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Le modèle luxembourgeois en Santé
Environnementale
Dr Sc. Jean-Marc MichelsPrésident de la Luxembourg Environmental Health
Academy a.s.b.l.
Les acteurs (1) À la base: les patients. Se regroupent en une association
AKUT a.s.b.l. Jean Huss, député, milite pour une reconnaissance
scientifique et politique de la problématique des maladies chroniques environnementales
Ministère de la Santé:- Division de la Santé
* Service de Médecine de l’Environnement- Laboratoire National de Santé:
* Laboratoire d’Hygiène du Milieu et de Surveillance Biologique (accrédité ISO 17025)
Les acteurs (2) Les Médecins spécialement formés dans le
domaine Laboratoire clinique: Laboratoire de Cytométrie
de Flux de la Clinique Ste Thérèse Laboratoire privé: Laboratoires Réunis, Junglinster Les Centres de Recherche:
- CRP Gabriel Lippmann- CRP Henri Tudor- CRP Santé- Laboratoire National de Santé
Université de Luxembourg
Historique (1)
Existence d’une structure historiquement bien définie:
- 1991: AKUT a.s.b.l association de patients- 1994: création du Service de Médecine de
l’Environnement (Ministre de la Santé Johny Lahure †)
- 1995-96: mise au point & début des analyses matricielles au Laboratoire d’Hygiène du Milieu & de Surveillance Biologique au LNS, existence depuis quelques années de travaux importants menés sur les amalgames
Historique (2)- 2000-2002: des médecins sensibilisés suivent
une formation spécialisée de “Médecine de l’Environnement” en Allemagne et se regroupent dans l’ALMEN a.s.b.l.
- 2002-2003: mise au point & développement du test LAT (Lymphocyte Activation Test) au Laboratoire de Cytométrie de Flux de la Clinique Ste Thérèse. En même temps: approche multi-analytique au Laboratoires Réunis de Junglinster (intolérances alimentaires, polymorphismes génétiques,…)
Historique (3)
- 2004: sous l’impulsion de “Stop Poisons Santé” colloque international de Habay (B) Les maladies de l'environnement : un défi pour les professionnels de la santé où les acteurs luxembourgeois, ensemble avec les collègues internationaux, présentent leur démarche. Premiers jalons concrets de collaboration transfrontalière
Historique (4)
- 2005:conférence Environment & Health à Luxembourg dans le cadre de la présidence européenne : recherche d’harmonisation des procédures d’échantillonage (ambulances vertes), la structure & l’organisation luxembourgeoises y sont concrètement présentées, conclusions du gouvernement luxembourgeois à l’attention des instances européennes
Historique (5)- 2005: création de la LEHA (Luxembourg
Environmental Health Academy a.s.b.l.), plateforme regroupant les professionnels du domaine (“Baubiologen”, laboratoires, médecins, chercheurs,…)Entretemps: participation des acteurs à des projets transfrontaliers (AIME), projets visant à valider les différentes approches (analytiques, médicales,…)
Workflow (1) Information
- Ministère de la Santé
Direction de la Santé, Laboratoire National de Santé
- ONGALMEN (médecins), AKUT (patiemts), LEHA
(professionnels)
- Réunions d’information- Nouveaux médias- Bouche à oreille- Presse internationale
Workflow (2) Anamnèse (Médecins) Visite à domicile/échantillonage (Service
de Médecine de l’Environnement) Analytique (Service de Médecine de
l’Environnement, Laboratoire d’Hygiène du Milieu & de Surveillance Biologique, Laboratoires cliniques, Laboratoires privés)
Recherche (CRP, Université, collaborations internationales)
Workflow (3) Interprétation, recommandations
(Service de Médecine de l’Environnement)
Feedback (tous les acteurs) Base de données (Service de
Médecine de l’Environnement)
En chiffres (1)
Service de Médecine de l’Environnement: # visites à domicile
2001 420
2002 530
2003 450
2004 500
2005 580
Composition du service: 2 personnes
Demandes effectives en 2005: >600
En chiffres (2)Laboratoire D’Hygiène du Milieu & de Surveillance Biologique:
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
2001 2002 2003 2004 *2005
# échantillons environnem.2001-*2005 (*estimation)
2005: ≈40.000 parameters
En chiffres (3)
Laboratoire de Cytométrie de Flux de la Clinique Ste Thérèse:
Evolution des demandes/analyses
0
1000
2000
3000
Année
Dem
ande
s
0
10000
20000
30000
40000
50000
Ana
lyse
s
Demandes
Analyses
Demandes 25 401 181 675 1361 2216 2548
Analyses 704 4968 5578 11133 30108 41517 36503
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Mesure des effets biologiques: le test LAT Mise en présence des cellules
sanguines (globules blancs) avec divers « activateurs »
Mesure par cytométrie de flux de l’activation des lymphocytes et de leur production de cytokines (IL-2, IL-6, IFN-γ,…)
Substances ignifuges Molécules biocides Composants Amalgames
Tributylphosphate (TBP) DDT Mercure (II)
Tris-(2-chloroéthyl)-phosphate (TCEP)
EULAN Etain (II)
Tris-(3-chloropropyl)-phosphate (TCPP)
Lindane Argent
Tris-(2-butoxyéthyl)-phosphate (TBEP)
Pentachlorphénol (PCP) Cuivre (II)
Tris-(2-éthylhexyl)-phosphate (TEHP)
Perméthrine Nickel (II)
Métaux lourds Acrylates Molécules diverses
Aluminium Méthylacrylate (MA) 1,3-butadiène diépoxide
Cadmium Propylméthylacrylate (PMA)
Formaldéhyde
Cobalt (II) Phénylacétate de mercure
Chrome (III) Resorcinol
Molybdène Styrène
Or (II) Thiomersal
Palladium (II) Uréthane
Platine 4-vinylpyridine
Plomb
Titane (IV)
Vanadium
Zinc
Zirconium
Liste des activateurs:
Présentation des résultats
Patients avec problèmes dentaires Patients avec problèmes liés à
l’exposition de polluants présents à leur domicile (« indoor-pollution »)
Problèmes dentaires267465 (F)
44913 (F) 222085 (M)
Indoor-pollution (1)
166960 (F) PCP, TBP: IL-2, IFN-g; Th0 & Th1
PCP 1,1 mg
TBP 5,4 mg
TCPP
1,8 mg
Indoor-pollution (2)
36107 (F) TBP, TPP: production seuil IFN-g TCEP, Permétrhine: IFN-g
TBP 94 mg mousse canapé
TPP 21 mg mousse canapé
TCEP 1473 mg mousse canapé
Permétrhine
12 mg canapé 64 mg mousse
79141 (F)
Analyses matricielles: environnement saturé en EULAN et Perméthrine
EULAN, PCP: IL-2 par CD4 mémoires (Th0)
Perméthrine: IL-2 & IFN-g par CD4 mémoires (Th0 & Th1)
15930m (F)
0,002,004,006,008,00
10,00
Cl n
ick
Cl c
hro
Cl c
ob
cl. d
'or
Pla
tine
cl. p
alla
d
cl. t
itane
5650
0
Activation Lymphocytaire
0,000,200,400,600,801,001,20
Cl
nic
k
Cl
chro
Cl
cob
cl.
d'o
r
Pla
tin
e
cl.
pal
lad
cl.
tita
ne
40
10
5 1
47
40
10
5 1
65
40
10
5 1
66
40
10
5 1
68
40
10
5 1
69
40
10
5 1
70
40
10
5 1
71
res IL-2
res IL-10
res IL-6
res Ifn
Expression des cytokines totales
Porteuse prothèse de genou
Malaise depuis l’implantation de la prothèse
Sensible Ni, Cr; faiblement sensible Co, Au
Réponse immunitaire de type Th0 prédominante
Répartition naïve/mémoire IL-2 est la principale cytokine
exprimée Réponse Th0 Cellules mémoires exposition constante du
système immunitaire aux métaux lourds analysés
Retrait de la prothèse a considérablement amélioré l’état de santé de la patiente (marche actuellement normalement)
0,000,200,400,600,801,001,20
Cl n
ick
Cl c
hro
Cl c
ob
cl.
d'o
r
Pla
tine
cl.
palla
d
cl.
titane
40 1
05 1
47
40 1
05 1
65
40 1
05 1
66
40 1
05 1
68
40 1
05 1
69
40 1
05 1
70
40 1
05 1
71
IL-2m
IL-2n
Interleukine-2
(1) Lymphocytes activés & production de cytokines: nickel
Activateur: Nickel
0,00
0,50
1,00
1,50
Patients
%IF
N-g
0
5
10
15
20
% L
y act IFN-g
Ly act
Activateur: Nickel
0,00
0,50
1,00
1,50
Patients
% IL
-2
0
5
10
15
20
% L
y ac
t IL-2
Ly act
(2) Lymphocytes activés & production de cytokines: or
IL-2 par activation avec l'or
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
Patients
IL-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Ly ac
t IL-2
Or
IFN-g par activation avec l'or
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
Patients
IFN-g
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Ly ac
t IFN-g
Or
(3) Lymphocytes activés & production de cytokines: mercure
Activateur: Mercure
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
Patients%
IFN-
g0
10
20
30
40
50
% L
y ac
t IFN-g
Ly act
Activateur: Mercure
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
Patients
% IL
-2
0
10
20
30
40
50
% L
y ac
t IL-2
Ly act
Le mercure: un cas particulier
Activation par le mercure
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
Nickel
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Activation par la Perméthrine
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Or
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Lymphocytes activés par les métaux lourds
Analyse multiparamétrique pour >150 patients
Aktivation durch Schwermetalle
0
10
20
30
40
50
60
% c
ellu
les
ac
tiv
ée
s
Hg Ni Au Pd Pt Ti
CD4 CD8 B NK CD4CD8 B NK NK NK NK NKB B BCD4 CD4 CD4 CD4CD8 CD8 CD8 CD8B
Lymphocytes activés par les biocides
Aktivation durch Biozide
0
5
10
15
20
25
30
35
40
% c
ellu
les
ac
tiv
ée
s
Thiomersal EULAN Permethrin
CD4 CD4 CD4B B BNK NK NKCD8 CD8 CD8
Cinétique cellulaire d’une activation par le mercure
Résumé de 3 expériences indépendantesZellen Kinetik
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
40,00
45,00
0 1 2 3 4 5 6
Inkubationszeit (Std)
% a
ktiv
iert
e Ze
llen
CD8
CD4
CD19
NK
Etat des connaissances « Metal-Protein
Complex-Mediated Transport and Delivery of Ni2+ to TCR/MHC Contact Sites in Nickel-Specific Human T Cell Activation », H-J Thierse, et al; J. Immunol., 2004, 172: 1926-1934
« Au(III), Pd(II), Ni(II) and Hg(II) alter NFkB signaling in THP1 monocytic cells », J.B. Lewis, et al; J. Biomed. Mater. Res., 2005, 74A: 474-481
Conclusions: La réponse immunitaire (taux d’activation, production de
cytokines,…) est individuelle Le test LAT est un bon indicateur de l’existence d’une
sensibilité du système immunitaire à un polluant donné Ce test constitue un instrument central de recherche
d’effets biologiques dans le contexte “Santé & Environnement”, pour autant qu’il soit demandé de manière ciblée en fonction- 1) des résultats d’analyses faites sur les prélèvements “à domicile” et- 2) de l’anamnèse du patient
D’où l’intérêt du “modèle luxembourgeois” en la matière, modèle basé essentiellement sur l’échange des informations et la collaboration étroite des acteurs
Remerciements
Laboratoire de Cytométrie Cl. Ste Thérèse- (Luis DA SILVA AREDE)- Monette LOUIS - Thibaut CAPELLEN- Claudine DEBAIFFE- Jang REUTER
Service de Médecine de l’Environnement - Dr Joseph Wampach - Mr Ralph Baden
Laboratoire d’Hygiène du Milieu & de Surveillance Biologique - Mr Gilbert Hansen - Mr Marc Fischer