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Le myélome multiple (MM) en quelques mots.
Dr T Connerotte, MD, PhD
Objectifs
= Pathologie tumorale hématologique la plus fréquente
après les myélodysplasies.
= Surtout après 65 ans.
* Définition
* MGUS versus myélome.
* Présentation clinique
* Pronostic
* Traitement
Myélome : définition.
Pathologie tumorale des plasmocytes médullaires
(= lymphocytes B mémoires terminaux) -> production d’un
anticorps en grande quantité (« monoclonal »)
Chaînes lourdes, Electrophorèse
Chaînes légères, (zone gamma)
Antigènes
Pic monoclonal : MGUS (Monoclonal Gammapathy
of Undetermined Significance) vs myélome
= 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans.
(Myélome multiple = 1/10 000 par an).
Tous les myélomes multiples sont précédés d’un pic monoclonal d’intensité peu significative (MGUS).
-> MGUS versus myélome.
-> Si MGUS, quel est le risque d’évolutivité vers un myélome ?
-> Utilité du « dépistage » des MGUS ?
Pic monoclonal : MGUS (Monoclonal Gammapathy
of Undetermined Significance) vs myélome
= 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans.
(Myélome multiple = 1/10 000 par an).
Tous les myélomes multiples sont précédés d’un pic monoclonal d’intensité peu significative (MGUS).
-> MGUS versus myélome ?
-> Si MGUS, quel est le risque d’évolutivité vers un myélome ?
-> Utilité du « dépistage » des MGUS ?
MGUS : critères
- Pas de symptômes de myélome (anémie, IR,
hypercalcémie, lésions osseuses).
- Pic monoclonal de faible intensité : IgG < 3 g/dl,
IgA < 2 g/dl, protéinurie < 1g/24h.
- Plasmocytose médullaire < 10%.
-> MGUS quasi certain (donc examen médullaire pas nécessaire) si :
Pic < 1,5 g/dl ET pas de symptômes.
MGUS : physiopathologie
= production d’un anticorps (monoclonal) en quantité importante.
1° stimulation inflammatoire : virale ou autre.
2° plasmocytes tumoraux en état pré-myélomateux.
PLASMOCYTES MGUS MYELOMENORMAUX
MGUS : risque d’évolution vers MM.
Trois critères :
- Pic IgG (versus non-IgG).
- Taux < 1,5 g/dl.
- Chaînes libres kappa et lambda sériques dans les normes (test de 30 euros remboursé que si myélome…).
Si les 3 critères sont OK : risque d’évolution vers un myélome de 5% à 20 ans.
Si les 3 critères sont dépassés : risque d’évolution vers un myélome de 50% à 20 ans.
Myélome : présentation clinique.
Symptômes liés à :
- Plasmocytes médullaires tumoraux :
* anémie,
* hypercalcémie,
* lésions osseuses.
- Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité).
! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste.
! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal).
-> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones.
-> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.
Myélome : présentation clinique.
Symptômes liés à :
- Plasmocytes médullaires tumoraux :
* anémie,
* hypercalcémie,
* lésions osseuses.
- Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité).
! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste.
! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal).
-> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones.
-> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.
Myélome : présentation clinique.
Symptômes liés à :
- Plasmocytes médullaires tumoraux :
* anémie,
* hypercalcémie,
* lésions osseuses.
- Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité).
! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste.
! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal).
-> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones.
-> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.
Myélome : pronostic.
Maladie incurable (hormis 20% post-allogreffe, mais
mortalité toxique ≥ 30%...)
-> Traitement qu’au début des symptômes -> dépistage pas utile (pas d’augmentation de survie si tt précoce)
Réponses au traitement : +/- 75% (voire 90% en 1ère ligne).
Survie médiane (améliorée par rapport à 2005) :
- < 65 ans : 5-10 ans, grâce au Melphalan haute dose,
suivi d’autogreffe.- ≥ 65 ans : 3-5 ans.
Environnement médullaire.
Plasmocytestumoraux
Chimio
Environnement médullaire.
Plasmocytes
Cellulesstromales
Chimio
Environnement médullaire.
Plasmocytes
Cellulesstromales
Chimio
ThalidomideRevlimid
Velcade
Traitements de première ligne.Thalidomide :
Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC).
= traitement que oral - > personnes âgées
(! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas)
Velcade :
Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse
(30% de RC).
Augmente la survie (car n’induit pas de résistance aux autres traitements)
= traitement IV ambulatoire.
(! Polyneuropathie mais réversible : 20%)
-> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans
Traitements de première ligne.Thalidomide :
Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC).
= traitement que oral - > personnes âgées
(! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas)
Velcade :
Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse
(30% de RC).
Augmente la survie (car n’induit pas de résistance aux autres traitements)
= traitement IV ambulatoire.
(! Polyneuropathie mais réversible : 20%)
-> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans
Traitements post-première ligne.
-> 60-70% de réponses.
Velcade (cfr infra)
Thalidomide (orale) : risque de polyneuropathie.
Revlimid (la « nouvelle » thalidomide) : orale en combinaison avec dexamethasone
! Neutropénies (pas de polyneuropathie).
Myélome : conclusions.
- Recherche de pic monoclonal utile que si symptômes (traitement précoce n’augmente pas la survie).
- Pic < 1,5 g/dl sans symptômes = MGUS.
- Pic IgG, < 1,5 g/dl et chaînes libres normales = risque faible (5% à 20 ans) d’évolution vers un MM.
- Traitements neufs, ciblant l’environnement médullaire, peu toxiques et augmentant la survie :
Velcade, thalidomide, Revlimid.
Hyperleucocytoses.
Dr T Connerotte, MD, PhD.
Définition
= Neutrophiles > 4000/mm3
= Lymphocytes > 5000/mm3
! Inversion de formule si ces valeurs absolues ne sont pas dépassées = à banaliser…
D.D. : hyperneutrophilies.
= Neutrophiles > 4000
Réactionnelles (< 20 000, 30 000 possible surtout si infections):- TABAC !!! - Infection bactérienne- Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,…- Physiologique : stress, grossesse, menstruations.- Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie.- Médicaments : corticoïdes, intoxication.
Primitives :- Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < 30 000).- Syndromes myéloprolifératifs.
D.D. : hyperneutrophilies.
= Neutrophiles > 4000
Réactionnelles (< 20 000, 30 000 possible surtout si infections):- TABAC !!! - Infection bactérienne- Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,…- Physiologique : stress, grossesse, menstruations.- Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie.- Médicaments : corticoïdes, intoxication.
Primitives :- Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < 30 000).- Syndromes myéloprolifératifs.
Syndromes myéloprolifératifs.
-> Autres lignées généralement atteintes.
Leucémie myéloïde chronique :
Hyperneutrophilie (+ possibles hyperplaquettose et anémie)
Rare : 1/50 000/an.
Pronostic non altéré si GB > 30 000/mm3.
Evolution spontanée vers leucémie aiguë réfractaire en 3-5 ans.
Translocation spécifique -> tyrosine kinase BCR-ABL active.
R/Inhibiteurs spécifiques (2003) : Glivec et autres
-> 80% de rémission cytogénétique complète
-> médiane de survie > 20 ans.
Syndromes myéloprolifératifs.
-> Autres lignées généralement atteintes.
Polyglobulie de Vaquez :
Hb > 18,5 g/dl (homme) ou > 17,5 g/dl (femme)
(+ possibles hyperleucocytose et hyperplaquettose)
Peu (5-10% à 10-20 ans) d’évolution leucémique.
-> risque = thromboses et hémorragies si :
- âge > 65 ans OU
- antécédents de thrombose.
90% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase).
R/Aspirine + érythrophérèses + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours
de développement).
Syndromes myéloprolifératifs.
-> Autres lignées généralement atteintes.
Thrombocythémie essentielle :
Plaquettes supérieures à 450 000/mm3 sans cause réactionnelle (syndrome inflammatoire, ferriprivation)
(+ possible hyperleucocytose)
Peu (5-10% à 10-20 ans) d’évolution leucémique.
-> risque = thromboses et hémorragies si :
- âge > 65 ans OU
- antécédents de thrombose.
50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase).
R/Aspirine + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours
de développement).
Syndromes myéloprolifératifs.
-> Autres lignées généralement atteintes.
Myélofibrose :
Diagnostic compliqué (rare : 1/50 000/an)
Hyperleucocytose souvent < 20 000 + anémie + plaquettes majorées ou diminuées.
SPLENOMEGALIE
SYMPTOMES GENERAUX
Médiane de survie : 5 ans.
50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase).
R/Traitement symptomatique versus allogreffe médullaire si < 65 ans
(pas réalisée très précocement).
-> Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement.
D.D. : hyperlymphocytoses.
= Lymphocytes > 5000
Infections :- Viroses : HIV, EBV, CMV,…- Toxoplasmose
Tabac : Lymphocytes binucléés.
Tumeurs hématologiques :
-> Typage lymphocytaire anormal en cytométrie en flux.
-> Adénopathies ?
Pathologie la plus fréquente = leucémie lymphoïde chronique.
Leucémie lymphoïde chronique (1/10 000).
Pronostic :
Si absence d’adénopathies, d’anémie et de thrombopénie :
Survie de 15 ans.
Traitement :
A ce stade, aucune preuve d’avantage de survie si traitement précoce.
Traitement si adénopathies significatives ou anémie ou thrombopénie ou hépatosplénomégalie ou symptômes généraux. (Lymphocytes OK si > 100 000/mm3)
-> Immunochimiothérapie IV (intensité moyenne).
-> « Simple » traitement oral si âgé.
Adénopathies et lymphomes.
Dr T Connerotte, MD, PhD.
Adénopathies périphériques : diagnostic.
- Adénopathies versus autre !
- Contexte local
- Site
- Signes extra-ganglionnaires
Adénopathies versus autres !
Adénopathies : contexte local.
Adénopathies : sites.
Toutes hypothèses possibles mais en particulier :
-cervical : infection locale, viroses (CMV-EBV), toxo, bartonellose, métastase ORL,
(Kikuchi).
-sus-claviculaire : méta solide (à gauche).
-axillaire : bartonellose.
-inguinale : syphilis, chlamydia, tumeur régionale.
Adénopathies : signes extra-ggl.
-Fièvre
-Sudations nocturnes
-Altération de l’état général, amaigrissement
-Prurit (lymphome de Hodgkin)
-Hépatosplénomégalie
DD : adénopathies.
Infections : ! Ggl rarement > 3 cms (sauf abcès)
- bactérienne : germes classiques, TBC, bartonellose, brucellose borreliose, syphilis, chlamydia, coxiellose, Whipple.
- virales : HIV, CMV, EBV, hépatites.
- parasites : toxoplasmose, leishmaniose.
Cancers : solides, lymphomes, (mastocytoses).
Maladies inflammatoires : sarcoïdose, Still, lupus, Castleman.
Médicaments : hypersensibilité (anti-épileptiques, allopurinol).
Déficit immunitaire : hypogammaglobulinémie.
Jeune patient avec adénopathies.
Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.
Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un
axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).
Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).
Jeune patient avec adénopathies.
Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.
Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un
axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).
Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).
Jeune patient avec adénopathies.
Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.
Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un
axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).
Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs
Adénopathies : mise au point.
- Sérologies : HIV, hépatites B et C, CMV, EBV, toxoplasmose, bartonellose(! syphilis et chlamydia).
- IDR ???
-( Rxthorax : médiastin (Hodgkin), TBC.)
- Ponction ganglionnaire si suspicion abcès -> bactério.
- Biopsie ganglionnaire si suspicion tumorale- « carottes » par ECHO.- exérèse chirurgicale (la référence).
Jeune patient avec adénopathies.
Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois* ganglions disséminés (< 3 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs.= primo-infection EBV
Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois* ganglions disséminés (3 cms, un
axillaire G de > 5 cms)* fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs(mais se sent mieux qu’il y a 2 mois) = primo-infection CMV (+ Hodgkin).
Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs= bartonellose
Bartonellose : maladie des griffes de chat.
Adénopathies = réaction inflammatoire granulomateusequi persiste 3-6 mois après l’éradication du germe par lesystème immunitaire.
Diagnostic :- Rechercher la trace de la griffe de chat…- Sérologie pas facile :
*peut être faussement négative, *mettre > 1 mois pour se positiver,*persiste rarement > 6 mois.
- Certitude : biopsie ganglionnaire + PCR et marquage à l’argent (mais germe souvent disparu lors des symptômes).
Traitement :Biclar 20 jours (50% d’amélioration) ou rassurer et attendre.Parfois suppuration -> drainage.
TYPE de lymphomes.
-Lymphome de HODGKIN
-Lymphomes non-hodgkiniens (« les autres »)
B (les plus fréquents) ou T (rares)
- très aggressifs
- aggressifs
- indolents ou intermédiaires
Lymphome de HODGKIN.
- Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade.
- Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes.
- Pic d’incidence jeunes vers 30 ans.
- Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES :
- ABVD (intensité modérée)- BEACOPP (intensité forte)
- Si rechute, chimio intensive autogreffe (50% de guérison).
Lymphome de HODGKIN.
- Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade.
- Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes.
- Pic d’incidence jeunes vers 30 ans.
- Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES :
- ABVD (intensité modérée)- BEACOPP (intensité forte)
- Si rechute, chimio intensive autogreffe (50% de guérison).
Lymphomes non-hodgkiniens.
T (très rares) Pour les B :
20-30 nouveaux cas/an à ottignies. Age d’incidence généralement > 60 ans.
*Très aggressifs (rares) : Lymphome de Burkitt.
*Aggressifs (fréquents) :
*Indolents ou intermédiaires (fréquents) :
Lymphomes non-hodgkiniens B.
*Aggressifs (fréquents) :
Lymphome B diffus à grandes cellules, …
- 50-70% de guérison
- Si rechute, chimio intensive autogreffe (< 65a.)
(30% de guérison).
Lymphomes non-hodgkiniens B.
*Indolents ou intermédiaires (fréquents) :
Lymphome folliculaire,
Leucémie lymphoïde chronique,
Maladie de Waldenström…
- 80% de rémissions (50% complètes)
-> rechute quasi garantie.
- Plusieurs rémissions successives possibles
par autres chimios. Eventuelle chimio intensive
autogreffe (< 65a.) pour longue rémission.
- Curables si allogreffe.
TRAITEMENT : Rituximab.
Anticorps monoclonal hybride (souris/homme)
Anti-CD20 (molécule de surface des lymphos B)
-> Réactions allergiques (5-10% des patients), potentiellement sévères (1%)
-> utilisé dans la plupart des lymphomes B :- parfois en monothérapie- le plus souvent + chimio-> amélioration de la survie (et du taux de
guérison si lymphome aggressif)
C’EST TOUT POURAUJOURD’HUI…