L'anatomia-patologica nello screening nello screening

del carcinoma del colon-retto

Antonella BuzziServizio di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera Bolognini Seriate

Vertova 21-11-2015

Introduzione

Il carcinoma del colon retto rappresenta la terza neoplasia

per frequenza dopo polmone e mammella

Negli ultimi decenni si è verificato- Aumento di Incidenza - Riduzione della mortalità (sopravvivenza raddoppiata )

per frequenza dopo polmone e mammella

Questo è il risultato complessivo di azioni di controllo sulla malattia che rispecchiano-i progressi fatti nel campo della diagnosi e del trattamento-il successo dei programmi di screening e di prevenzione messi in atto

La ASL di Bergamo da diversi anni organizza sul territorio la campagna di screening per il carcinoma del colon- retto.

Alla gestione del percorso diagnostico-terapeutico di screening

LO SCREENING

Alla gestione del percorso diagnostico-terapeutico di screening collabora un Gruppo multidisciplinare di clinici.

Dal 2014 il coordinamento del gruppo è affidato a due clinici,un Gastroenterologo ed uno specialista in Anatomia Patologica che rivestono il ruolo di case manager per lo screening dei tumori del colon-retto aziendale.

I coordinatori garantiscono:I coordinatori garantiscono:- la registrazione dei casi sulla scheda raccolta dati colon (M.SCREE 05 )- la restituzione degli esiti dell’approfondimento al centro screening dell’ASL (per l'aggiornamento del software gestionale), -la corretta rendicontazione nei flussi della 28/SAN delle prestazioni di screening

Protocollo per lo screening del carcinoma del colon retto

Le Unità Operative di Anatomia Patologica sono coinvolte attivamente nel progetto screening per la diagnosi precoce del carcinoma del colon-retto

Il ruolo del patologo nello screening delcarcinoma del colon-retto

precoce del carcinoma del colon-retto

in quanto deputate

alla diagnostica istologica delle lesioni riscontrate durante le colonscopie, indotte dalla positività del test per la ricerca del sangue occulto fecale durante le colonscopie, indotte dalla positività del test per la ricerca del sangue occulto fecale

alla diagnostica relativa alle neoplasie asportate chirurgicamente.

I Materiali che giungono da esaminare possono essere:

Il ruolo del patologo nello screening delcarcinoma del colon-retto

essere: - prelievi eseguiti in corso di colonscopia

BiopsiePolipectomie Mucosectomie

- pezzi operatori- pezzi operatori

Polipi asportati in colonscopia

Il polipo

è una massa che protrude nel lume dell’intestino è una massa che protrude nel lume dell’intestino

MACRO : Sessili, peduncolati

ISTOLOGIA:

Iperplastici,

Adenomatosi,

Serrati, AsintomaticiSerrati,

Infiammatori

Benigni, maligni

Asintomatici

Importanza clinica: potenziale

trasfomazionemaligna

Polipi asportati in colonscopia

Compito dell'Anatomo Patologo: indicare sul referto

- sede della lesione ( sulla base del referto endoscopico )

- dimensioni

- istotipo

- grado di displasia - grado di displasia

- presenza di carcinoma invasivo: istotipo.

Il Patologo deve effettuare una accurata misurazione delle

lesioni polipoidi asportate

Lesioni polipoidi : dimensioni

. polipi sessili o piani: asse maggiore in millimetri

• polipi peduncolati: asse maggiore della testa del polipo in millimetri

più lunghezza del peduncolo in millimetri

• se giungono più frammenti: numero e dimensioni del maggiore

SessilePeduncolato

Campionamento di un polipo

Il campionamento va eseguito su lesione fissata,per preservare al massimo il tessuto.tessuto.

Prelievo paracentralecomprendente il piano medio-sagittale del polipo con separazione delle due calotte laterali .

Garantisce la valutazione su un'ampia superficie su un'ampia superficie dell'interfaccia tra tessuto epiteliale e asse connettivo-vascolare comprensivo della sottomucosa.

.

Marcatura con

china della base di

impianto.

E' fondamentale l'asportazione completa della lesione polipoide.

BIOPSIE E MACROBIOPSIE DI ADENOMI

POLIPO : problematiche diagnostiche

BIOPSIE E MACROBIOPSIE DI ADENOMI

Prelievi bioptici multipli, della testa del polipo non consentono

la definizione del tipo istologico,

l'attendibile valutazione del grado di neoplasia mucosa/displasia e,

la sicura esclusione di una componente carcinomatosa

POLIPO FRAMMENTATO

Difficoltà ad orientare il polipo e a visualizzare Difficoltà ad orientare il polipo e a visualizzare

l’asse stromale

Impossibilità a valutare il margine di resezione

MARGINE DI RESEZIONE

Nelle lesioni ad alto grado è opportuno, specificare

lo stato del margine di resezione

POLIPI IPERPLASTICI

Probabilmente dovuti ad una inibizione una inibizione dell’apoptosi (morte cellulare programmata)

Il polipo iperplastico non ha correlazioneha correlazionecon il carcinoma

Spesso associati ad adenomi o carcinomi

Adenoma

Neoplasia ghiandolare benigna che origina dall’epitelio intestinale

dovuta ad alterazione della proliferazione e differenziazione epitelialeepiteliale

Precede lo sviluppo del carcinoma del colon

Caratterizzato da Displasia epiteliale

50% prevalenza negli screening

30-50% della popolazione sopra i 50 anni

66-77% nel retto sigma

nei giovani più frequenti a sinistra

sopra i 65 anni più frequenti a destra

Adenoma

Tubulari (v <20%)

Gli adenomi sono classificati in base al rapporto tra

architettura tubulare e villosaNB: l'architettura villosaè un criterio di accesso alTubulari (v <20%)

Tubulo-villosi (v 20-80%)

Villosi (v >80%)

Tubulare tubulo villosoVilloso

è un criterio di accesso alII livello in quantoè correlata al potenziale di trasformazione maligna del polipo e al rischio di lesioni neoplastiche sincrone o metacrone

Displasia nell'Adenoma

Negli anni passati la displasia veniva classificata in :

Displasia lieve Displasia moderata Displasia severa

Neoplasia mucosa/displasia nell’adenoma

La classificazione di Vienna modificata (Dixon.2002) ha

sostituito il termine displasia con i termini neoplasia sostituito il termine displasia con i termini neoplasia

mucosa di alto grado e neoplasia mucosa di basso grado

Il sistema binario (basso e alto grado) è più riproducibile e

clinicamente rilevante.

basso grado ( DL/DM) alto grado DS

ADENOMA: Trasformazione maligna

Non tutti gli adenomi progrediscono in carcinoma, alcuni

rimangono stabili o possono anche regredirerimangono stabili o possono anche regredire

Rischio maligno Dimensione del polipoArchitetturaSeverità della displasia

Trasformazione maligna

<1cm >2cm

Tubulare 1% 34,7%Tubulo villoso 3,9% 45,8%Villoso 9,5% 52,9%

<1cm 1-2cm

Displasia lieve 0,3% 3%Displasia moderata 2% 14,4%Displasia severa 27% 24,1%

Trasformazione maligna

Sequenza adenoma-carcinoma

Epitelio normale

APC, β− β− β− β−Catenina

Adenoma piccolo

Adenoma grande

K-RAS

Carcinoma

p53, SMAD2, SMAD4

Lo sviluppo del carcinoma del grosso intestino è un processo multistadio, legato ad una sequenza di eventi molecolari.Nella trasformazione da adenoma a carcinoma entra in gioco il meccanismo dell’instabilità cromosomica con Inattivazione dei geni oncosoppressori APC e P53

LESIONI SERRATE

Costituiscono una via morfogenetica alternativa (“serrated

neoplastic Pathos”) allo sviluppo del carcinoma colorettale.

Presentano un ampio spettro di aspetti istologici .

Attualmente sono classificate in cinque categorie

(J clin Pathol 2015)

• polipi iperplastici (HP),

• lesioni serrate sessili (SSL), • lesioni serrate sessili (SSL),

• lesioni serrate sessili con displasia,

• adenomi serrati tradizionali (TSA)

• polipi misti.POLIPO IPERPLASTICO

Presenti nel colon destro.Sessili o piani Assenza di neoplasia mucosa/displasia

Polipo /Adenoma serratosessile

Assenza di neoplasia mucosa/displasiaArchitettura serrata anche alla base delle cripte

Cripte talora asimmetricheorizzontalizzate alla base (T-L)

Aspetti dismaturativi con mitosi anche nel 3°superiorecon mitosi anche nel 3°superiore

Possibile erniazione attraversola muscolaris mucosae

Adenoma serrato tradizionale

- raro

- lesione polipoide, sessile o - lesione polipoide, sessile o peduncolata

- presenza di neoplasia mucosa (displasia citolog./ architetturale).

- dimensioni grandi.

- cellule con citoplasma eosinofilo, spesso ricco in goblet cells.goblet cells.

- complessità architetturale.

- trattamento e sorveglianza come per gli adenomi.

Adenoma serrato sessile con displasia

DISPLASIA SERRATA

Profilo serrato

Nuclei vescicolosi eNucleolati

Nuclei Oligostratificati oMonostartificati alla baseMonostartificati alla base

Progressiva eosinofilia del citoplasma.

Polipi serrati misti

Duplice componente “iperplastica ed adenomatosa

La componente iperplastica è costituita da un SSA.La componente adenomatosapuò esse di tipo serrato o convenzionale

Adenomi serrati

Epitelionormale

Adenoma serrato Carcinoma normale serrato Carcinoma

Anomalie di metilazione

BRAF, KRAS MLH1, MGMT

ProliferazioneMaturazione

La mutazione iniziale BRAF porta a proliferazione incontrollata delle cellule epiteliali con anomalie delle metilazione e instabilità dei microsatelliti

Trattamento e il follow up

I polipi iperplastici possono anche non essere rimossi completamente a differenza degli altri tipi.

Le lesioni serrate del colon destro prive di neoplasia

mucosa/displasia, non completamente asportabili

possono essere seguite con coloscopia annuale

Gli adenomi serrati tradizionali e i polipi misti con componente adenomatosa si considerano equivalenti agli adenomi tubulo villosi, a parità di neoplasia componente adenomatosa si considerano equivalenti agli adenomi tubulo villosi, a parità di neoplasia mucosa/displasia.

CARCINOMA INIZIALE(Adenoma cancerizzato/polipo maligno)

Definizione:

Lesione poliposa comprendente Lesione poliposa comprendente

area di carcinoma infiltrante

che supera la muscolaris mucosae

con invasione della sottomucosa.

(pT1)

Forma più precoce di CA con potenzialità metastatiche ( meta

linfonodali : 13%)

Conformazione

- Peduncolato

- Sessile

Polipo cancerizzato: refertazione

- Sessile

- Piatto

Dimensioni del polipo

Istotipo della componente carcinomamatosa

Valutato secondo la classificazione WHO del 2009.

Insorto in adenoma (tubulare/ tubulovilloso/ villoso) / adenoma Insorto in adenoma (tubulare/ tubulovilloso/ villoso) / adenoma

serrato

Sulla base delle caratteristiche patologiche si suddividono

in due gruppi:

Carcinoma iniziale (adenoma cancerizzato)

in due gruppi:

a basso rischio

ad alto rischio

In base a :

grado istologico del carcinoma,

embolizzazione neoplastica (linf/vasc) embolizzazione neoplastica (linf/vasc)

tumor budding e

stato del margine di resezione

microstadiazione

Questi parametri istologici sono da riportare nel r eferto

Nell‘adenoma e' importante distinguere l'invasione della

sottomucosa dal fenomeno di “epithelial displacement”

(pseudoinvasione) molto comune nei polipi del sigma.

Invasione / Pseudoinvasione

(pseudoinvasione) molto comune nei polipi del sigma.

Pseudoinvasione: ghiandole adenomatose nella sottomucosa circoscritte da flogosi e microemorragie.

PSEUDOINVASIONE

INVASIONE

Grado di differenziazione

Valutato secondo la classificazione WHO del 2009, che

suddivide due categorie:

- Basso grado (bene/moderatamente differenziato)- Basso grado (bene/moderatamente differenziato)

- Alto grado (poco differenziato/indifferenziato). In non più

del 20% dei casi.

Basso grado Alto grado

E' necessario valutare il livello di infiltrazione della componente

neoplastica presente nel contesto della lesione polipoide.

Livello di infiltrazione

Per i polipi peduncolati Per i polipi peduncolati

livelli secondo Haggitt (1985)

l'invasione della sottomucosa oltre il peduncolo

(livello 4) è un fattore prognostico sfavorevole.

Per i polipi sessili -Ueno (2004)Per i polipi sessili -Ueno (2004)la misurazione in micron della componente infiltrante, convalutazione della profondità e della ampiezza massima di invasione della sottomucosa.

Profondità >= a 2000 micron il rischio di metastasi linfonodali è del 17,1% vs 3,9%. Ampiezza >= a 4000 micron il rischio di metastasi linfonodali è del 18,2% vs 2,5%.

Microstadiazione

Rapporto % tra tessuto adenomatoso /adenocarcinoma

Livello di infiltrazione del peduncolo (livelli di Haggitt)Livello di infiltrazione del peduncolo (livelli di Haggitt)o negli adenomi cancerizzati sessili di invasione dellasottomucosa (sm1, sm2, sm3 :liv. Kikuchi)

Misurazione microscopica della massima profondità e ampiezza di invasione in micron

Margine di resezione profondo

Infiltrazione adenocarcinomatosa

del margine profondo di resezione

codificata come: 1 mmcodificata come:

- assente (distanza mm …)

- presente

- incerta/non valutabile

deve sempre essere riportata la distanza minima del focolaio di invasione

dal margine di resezione profondo (è adeguata una distanza >1mm e

1 mm

Polipo cancerizzato

dal margine di resezione profondo (è adeguata una distanza >1mm e

assenza di infiltrazione nell’ambito della banda di diatermo-coagulazione).

In caso di mucosectomia il campione deve pervenire disteso su un

supporto rigido e deve essere campionato in toto riportando anche lo

stato del margine periferico di resezione ( libero, o interessato da

infiltrazione adenocarcinomatosa o da tessuto adenomatoso).

Altri Parametri prognostici

Invasione di strutture vascolari linfatiche o venose:

- presente.

- assente-- assente-

sospetta/dubbia

Budding tumorale

Parametro non ancora validato

Presenza di cellule carcinomatose isolate o in piccoli gruppi Presenza di cellule carcinomatose isolate o in piccoli gruppi

(meno di 5 cellule) nello stroma sul fronte di avanzamento

della neoplasia.

E'un importante fattore prognostico sia nell’adenoma

cancerizzato che nel carcinoma colorettale avanzato

Correlazione fra parametri istologici e rischio nelpolipo cancerizzato

La presenza di almeno 1 dei 4 parametri istologici caratterizza l'adenoma cancerizzato ad alto rischio di progressione neoplastica

La distinzione tra basso ed alto rischio è fondamentale al fine di programmare lesuccessive scelte terapeutiche (resezione chirurgica vs follow up clinicoendoscopico)

Ad es: in un polipo asportato endoscopicamente, la presenza di infiltrazione delmargine di resezione o altri di parametri associati ad alto rischio costituisceindicazione alla resezione chirurgica

L‘indicazione del maggior numero di parametri istologici nella diagnosi del polipoL‘indicazione del maggior numero di parametri istologici nella diagnosi del polipocancerizzato asportato endoscopicamente è essenziale per valutare il rischio dimetastasi linfonodali e rapportarlo al rischio chirurgico per il singolo paziente.

Il rischio di decesso per chirurgia del colon è mediamente del 2%

(varia dal 0,2% nei giovani sani a oltre il 5% negli anziani). (Bond 2000).

Nei polipi cancerizzati, considerando gli indicatori di rischio

si riscontrano le seguenti percentuali di incidenza di

metastasi linfonodali:

Rischio nel polipo cancerizzato

metastasi linfonodali:

- polipi cancerizzati (tutti): 13%

- polipi cancerizzati con 1 fattore di rischio: 20%

- polipi cancerizzati con > di 1 fattore di rischio: 36%

- polipi cancerizzati con nessun fattore di rischio: 0,7 %- polipi cancerizzati con nessun fattore di rischio: 0,7 %

- polipi cancerizzati con nessun fattore di rischio e

microstadiazione favorevole (<2000 micron profondità/

<4000 micron ampiezza): 0%.

Conclusioni

Il compito dell'anatomo patologo nella diagnostica di screening delle lesioni del tratto colo-rettale è quello di fornire al clinicoattraverso un referto completo tutte le indicazioni attraverso un referto completo tutte le indicazioni necessarie per una corretta strategia terapeutica.

Utilizzando un linguaggio comune e condiviso anche attraverso l'introduzione di schede diagnostiche informatizzate è possibile

rendere omogenei e confrontabili i referti diagnostici permetterne l'elaborazione statistica a livello centrale,fornire ai rispettivi centri di raccolta dati, tutte le informazioni permetterne l'elaborazione statistica a livello centrale,fornire ai rispettivi centri di raccolta dati, tutte le informazioni

utili per la costruzione di una base dati completa e uniforme.

CONCLUSIONI

Il protocollo per lo screening del carcinoma del colon retto

elaborato dal il tavolo tecnico multidisciplinare interaziendale

coordinato dalla ASL di Bergamo da' delle indicazioni precise coordinato dalla ASL di Bergamo da' delle indicazioni precise

sul percorso clinico-diagnostico per la gestione delle lesioni

precancerose e delle neoplasie del colon retto

Tra le attività intraprese dalla ASL per la promozione della

salute quelle della diagnosi precoce del carcinoma del colon

retto attraverso lo screening otterrà sicuramente un

effetto positivo, sul controllo della morbosità e sulla effetto positivo, sul controllo della morbosità e sulla

riduzione della mortalità per questa patologia.