la mutación V210I. En nuestro país, concretamente en el País Vasco, se encuentra la mutación D178N (1).Desde el punto de vista clínico los pacientes presentan una serie de manifestaciones muy inespecífi cas, como astenia, pérdida de peso, trastornos visuales indetermi-nados, alteraciones comportamentales, de conducta y de personalidad, que en un principio pueden pasar desapercibidos hasta que se manifi esta la clínica neurológi-ca fl orida, con demencia de curso rápido, mioclonías y otros movimientos anormales involuntarios, ataxia e incontinencia, con deterioro clínico rápido que conduce a un estado neurológico vegetativo del paciente hasta su fallecimiento en un tiempo me-dio de unos tres meses (1,7).


Anamnesis: mujer de 55 años, sin alergias medicamentosas conocidas. Como facto-res de riesgo cardiovascular destaca el hábito tabáquico (fumadora de 20 cigarrillos/día). Entre los antecedentes médico-quirúrgicos de interés destaca una taquicardia supraventricular en tratamiento con betabloqueante cardioselectivo (Atenolol 50 mg/día) y ulcus duodenal resuelto mediante tratamiento médico. Amigdalectomiza-da. Situación basal totalmente independiente para las actividades diarias, trabajan-do como cocinera. Entre sus antecedentes familiares destaca la muerte de sus tres hermanos por un cuadro de deterioro cognitivo no fi liado.La paciente presentaba desde hacía tres meses un cuadro clínico consistente en in-capacidad para recordar hechos recientes o para la retención de nueva información, errores en los desplazamientos y actividades habituales, tendencia a la desorienta-ción, trastornos inespecífi cos de la agudeza visual, astenia y pérdida de unos 5 Kg de peso en el último mes. Todo ello repercutió de forma negativa en su actividad habitual, hasta el punto de ser incapaz de desarrollar su actividad laboralExploración física: consciente pero con desorientación temporal, normohidratada y normocoloreada, eupnéica en reposo. Cabeza y cuello: carótidas rítmicas y simé-tricas, sin soplos audibles. No se objetivaron ingurgitación yugular, adenopatías ni


285

puntos dolorosos a la palpación. Bocio palpable. Tórax: auscultación cardiaca rítmi-ca, sin soplos o extratonos audibles. Auscultación pulmonar mostrando murmullo vesicular conservado, sin ruidos patológicos sobreañadidos. Abdomen: ruidos hi-droaéreos presentes, blando, depresible, no doloroso a la palpación. No se objetiva-ron masas, organomegalias ni signos de irritación peritoneal. Extremidades: pulsos pedios y radiales presentes y simétricos, sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda.Exploración neurológica: funciones superiores: consciente, desorientación tempo-ral. Atención, concentración y memoria reciente moderadamente afectadas. Escasa conciencia de enfermedad. Lenguaje conservado en expresión y comprensión.Pares craneales: exoftalmos bilateral, de predominio derecho. Pupilas isocóricas, refl ejo fotomotor y consensuado sin alteraciones. Refería trastornos inespecífi cos de la visión, con agudeza visual conservada, fondo de ojo sin alteraciones y correcta discriminación de los colores. No se objetivaron alteraciones campimétricas. Dis-creta limitación de la abducción con ojo derecho, secundaria a la proptosis ipsilate-ral. Resto de pares craneales conservados. Sistema motor: fuerza, tono y trofi smo conservados en las cuatro extremidades. Refl ejos osteotendinosos presentes y si-métricos, con refl ejo cutáneoplantar fl exor bilateral. No se apreciaron refl ejos de liberación frontal. Sistema sensitivo sin alteraciones en sus distintas modalidades. Cerebelo: nistagmo horizontorrotatorio en la mirada lateral izquierda, agotable, sin dismetría ni adiadococinesia. No presentaba temblor intencional, mioclonías ni voz escandida. Estática, marcha y variantes sin alteración alguna. No se objetivaron sig-nos sugerentes de irritación meníngea.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?En vista de estos hallazgos debemos considerar que, por defi nición, una demencia debe producir en el paciente una clínica de afasia, apraxia, agnosia y/o alteraciones de la capacidad ejecutiva, hasta el punto de ser lo sufi cientemente importante como para producir una repercusión sobre la actividad socio-laboral del sujeto. Un síndrome de demencia debe distinguirse del síndrome confusional agudo o deli-rium, del síndrome amnésico, de otras alteraciones mentales con repercusión cog-nitiva, enfermedades psiquiátricas (particularmente la depresión y la esquizofrenia) y el declinar del rendimiento intelectual asociado al envejecimiento.Dentro del cuadro de deterioro cognitivo que sufría la paciente, deberíamos conside-rar, dentro del grupo de las demencias potenciales, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, la asociada al VIH, demencia postraumatismo craneoencefálico, demencia en el seno de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, encefalopatías priónicas, y las demencias asociadas a etiolo-gías tan variadas como enfermedades endocrinológicas, tumores cerebrales, hemo-rragias intracraneales, hidrocefalia, procesos infeccioso-infl amatorios y la debida al consumo o exposición a tóxicos (Tabla 1).

286

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la demencia (Modifi cado de Martín C, Laso FJ. Demencia. F. Javier Laso. Diagnóstico diferencial en Medicina Interna. 2ª Edición.

Madrid: Elsevier España 2006:477-484).

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?1. Estudios de laboratorio: No se objetivaron alteraciones en el hemograma ni en

el estudio bioquímico. Sistemático de orina normal. Estudio de tóxicos en orina, negativos. El análisis de los distintos perfi les reveló normalidad del hepático, con hipercolesterolemia (217 mg/dL) y niveles de LDL-colesterol elevados (137 mg/dL) en el lipídico. El perfi l tiroideo mostró una supresión de los niveles de TSH (0,01 µU/mL), con niveles de T4 libre levemente elevados. El estudio tiroideo au-toinmune fue negativo. Los niveles de ácido fólico y vitamina B12 se encontraban dentro de la normalidad. El estudio inmunológico fue normal y los marcadores tu-morales fueron negativos. Se procedió a la determinación de metales en sangre, dada la profesión de la paciente (plomo y aluminio), resultando negativa.

La punción lumbar reveló un líquido cefalorraquídeo claro, con valores de gluco-sa, proteínas y celularidad normales. La determinación de la proteína 14-3-3 fue negativa. El estudio microbiológico (tinción de Gram, Ziehl-Neelsen, tinta china, frotis fresco amebiano, y campo oscuro para lúes y Leptospira sp.), la determi-nación de antígenos bacterianos para N. meningitidis, S. pneumoniae, E. coli, S. agalactiae y H. infl uenzae, así como el antígeno fúngico de C. neoformans y la PCR para virus neurotropos (Coxsackie, Echovirus, enterovirus 68-71, VHS tipos 1 y 2, VIH y virus varicela zóster) también mostraron resultados negativos.


287

2. ECG: Taquicardia sinusal a 105 lpm, sin alteraciones signifi cativas.3. Técnicas de imagen: La Rx de tórax no presentaba alteraciones signifi cativas. El

estudio ecográfi co cervical reveló imágenes nodulares en ambos lóbulos tiroi-deos, en relación con bocio multinodular, hipercaptantes en el estudio isotópico, en relación con hipertiroidismo primario. Los estudios neurorradiológicos (TAC y RMN cerebrales) practicados fueron compatibles con vasculopatía de pequeño vaso. En cuanto a los estudios isotópicos realizados para analizar el metabolismo cerebral mediante SPECT, resultaron inconcluyentes.

4. Electroencefalograma: En la electrogénesis cerebral, destacan intensos signos de disfuncionalidad potencialmente comicialógena de expresión bilateral, prefe-rentemente frontotemporal y generalización secundaria bajo activación por hi-perventilación.

5. En vista de los resultados de las manifestaciones clínicas de la paciente, las prue-bas complementarias realizadas y sus antecedentes familiares, se decidió pro-ceder al estudio genético para el análisis de enfermedades de etiología priónica, realizado en el gen PRNP, codifi cador de la Proteína PrP, que reveló la presencia de la mutación D178N con polimorfi smo en el codón 129 (homocigoto para metio-nina/metionina 129M/M).

2.4. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?En función de los datos obtenidos mediante el análisis genético del gen PRNP, es posible concluir el estado de portador de la mutación D178N con polimorfi smo en el codón 129 (homocigoto para metionina/metionina). Esta mutación, según los cri-terios de Rotterdam, sugiere que se trata de una encefalopatía espongiforme trans-misible de origen genético, que en función de los criterios genotípicos establecidos sería concordante con un insomnio familiar fatal. Evolución: a nivel clínico, la paciente permaneció hemodinámicamente estable en todo momento, pero con tendencia a la hipertensión arterial grado 1, requiriendo tratamiento con Enalapril. Progresivo agravamiento de la clínica neurológica, par-ticularmente en lo referente a la desorientación, a la que se asociaron trastornos comportamentales, en forma de insomnio y deambulación errática nocturna, con amnesia episódica.

3. Discusión: revisión actual del temaLas enfermedades priónicas hereditarias presentan una forma de transmisión au-tosómica dominante con penetrancia completa. Podemos destacar tres grandes grupos: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJ familiar), el síndrome de Gertsmann-Straussler-Scheinker (SGSS) y el insomnio familiar fatal (IFF) (1). Este último se relaciona con una mutación en el codón 178 del gen PRNP, cuando en el mismo se detecta metionina u homocigosis metionina-metionina. Se han encontra-do casos en que esta mutación corresponde fenotípicamente a una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar. El IFF aparece en sujetos entre los 25 y los 61 años, con una supervivencia media de 18 meses. La clínica asocia un insomnio progresivo (en ocasiones no muy evidente) con signos y síntomas disautonómicos (hipertensión, hipertermia, taquicardias, hiperhidrosis). La anatomía patológica típica revela atro-

288

fi a de los núcleos anterior ventral y medio dorsal talámicos, así como de la oliva bulbar. En caso de que se acompañe de atrofi a cortical frontal estaremos con mayor probabilidad ante una ECJ familiar (8). El cuadro clínico de la paciente muestra ya datos clínicos a favor de un IFF, como es la clínica de desorientación de predominio nocturno, con trastornos comportamentales asociados y elementos disautonómicos como la hipertensión y la taquicardia (9).Respecto al tratamiento médico, fue puramente sintomático (10). Actualmente se están empleando algunos fármacos con escaso éxito, que hasta el momento sólo han conseguido retardar el deterioro cognitivo del paciente, pero sin incrementar la supervivencia del mismo. Entre ellos, podemos destacar la Flupirtina (10), un anal-gésico no opiode con funciones citoprotectoras. La Clorpromacina y la Quinacrina (10) presentan actividad inhibitoria de la síntesis de la proteína PrPsc. Asimismo, se están intentando desarrollar tratamientos inmunológicos (10) cuyo papel radicaría en el bloqueo específi co de la proteína mutada.

4. Bibliografía1. Zarranz JJ. Enfermedades infecciosas del sistema nervioso central. Neurología.

3ª ed. Madrid: Elsevier. 2. Haywood AM. Transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med

1997;337:1821.3. Prusiner, SB. Shattuck Lecture -- Neurodegenerative Diseases and Prions. N

Engl J Med 2001;344:1516. 4. Prusiner, SB. The prion hypothesis. In: Prions, Prusiner, SB, McKinley, MP (Eds),

Academic Press, San Diego 1987. p.17.5. Harris, DA. Cellular biology of prion diseases. Clin Microbiol Rev 1999;12:429.6. Stahl, N, Borchelt, DR, Hsiao, K, Prusiner, SB. Scrapie prion protein contains a

phosphatidylinositol glycolipid. Cell 1987;51:229.7 Gajdusek, DC. Infectious amyloids: Subacute spongiform encephalopathies as

transmissible cerebral amyloidoses. In: Fields Virology. 3rd Ed Fields, BN, Knipe, DM, Howley, PM (Eds), Lippincott-Raven, New York 1996. p.2851.

8. Ayuso Blanco T, Urriza Mena J, Caballero Martínez C, Iriarte Franco J, Muñoz R, García Bragado F. Fatal familiar insomnia: clinical, neurophysiological and histopathological study of two cases. Neurología. 2006;21:414-20.

9. Reyes S, Feito-Ibarz N, Ruiz-Alaez A, García de la Rocha ML, Martín-Arzaguz A, Moreno-Martínez JM. The spectrum of prion pathology broadens: fatal familial insomnia. Rev Neurol. 1997;25:2006-14.

10. Stewart LA, Rydzewska LH, Keogh GF, Knight RS. Systematic review of therapeu-tic interventions in human prion disease. Neurology 2008;70:1272.

Obstetricia43.- Diagnóstico prenatal de mola hidatiforme con triploidía.

44.- Gestante de 12 semanas con beta-HCG-libre indetectable en suero en el cribado bioquímico prenatal de aneuplodías.

290

CASO 43

DIAGNÓSTICO PRENATAL DE MOLA HIDATIFORME CON TRIPLOIDÍA

Julien S. Crettaz; Roberto Ruiz; María Ángeles Fernández.Hospital San Pedro. Logroño (La Rioja).

1. IntroducciónEl cribado prenatal en el embarazo tiene como objetivo identifi car a las mujeres con un riesgo aumentado de presentar cromosomopatías y defectos del tubo neural abierto en el feto. Se trata de métodos no invasivos, previos a los diagnósticos que se pueden realizar sólo a través de técnicas invasivas con una tasa de morbilidad no despreciable. A lo largo de los últimos años se han desarrollado diferentes estra-tegias de cribado, incluyendo parámetros bioquímicos y ecográfi cos de 1er y de 2º trimestre.La estrategia utilizada en nuestro hospital se denomina cribado integrado, consiste en determinar diferentes marcadores:- En el 1er trimestre: ecográfi cos (translucencia nucal (TN), gemelaridad), bioquí-micos en sangre materna (proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A)) y epidemiológicos (edad de la madre, antecedentes, etnia).- En el 2º trimestre: bioquímicos (α fetoproteína (AFP) y gonadotropina coriónica humana total (HCG)). En nuestro caso, esta combinación de marcadores permite determinar el riesgo de que el feto tenga una trisomía 21, con una sensibilidad del 90% fi jando una tasa de falsos positivos del 5% (1). Su principal desventaja reside en que el resultado no se conoce hasta el 2º trimestre (semana 15) y la elección de interrupción legal del em-barazo se retrasa en el tiempo.


Se presenta el caso de una mujer embarazada de 31 años (antecedentes obstétricos: gestación 2, parto 1) actualmente en tratamiento con yodocefol y sin antecedentes personales de interés. La paciente fue derivada al laboratorio desde la consulta ex-terna de Obstetricia para realización del screening prenatal. El cribado prenatal re-veló unos valores de PAPP-A de 0,51 U/l (Múltiplo de la mediana (MoM) = 1.23), TN de 0,8 mm, AFP de 160,5 ng/ml (MoM = 5,05) y HCG de 1.248.398 mUI/ml (MoM = 32,3). El cálculo del riesgo fue normal: riesgo de trisomía 18 = 1/10000 y riesgo de trisomía 21 = 1/10000 (valor de referencia <1/270). Los mismos resultados se confi rmaron en otra analítica posterior. La ecografía exploratoria objetivó un feto único vivo, quistes tecaluteínicos bilaterales, hidramnios moderados y ningún signo de degeneración molar.


291

2.2 A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?Niveles anormales de HCG durante el embarazo deben hacer sospechar y orientar el diagnóstico diferencial hacia:- Amenaza de aborto- Embarazo ectópico - Enfermedad trofoblástica gestacionalAltos niveles de HCG en sangre materna descartan tanto una amenaza de aborto como un embarazo ectópico. Éste último queda excluido, además, por la observa-ción ecográfi ca de un embarazo intrauterino. La detección de niveles extraordina-riamente altos de HCG deben hacer sospechar de una enfermedad trofoblástica gestacional. Para evaluar correctamente el nivel de HCG, éste debe referirse a los valores de normalidad propios de la edad gestacional, determinada mediante los datos biomé-tricos fetales obtenidos por ecografía. En el momento de la cuantifi cación de HCG la ecografía determinó una edad gestacional de 15 semanas + 3 días, cuyos valores de referencia correspondientes son 12.000-71.000 mUI/ml (2). Por lo tanto, la paciente presentó niveles claramente elevados: el múltiplo de la mediana fue de 32,3.

2.3 ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Desde el laboratorio se recomendó un estudio genético invasivo de cromosomopa-tías. La paciente fue sometida a una nueva ecografía más amniocentesis.

2.4 Informe del laboratorioCribado prenatal:- Edad en la fecha probable de parto: 31 años- PAPP-A: 0,51 U/l, MoM = 1.23 - Translucencia nucal: 0.8 mm (0-2.5)- AFP: 148 ng/ml, MoM = 5.05 (0.5-2.5)- HCG: 1.248.398 mUI/ml, MoM = 32.3 - Riesgo de trisomía 18: 1/10.000 y trisomía 21: 1/10.000 (valor de corte 1/270)- Cribado de defectos del tubo neural (DTN) positivoLa MoM de la HCG es extraordinariamente alta.Analítica: hemograma, coagulación, bioquímica básica, urocultivo, serología. No se apreciaron alteraciones de interés.Análisis de aneuploidías cromosómicas en líquido amniótico: Se ha realizado el estudio molecular mediante quantitative-fl uorescent polymerase chain reaction (QF-PCR). Se observan 3 señales para cada autosoma estudiado (13, 18, 21) en todos los marcadores microsatélites estudiados (AMXY, SRY, X22, HPRT, XKRY, DXS8377, D13S256, D13S631, D13S258, D13S634, D18S535, D18S858, D18S391, D18S386, D21S1411, D21S11, D21S1435, D21S1412). Las señales indican la presencia de 2 cromosomas X y 1 cromosoma Y. Todo ello indica que se trata de

292

un feto con triploidía 69,XXY. Confi rma la sospecha clínica derivada de los resultados bioquímicos en sangre materna.Cariotipo:Se han estudiado 5 metafases procedentes del cultivo de una muestra de líquido amniótico, mediante la técnica de bandas G. La fórmula cromosómica encontrada es 69,XXY.A la vista de estos resultados la paciente solicitó la interrupción voluntaria del em-barazo (IVE). Se administró Cytotec (inducción médica) y posteriormente se le rea-lizó un legrado evacuador cuyo material fue estudiado por Anatomía Patológica. Se observó que tanto el peso como el tamaño de la placenta retirada eran mayores que los esperados para esta edad gestacional, lo que sugeriría el desarrollo de una mola. No se identifi có al feto, probablemente evacuado con los sangrados anteriores al legrado.Tras la intervención se realizaron determinaciones secuenciales de HCG para des-cartar una enfermedad trofoblástica invasiva o restos de la mola. En estos casos las guías clínicas recomiendan realizar controles semanales hasta alcanzar niveles nor-males de HCG (<5 mUI/ml) en tres determinaciones. Posteriormente el seguimiento debe ir espaciándose en el tiempo hasta los 3 años. La evolución de los niveles de HCG es satisfactoria hasta el momento y se presenta en la fi gura 1.

Figura 1. Seguimiento de los niveles de HCG post-legrado.

2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Mola hidatiforme parcial con feto vivo triploide 69,XXY.

3. Discusión: revisión actual del temaSe conoce con el nombre de enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) a un conjun-to de procesos derivados de una proliferación anormal del trofoblasto de la placen-ta humana (hiperplasia). Dentro de estos procesos se incluyen la mola hidatiforme completa (invasiva o no), la mola hidatiforme parcial y otros tumores invasivos: • La mola completa con cariotipo diploide y donde todos los cromosomas son de

origen paterno (disomía uniparental). Se denomina mola homozigota si se trata


293

de la fertilización de un oocito sin núcleo por un espermatozoide con posterior duplicación del genoma haploide (80% de los casos). Los demás casos se deno-minan mola heterozigota y proviene de la fecundación de un oocito enucleado por 2 espermatozoides (20% de los casos) (3).

• La mola parcial con cariotipo triploide. La carga haploide suplementaria puede tener un origen paterno (diandria, denominada tipo I) o materno (diginia, tipo II), siendo la primera la más común. La diandria suele provenir de la fecundación de un oocito normal por 2 espermatozoides (dispermia) mientras la diginia se produ-ce por un error en la meiosis II y posterior fecundación del oocito diploide (3).

La mola hidatiforme parcial presenta al mismo tiempo características de una pla-centa de desarrollo normal y de una mola hidatiforme completa. El feto suele estar presente pero su desarrollo es casi siempre anormal. La mola completa se puede detectar con facilidad mediante ecografía, pero la parcial puede no resultar tan evi-dente, en cuyos casos el cribado prenatal y los estudios genéticos permiten detec-tar la cromosomopatía. Así se confi rma en nuestro caso, donde la simple ecografía presenta alteraciones benignas (hidramnios, quistes y placenta de aspecto normal) y es el cribado el que resulta anómalo. No se evidenció retraso en el crecimiento intrauterino del feto como es común en estos casos ni otras alteraciones fenotípicas descritas (4).En este caso la paciente presentó un feto triploide con diandria 69XXY, caracterizado por QF-PCR y cariotipo. En el caso del diagnóstico prenatal, la QF-PCR presenta cierta ventaja respecto al cariotipo convencional: ofrece un resultado rápido ya que no necesita cultivo de amniocitos. Comparada con el FISH, otra alternativa para la detección rápida de cromosomopatías, la QF-PCR es barata, automatizable y menos laboriosa. Sin embargo, pese a la rapidez, está enfocada a la detección de aneu-ploidías o de las aneusomías más comunes ya que sólo suelen estudiarse micro-satélites de los cromosomas más comúnmente afectados (13, 18, 21, X e Y) (5).Las triploidías son anomalías cromosómicas severas que causan abortos precoces, nacimientos prematuros y muertes perinatales. Estas alteraciones genéticas suelen producirse de novo, ya que los padres tienen cariotipo normal y otros hijos genéti-camente normales (6). De hecho, en nuestro caso el primer hijo de la gestante fue normal. Se estima que hasta el 1% de todos los embarazos son molas parciales aunque mu-chos de ellos pasan desapercibidos debido a abortos espontáneos tempranos (7).Varios estudios han intentado relacionar patrones patológicos del cribado prena-tal con la presencia de fetos triploides tanto tipo I como tipo II. En nuestro caso, el patrón por diandria se caracterizaría por HCG elevada, AFP elevada, TN elevada y PAPP-A disminuido. Estos valores se normalizan expresándolos como múltiplo de la mediana (MoM), que consiste en dividir el resultado por la mediana de nuestra población a la edad gestacional que corresponde. No se especifi can rangos de nor-malidad porque los parámetros de PAPP-A y HCG no se usan individualmente en el cribado prenatal sino sólo dentro del cálculo integrado que establece un riesgo de trisomía 18 y 21. Se presenta una comparativa de los principales estudios realizados en la Tabla 1.

294

Tabla 1. Comparación de parámetros de cribado prenatal de fetos triploides tipo I.

Nuestros resultados coinciden con las observaciones realizadas en otros estudios respecto a los valores de HCG y AFP elevados, sin embargo la translucencia nucal fue normal cuando Spencer et al. (8) la describen como elevada y el PAPP-A fue normal cuando otros estudios (8-11) la describen como disminuida. El resultado del riesgo no detectó anomalía en el feto cuando otros estudios describen un riesgo positivo para la trisomía 21.Por lo tanto se puede sospechar un embarazo con feto triploide gracias a los valores patológicos del cribado prenatal e incluso del origen del set haploide suplementario. Sin embargo son necesarios otros estudios a gran escala para establecer unos lími-tes de normalidad y patrones validados para su uso rutinario en el cribado prenatal. Indudablemente la presencia de ciertos marcadores patológicos hace imprescindi-ble el uso de métodos diagnósticos para determinar con mayor seguridad las posi-bles anomalías genéticas del feto.

4. Bibliografía1. UK national screening committe. National Down’s syndrome screening pro-

gramme for England. A hand book for staff. Oxford: UK national screening com-mittee programmes directorate; 2004:43.

2. Product insert, HCG+b Elecsys y cobas e, 2007-02 V9, Roche Diagnostics.3. Devriendt K. Hydatidiform mole and triploidy: the role of genomic imprinting in

placental development. Human Reprod Update 2005;11:137-42.4. Janiaux E, Brown R, Snijders R, Noble P, Nicolaides KH. Early prenatal diagnosis

of triploidy. Am J Obstet Gynecol 1997;176:550-54.5. Leung WC, Lau ET, Lao TT, Tang MH. Rapid aneuploidy screening (FISH or

QF-PCR): the changing scene in prenatal diagnosis? Expert Rev Mol Diagn 2004;4:333-7.

6. Carceller R, Saenz I, Gracia E, Bassecourt M, Ureña T, García-Dihinx J, Lopez J, Marco A y Rebage V. Triploidía completa 69XXY. An Pediatr (Barc) 2004;61:562-8.

7. Genest DR. Partial hydatidiform mole: clinicopathological features, differential diagnosis, ploidy and molecular studies, and gold standards for diagnosis. Int J Gynecol Pathol 2001;20:315-22.


295

8. Spencer K, Liao AW, Skentou H, Cicero S, Nicolaides KH. Screening for triploidy by fetal nuchal translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A at 10-14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2000;20:495-9.

9. Kagan KO, Anderson JM, Anwandter G, Neksasova K, Nicolaides KH. Screening for triploidy by the risk algorithms for trisomies 21, 18 and 13 at 11 weeks to 13 weeks and 6 days of gestation. Prenat Diagn 2008;28:1209-13.

10. Yaron Y, Ochshorn Y, Tsabari S, Shira AB. First-trimester nuchal translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A can detect triploidy and deter-mine the parental origin. Prenat Diagn 2004;24:445-50.

11. Jauniaux E, Brown R, Rodeck C, Nicolaides KH. Prenatal diagnosis of triploidy during the second trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 1996;83:983-9.

296

CASO 44

GESTANTE DE 12 SEMANAS CON BETA-HCG-LIBRE INDETECTABLE EN SUERO EN EL CRIBADO BIOQUÍMICO

PRENATAL DE ANEUPLODÍASArturo Carratalá Calvo; Ana Martínez Aspas; Francisco Raga Baixauli; Victoria Liceras Ferreres.

Hospital Clínico Universitario de Valencia

1. IntroducciónSe denomina dotación cromosómica de una especie al número de cromosomas que presenta. En los seres vivos de reproducción sexual, cada individuo presenta un nú-mero haploide de cromosomas (n) procedente de su padre más otro número haploide de cromosomas (n) procedente de la madre. Por lo que su dotación cromosómica es diploide, ya que tiene 2n cromosomas. Así en el ser humano la dotación cromosómi-ca es 2n = 46 cromosomas, procediendo n = 23 del padre y n = 23 de la madre. Cada progenitor produce en sus órganos sexuales unas células reproductoras haploides o gametos. Posteriormente, durante la fecundación, un gameto (n) de la madre se uni-rá a otro gameto (n) del padre dando lugar a una célula diploide o cigoto. Este cigoto (2 n), al desarrollarse, origina un nuevo individuo, que tendrá en todas sus células una dotación cromosómica 2n, que se pueden agrupar de dos en dos, dando lugar a pares de cromosomas homólogos.Las triploidías consisten en la presencia de una dotación cromosómica de 3n. Se produce por un fenómeno de no disyunción en la formación de uno de los gametos de los progenitores, de modo que uno de los gametos de los padres tendrá doble dotación en el gameto que aporte.Las triploidías representan la alteración cromosómica más frecuente de la gesta-ción en la especie humana, con una incidencia aproximada del 1%. Sin embargo, la mayoría de estas gestaciones triploides evoluciona a un aborto precoz espontánea-mente, por lo que la prevalencia de gestaciones triploides que evolucionan con feto vivo más allá del primer trimestre es inferior al 0.002% de todas ellas.Con frecuencia las gestaciones de fetos triploides se asocian a alteraciones pla-centarias de tipo molar (mola parcial o embrionada), suponiendo en estos casos un riesgo materno elevado de cuadros de preeclampsia, eclampsia y enfermedad trofoblástica persistente.Los fetos triploides suelen cursar con retrasos de crecimiento y asociar graves alte-raciones morfológicas en cabeza, corazón y extremidades.


297


Paciente de 32 años sin antecedentes personales de interés, primigesta de 12 se-manas y un día de edad gestacional que acude a la consulta de diagnóstico prenatal siguiendo el protocolo de rutina del Hospital Clínico Universitario de Valencia.Se realiza ecografía 2D y 3D con ecógrafo General Electric Voluson 730 Expert, ob-servándose feto vivo con longitud cefalo-nalga de 53 mm, adecuado a edad gesta-cional, translucencia nucal (TN) de 1.2 mm (normal < 3 mm), hueso nasal presente, ductus normal y no alteraciones morfológicas en 3D en feto ni placenta.Se procede a extracción sanguínea para cribado bioquímico del primer trimestre. Se determina proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y la subunidad beta libre de la gonadotropina coriónica humana (ß-HCG-libre) mediante ensayos fl uorinmunométricos basados en la técnica de sándwich en el que dos anticuerpos monoclonales de ratón se dirigen específi camente contra dos determinantes an-tigénicos distintos del complejo PAPP-A/proMBP (proforma de la proteína básica mayor) y subunidad ß-HCG-libre, respectivamente. El suero de la gestante se hace reaccionar con anticuerpos monoclonales inmovilizados específi cos y anticuerpos monoclonales marcados con europio dirigidos contra epítopos distintos de los de anticuerpos inmovilizados. Un nuevo reactivo induce la disociación de los iones de europio del anticuerpo marcado en una solución donde éstos forman con los com-ponentes de dicha solución quelatos fl uorescentes. La fl uorescencia emitida es pro-porcional a la concentración del constituyente en la muestra (Delfi a Express, Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Turku, Finlandia).Los resultados obtenidos son: PAPP-A= 3857 mUI/L (2.096 MoM) y ß-HCG-libre no detectable. Se repite cuantifi cación de ß-HCG-libre con el mismo resultado, es decir, indetectable. Se ensaya en diluciones seriadas por si se trata de un fenómeno de exceso de antígeno o de la presencia de algún anticuerpo interferente y mediante un segundo método, un inmunoensayo electroquimioluminiscente tipo sándwich con doble anticuerpo monoclonal de ratón, uno biotinilado anti-HCG tanto en su forma intacta como frente a su subunidad ß-Libre y otro marcado con quelato de rutenio (ECLIA, Modular Analytics Elecsys 170, Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania), con el mismo resultado.Se obtiene una estimación de riesgo para síndrome de Down normal, 1/6000 (to-mando como punto de corte 1/270).

2.2. Diagnóstico diferencialAnte el resultado claramente patológico de esta cuantifi cación de ß-HCG-libre, a pesar de obtener una estimación de riesgo con resultado dentro de la normalidad, se plantea una técnica invasiva de diagnóstico prenatal para estudio del cariotipo. La triploidía tipo II y las trisomías 13 y 18 pueden cursar con bajos niveles de ß-HCG-libre en el suero de la madre (Tabla 1).

298

2.3. Exploraciones complementariasSe realiza biopsia corial que pone de manifi esto, inicialmente por hibridación in situ fl uorescente (FISH) y confi rmado posteriormente con el estudio defi nitivo, que se trata de una gestación triploide con cariotipo 69 XXX (Figura 1).

Figura 1. Cariotipo fetal muestra gestación triploide 69 XXX y tríos de cromosomas, en lugar de parejas, al aplicar la técnica de FISH.


Se decide terminar la gestación y posteriormente se remite feto y placenta para estudio anatomopatológico. Se realiza necropsia y estudio inmunohistoquímico de placenta comparando la producción de ß-HCG de ésta con otra placenta control de una interrupción voluntaria de embarazo por motivos maternos (Figura 2).

Figura 2. A y B: Secciones de placenta teñidas con hematoxilina-eosina.


a) Vellosidades pequeñas cubiertas por células delgadas sincitiotrofoblásticas.

b) Numerosos capilares presentes en núcleos de vellosidades.

C y D: Inmunohistoquímica con técnica de inmunoperoxidasa complejos, utilizando un anticuerpo policlonal de la Beta-HCG y diaminobencidina como cromógeno.

c) Inmunorreactividad Beta-HCG presente en algunas células sincitiotrofoblásticas en placenta de feto tri-ploide tipo II.

d) Intensidad y extensión de la inmunorreactividad mucho mayor en la placenta control.

2.4. Informe de laboratorioEl cariotipo fetal muestra gestación triploide 69 XXX.La técnica de FISH muestra tríos de cromosomas, en lugar de parejas.


299

2.5. Diagnóstico defi nitivoTriploidía tipo II, de origen materno o digínico.

3. DiscusiónSe estima que las triploidías ocurren en el 1% de todas las gestaciones. Muchos fetos mueren durante el primer trimestre y la prevalencia de triploidías en semana 12 oscila en 1 de cada 3.500 y en semana 16 en 1 de cada 30.000. Las triploidías se pueden clasifi car en dos fenotipos basándonos en la placenta y los hallazgos ecográfi cos. En el tipo I la placenta es grande y parcialmente multiquística (molar), el feto sigue un patrón de crecimiento relativamente adecuado o presenta un retraso de crecimiento intrauterino simétrico y suelen ser fetos con graves al-teraciones fenotípicas. El tipo II es el más común, caracterizado por una placenta pequeña de apariencia normal, con una severa restricción del crecimiento fetal de manera asimétrica y moderadas alteraciones morfológicas. La alteración del creci-miento normalmente se inicia de forma temprana, en el 65% de los casos antes de la semana 15 de gestación.Los dos fenotipos dependen del origen parental del set de cromosomas extra. En el tipo I, el set de cromosomas adicional es de origen paterno (diándrico) se da en el 25% de los casos, consisten en una dotación paterna doble, es decir, un óvulo ha-ploide fertilizado por dos espermatozoides haploide. En el tipo II de origen materno (digínico) mucho más frecuente, el 75% de casos, tendremos un óvulo diploide ferti-lizado por un espermatozoide haploide. A diferencia de otras anomalías cromosómicas comunes como pueden ser las triso-mías (donde existe un cromosoma extra en un organismo diploide, es decir, en lugar de un par homólogo de cromosomas es un triplete), las tripoidías pueden afectar a la madre con distintos grados de preeclampsia o enfermedad trofoblástica persis-tente. El tipo I presenta un aumento de la TN, de la HCG total en suero materno, de la ß-HCG Libre, y de la alfa-fetoproteína (AFP), y una ligera disminución de la PAPP-A.En el tipo II la TN fetal suele ser normal, no aumentada, y se observa una dismi-nución en los niveles de HCG total en suero materno, de la ßHCG libre, la AFP y la PAPP-A.La medición de la TN es un parámetro de gran ayuda en los casos de fetos triploides, ya que más del 88% presenta un aumento de la misma durante las semanas 10-14 de gestación. Asimismo, el cribado bioquímico precoz ha demostrado ser un pará-metro clave en el cribado de fetos triploides, y permite sospechar un riesgo elevado de cromosomopatías en más del 84% de los casos. Otro parámetro útil es la me-dición de la frecuencia cardiaca fetal, que se encuentra signifi cativamente elevada en algunos casos (25%) de fetos tripoides entre las semanas 10 y 14 de embarazo. También resulta de gran ayuda la aplicación de la ecografía tridimensional para el diagnóstico prenatal de malformaciones fetales.Si en el segundo trimestre de gestación observamos ecográfi camente que la placen-ta presenta cambios de apariencia molar o existe un retraso de crecimiento severo

300

asimétrico con una placenta aparentemente normal, se considera sugestivo indi-cador de triploidía. Probablemente los cambios molares de la placenta no son tan fáciles de detectar en el primer trimestre como después en el segundo y tercero.En el screening de primer trimestre de alteraciones cromosómicas combinando TN, ßHCG-Libre y PAPP-A, podemos decir que la triploidía tipo I sería muy similar a la trisomía 21 en cuanto a estos parámetros analizados, y la triploidía tipo II se aseme-jaría a las trisomías 18 y 13. Como en los casos de tripoidía tipo II la TN normalmente no está alterada, esto podría entorpecer el diagnóstico, por todo ello es importante prestar atención a la simetría fetal durante la ecografía de primer trimestre, espe-cialmente en aquellos casos en que la ßHCG y PAPP-A sean relativamente bajas; pues como hemos comentado, normalmente los fetos con triploidías tipo II presen-tan retrasos de crecimiento asimétricos severos.La trisomía 21 (síndrome de Down) se asocia con edad materna avanzada, TN au-mentada, ßHCG elevada y PAPP-A disminuida.Las trisomías 18 (síndrome de Edwards) y 13 (síndrome de Patau) se caracterizan por una TN aumentada y ßHCG y PAPP-A disminuidas.En los casos de anomalías de los cromosomas sexuales, especialmente en el sín-drome de Turner, nos encontramos con una TN aumentada, niveles de ßHCG norma-les y de PAPP-A disminuidos.En la Tabla 1 podemos comparar los distintos marcadores ecográfi cos y bioquímicos más relevantes en el diagnóstico de las triploidías y trisomías más frecuentes.

Tabla 1. Diagnóstico difencial: diferencias y similitudes a nivel de los parámetros de TN y determinaciones hormonales en suero materno, entre las triploidías tipo I y II, con

las trisomias 21, 18 y 13 y las alteraciones de cromosomas sexuales. TN: translucencia nucal; HCG: gonadotropina coriónica humana; ß-HCG-libre: subunidad beta libre de la

HCG; AFP: ß-fetoproteína; PAPP-A: proteína plasmática A asociada al embarazo.

El cribado de trisomía 21 en semanas 10 a 14 de gestación, mediante la combinación de la edad materna, la TN fetal, y la porción libre en suero materno de ßHCG y PAPP-A, identifi can alrededor del 90% de gestaciones con trisomía 21, trisomía 18, triso-mía 13 o alteraciones de los cromosomas sexuales, con una tasa de falsos positivos de 6%. Mediante este mismo método de screening también se pueden diagnosticar más del 90% de fetos con triploidías de ambos fenotipos. En resumen se puede decir que la combinación de un estudio ecográfi co minucioso en primer trimestre (biometría fetal, translucencia nucal y frecuencia cardiaca fetal), junto con un cribado bioquímico precoz (ßHCG-libre y PAPP-A) nos permite sospe-


301

char la gran mayoría de fetos triploides. Esto nos ayuda a aconsejar la práctica de un estudio cromosómico prenatal que permita diagnosticar con certeza estos casos.

4. Bibliografía1. Spencer K, Liao A, Skentou H, Cicero S, Nicolaides K. Screening for triploidy by

fetal nuchal translucency and maternal serum free ß-hCG and PAPP-A at 10-14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2000;20:495-9.

2. Kagan K, Anderson J, Anwandter G, Neksasova K, Nicolaides K. Screening for triplody by the risk algorithms for trisomies 21, 18 and 13 at 11 weeks to 13 weeks and 6 days of gestation. Prenat Diagn 2008;28:1209-13.

3. Puig JM, Montañes J, Sanz C, Alfaro L, Raga F, Bonila-Musoles F. Diagnóstico precoz de fetos triploides. Clin Invest Gin Obst 2002;29:31-3.

4. Yaron Y, Ochshorn Y, Tsabari S, Shira A. First-trimester nuchal translucency and maternal serum free ß-hCG and PAAP-A can detect triploidy and determine the parental origin. Prenat Diagn 2004;24:445-50.

5. Huang T, Alberman E, Wald N, Summers A. Triploidy identifi ed through second-trimester serum screening. Prenat Diagn 2005;25:229-33.

6. Barken SS, Skibsted L, Jensen L.N, Sperling L, Zingenberg H, Brondum-Nielsen K. Diagnosis and prediction of parental origin of triploidies by fetal nuchal trans-lucency and maternal serum free ßhCG and PAPP-A at 11-14 weeks of gestation. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:975-8.

Oncología45.- Hipocalcemia en paciente con carcinoma de prostáta

metastásico.

46.- Hepatocarcinoma en paciente con hepatitis crónica por virus hepatitis B y C sin cirrosis.

47.- Calcitonina: ¿un marcador tumoral infrautilizado?

48.- Síndromes neurológicos paraneoplásicos: anticuerpos frente al antígeno onconeuronal anfi fi sina (amphiphysin) asociados a cáncer de mama.

304

CASO 45

HIPOCALCEMIA EN PACIENTE CON CARCINOMA DE PROSTÁTA

METASTÁSICO Asunción Álvarez Rueda; Dolores Rivas Lombardero; Ignacio P. Constanso Conde.

Complexo Hospitalario Universitario A Coruña

1. IntroducciónExponemos el caso de un paciente varón de 88 años, diagnosticado de neoplasia de próstata, sin tratamiento quimioterápico actual, que acude a urgencias por un cua-dro de vómitos y desorientación. Se solicita estudio analítico básico al ingreso por urgencias, encontrándose un calcio de 5,5 mg/dL. Indagamos en las posibles causas de esta hipocalcemia para llegar a una conclusión fi nal.


Antecedentes personales: • Diagnosticado de carcinoma prostático por biopsia en 1998 con orquiectomía bi-

lateral; seguimiento por Urología hasta el 2004 y por Oncología hasta el 2006. Último TAC abdominal del 2006: próstata homogénea sin adenopatías retroperi-toneales

• Tratamiento actual: Omeprazol, hierro vía oral, Alprazolan.• Vida basal activa e independiente. Funciones superiores conservadas.

Enfermedad actual: Desde hace 8 días presenta deterioro progresivo, con cuadro de desorientación tém-poro-espacial y sensación nauseosa acompañada de vómitos de contenido alimen-tario. No fi ebre ni otra sintomatología, salvo astenia y anorexia.

Exploración física: Tensión arterial 160/80. Frecuencia cardiaca 80. Temperatura 36.5ºC. Palidez cutá-neo-mucosa. Deshidratado. Cabeza y cuello: No ingurgitación yugular. No adenopatías. No bocio. Auscultación cardíaca: rítmica, sin soplos.Auscultación pulmonar: disminución del murmullo vesicular en bases.Abdomen: blando y depresible. Doloroso a la palpación en hipogastrio.Extremidades: edema bilateral en miembros inferiores Exploración neurológica: fuerza y sensibilidad conservada. No focalidad neurológica.


305

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?La suma de la clínica neurológica con desorientación, junto a la dispéptica (nauseas-vómitos) y el deterioro general en este paciente con antecedentes de neoplasia, plantea los siguientes diagnósticos diferenciales:1. Clínica secundaria a alteraciones electrolíticas o metabólicas 2. Enfermedad metástásica3. Alteraciones del ritmo cardiaco. 4. La clínica de este paciente con carcinoma de próstata, obliga a descartar altera-

ciones del calcio: hiper o hipocalcemia. De forma específi ca entre las posibles causas de hipocalcemia hay que descartar:• Hipocalcemia secundaria a fármacos, incluidos quimioterápicos• Síndrome de lisis tumoral• Hipoparatiroidismo primario • Hiperparatiroidismo secundario • Defi ciencia de vitamina D• Revisión de otras posibles causas: “Hungry bone Syndrome”

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Analítica completa que incluye: • Hemograma: leucocitos 9.66 x 109/L (4.0-11.5), eritrocitos 3.95 mill/mm3 (4.5-5.5),

hemoglobina 9.5 g/dL(13.0-18.0), hematocrito 29.70% (41.0-50.0), VCM 75.20 µm3

(80.0-99), HCM 24.10 pg (26.0-32.0), plaquetas 204.00 x 109/L (130.0-450.0), lin-focitos 18.50% (19.0-45.0), monocitos 4.90% (3.4-12.0), neutrófi los 72.60% (40.0-74.0), eosinófi los 1.40% (<7.0).

• Coagulación: tiempo de protombina (cociente) 1.01 (0.85-1.2), TTPA (cociente) 0.95 (0.96-1.3).

• Bioquímica al ingreso: urea 64 mg/dL (10-50), sodio 156 mEq/L (135-145), potasio 4.1 mEq/L (3.5-5.5), glucosa 105 mg/dL (70-110), creatinina 1.66 mg/dL (0.6-1.2), calcio 5.3 mEq/L (8.1-10.4), calcio corregido 5.51 mg/dL.

• Bioquímica posterior: glucosa 134 mg/dL (70-110), urea 94 mg/dL (10-50), crea-tinina 1.60 mg/dL (0.6-1.2), colesterol 189 mg/dL (<220), triglicéridos 243 mg/dL (30.0-200.0), proteínas totales 6.2 g/dL (6.0-8.0), albúmina 3.6 g/dL (3.5-5.0), fosfa-tasa alcalina 1212 UI/L (91.0-258.0), GOT (AST) 70 UI/L (5.0-40.0), GPT (ALT) 75 UI/L (5.0-45.0), GGT 73 UI/L (8.0-61.0), amilasa 84 UI/L (28.0-100.0), calcio 8.2 mEq/L (8.1-10.4), sodio 162 mEq/L (135-145), potasio 3.3 mEq/L (3.5-5.5), cloro 126 mEq/L (98.0-108.0), fósforo 3.10 mg/dL (2.7-4.5), magnesio 2.17 mg/dL (1.5-2.5).

• Proteínas: A/G 1.03 (1.42-2.3), albúmina % 50.80 (58.7-69.7), alfa 1 % 4.60 (2.0-4.2), alfa 2 % 15.00 (6.0-11.8), beta % 13.80 (10.0-20.0), gamma % 15.80, albúmina 3.10 g/dL (4.02-4.76), alfa 1 0.30 g/dL (0.21-0.35), alfa 2 g/dL 0.90 (0.51-0.85), Beta 0.90 g/dL (0.60-0.94), Gamma 1.00 g/dL (0.80-1.35).

306

• Hormonas: TSH 0.38 µUI/mL (0.34-5.5), PTH intacta 195.00 pg/mL (9.0-78.0).• Marcadores: PSA 1330.24 ng/mL (<4).• Vitaminas: ácido fólico 10.70 ng/mL (3.0-17.0), vitamina B12 923.00 pg/mL (200.0-

950.0), 25-OH Vitamina D <4 ng/mL (12.0-54.0)• Gasometría arterial: pH 7.45 (7.35-7.45), pO2: 60.8 mmHg (80.0-100.0), pCO2: 32.0

mmHg (35.0-45.0), Sat. O2: 92% (92.0-98.5). HCO3 en plasma 23.6 mMo/L (22.0-26.0).

Respecto a las pruebas complementarias no referentes al laboratorio, tenemos los siguientes datos:• Electrocardiograma: taquicárdico a 120 latidos por minuto. Sin alteraciones agu-

das.• Radiografía de tórax: posibles nódulos metastásicos en hemitórax izquierdo y me-

tástasis óseas blásticas. • TAC craneal: compatible con la normalidad.

2.3. Informe del laboratorioHipocalcemia e hipernatremia severas. Anemia microcítica. Elevación importante del PSA a descartar enfermedad metastásica. Hipovitaminosis D de posible origen mixto (défi cit primario o asociado a insufi ciencia renal)

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?• Carcinoma de próstata con metástasis osteoblásticas • Hipocalcemia severa• Defi ciencia de vitamina D • Posible síndrome del hueso hambriento asociado

3. Discusión: revisión actual del temaAnalizamos las posibles causas de hipocalcemia de este en paciente que no toma fármacos hipocalcemiantes, ni está sometido a tratamiento quimioterápico. Esto último, descarta el síndrome de lisis tumoral(1). Este síndrome se caracteriza por hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosforemia e hipocalcemia. El desequilibrio metabólico se produce por la rápida liberación de potasio, fósforo y ácidos nucleicos intracelulares tras la lisis o apoptosis de gran número de células tumorales durante la quimioterapia. La hipocalcemia se presenta asociada a la hiperfosfatemia como resultado de la formación de fosfato de calcio en los tejidos y de niveles bajos de la hormona paratiroidea (PTH) que se encontraría inhibida por las concentraciones altas de fósforo.La PTH elevada, descarta el hipoparatiroidismo primario.El síndrome del hueso hambriento, se caracteriza por niveles disminuidos de calcio sérico, junto con niveles bajos o normales de fosfato y aumento de la fosfatasa alca-lina, marcadores de un incremento de la actividad osteoblástica(2,3) (datos bioquí-micos que hallamos en este paciente). En las metástasis blásticas, las células tumo-


307

rales son capaces de producir factores bioquímicos que estimulan los osteoblastos La hipocalcemia se produciría secundaria a una captación ávida de calcio y fósforo por el hueso, descendiendo los niveles séricos y provocando un aumento secunda-rio de la PTH. Este síndrome ha sido descrito en relación a múltiples procesos(2-7)(tabla 1), de los cuales el más frecuente es la paratiroidectomia, donde la caída de los niveles séricos de PTH de forma brusca, provocan el cese de la resorción ósea inducida por esta hormona, mientras que la actividad osteoblástica continúa dando como resultado un incremento en la captación ósea de calcio.

Tabla 1. Etiología del síndrome del hueso hambriento

1.Paratiroidectomía del hiperparatiroidismo primario y secundario

2. Metástasis osteoblásticas del cáncer de próstata y mama

3.Tiroidectomía en pacientes con hipertiroidismo

4.Corrección de acidosis metabólica

En la insufi ciencia renal crónica, se produce un défi cit de síntesis de calcitriol desde estadios precoces, disminuyendo la absorción intestinal de calcio(8). Esto junto al aumento del fósforo estimula la elevación progresiva de PTH para mantener la nor-mocalcemia. Este incremento se observa especialmente con fi ltrados glomerula-res inferiores a 60 mL/min/1,73 m2 Sin embargo es inusual encontrar hipocalcemia hasta estadios avanzados de la insufi ciencia renal, situación que no parece darse en este paciente.En la última década, estudios varios han asociado el cáncer de próstata con el défi cit de vitamina D(9,10). Se han demostrado receptores específi cos para la 1,25-dihi-droxivitamina D en las células prostáticas, teniendo acción antiproliferativa y efectos antimetastásicos. Niveles bajos de Vitamina D parecen asociados a un riesgo incre-mentado de cáncer de próstata en varones. Los ancianos tienen particular riesgo de sufrir défi cit de vitamina D(10), ya que tanto la efi ciencia de su síntesis en la piel como su absorción en el intestino declinan con el envejecimiento, sumándose la menor exposición a la luz solar y en ocasiones carencias dietéticas.

4. Bibliografía1. Sima J. Tumor Lysis Syndrome. Seminars in Hematology 2001;38:4-8.2. Bhattachary A, Bukler HM, New JP. Hungry bone syndrome-Revised. JR Coll

Physicians Edinb 2002;32:83-6.3. Moure Rodríguez MD, Luque Ramírez M, López Gallardo G, López Iglesias M,

Gómez-Pan A. Síndrome del hueso hambriento relacionado con hipertiroidismo. An Med Interna 2006;23:326-8

4. Dembinski TC, Yatscoff RW, Blandford DE. Thyrotoxicosis and hungry bone syn-drome. A cause of postreatment hypocalcemia. Clin Biochem 1994;27:69-74

308

5. Lacambra Calvet C, Eroles Vega G, Jusdado Ruiz-Capillas JJ. Hipocalcemia sin-tomática en un adenocarcinoma de próstata con metástasis osteoblásticas. An Med Interna 2000;17:447-8.

6. Gary G.Schwartz. Prostate Cancer, Serum Parathyroid Hormone, and the Pro-gression of Skeletal Biomarkers Prev 2008;17:478–83

7. Miles AMV, Markell KS, Sumrani N, Hong J, Friedman EA. Severe hyperparathy-roidism associated with hungry bone syndrome in a renal transplant patient. J Am Soc Nephrol 1997;9:1626–32.

8. Rodríguez M: Etiopatogenia del hiperparatiroidismo secundario: factores que afectan a la secreción de PTH. Nefrología 1995;15(Supl.1):25-30.

9. Schwartz GG. Vitamin D and the epidemiology of prostate cancer.Semin Dial 2005;18:276-89

10. Holick MF. Vitamin D defi ciency. N Engl J Med 2007;357:266-81


309

CASO 46

HEPATOCARCINOMA EN PACIENTE CON HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS

HEPATITIS B Y C SIN CIRROSISRoque Diaz Diaz ;Ester Salcedo Garayalde; Carolina Ceamanos Montañes ;Beatriz Zabalza Ollo .

Hospital Virgen del Camino. Pamplona (Navarra).

1. IntroducciónEl hepatocarcinoma (HCC) es el tumor maligno primario más frecuente del hígado. Se cree que ha ido aumentando su frecuencia, si bien, en algunas regiones del pla-neta ha disminuido debido a la vacunación masiva contra el virus B de la hepatitis.Las causas de aparición del HCC son variadas y su aparición es más frecuente en pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología, pues se ha visto que la aso-ciación de cirrosis con HCC está entre 70 y 90 por ciento.Las causas más frecuentes de la cirrosis hepática, son el alcohol, la hepatitis cróni-ca por el virus B y la hepatitis crónica por el virus C.La aparición de HCC en pacientes sin cirrosis hepática es poco frecuente en la po-blación occidental. Presentamos un caso que nos parece excepcional por la baja incidencia de HCC en pacientes sin cirrosis hepática establecida y hepatitis crónica B y C.


Paciente varón de 65 años, que presenta unos antecedentes de adicción a drogas vía parenteral, actualmente en tratamiento de deshabituación DVP (Metadona), hepati-tis crónicas por VHB y VHC, fumador de 20 a 40 cigarrillos/día, paresia en extremi-dad inferior derecha por poliomielitis en la infacia, hipertensión arterial y Diabetes Mellitus tipo 2 en tratamiento con insulina, broncopatía crónica con reagudizaciones periódicas. El paciente viene al servicio de urgencias por presentar un cuadro de dolor de tipo ciático sin mejoría tras tratamiento antiinfl amatorio. En la exploración física no se observan alteraciones signifi cativas: normohidratado, normocoloreado, tensión arterial de 170/80 mmHg. Auscultación cardiaca rítmica sin ruidos patológicos. Auscultación pulmonar disminuida con crepitantes en mitad inferior de ambos hemitorax. Abdomen blando y depresible sin masas y hígado con probable hepatomegalia de 2 cm, sin signos de peritonismo actual. Puño percusión renal bilateral (PPRB) negativo.

310

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnostico diferencial plantearía?Nos encontramos ante un paciente que presenta una clínica de ciática, es necesario hacer el diagnóstico diferencial con patologías osteoarticulares (patología de la ca-dera y/o rodilla, sacroileítis), patología digestiva (pancreatitis, ulcera duodenal), vas-cular (aneurisma de aorta e isquemia arterial periférica), nefrourológica, infecciosa (espondilodiscitis, absceso psoas) y neoplasia (tumores intrarraquídeos, tumores óseos, metástasis) fundamentalmente.

2.3¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?En el servicio de urgencias se realiza una Rx de tórax, de cadera, analítica y ECG.Rx tórax: campos pulmonares: aumento de densidad mal defi nido en base y campo medio de pulmón derecho, en localización central, que no borra trama pulmonar, diafragma ni silueta cardiaca y sí parcialmente los vasos de región hiliar inferior que sugiere más neumonitis post-obstructiva con componente atelectásico que conden-sación infecciosa, en probable relación con obstucción central. También se aprecia aumento difuso comparativo de la densidad del campo pulmonar izquierdo que no borra estructuras y que pudiera estar en relación con presencia de derrame pleural. Silueta cardiovascular: leve prominencia de botón aórtico sin que se aprecien claras imágenes adenopáticas mediastínicas e hiliares. Estructuras óseas visibles, sin alteraciones groseras.E.C.G: ritmo sinusal a 77 latidos por minuto. Ondas Q en DIII. Alteración difusa e inespecífi ca de la repolarización.Rx de cadera: lesión lítica en hueso ilíaco izquierdo ilíaco izquierdo.Analítica: Hematologia: San-Hemoglobina,r: 13,6 g/dL (12.1 - 17.2). San-Hematocrito: 40,7 % (36.1 - 50.3). Bioquimica: Srm-Glucosa, r: 205 mg/dL (70 - 110). Srm-Urea, r: 66 mg/dL (15 - 50). Srm-Triglicérido, r: 472 mg/dL (60 - 200). Srm-Albúmina, r: 3 g/dL (3,4 - 4,8). Srm-Bilirrubina, r: 0,8 mg/dL (0.2 - 1). Srm-Aspartato aminotransferasa: 37 U/L (10 - 35). Srm-Alanina aminotransferasa,b: 24 U/L (10 - 35). Srm-Gamma glutamiltransfera-sa: 204 U/L (8 - 61). Srm-Fosfatasa alcalina, b: 141 U/L (40 - 129). Orina: Uri-Glucosa, c arb: 50 mg/dL (0 - 0). Uri-Proteína, c arb: 615 mg/dL (0 - 0). A la vista de éstos resultados el paciente ingresa para completar estudio de lesión por medio de biopsia por punción con aguja fi na (PAAF) y estudio de extensión de neoplasia pélvica. TAC toraco abdominal: se objetivan adenopatías mediastínicas realzadas y con diá-metros en rango patológico superior un centímetro en localizaciones paratraqueal derecha, ventana aortopulmonar y región subcarinal. El hilio derecho está engro-sado con un probable componente adenopático y / o tumoral. La base pulmonar derecha presenta incremento de su densidad con presencia de broncograma aéreo por probable condensación - neumonitis. Se aprecia un pequeño derrame pleural bilateral con atelectasia compresiva subyacente en ambos lados.


311

Hígado con hipertrofi a relativa de los lóbulos izquierdo y caudado con festoneado discreto de su contorno capsular y densidad intermedia homogénea, sin lesiones fo-cales. Dilatación de vía biliar extrahepática hasta la desembocadura duodenal. Pán-creas con predominio del componente graso sin dilatación del conducto de Wirsung. Esplenomegalia homogénea. Riñones de situación, tamaño normal con buena incor-poración del contraste y sin dilatación de sus sistemas colectores (quistes corticales de distribución bilateral).Se aprecian algunos ganglios en el retroperitoneo medial a nivel paraaórtico izquier-do con diámetro transverso infracentimétrico.Masa en pala ilíaca y en región acetabular izquierda ya conocida.Ecografía abdominal: signos de hepatopatía crónica con hipertensión portal (es-plenomegalia) y mínima cantidad de líquido libre en hilio hepático. Pequeño bazo accesorio. Dilatación de colédoco, Wirsung y vesícula biliar, esta última con barro biliar y litiasis en su interior, que por su morfología sugiere más una posible causa infl amatoria-obstructiva crónica que neoplásica. Quistes renales.Hospitalizado el paciente se realiza una analítica más completa obteniendo los si-guientes resultados.Hematología: San-Hemoglobina,r: 13,4 g/dL (12.1 - 17.2). San-Hematocrito: 39.2 % (36.1 - 50.3). Velocidad de sedimentación 1ºH: 49 mm/hora (0 - 18). Bioquímica: Srm-Glucosa, g: 150 mg/dL (70 - 110). Srm-Urea, g: 24 mg/dL (15 - 50). Srm-Creatininio, g: 0,6 mg/dL (0.17 - 0.32). Srm-Urato, g: 3,9 mg/dL (3.4 - 7). Srm-Colesterol, g: 193 mg/dL (100 - 200) . Srm-Triglicérido, g: 635 mg/dL (60 - 200). Srm-Colesterol HDL, g: 12 mg/dL (40 - 100). Srm-LDL Colesterol, g: 54,4 mg/dL (<140). Srm-Colester./Colesterol HDL,w: 16,1 (1,9 - 7,4). Srm-Proteína, g: 5,5 g/dL (6 - 8). Srm-Albúmina, g: 2,4 g/dL (3,5 - 5,2). Srm- Hierro: 60 µg/dL (37 - 145). Srm-Transferrina: 135 mg/dL (200 - 360). Índice saturac.transferrina: 32 %. Srm-Ferritina, g: 467 µg/L (30 - 400). Srm-Bilirrubina, g: 0,4 mg/dL. Srm-Aspartato transferasa, b: 30 U/L (10 - 35). Srm-Alanina transferasa, b: 17 U/L (10 - 35). Srm-Gamma-Glutamiltransferasa: 461 U/L (8 - 61). Srm-Fosfatasa alcalina, b: 190 U/L (40 - 129). Srm-Fosfatasa alcalina ósea: 31,5 µg/L (6,3 - 20,9). Srm-Lactato deshi-drogenasa, b: 601 U/L (240 - 480). Srm-Ag específi co de próstata: 0,542 µg/L (0 - 4). Srm-Ion Sodio, c: 138 mmol/L (136 - 146). Srm-Ion Potasio, c: 2,3 mmol/L (3,6 - 5). Srm-Cloruro, c: 96 mmol/L (101 - 111). Srm-Dióxido de carbono, c: 28,6 mmol/L. Srm-Calcio (II), g: 8 mg/dL (8,1 - 10,4). Srm-Fosfato (no esterifi cado),g: 2,8 mg/dL (2.5 - 4.5). San-(Hb)-Hemoglobina A1c, w: 6,5 % (4,1 - 6,2). San-(Hb)-Hemoglobina A1c-IFCC: 48 mmol/mol (21 - 44). Srm-Proteína C reactiva, g: 85 mg/L (1 - 10). Srm-Coriogonadotropina,: 1,98 U/L (0 - 0) Srm-Alfa-Fetoproteína, g: 21.507 kU/L (0,5 - 7). Srm-Ag carcinoembrionario, g: 8,03 µg/L (0 - 5). Srm-ß2-Microglobulina, g: 3.124 µg/L (860 - 1.730). Srm-Cobalamina, g: 644 ng/L (180 - 914). Srm-Folato, g: 5,2 µg/L (3 - 20). Microbiología: Antígeno de superfi cie-HBsAg: negativo. Ac anti Core total-HBcAc total: positivo. Ac anti Core IgM- HBc IgM: negativo. Antígeno -e- HBe Ag: negativo. Anticuerpo -e- HBe Ac: negativo. Anticuerpos anti HBs: 2,9 mUI/mL (0 - 0) - Inmu-nizado a partir de 10 mUI/mL. Hepatitis B Carga viral: 1239 UI/mL. Hepatitis B Log

312

Carga viral 3.09. HCV Anticuerpos: positivo. Hepatitis C RNA virus (PCR): Positivo. Ac anti- VIH: negativo.En la biopsia ósea: el perfi l inmunohistoquímico de las células tumorales orienta como principal posibilidad a un hepatocarcinoma y como posibilidad más remota a un tumor del seno endodérmico con diferenciación hepatoide.

2.4. Informe del LaboratorioLa detección del DNA del VHB y del RNA del VHC permite afi rmar que nos encon-tramos ante un paciente con hepatitis crónica por ambos virus. La negatividad del HBs-Ag indica un patrón inusual de “hepatitis B oculto”.La VSG del paciente se encuentra elevada, como marcadores tumorales se encuen-tran unos altísimos niveles de alfa-fetoproteína, y coriogonadotropina normal. Se orienta el diagnostico hacia un hepatocarcinoma, descartando así un tumor germi-nal testicular.Posteriormente el diagnostico es confi rmado por la biopsia ósea mediante PAAF.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Hepatocarcinoma diseminado, con afectación ósea y adenopatías mediastínicas.

3. Discusión: Revisión actual del temaEl HCC es la neoplasia originada a partir del parénquima hepático con una inci-dencia variable, siendo endémica en ciertas zonas de Asia y África subsahariana y mucho menos frecuente en Europa. El pronóstico de éstos pacientes es malo con un índice de supervivencia a los 5 años inferior al 5%. Entre los factores predisponentes están las infecciones por virus B y C de la hepatitis, exposición a la micotoxina o afl atoxina (1, 2).Uno de los problemas de la infección crónica es la cirrosis que puede presentarse de 5 a 10 años después, y se presenta en aproximadamente el 20% de estos casos (3). El 10 al 15% de los pacientes con hepatitis viral crónica o cirrosis secundaria a hepatitis B coexiste con infección por hepatitis C dando lugar a causar un daño hepático mas severo y aumentar el riesgo de HCC (4-5).En los últimos años se han añadido diversas técnicas de imagen de interés para el diagnostico del HCC como la ecografía, gammagrafía y angiografía hepática que han sido comparados con la alfa fetoproteína (AFP) siendo los resultados dispares. Actual-mente la mayoría de autores han confi rmado que la ecografía es más sensible que la determinación de AFP en el diagnóstico precoz, pero aconseja el empleo de ambos, ya que la AFP es un método rápido, barato y aporta información adicional (6).El marcador tumoral de elección para el HCC es la AFP. La AFP es una proteína sé-rica fetal, producida por el hígado, saco vitelino y tracto gastrointestinal, se determi-na por técnicas inmunológicas capaces de detectar hasta 1 ng/mL, considerándose como normales concentraciones inferiores a 10 ng/mL (7).Los valores séricos de AFP se incrementan de forma moderada en la cirrosis he-pática, sin superar los 50 ng/mL, mientras que son muy elevados en casi el 60%


313

de los pacientes con HCC, en tumores testiculares no seminomatosos, en tumores del seno endodérmico y en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gastro-intestinales (8-13). Algunos estudios encuentran mejor supervivencia en aquellos pacientes con niveles de AFP dentro de los límites normales. Los valores elevados se asocian con mayor extensión tumoral. Este marcador tumoral tiene interés en el seguimiento de hepatocarcinoma resecados. Sus niveles disminuyen rápidamente tras el tratamiento y se elevan con la recidiva (14).

4. Bibliografi a1. Ince N, Wands JR. The increasing incidente of hepatocellular carcinoma. New

Engl J Med 1999; 340:798-92. Akriviadis EA, Llover JM, Efremidis SC, y cols: Hepatocellular carcinoma. Br J

Surg 1998;85:1319-31.3. Negro F. chronic viral hepatitis: diagnosis and therapeutics. N Engl J Med 2002;

346: 1257-8.4. Lauer G. M., Walker B. D. Medical Progress: Hepatitits C Virus Infection N Engl J

Med 2001; 345:41-52.5. Ganem D, Price A M. Mechanism of disease: hepatitis B virus infection – Natural

History and Clinical Consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-29.6. Trevisani F, Díntimo PE, Morselli-Labate AM, y cols. Serum alpha-fetoprotein

for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: infl uence of HbsAg and anti-HVC status. J Hepat 2001;34:603-5

7. Ballesta AM, Calvet X, Filella X, y cols. Alpha-fetoprotein in the early diagnosis of hepatocellular carcinoma. J Nucl Med Allied Sci 1989,3:39-41.

8. Molina R, Filella X, Ballesta AM. Los marcadores tumorales. Medicina Integral 1998;31:80-90.

9. Colombo M. Screening for cancer in viral hepatitis. Clin Liver Dis 2001;5:109-22.

10. Johnson PJ, Leung N, Cheng P, Welby C, Leung WT, Lau WY, et al. Hepatoma-specifi c alphafetoprotein may permit preclinical diagnosis of malignant change in patients with chronic liver diseases. Br J Cancer 1997;75:236-40.

11. Lamerz R, Albrecht P, Bialk P. Tumour Markers in Germ cell cancer. EGTM rec-ommendations. Anticancer Res 1999;19:2795-8.

12. International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG): International germ cell consensus classifi cation: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancer. J Clin Oncol 1997;15:594-603.

13. Rivera E, Abbruzzese JL. Pancreatic, hepatic and biliary carcinomas. En: Paz-dur R, editor. Medical Oncology: a comprehensive review (2ª edición). Huntington New York: PRR, 1995:247-61.

14. Stuart KE, Anand AJ, JenkininsRL. Hepatocellular carcinoma in the United States. Prognostic features, treatment outcome, and survival. Cancer 1996; 77:2217-22.

314

CASO 47

CALCITONINA: ¿UN MARCADOR TUMORAL INFRAUTILIZADO?

María Caballero Ruiz ; Javier Martínez de Lizarduy Álvarez ; Kepa Elorriaga Barandiaran.Onkologikoa-Instituto Oncológico de Guipúzcoa

Donostia, San Sebastián.

1. IntroducciónEl carcinoma medular de tiroides (CMT) fue descrito como entidad clínico patológica independiente en el año 1959. Hasta entonces, este peculiar tipo de carcinoma no se distinguía de los restantes carcinomas de tiroides indiferenciados.Se presenta de varias formas: el 80% de los casos son esporádicos y el 20% son familiares formando parte de un MEN tipo 2a o 2b.Se ha identifi cado el gen responsable en los casos familiares, encontrándose mu-taciones en el protooncogén-RET, localizado en el cromosoma 10. Ello permite la realización de un diagnóstico precoz. (1,2,3,4,)El aspecto realmente trascendental de este tumor desde una perspectiva clínica y diagnóstica está en relación con el tipo celular que le da origen. Como es sabido, su origen se encuentra en las células C parafoliculares, que pertenecen al sistema APUD y por tanto son capaces de secretar una serie se sustancias hormonales entre las cuales se encuentra la calcitonina (CT). Esta peculiaridad le otorga entidad pro-pia aportando una importante herramienta para su diagnóstico precoz y seguimien-to desde el laboratorio de análisis clínicos.Síntesis y metabolismo: la calcitonina es sintetizada y secretada por las células especializadas C de la glándula tiroides. La concentración de calcio ionizado es el regulador más importante de la secreción de calcitonina. Es metabolizada por el riñón en cuestión de minutos.Papel fi siológico: aunque la calcitonina se ha considerado un potente regulador del metabolismo cálcico por su capacidad para disminuir los niveles de calcio y fósforo, su papel no está claro aún. (5)Técnica analítica: la determinación cuantitativa de CT se realiza mediante un inmu-noanálisis quimioluminiscente de tipo sándwich de un solo paso.


Motivo de la consulta: mujer de 57 años de edad, a la cual se le encuentra un nódulo tiroideo de forma casual en el contexto de la realización de una ecografía cervical por otro motivo. En el informe de dicha exploración se describe la existencia de un nódulo en el tiroides de unos 2 mm aproximadamente.


315

Antecedentes familiares: sin antecedentes familiares de enfermedad del tiroidesAntecedentes personales: sin antecedentes.No alergias conocidas.Enfermedad actual: acude a consulta de nuestro centro para una segunda opinión sobre el nódulo tiroideoExploración física:Inspección: normal, sin hallazgos patológicos.Palpación: nódulo no palpable. Áreas ganglionares cervicales y supraclaviculares libres.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?- Nódulo tiroideo benigno- Nódulo tiroideo maligno

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?Ante la presencia de un nódulo tiroideo y a pesar de su reducido tamaño, se pone en marcha el protocolo analítico, en el cual está incluido la determinación de calcitoni-na de forma rutinaria.

2.4. Informe del laboratorioEstudio de laboratorio: analítica normalCalcitonina: 13.8pg/mLValores de referencia: Varones <18.2 pg/mL Mujeres<11.5 pg/mLSe realiza de nuevo la determinación de CT para su confi rmación transcurridos 15 días y el resultado obtenido es de 18 pg/mL

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?El diagnostico es de CMT y fue confi rmado por el Servicio de Anatomía Patológica tras la intervención quirúrgica (Tiroidectomía total monobloque). El informe anato-mo patológico:Lesión intratiroideo no encapsulada de 1,4 mm. de diámetro máximo, en lóbulo tiroi-deo derecho compatible con microcarcinoma medular. Márgenes quirúrgicos libres de afectación. Resto de parénquima, ligeros cambios hiperplásicos nodulares y fo-cales cambios sugestivos de hiperplasia de células C.- Clasifi cación: T1 No Mo- Estadio: 1

2.6. EvoluciónNormalización de las cifras de calcitonina una semana después de la cirugía Calcitonina: < 5 pg/mLTras la intervención quirúrgica en 2006 y hasta la actualidad no ha presentado nin-guna alteración

316

3. Discusión: revisión actual del temaAproximadamente en el 5% de los nódulos tiroideos subyace un carcinoma. La ma-yoría de estos son tumores bien diferenciados originados en el epitelio folicular. Los carcinomas medulares e indiferenciados de la tiroides son menos comunes. (6). Según fuentes consultadas, el CMT representa entre un 7 y un 10% de las neoplasias tiroideas.Esta neoplasia suele descubrirse por la aparición de un nódulo tiroideo de consis-tencia fi rme, indoloro y de crecimiento lento.El carcinoma medular metastatiza precozmente tanto por vía linfática como hemá-tica. A menudo se acompaña de adenopatías cervicales, en fases todavía precoces y no es extraño que en el momento del diagnóstico estén presentes las metástasis. El objetivo de la presentación de este caso clínico es recordar la importancia del diagnóstico precoz cuando existen herramientas para ello.La determinación de la calcitonina es un ejemplo de ello, a los pacientes que llegan a la consulta con el hallazgo de un nódulo tiroideo se le practican una batería de pruebas: citología, gammagrafía, ecografía y determinación analítica de una serie de parámetros analíticos, entre los que no se encuentra habitualmente la calcitonina.Niveles elevados de calcitonina son un marcador altamente sensible y específi co del CMT y puede ser usado en el screening, diagnostico diferencial, su concentración tiene valor pronóstico y es muy útil en la monitorización y evaluación de la respuesta al tratamiento. (7)En nuestro hospital, el valor predictivo positivo del test ha sido del 100% y el valor predictivo negativo también, 100%. Es decir, no nos hemos encontrado con el caso de que una cifra patológica de calcitonina y tras la intervención quirúrgica (tiroidec-tomía total) la anatomía patológica no haya confi rmado la existencia de CMT. Así mismo, con concentraciones de CT dentro del rango de normalidad y una vez obte-nido el informe anatomo-patológico nunca se ha diagnosticado un CMT.En nuestra serie de CMT, el rango de medida de la calcitonina fue desde los 18 pg/mL hasta cifras superiores a los 4000 pg/mL, (casos que han acudido a nuestro cen-tro tardíamente). Tras la cirugía, la determinación de CT a las 48 horas y aproxima-damente 15 días después muestran descensos hasta cifras de normalidad.Se podrían encontrar niveles elevados de CT en otras patologías como el S. Zollinger Ellison, en el S. Carcinoide, y en algunos procesos tumorales de manera muy infre-cuente, en cuyo caso la historia clínica haría el diagnóstico diferencial. (8, 9,10)El CEA es otro marcador tumoral que se estudia en el CMT aunque su sensibilidad y especifi cidad es muy inferior y su concentración una vez extirpado el tumor suele tardar varios meses en normalizarse, algo que no ocurre con la calcitonina, cuya vida media la hace indetectable una vez extirpado el tumor de forma precoz. Desde diversas organizaciones europeas se ha apostado por la realización de la determinación de calcitonina para una detección temprana del CMT. (11, 12,13)The American Thyroid Association (ATA) decidió elaborar una Guía Clínica que ayu-dara a al clínico en el diagnóstico inicial, tratamiento y seguimiento del CMT. Sin embargo no se pronuncia a cerca de la necesidad o no de determinar de forma sis-temática la calcitonina. (14)


317

Existen estudios que refl ejan una incidencia del 0.57 % de CMT en los nódulos tiroi-deos. (12) En la serie de nuestro centro la incidencia de CMT se aproxima al 0.70%. De la misma forma, dichos estudios, apuntan a una mayor sensibilidad y especi-fi cidad diagnóstica que la punción aspiración aguja fi na (PAAF). Concretamente el estudio citológico (PAAF) no se realiza de forma rutinaria en nuestro centro a los pacientes que acuden por la presencia de nódulos tiroideos.Tampoco debemos olvidar que la PAAF, que se realiza de forma sistemática en la mayoría de los centros tiene una sensibilidad baja en el diagnóstico de los carcinomas tiroideos, por motivos tan obvios como el tamaño del nódulo, su localización etc. Además debemos tener en cuenta que la propia PAAF, altera la anatomía del nódulo, generándose artefac-tos que posteriormente difi cultarán el diagnóstico del anatomo-patólogo.El screening con CT del CMT y un tratamiento temprano permiten hablar de prác-ticamente un 100% de curación. Por lo tanto, la supervivencia de estos pacientes viene determinada por la precocidad y la precisión en el diagnóstico preoperatorio. La realización de una cirugía más radical de partida (tiroidectomía total con linfade-nectomia si precisa) cuando el tumor se limitado a la glándula tiroidea nos permite alcanzar dichos índices de supervivencia. (15)La determinación de forma rutinaria del nivel basal de calcitonina podría incluirse en las guías de manejo de los nódulos tiroideos. Es una determinación con un coste económico asumible que evitaría diagnósticos tardíos y reintervenciones que impli-can un gasto muy superior además de una mejora tanto en calidad como en espe-ranza de vida del paciente que sufre dicha patología.Teniendo en cuenta que el cáncer medular, hasta el momento actual, solo se cura con tratamiento quirúrgico temprano, proponemos y así lo hacemos en el Instituto Oncológico, incluir la determinación de calcitonina basal a todos aquellos pacientes que presenten un nódulo tiroideo, lo que puede descubrir casos curables si no se dilata el tratamiento defi nitivo.La forma de medir la supervivencia, comienza clasifi cando cada caso según su TNM (16), que nos dará el correspondiente estadio tumoral (numerado del 1 al 4), siendo el pronóstico peor en los estadios más altos.

Gráfi co 1. Supervivencia en el CMT según clasifi cación TNM


318

Aquí presentamos las curvas de supervivencia, por el método de Kaplan – Meier, del cáncer medular en el Instituto Oncológico, durante el período transcurrido entre los años 1976 – 2000; la vigilancia mínima ha sido de 10 años, y la máxima de 34.Podemos advertir la diferencia existente entre los estadios 1 y 2 (se solapan con una probabilidad de supervivencia del 100 % a los 10 años), comparados con el 3 (63 %) y 4 (inferior al 30 %).Todos los estadios que han sido 1 o 2 han sido curados, y a ello ha contribuido la medición de la concentración de CT.Los profesionales de la salud debemos estar en la vanguardia de la lucha contra el cáncer, el primer paso es la medicina preventiva (aplicable en el CMT exclusivamen-te a los casos familiares) y el siguiente es el diagnóstico precoz, es decir, detectar la enfermedad en sus fases iníciales cuando es tratable y potencialmente curable, traduciéndose esto en un incremento en la supervivencia.A nuestro entender el CMT es una enfermedad que reúne criterios sufi cientes como para que se incluya la determinación de CT en el estudio del nódulo tiroideo:• Alta mortalidad si no se diagnóstica precozmente• El diagnóstico temprano se traduce en un tratamiento efi caz• Existe un marcador tumoral altamente sensible y específi co con un bajo coste

realizando una exploración nada agresivaLa misión de un médico es determinar el diagnóstico de una enfermedad en la medi-da de nuestras posibilidades y, en cada caso, el mejor tratamiento posible. La deter-minación de la calcitonina en los nódulos tiroideos brinda una oportunidad sencilla y económica de realizar el diagnóstico de una enfermedad como es el CMT de forma temprana y alcanzar así unas supervivencias del 100%Es una responsabilidad de todos nosotros consensuar, redactar (en caso de que no existan) y llevar a la práctica diaria aquellos protocolos que nos ayuden a realizar mejor nuestro trabajo y mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes. La evolución de los pacientes con un CMT depende principalmente de la precocidad en el diagnóstico, y el laboratorio dispone de una herramienta muy efi ciente que los clínicos no deberían dudar en utilizar.

4. Bibliografi a1. Albores-Saavedra J, Livolsi VA, Williams ED.Medullary carcinoma. Semin Diagn

Pathol 1985;2:137-46.2 Wells SA Jr, Franz c. Medullary carcinoma of the tyroid gland. World J Surg

200;24:952-6.3. Eng C, Cayton D, Schuffenecker I, et al. The relation ship between specifi c RET

protooncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neopla-sia type 2. JAMA 1996;276:1575-9.

4. Eng C, Mulligan LM. Mutations of the RET proto-oncogene in the multiple en-docrine neoplasia type 2 syndromes, related sporadic tumors, and Hirshprung disease. Hum Mutat 1997;9:97-109.


319

5. Iena Nikolova Hristola, M.D., John Bernard Henry, M.D. Intermediarios metabóli-cos, iones inorgánicos y marcadores bioquímicos del metabolismo del hueso. El laboratorio en el diagnóstico clínico. 20º Edición. Madrid: Marban Libros; 2005:180-210.

6. Ruggeri RM, Campennì A, Baldari S, Trimarchi F, Trovato M. What is new on thy-roid Cancer Biomarkers. Biomarks Insights 2008;Apr 29; 3:237-52.

7. Constante G, Durante C, Francis Z, Schlumberger M, Filetti S. Determination of calcitonin levels in C-cell disease: clinical interest and potencial pitfalls. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009; Jan 5(1):35-44.

8. Shimaoka K, van Herle AJ, Dindogru A. Thyrotoxicosis secondary to involvement of the Thyroid with malignant lymphoma. J. Clin Endocrinol Metab 1976, 43:64-8.

9. Wells SA Jr, Baylin SB, Linehan WM, y cols. The early diagnostic of medullary carcinoma of the tyroid gland in patients with multiple endocrine neoplasia type II. Ann Surgery 1975;182:362.

10. Norton JA, Doppman JL, Brennan MF. Localization y resection of clinically inap-parent medullary carcinoma of the thyroid. Surgery 1980;87:616-2.

11. Milan SA, Sosa Ja, Roman SA. Current management of medullary thyroid cancer. Minerva Chir 2010;Feb 65(1):27-37.

12. Pacini F, Fontanelli M, Fugazzola L, Elisei R, Romei C, Di Coscio G, Miccoli P, Pinchereta A. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid dis-ease allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thy-roid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1994; April 78(4):826-9.

13. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di Coscio G, Romei C, Grasso L, Lacconi P, Basolo F, Pinchera A, Pacini F.Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10.864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004; Jan 89(1):163-8.

14. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagell RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; Jun 19(6):565-612.

15. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Medullary thyroid car-cinoma: clinical characteristics, treatment, prognosis factors, and a comparison of staging systems. Cancer 2000;88(5):1139-48.

16. AJCC (American joint committee on cancer) “Cancer Staging”. Seventh edition. Springer.

320

CASO 48

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS: ANTICUERPOS FRENTE AL ANTÍGENO ONCONEU-

RONAL ANFIFISINA (AMPHIPHYSIN) ASOCIADOS A CÁNCER DE MAMA

Juan M Acedo-Sanz; María Luisa Casas-Losada; Sara Ocaña López; Carlos Artaza-Álvarez Hospital Universitario Fundación de Alcorcón: Madrid.

1. IntroducciónLos síndromes neurológicos paraneoplásicos (SPN) engloban un conjunto de mani-festaciones neurológicas ligadas a la presencia de un cáncer.Constituyen un grupo de enfermedades poco frecuentes, mediadas por mecanismos inmunopatogénicos, que suelen preceder al diagnóstico del tumor (asintomático), y “per se” son incapacitantes y altamente mortales. (1) El diagnóstico se basa en la presencia de anticuerpos frente a antígenos onconeuro-nales y en la búsqueda del tumor. (5)Existen dos grupos de SPN según sus características clínico-inmunológicas: - Grupo I: síndromes asociados a anticuerpos (Ac) frente a antígenos (Ag) de super-

fi cie mediados por inmunidad humoral, que tienen buen pronóstico. - Grupo II: SPN clásicos, ligados a Ac frente a Ag intracelulares: Hu, Yo, Ma, Ri,

anfi fi sina, Cv2/CRMP5, mediados por inmunidad celular. Se trata de un grupo de anticuerpos bien caracterizados, reactivos a un antígeno onconeural y que se aso-cian con neoplasia y con síndrome neurológico. (2)


Mujer de 72 años sin antecedentes patológicos que en noviembre de 2008 acude al Hospital recogida por el Summa por mareo, sensación de inestabilidad, cefalea y cifras tensionales elevadas (200/90). Es derivada desde la urgencia por sintomatología depresiva e ideas de referencia a la consulta de Psiquiatría. La sintomatología se inició aproximadamente un mes an-tes, sin un desencadenante claro y los síntomas se dan principalmente por la noche. Refi ere angustia psicótica en relación con las alucinaciones que sufre y las ideas de perjuicio.


321

Ingresa en diciembre en esta Unidad como paciente psiquiátrica con sintomatología psicótica a fi liar. Se realiza una interconsulta a Medicina Interna por estreñimiento pertinaz, sin evidenciar patología tumoral digestiva, y en la analítica se observa un C.E.A. de 9.7 ng/mL (0.0 - 5.0). Se le da el alta, con el siguiente juicio clínico:- Alucinaciones auditivas egosintónicas a fi liar, trastorno delirante crónico.- Estreñimiento pertinaz sin imágenes de estenosis que sugieran patología neoplá-

sica, hipertensión, dislipemia, poliartralgias (posible fi bromialgia). - Deterioro cognitivo.Reingresa en Psiquiatría en febrero 2009 ya que empeora de su cuadro psicótico a pesar de la medicación (delirios, alucinaciones auditivas). Presenta como cuadro clínico asociado estreñimiento pertinaz e infecciones urinarias de repetición. Recibe el alta.Cinco meses después del primer episodio de inestabilidad, en marzo de 2009, acude a urgencias por una caída y es de nuevo ingresada. Presenta incapacidad para per-manecer en pie, que cede en decúbito de manera progresiva, y debilidad muscular generalizada.Se realiza de nuevo interconsulta a Medicina Interna para estudio del estreñimiento pertinaz:Resumen Medicina Interna: - Estreñimiento habitual de 2 años de evolución. Se realiza rectoscopia, sin altera-

ciones- Anemia de enfermedad crónica. Hb 11,2; VCM 94; HCM 30.2; hierro 58; ferritina

170; transferrina 212 - Cuadro psicótico con importante resistencia al tratamiento.- Síndrome parkinsoniano actual en relación con medicación antipsicótica.- Episodio único de caída sin pérdida de conocimiento que ha sido etiquetado como

vasovagal-ortostático. Cuadro similar de caída hace un mes con motivo del cual se fracturó la muñeca.

- Analítica actual: PCR 69.9 mg/L (0.0 - 5.0), ferritina 317 ng/mL (10.0 - 300.0), transferrina 215 mg/dL (200.0 - 360.0), beta2 microglobulina 6.99 mg/L (0.0 - 2.0), alfa-fetoproteína 1.5 ng/mL (0.0 - 20.0), antígeno carcinoembrionario (C.E.A.) 6.6 ng/mL (0.0 - 5.0), antígeno CA-125 27.4 U/mL (0.0 - 35.0), antígeno CA-19-9 12.5 U/mL (0.0 - 40.0), antígeno CA-15-3 13.0 U/mL (0.0 - 31.0), RPR negativo.

Se solicitan nuevos estudios complementarios de diagnóstico por imagen, en el cur-so de los cuales se produce el hallazgo radiológico de una masa en mama derecha.

2.2. Diagnóstico diferencialCon los síntomas mostrados por la paciente tanto psíquica como físicamente el diagnóstico podría ser:- Cuadro neurológico con afectación del sistema límbico.- Depresión mayor endógena que explicaría la pérdida de actividad psicomotora,

del funcionamiento cognitivo y de energía física, los sentimientos de culpa e idea-ción suicida.

322

- Trastorno distímico que coincide con los diagnósticos clásicos de depresión.- Encefalitis vírica aguda (herpética)- Encefalitis bacteriana.- Fibromialgia (aunque suele darse como un proceso primario en mujeres más jó-

venes)- Intoxicación por metales pesados.- Alteraciones electrolíticas.- Tumor cerebral (no síntomas epilépticos).Aunando todos los problemas de la paciente, podríamos resumir que todas sus alte-raciones serían encuadrables dentro de un cuadro paraneoplásico neurológico con: - Predominio de encefalitis límbica (justifi caría la psicosis resistente al tratamiento)- Afectación del sistema nervioso autónomo (esto justifi caría las hipotensiones, el

ortostatismo y el estreñimiento).

2.4. Exploraciones complementarias-Bioquímica en suero (incluyendo enzimas hepáticas, electrolitos, calcio, fósforo,

magnesio, alfa-amilasa, creatinina, glucosa, urea, proteína total y albúmina) -Gasometría.-Osmolalidad en suero y orina.-Hemograma y estudio de coagulación.-Proteínas en suero (IgG, IgM, proteína C reactiva) -Recuento y diferenciación celular y bioquímica en líquido cefalorraquídeo (LCR)-Bioquímica en orina (creatinina, electrolitos y estimación del fi ltrado glomerular)-Hormonas tiroideas y ACTH.-Marcadores tumorales: Antígeno carcinoembrionario (CEA), alfafetoproteína, cro-

mogranina A, enolasa neuroespecífi ca.-Cultivo bacteriológico de LCR.-RNM tras sospecha de cuadro neurológico paraneoplásico.-Estudio de la masa en la mama derecha: mamografía, ecografía y biopsia.

2.5. Informe del laboratorioTras no observarse nada relevante en las analíticas cursadas en el primer ingreso (excepto el valor algo elevado del CEA) la búsqueda de un síndrome paraneoplásico asociado a un tumor establecido surge tras el hallazgo de la masa en la mama de-recha y en relación con el cuadro clínico de la paciente.Basándonos en ese dato se solicita al laboratorio el estudio de antígenos onconeu-ronales anti Yo, anti HU.Estudio de antígenos onconeuronales en el laboratorio:Se realizan por dos métodos.1) Inmunfl uorescencia (tejido neuronal)


323

2) Inmunoblotting (ags recombinantes): en esta paciente estudiamos los siguientes anticuerpos presentes en el LIA (Euroinmmun) empleado.- Anti Yo, Anti Hu, anfi fi sina, MA2/5, Ri, CV2/PNMA2

Resultados obtenidos en la paciente en estudioSuero: anfi fi sina: (+), MA2/5 ( +/-), Ri:( +/-), Yo (-), Hu (-), CV2/PNMA2 ( -).LCR: negativo .

Fig 1. Estudio de antígenos onconeuronales en el suero de la paciente

A raíz de estos hallazgos se realizó además un estudio de inmunofl uorescencia con tejido neuronal, obteniéndose en el mismo una fl uorescencia positiva débil frente a anfi fi sina.

Fig 2. Determinación de la presencia de anticuerpos anti-anfi fi sina mediante IFI en cerebelo de mono


324

2.6. Diagnóstico defi nitivo• Ca de mama ductal infi ltrante estadio II-III• Cuadro neurológico paraneoplásico compatible con encefalitis límbica con afecta-

ción de sistema nervioso autónomo

3. Discusión: Revisión actual del temaSe denomina síndrome paraneoplásico al conjunto de disfunciones neurológicas asociadas a la presencia de un cáncer en pacientes afectos de cáncer sistémico. Estas manifestaciones no son debidas al tumor en sí, en cuanto a invasión por proxi-midad o metástasis, ni por alteraciones metabólicas, ni son consecuencia de las terapias para combatir el tumor ni de infecciones oportunistas. Se deben a la libe-ración por parte del tumor de sustancias biológicamente activas que actúan a dis-tancia. La etiología probablemente es autoinmune y conlleva una respuesta inmune tanto celular como humoral frente a antígenos de células tumorales pero también de neuronas normales (1, 8).Los síndromes neurológicos paraneoplásicos, constituyen un grupo de enferme-dades poco frecuentes (1%), que están mediadas por mecanismos inmunopatogé-nicos y que suelen preceder al diagnóstico del tumor. Con independencia de éste, son potencialmente patógenas “per se” y pueden llegar a ser causa de exitus. Su diagnóstico se basa en:• Demostar la presencia de ac onconeuronales en suero • En la búsqueda del tumor. Gallego y Dalmau (9), los clasifi can según sus características clínicoinmunológicas en dos grandes grupos con dos categorías de antígenos:- Síndromes asociados a anticuerpos contra antígenos de superfi cie (membrana

neuronal), como los antígenos contra los canales de K o contra los receptores NMDA. Están mediados por inmunidad humoral y tienen buen pronóstico, como sucede con los síndromes de la unión neuromuscular.

- Síndromes neurológicos paraneoplásicos clásicos, asociados a anticuerpos fren-te a antígenos intracelulares (Hu, Yo, Ma, Ri, anfi fi sina, Cv2/CRMP5). Mediados por inmunidad celular, presentan mal pronóstico ya que responden mal al trata-miento, como las encefalítis mediadas por respuestas citotóxicas y la encefalítis límbica clásica.

En ellos es prioritaria la búsqueda del tumor y precisan terapias inmunosupreso-ras.La encefalítis paraneoplásica límbica es al igual que el resto de los síndromes neu-rológicos paraneoplásicos una entidad clínica poco frecuente. Su debut es subagudo y el cuadro clínico tal como se refl eja también en el caso clíni-co descrito se caracteriza por la presencia de patología neurológica y psiquiátrica en un elevado porcentaje de pacientes, con síntomas como irritabilidad, cuadros con-vulsivos, insomnio, alteración de la memoria, depresión, demencia o psicosis.Es muy común asimismo la presencia de hipotensión ortostática y de estreñimiento, que en este caso es secundario a destrucción neuronal.


325

Es posible determinar en el laboratorio la presencia de anticuerpos específi cos en más del 50% de los pacientes, y siempre es prioritario en todos ellos la búsqueda del tumor.Anticuerpos anti anfi fi sina: proteína sináptica de 128 kD, se detectan en un pe-queño porcentaje de pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas o con cáncer de mama. Los anticuerpos anfi fi sina -cuyo principal trastorno neurológico asociado es el sín-drome de la persona rígida- (6) pertenecen al grupo II de los síndromes neurológicos paraneoplásicos y se han encontrado también aunque con una frecuencia menor en la encefalomielitis, polineuropatía sensitiva, degeneración cerebelosa y opsoclo-nus.El síndrome de la persona rígida (Stiff-Man-Syndrome en inglés) se trata de un cua-dro neurológico caracterizado por rigidez muscular y espasmos dolorosos. (7) En el electromiograma se observa actividad muscular continua incluso en el descanso. Alrededor del 1% de estos síndromes tiene el origen en un tumor como linfoma de Hodgkin, timoma, carcinoma pulmonar de células pequeñas o cáncer de mama. Debido a que la hiperrefl exia es un hallazgo común en estos pacientes, no es in-usual encontrarlos diagnosticados equívocamente de algún trastorno psiquiátrico. Este síndrome responde al tratamiento con inmunomoduladores y miorrelajantes (diazepam).Conclusión1) Es prioritario tener presente que frente a la sospecha de encefalítis límbica siem-pre debemos asociar la pregunta ¿puede ser paraneoplásica?. Y que para poder responder correctamente a esta pregunta es necesario estudiar la presencia de anticuerpos frente a antígenos onconeuronales en suero.2) Es preciso recordar que en la mayoría de los casos (70%) el cuadro clínico de encefalitis precede al tumor.3) La tercera conclusión, consecuencia de las dos anteriores, es que: la aparición de un síndrome neurológico asociado al descubrimiento de un anticuerpo onconeuro-nal conlleva la búsqueda de un tumor instaurado o de aparición inminente.

4. Bibliografía1. Storstein A, Vedeler CA. Paraneoplastic neurological syndromes and onconeural

antibodies: clinical and inmunological aspects. Adv Clin Chem 2007;44:143-85.2. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treat-

ment. Curr Opin Neurol 2007;20:732-7.3. Honnorat J. Paraneoplastic neurological syndromes in 2008. Rev Neurol (Paris)

2009 May;165 Suppl 3:S59-65.4. de Beukelaar JW, Sillevis Smitt PA. Managing paraneoplastic neurological disor-

ders. Oncologist 2006;11:292-305.5. Honnorat J. Onconeural antibodies are essential to diagnose paraneoplastic

neurological syndromes. Acta Neurol Scand Suppl. 2006;183:64-8.

6. Essalmi L, Meaux-Ruault N, Hasaoui C, Gil H, Curlier E, Dupond JL. Stiff person syndrome associated with thymoma. Rev Med Interne. 2007;28:627-30.

7. De Camilli P, Thomas A, Cofi ell R, Folli F, Lichte B, Piccolo G, Bottazzo G. The synaptic vesicle-associated protein amphiphysin is the 128-kD auantigen of Stiff-Man syndrome with breast cancer. J Exp Med. 1993;178:2219-23.

8. Janet W, Peter, Smitt AS: Managing Paraneoplastic Neurologícal Disorders. The Oncologist 2006;11:292-305

9. Gállego Pérez-Larraya J, Dalmau J. Síndromes paraneoplásicos clásicos: acti-tud diagnóstica y terapéutica. Neurología 2008;23:441-8

Pediatría49.- Cianosis periferica en un niño de 10 meses.

50.- Síndrome de Shwachman-Diamond: caso clinico en lactante.

328

CASO 49

CIANOSIS PERIFERICA EN UN NIÑO DE 10 MESES

María Jesús Andrés Otero; Mónica Ramos Álvarez; Sebastián Menao Guillén; Ana Ferrer Dufol.H.C.U. Lozano Blesa. Zaragoza.

1. IntroducciónLa metahemoglobina (MHb) o ferrihemoglobina es un derivado de la hemoglobina (Hb) en la que el hierro ferroso (Fe+2) se oxida a su forma férrica (Fe+3). La MHb pre-senta baja afi nidad por el oxigeno y el CO2 y gran afi nidad por las moléculas de H2O. Es un tipo de hemoglobina “inactiva” incapaz de transportar oxígeno desde la sangre a los tejidos.La MHb se produce de forma fi siológica y continua en los hematíes, pero es reducida por distintas vías enzimáticas antioxidantes, de manera que en condiciones norma-les, su concentración es menor al 1%. La metahemoglobinemia se origina cuando el grado de oxidación del hierro contenido en el grupo hemo Fe+2 supera los mecanis-mos compensatorios de los hematíes, pasando al estado férrico Fe+3(1). El aumento de la concentración de metahemoglobina puede deberse a causas congé-nitas o adquiridas, siendo las adquiridas las más frecuentes. Las causas congénitas se describen en casos de défi cit de NADH-citocromo b5 reductasa o en alteraciones de las cadenas polipeptídicas de la Hb (hemoglobina M). Las causas adquiridas son producidas por contacto o ingesta de agentes oxidantes exógenos como productos industriales, herbicidas, fármacos o bacterias.El principal síntoma en los pacientes con metahemoglobinemia es la cianosis peri-férica, más visible en mucosas, cara y extremidades. Puede producir taquicardia y polipnea y en los pacientes más graves acidosis metabólica, arritmia, convulsiones, disminución del nivel de conciencia y coma (2).


Niño de 10 meses que acude a urgencias remitido desde su centro de salud por pre-sentar cianosis periférica generalizada de inicio brusco, con buen estado general. Presentaba una coloración cutánea grisácea con mucosas achocolatadas. Al llegar a Urgencias presentó un vómito alimenticio. La exploración neurológica fue normal, Glasgow 15. Estaba afebril, la frecuencia cardiaca fue de 133 latidos por mn y la ten-sión arterial 85/40. La auscultación pulmonar fue normal. Como antecedentes personales, el niño había presentado hacía unos meses infec-ciones de orina de repetición y dilatación pielocalicial izquierda, controlado de forma ambulatoria.


329

Los padres del niño refi rieron que el lactante llevaba un par de días comiendo pu-rés de verduras conservados en la nevera, y que aunque no estaba en tratamiento farmacológico, había tomado recientemente ibuprofeno, sin posibilidad de que se hubiera producido una intoxicación. Se realizó una gasometría arterial urgente. Los resultados fueron los siguientes:Resultados Gasometría: pH 7,337 ( 7,35 - 7,45 ) pO2 138 mmHg ( 75 – 105 ) pCO2 30,4 mmHg (35 – 45 ) HCO3-

16,5 mm/L (22 – 28 ) TCO2 17,4 mmol/L Ex de Base -7,7 mmol/L (-2 – 2 ) satO2 99,0% (80 – 100 )

2.3. A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plan-tearia?El resultado de la gasometría reveló una ligera acidosis metabólica con una pO2 nor-mal, que junto a la clínica de cianosis, nos hace plantearnos un diagnóstico diferen-cial de cianosis periférica sin hipoxemia. Dicho diagnóstico diferencial debe incluir las siguientes posibilidades:• Procesos que cursen con una disminución de la oxigenación de la hemoglobina.

- Baja tensión arterial de oxígeno: Por enfermedad pulmonar o Shunt cardiaco- Variantes de hemoglobinas con baja afi nidad por el O2.

• Metahemoglobinemia:- Hereditarias: hemoglobina M o defi ciencia de citocromo b5 reductasa.- Adquirida: nitritos y nitratos, tintes de anilina, fenacetina y acetanilina, sulfona-

midas, lidocaína, fenozopiridina, etc…(Tabla 1)

Tabla 1. Agentes metahemoglobinizantes (4)

Drogas aromáticas Drogas alifáticas e inorgánicas OtrosAnilina Nitrito de sodio Azul de MetilenoAnilinoetanol Hidroxilamina ResorcinolFenacetina Dimetilamina HidroquinonaAcetanilida Nitroglicerina PlasmoquinonaMetilcetanilida Nitrito de amilo Verduras ricas en nitratosHidroxilacetanilida Nitrito de etiloSulfanilamida Nitrato de amonioSulfatiazol Nitrato de potasioSulfapiridina Subnitratato de bismutoAminofenolToluendiaminaAlfa-natiaminaPara-aminopropiofenonaFenilhidroxialacinaNitrobenzenoNitrosobenzenoFenilendiaminaPara-nitroanilina

330

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?Se solicitó al laboratorio de urgencias una nueva gasometría con cooximetria, para conocer el porcentaje de MHb y del resto de fracciones de la Hb. También se solicitó una analítica con perfi l bioquímico general, lactato, urocultivo, hemograma y coagu-lación además de un electrocardiograma.

2.5. Informe del laboratorioLos resultados de las pruebas complementarias fueron:Glucosa, ionograma y resto de bioquímica normalesLactato 1,51 mmol/L (0.5-2.2 mmol/L)Hemograma: recuento de leucocitos 24,4 x103 /mm3 ( 5 -10 x103 /mm3)Plaquetas 747x 103/ mm3 (150-400 x103 /mm3)La coagulación fue normal.Los urocultivos fueron negativos y el ECG normal.Resultados cooximetriatHb 10,7 gr/dL (12 – 16) O2Hb 39,4 % (94- 97)COHb 0,0 % (0,5 – 1,5)MetHb 57,3 % (*) Fuero del rango de linealidad ( 0,4 – 1,5 )DesoxiHb 3,7 % (0 – 5)satO2 92,3 % (95 – 98)Los valores de MHb estaban fuera del rango lineal del cooximetro, por lo que el valor de MHb iba acompañado de un aviso de error. Ante estos resultados se supuso que el valor de la metahemoglobina, al estar fuera del rango lineal del aparato, podía estar sobreestimado ya que el cuadro clínico no era compatible con valores tan ele-vados, pero si con valores patológicos

2.6. ¿Cúal sería el diagnóstico defi nitivo?Metahemoglobina adquirida en lactante por intoxicación con nitritos ingeridos en un puré de verduras.La evolución del lactante fue buena. Se le instauro tratamiento con oxigenoterapia y acido ascórbico (vitamina C). Se le realizaron gasometrías con cooximetria cada pocas horas. A las 5 horas los valores de MHb habían descendido hasta 22.3%, y a las 16 horas los valores eran normales (Tabla 2).


331

Tabla 2. Evolución de la gasometría y cooximetría.

Llegada a Urgencias

1 HORA(arterial)

5 HORA(venosa)

7 HORAS(arterial)

16 HORAS(arterial)

pHpO2pCO2SatO2

7,33138 mmHg30,4 mmHg

99,0%

7,3922 mmHg

42,0 mmHg37,4%

7,40288 mmHg

38,2 mmHg96,8 %

7,46892 mmHg

30,7 mmHg97,7%

tHbO2HbCOHbMetHbRHb (desoxi)SatO2

10,7 g/dL39,4 %0,0 %

57,3 % (*)3,7 %

92,3 %

11,3 g/dL47,3%0,0%

48,3%(*)7,2 %

86,7 %

11,3 g/dL27,3%0,0%

22,9%50%

35,4%

11,9 g/dL89,4%0,0%

11,9%0,6%

99,4%

12,3 g/dL96,3%0,0%0,8%2,1%

97,9%

(*) Fuera del rango de linealidad.

3. Discusión: revisión actual del temaLa metahemoglobinemia debe considerarse siempre entre las posibilidades diag-nósticas de todo paciente cianótico que no muestre evidencias de enfermedad car-díaca o pulmonar. El principal signo clínico de la metahemoglobinemia es la cianosis periférica sin hipoxemia,La gravedad del cuadro clínico en las metahemoglobinemias está relacionada con el nivel de MHb sanguíneo:• MHb <2% es fi siológica.• MHb < 20% suelen estar cianóticos pero asintomáticos. • MHb entre 20-40% presentan hipoxia tisular general con acidosis metabólica. Los sín-

tomas más relevantes son los neurológicos: nauseas, escalofríos, inestabilidad, dis-nea, cefalea, fotofobia, taquicardia, taquipnea, ansiedad, agitación, estupor, adinamia.

• MHb entre 40-60% presentan hipoxia tisular grave, con acidosis metabólica. La sin-tomatología es mas grave con hipotensión, convulsiones, arritmias, shock y coma.

• MHb > 60% son potencialmente mortales.Entre las causas de metahemogobinemias, están los nitritos que se pueden presen-tar en ciertos alimentos como purés de zanahorias, espinacas, remolacha, borraja y/o acelga mal conservados (3). En la Tabla 1, se describen otros agentes metahe-moglobinizantes (4).Los lactantes tienen una mayor predisposición a padecer metahemoglobinemia (5) debido a una inmadurez en el sistema metahemoglobina reductasa, a una mayor susceptibilidad de la hemoglobina fetal a ser oxidada y al mayor pH de su estómago que favorece el sobrecrecimiento bacteriano con mayor transformación intestinal de nitratos en nitritos.El tratamiento de todo paciente intoxicado depende, del agente causal y de las mani-festaciones clínicas que presente. Los pacientes con metahemoglobinemia secundaria aguda se han de descontaminar inmediatamente y estabilizar con oxígeno. En los casos de metahemoglobinemia con concentraciones de 20 a 30% de MHb, suelen desaparecer de forma espontánea en 24 a 72 horas al suspender la exposición al agente causal. El tratamiento con un antídoto está indicado por encima de niveles de MHb de 20% cuando hay síntomas, o con MHb superiores al 30 % aunque no se presenten síntomas (1).

332

El antídoto en las metahemoglobinemias es el azul de metileno a dosis de 1-2 mg/ kg de peso corporal (6). Este fármaco está contraindicado en niños muy pequeños o en pacientes portadores de un défi cit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, ya que podría provocar anemia hemolítica. En estos casos el tratamiento recomendado es el ácido ascórbico (vitamina C), aunque la velocidad de actuación es muy lenta. Se están estudian otras terapias alternativas como inhibidores del citocromo P-450 (ci-metidina, ketoconazol) en el caso de la metahemoglobinemia secundaria a toxicidad por dapsonas y la N-acetilcisteína en pacientes con défi cit de glucosa 6-fosfato des-hidrogenasa, pero hasta el momento no hay estudios concluyentes (7) (8).Ante un paciente con cianosis se debe solicitar una determinación de la satura-ción de oxígeno y una gasometría arterial. En estos pacientes la gasometría arterial muestra paradójicamente niveles de oxígeno y de saturación normales, lo que es de-bido a que en las medidas de saturación de oxígeno no se tiene en cuenta la posible presencia de hemoglobinas anormales. Por eso, en estos pacientes se puede obser-var niveles de saturación de oxígeno falsamente elevados (1). Para la confi rmación diagnóstica de metahemoglobinemias, se requiere la realización de una gasometría analizada mediante espectrometría con un cooxímetro. Esta técnica permite de-tectar las cantidades de las distintas fracciones de hemoglobinas: oxihemoglobina, deoxihemoglobina, carboxihemoglobina, metahemoglobina y sulfohemoglobina.La determinación de MHb es diagnóstica, pronostica e indica la necesidad de terapia antidótica, por lo que el papel del laboratorio en esta patología es esencial.

4. Bibliografía1. Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: Etiology, pharmacol-

ogy and clinical management. Ann Emerg Med 1999;34:646-56.2. Baraka AS, Ayoub CM, Kaddoum RN, Maalouli JM, Chehab IR, Hadi UM. Severe

oxyhemoglobin desaturation during induction of anesthesia in patient with con-genital methemoglobinemia. Anestesiology 2001;95:1296-7.

3. Sanchez-Echaniz J, Benito-Fernanadez J, Mintegui-Raso S. Methemoglobine-mia and consumption of vegetables in infants. Pediatrics 2001;107:1024-8.

4. Alcaraz A, Rey C, Concha A, Medina A. Metahemoglobinemia transitoria en una niña de 13 años. Bol Pediatr 1999;39:46-7.

5. Dusdieker LB, Getchell JP, Liarakos TM, Hausler WJ, Dungy CI. Nitrate in baby foods. Arch Pediatr Adolesc Med 1994;148:490-4.

6. Nogué S. Tratamiento específi co de cada intoxicación. Nogué S, Munne P, Nico-las JM, Sanz P, Amigo M. Intoxicaciones agudas. Protocolos de tratamientos. Barcelona: Morales i torres editores.2003: pp 313-4.

7. Tanen DA, LoVecchio F, Curry SC. Failure of intravenous N-acetylcysteine to re-duce methemoglobin produced by sodium nitrite in human volunteers: A rand-omized controlled trial. Ann Emerg Med 2000;35:369-73.

8. Wright RO, Woolf AD, Shannon MW, Magnani B. N-acetylcysteine reduces meth-emoglobin in an in-vitro model of glucose-6-phosphate dehydrogenase defi cien-cy. Acad Emerg Med 1998;3:225-9.


333

CASO 50

SINDROME DE SHWACHMAN-DIA-MOND: CASO CLINICO EN LACTANTE

Mª Dolores Miramar Gallart; Ana Rodríguez Valle; MªTeresa Calvo Martín; Luis Ros Mar.

Hospital Universitario Miguel Sevet de Zaragoza.

1. IntroducciónEl síndrome de Shwachman-Diamond (SSD, OMIM 260400) es una enfermedad rara autosómica recesiva multisistémica caracterizada por insufi ciencia pancreática exo-crina, disfunción de la médula ósea, alteraciones esqueléticas y talla baja. Su inci-dencia es de un caso por cada 100000 nacimientos, con una relación hombre:mujer de 1.7:1. Es la segunda causa de insufi ciencia pancreática exocrina congénita en la infancia después de la fi brosis quística y el tercer síndrome relacionado con disfun-ción de la médula ósea después de la anemia de Fanconi y la anemia de Blackfan-Diamond. En el año 2003 se identifi có el gen SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome; nº referencia NCBI: NC_000007.12), localizado en 7q11 (1), el cual con-tiene 5 exones que codifi can una proteína de 250 aminoácidos de función descono-cida. Las mutaciones en este gen son responsables del 75% de los casos de SSD. Existe un pseudogen, SBDS-P, en una región distal duplicada, que presenta un 97% de identidad de secuencia con el gen SBDS. La mayoría de los pacientes tienen mu-taciones resultantes de la recombinación y la conversión entre los genes SBDS y SBDS-P. Pueden tratarse de mutaciones de novo o ser heredadas, en cuyo caso los padres son portadores. Existen dos mutaciones prevalentes localizadas en el exón 2: c.183_184TA>CT (p.Lys62X) y en el intrón 2: c.258+2T>C. En este caso describimos la historia clínica y los datos de laboratorio de un lactante estudiado desde los 3 meses y diagnosticado de SSD a los 8 meses.


Lactante de 8 meses, segundo hijo de padres sanos no cosanguíneos, remitido a la consulta de Genética por sospecha de síndrome de Shwachman-Diamond desde la consulta de Gastroenterología pediátrica en la cual estaba en seguimiento desde los 3 meses por estancamiento ponderoestatural. Antecedentes familiares: una hermana y un primo hermano afectos de enfermedad celiaca.Antecedentes personales: embarazo con crecimiento intrauterino retardado (CIR) diagnosticado al 7º mes. No enfermedades interrecurrentes. Parto por cesárea a las 37 semanas de EG por riesgo de pérdida de bienestar fetal. PRN 2380 g. Apgar 9/9. Talla 45.5 cm. Cribado neonatal negativo. Desde el inicio lactancia mixta. Desde los 2 meses y medio lactancia artifi cial exclusiva. Toma de biberones de 30-50 cc cada

334

3-4 horas. Tendencia a estar dormido más tiempo de lo habitual y puños cerrados. Deposiciones normales. Tos seca intermitente.A los 3 meses de edad es ingresado en el Hospital Infantil por retraso pondoestatu-ral: peso 3425 g (P<3). Talla 52 cm (P<3). Presentaba buen estado general; aspecto distrófi co; buena hidratación; fontanela normotensa; dermatitis seborreica facial, no petequias. Exploración cardiopulmonar: buena ventilación bilateral, no soplos; abdomen blando, depresible, no masas ni megalias, no dolor a la palpación; pulsos femorales +/+, caderas estables, genitales externos masculinos normales, testes en bolsa. Buen contacto visual, sonríe al estímulo moviliza las 4 extremidades de forma espontanea, refl ejo de prensión normal. Discreta hipotonia axial, no de ex-tremidades. En decúbito prono levanta discretamente la cabeza. Rezagamiento de la cabeza en el “pull and seat”. Tendencia a tener puños cerrados con inclusión de pulgar. En el estudio realizado se objetiva neutropenia (ver apartado 2.4 Informe de laboratorio, a los 3 meses de edad) que se confi rma y posteriormente se normaliza. Se pauta tratamiento con Trimetropin – Sulfametoxazol como profi laxis. Se realiza estudio inmunológico normal. Dada su mejoría se pauta formula de hidrolizado de proteínas, por lo que se pasa a alimentación enteral con sonda nasogastrica. A la semana del ingreso presenta fi ebre objetivándose en la radiografía de tórax neumo-nía de lóbulo superior derecho, pautándose antibioterapia oral, cediendo la fi ebre a los 2 días. Es valorado por Servicio de Neuropediatría que recomienda control en un mes, con estudio neurometabólico normal. Presenta elastasa baja en heces (13.84 µg/g; valor normales: ver tabla 1), en rango de insufi ciencia pancreática, que se con-fi rma en control, con esteatorrea confi rmada por excreción elevada de grasa total (4.71 g/24h; valores normales: ver tabla 1). Se intenta realización de test de sudor en 3 ocasiones, sin conseguir que sude. El estudio genético de las mutaciones más frecuentes de fi brosis quística es normal. Se inicia tratamiento con enzimas pan-creáticas y vitaminas liposolubles. A partir de entonces presenta buena ganancia ponderal con controles hematológicos normales. A los 4 meses precisa un nuevo in-greso por lesión ulcerada en zona glútea que cicatriza lentamente. En la exploración complementaria se realiza radiografía de la mano con resultado de osteomalacia. A los 6 meses ingresa de nuevo por síndrome febril con neutropenia y se le trata con Amikacina y Ceftacidima durante 10 días. También se le detecta intertrigo candidiá-sico en pliegue del cuello.

Tabla 1: Análisis de heces entre los 3 y 18 meses

Edad (meses)

Acidos grasos en 24 horas (g/24h)

Grasa neutra en 24 horas (g/24h)

Grasa total en 24 horas (g/24h)

Elastasa en heces (µg/g)

3 NA NA NA 13.843 3.61 1.10 4.71 26.654 NA NA NA 546 0.67 0.13 0.8 4.847 1.18 0.16 1.34 238 1.59 0.15 1.74 NA18 0.63 0.11 0.74 NAValores de referencia: Grasa total en 24 horas (g/24h) <3g/24h en niños.Índice ácidos grasos/grasa neutra >3Elastasa en heces (µg/g): individuos normales: 200-500 µg/g, insufi ciencia pancreática mode-rada o baja: 100-200 µg/g, insufi ciencia pancreática severa: <100µg/g.NA: no analizado


335

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearia?Insufi ciencia pancreática exocrina (fi brosis quística, SSD). Síndrome mielodisplási-co. Enfermedades de la médula ósea. Metabolopatía. Debido al estancamiento pondoestatural inicial se llevó a cabo el estudio de la in-sufi ciencia pancreática exocrina (grasa total y elastasa en heces, ver Tabla 1). Ante los valores alterados se procedió al estudio genético de fi brosis quística, con re-sultado normal. Además, la neutropenia inicial, junto con los episodios recurrentes posteriores, indica el estudio inmunológico y hematológico para descartar síndrome mielodisplásico o enfermedad de la médula ósea. Finalmente, en este caso clínico, con insufi ciencia pancreática exocrina, fi brosis quística descartada y asociación a alteraciones hematológicas (neutropenia), óseas (osteomalacia) e infecciones recu-rrentes, se debe considerar el Síndrome de Shwachman-Diamond.

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaria?Estudio genético de síndrome de Shwachman-Diamond.

2.4. Informe del laboratorioINFORMES HEMATOLOGICOS:A los 3 meses de edad: hemograma al ingreso: leucocitos 3600/µl (3800-10000/µl) (neutrófi los 700, linfocitos 2900), Hb 8.9 g/dL (13-18 g/dL), Hto 25.4% (40-52%), pla-quetas 263000/µL (125000-450000/µL). VSG 63 mm/h (0-10 mm/h). Hemograma a los 5 días del ingreso: leucocitos 6300/µL (750), Hb 9.5 g/dL, Hto 28.1%. Hemograma al alta: leucocitos 14000/µL, Hb 9.5 g/dL, Hto 27%.Poblaciones linfocitarias: CD4: 1780/µL (48.7%), cociente CD4/CD8: 2.51. Comple-mento: normal. C-ANCA y D-ANCA: normales, resto de autoinmunidad: normales.A los 4 meses de edad: hemograma: leucocitos 14900/µL (N 48’6, M 4’8, L 46’3; %), Hb 11’2 g/dL, Hto 32’5%. Plaquetas 468000, VSG 24.A los 6 meses de edad: Hemograma al ingreso: leucocitos 5500/µL (neutrófi los 200), Hb 11.3 g/dL, Hto 32.8%, plaquetas 213000. Hemograma al alta: leucocitos 11400/µL (neutrófi los 1300), Hb 11.9 g/dL, Hto 34%, plaquetas 420000.INFORMES BIOQUIMICOS:Análisis de heces entre los 3 y 18 meses: TABLA 1A los 3 meses de edad: glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, iones: nor-males. Colesterol 82 mg/dL (120-220 mg/dL), albúmina 3.3 g/dl (3.4-5.0 g/dL), GOT 63 U/L (10-50 U/L), GPT 47 U/L (10-41 U/L), CK y GGT normales. Inmunoglobulinas: IgG 1250 mg/dL (200-700 mg/dL), IgM 195 mg/dL (25-100 mg/dL), IgA 51 mg/dL (4-80 mg/dL). Metabolismo del hierro: hierro 70 µg/dL (80-130 µg/dL, ferritina 246 ng/mL (10-250 ng/mL). Betahidroxibutrato, ácidos grasos libres, aminoácidos en san-gre, homocisteina, amonio y lactato: normales. Sedimento de orina: normal.A los 4 meses de edad: glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, colesterol, bilirrubina total, albúmina, GOT, GPT: normales. Calcio iónico: normal. Inmunoglobulinas: IgG 1280 mg/dL, IgA 92’5 mg/dl, IgM 175 mg/dL. Índices pronóstico infl amatorio nutri-

336

cional: normales. Estudio del metabolismo férrico: hierro 69 µg/dL, resto normal. Cobre y cinc en suero normales. INFORMES MICROBIOLOGICOS: A los 3 meses de edad: hemocultivo: negativo. Serologías de parvovirus, virus herpes 6, TORCH, virus respiratorios, VIH: negativo. Aspirado nasofaringeo: negativo.Urocultivo: positivo a Klebsiella Oxytoca, sensible a Trimetropin – Sulfametoxazol.A los 4 meses de edad: aspirado nasofaríngeo: Inmunofl uorescencia negativo. Cultivo virus: muestra contaminada. Cultivo bacterias: abundante crecimiento de E. Coli y Enterobacter cloacae. Frotis de la úlcera: Cultivo de bacterias negativo. Tinción Gram: escasos leucocitos.INFORMES DE GENETICOS: Estudio genético de fi brosis quística: normalEstudio genético de Síndrome de Shwachman-Diamond: portador en heterocigo-sis de las mutaciones en el gen SBDS c.183_184TA>CT (p.Lys62X) en el exón 2 y c.258+2T>C en el intrón 2.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico defi nitivo?Síndrome de Shwachman-Diamond. Además, se estudiaron los ADNs parentales para ver si las mutaciones encontradas eran de novo o heredadas de padres porta-dores. Los padres resultaron portadores, cada uno de ellos de una de las mutacio-nes del gen SBDS presentes en el paciente. La madre es portadora de la mutación c.258+2T>C en el intrón 2 y el padre es portador de la mutación c.183_184TA>CT (p.Lys62X) en el exón 2. Al tratarse de una enfermedad recesiva, la probabilidad de tener un hijo afecto en el caso de que los padres sean portadores de una mutación es del 25%, un 50% serán portadores sanos de una mutación y otro 25% no serán portadores de ninguna mutación.

3. Discusión: revisión actual del temaEl SSD fue descrito por primera vez en 1964 (2; 3). Se caracteriza por insufi ciencia pancreática exocrina con malabsorción, malnutrición y retraso en el crecimiento; pro-blemas hematológicos con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, susceptibilidad a síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA) y alteraciones óseas. Es frecuente la presencia de infecciones recurrentes debido a neutropenia persistente o intermitente. En la tabla 2 se muestran las pruebas recomendadas para el diagnóstico clínico de SSD (4). En los casos de pacientes con insufi ciencia pancreá-tica exocrina asociada a alteraciones hematológicas, en el cual se haya descartado fi brosis quística, se debe considerar el Síndrome de Shwachman-Diamond. La talla baja, anormalidades esqueléticas, hepatomegalia y elevación de las transaminasas pueden ser útiles para el diagnóstico de SSD. El análisis genético del gen SBDS se realiza para confi rmar el diagnóstico clínico, para asesoramiento genético reproduc-tivo, prenatal o preimplantacional, en caso de posibles portadores o diagnóstico pre-sintomático en casos de familias con miembros afectos. Se ha sugerido que el pro-ducto de este gen puede estar implicado en el metabolismo del RNA, en la biogénesis de la unidad ribosómica 60s y en la activación translacional de los ribosomas (5; 6),


337

en la quimiotáxis de neutrófi los (7) y en el mantenimiento de la estabilidad genómica (8). El tratamiento del SSD consiste en la administración de enzimas pancreáticas orales (pancreatina, amilasa, lipasa y proteasa) y vitaminas liposolubles para la insu-fi ciencia pancreática. Para el tratamiento de la anemia y citopenia se pueden realizar transfusiones de sangre o plaquetas. Si las infecciones recurrentes son severas y el recuento de neutrófi los es igual o inferior a 500/mm3 se puede valorar el tratamiento con factor de estimulación de colonias granulocíticas (G-CSF). Para el tratamiento de la pancitopenia severa, SMD o LMA existe la posibilidad de trasplante de células madre hematopoyéticas (9-11). El seguimiento se realiza con valoración del desarro-llo, crecimiento, estado nutricional y estudio hematológico cada seis meses. Se debe realizar un análisis de médula ósea al menos cada tres años.

Tabla 2. Pruebas recomendadas para el diagnóstico clínico de Síndrome de Shwachman-Diamond.

Función de la médula ósea

Hemograma

Aspirado de médula ósea y biopsia: estudio anatomopatologico y citogenético

Función pancreática exocrina

Tripsinógeno (<3 años) o isoamilasa sérica pancreática (>3 años)

Cuantifi cación de grasa fecal (72h), elastasa fecal

Test de estimulación pancreática (a valorar)

Niveles de vitaminas A, D, E y K

Test genético

Análisis de mutaciones del gen SBDS

Estudios complementarios:

Función hepática:

ALT, AST, GGT, albumina, prealbúmina, tiempo de protrombina

Inmunidad:

Niveles de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM)

Análisis de subgrupos de linfocitos T y B

Estudio radiológico:

Imagen del páncreas

Evaluación por rayos X de anormalidades esqueléticas

Ecocardiograma

Solicitud de consultas:

Hematología

Gastroenterología

Endocrinología

Genética

Desarrollo. Evaluación dental.

338

4. Bibliografía1. Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, Richards N, Ellis L, Durie PR et al. Muta-

tions in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003;33:97–101.

2. Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The syndrome of pancreatic in-suffi ciency and bone marrow dysfunction. J. Pediatr. 1964;65:645-63.

3. Bodian M, Sheldon W, Lightwood R. «Congenital hypoplasia of the exocrine pan-creas». Acta Paediatr 1964;53:282–93.

4. Burroughs L, Woolfrey A, Shimamuta A. Shwachman Diamond Syndrome-a re-view of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis and treat-ment. Hematol. Oncol. Clin. North Am 2009;23:233-248.

5. Savchenko A, Krogan N, Cort JR, Evdokimova E, Lew JM, Yee AA et al. The Shwa-chman-Bodian-Diamond syndrome protein family is involved in RNA metabo-lism. J Biol Chem 2005;280:19213–20.

6. Menne TF, Goyenechea B, Sánchez-Puig N, Wong CC, Tonkin LM, Ancliff PJ et al. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein mediates translational activation of ribosomes in yeast. Nat Genet 2007;39:486–95.

7. Wessels D, Srikantha T, Yi S, Kuhl S, Aravind L, Soll DR. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene encodes an RNA-binding protein that local-izes to the pseudopod of Dictyostelium amoebae during chemotaxis. J Cell Sci 2006;119:370-9.

8. Austin KM, Gupta ML, Coats SA et al. Mitotic spindle destabilization and genomic instability in Shwachman-Diamond syndrome. J Clin Invest 2008;118:1511-8.

9. Donadieu J, Michel G, Merlin E, Bordigoni P, Monteux B, Beaupain B et al. He-matopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond syndrome: expe-rience of the French neutropenia registry. Bone Marrow Transplant 2005;36:787–92.

10. Cesaro S, Oneto R, Messina C, Gibson BE, Buzyn A, Steward C et al. Haematopoi-etic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond disease; a study from the European Group for blood and marrow transplantation. Br J Haematol 2005;131:231–6.

11. Vibhakar R, Radhi M, Rumelhart S, Tatman D, Goldman F. Successful unrelated umbilical cord blood transplantation in children with Shwachman-Diamond syn-drome. Bone Marrow Transplant 2005;36:855–61.

Figuras, gráfi cos y tablas a color

339

CASO 12Figura 1. Alteraciones y síntomas clínicos de sospecha de enfermedad mitocondrial.

CASO 13Foto 1. Aspecto de los genitales del caso clínico en el momento del diagnóstico

IMAGENES A COLOR

340

CASO 20Figura 2. Excentrocitos

CASO 21Figura 1. Hemosiderinuria con

tincion de Perls

CASO 20 Figura 1. Cuerpos de Heinz


341

CASO 24Figura 1. Huevo

Diphyllobothrium pacifi cum

CASO 24 Figura 2. Detalle opérculo

huevo D. pacifi cum

CASO 26

Figura 1. Cistoscopia en la que se aprecian múltiples

lesiones nodulares intravesicales

342

CASO 28Figura 2. Evolución de marcadores de sepsis.

CASO 29Figura 1.- Extendido de sangre

periférica que muestra la presencia de trofozoitos de Plasmodium

falciparum

CASO 38Figura 1. Anticuerpo anti-JO.


343

CASO 40Figura 1. Evolución de niveles de tacrolimus y concentraciones sanguíneas de creatinina.

CASO 44Figura 1: Cariotipo fetal muestra gestación triploide 69 XXX y tríos de cromosomas, en

lugar de parejas, al aplicar la técnica de FISH.

344

CASO 44Figura 2. A y B: Secciones

de placenta teñidas con hematoxilina-eosina.

CASO 47Gráfi co 1. Supervivencia en el CMT según clasifi cación TNM

CASO 48

Fig 2: Determinación de la presencia de anticuerpos anti-anfi fi sina mediante IFI

en cerebelo de mono


DIRECTORES:DIRECTORES:

DRA. CONCEPCIÓN DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZOALONSO CEREZODR. MIGUEL A. GARCÍA DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTESMONTES

DIR

ECTO

RES

: D

RA

. CO

NC

EPC

IÓN

ALO

NSO

CER

EZO

DIR

ECTO

RES

: D

RA

. CO

NC

EPC

IÓN

ALO

NSO

CER

EZO

D

R. M

IGU

EL A

. GA

RC

ÍA M

ON

TES

D

R. M

IGU

EL A

. GA

RC

ÍA M

ON

TES

2LAB

OR

ATO

RIO

Y E

NFE

RM

EDA

DC

ASO

S C

LÍN

ICO

S

Documents

Laboratorio Enfermedad