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Le sperimentazioni cliniche con farmaci nell’Azienda Ospedaliero ‐ 

Universitaria Careggi dal 1998 al 2007: bias di 

pubblicazione 

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sulla base delle tesi di laurea di Adela Xheka e Chiara Lupi 

Firenze ‐ 2011 

Sommario 

 

Lo sviluppo di un farmaco .................................................. 1

Dall’individuazione di un target farmacologico alla sperimentazione preclinica ................................................. 1

La sperimentazione clinica.................................................. 6

La diffusione dei risultati della ricerca clinica: i registri informatizzati delle sperimentazioni cliniche.................. 23

Clinicaltrials.gov ................................................................ 32

Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali - Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci ...... 38

La “patologia” della ricerca clinica: i bias di pubblicazione delle sperimentazioni cliniche ................. 47

Obiettivi .............................................................................. 55

Materiali e metodi .............................................................. 56

Reperimento dei dati in OsSC........................................... 56

Reperimento dei dati in Clinicaltrials.gov .......................... 58

Risultati............................................................................... 59

Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso OsSC ................................................................................ 59

Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso Clinicaltrials.gov ................................................................ 65

Discussione........................................................................ 69

Conclusioni ........................................................................ 72

Bibliografia ......................................................................... 75

Lo sviluppo di un farmaco

 

Dall’individuazione di un target farmacologico alla

sperimentazione preclinica

 

La parola farmaco deriva dal greco pharmacon che significa

principio attivo, quindi rimedio o medicamento, ma anche tossico o

veleno. Per farmaco in senso stretto s’intende qualunque sostanza

organica o inorganica, naturale o sintetica che, introdotta nell’organismo

tramite un’ azione di natura chimica, fisica o chimico-fisica, è in grado

di indurre cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare, in

senso positivo o negativo, la funzionalità di cellule e organi

La maggioranza dei farmaci, a determinate dosi o

concentrazioni, si comporta da medicamento mentre, a dosi più elevate,

agisce da tossico. La tossicologia è, infatti, parte integrante dello

sviluppo e dello studio dei farmaci che, poiché sostanze estranee

all’organismo, possono essere in grado di produrre reazioni avverse e/o

tossiche. Si parla dunque di veleno quando una sostanza chimica ha

unicamente azione lesiva, ovvero non presenta alcuna dose o

concentrazione con la quale si posa ottenere un effetto

medicamentoso1. Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale

della Sanità si deve invece intendere per farmaco “qualsiasi sostanza o

1  

prodotto usato o che s’intenda usare per modificare o esplorare sistemi

fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve“.

Nell’ambito della Farmacopea ufficiale, sulla base della Dir.

2001/83/CE e dell’art. 1 D.Lgs 219/2006, il termine medicinale viene

definito come:

1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente

proprietà curative o profilattiche delle malattie umane;

2) ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata

sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere

o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica,

immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica2.

Nella nostra trattazione useremo il termine farmaco nella comune

accezione di medicinale.

I farmaci possono derivare da una fonte naturale, cioè possono

essere direttamente estratti da microrganismi, vegetali o animali,

oppure essere il frutto di sintesi chimica o dell’applicazione di tecniche

d’ingegneria genetica. Tutti i farmaci esplicano i loro effetti biologici in

base alla capacità d’interagire con specifici substrati attraverso i quali

modificano meccanismi molecolari responsabili delle varie funzioni

cellulari; in tal modo esercitano la loro peculiare attività su processi

fisiologici e/o patologici organici. Nella maggioranza dei casi i bersagli

dell’azione dei farmaci sono proteine funzionali come recettori, enzimi,

proteine di trasporto, canali ionici e dall’interazione farmaco-substrato

2  

deriva una cascata di eventi intracellulari che culmina nell’effetto

biologico finale. In un numero minore di casi le modalità d’interazione

tra farmaco e materia vivente si esplicano diversamente senza

interessamento di complessi macromolecolari; ne sono un esempio i

composti che si legano a piccole molecole o ioni come gli antiacidi

gastrici che neutralizzano l’acido cloridrico, oppure i diuretici osmotici

che interagiscono con le molecole di acqua favorendo la diuresi. Alcune

categorie di famaci, infine, interagiscono direttamente con il DNA 1,3.

Generalmente la nascita di un farmaco muove proprio

dall’identificazione di un bersaglio farmacologico nell’ambito di una

condizione clinica d’interesse. Una volta pianificato un progetto per la

creazione di un nuovo farmaco a partire da una reale necessità

terapeutica, la domanda che il team di ricercatori si pone è: per trattare

questa specifica condizione patologica su quale target farmacologico

focalizziamo la nostra attenzione?

Prende così inizio il processo di sviluppo di un farmaco, un lungo

percorso a tappe che richiede l’impiego di ingenti risorse umane ed

economiche. Si stima che, per arrivare dalle prime fasi del processo di

sviluppo al lancio di un farmaco sul mercato, debbano passare circa 12-

16 anni con un costo minimo complessivo di 500 milioni di euro.

Peraltro nonostante siano ben ideati, pianificati e condotti, quattro

progetti su cinque non raggiungono il traguardo finale di diventare

farmaco per ragioni per lo più farmacocinetiche e tossicologiche. La

3  

ricerca biomedica comporta insomma un lavoro perennemente sul filo

del rasoio4,5.

Tornando all’analisi delle tappe di sviluppo di un medicinale, una

volta identificato il bersaglio farmacologico, il primo passo verso la

creazione di un farmaco consiste nell’individuare nuovi composti

brevettabili capaci di interagire con questo target. Non è questa la sede

per dettagliare tale aspetto di pertinenza chimico-farmaceutica, ci

limitiamo perciò ad accennare al fatto che la preparazione di molecole

attive può avvenire secondo gli approcci più disparati. Tra questi

annoveriamo: la modificazione della struttura chimica di molecole note

per migliorarne il profilo farmacocinetico o tossicologico oppure per

sfruttarne, in previsione di una nuova indicazione terapeutica, gli effetti

collaterali; l’associazione di farmaci con attività farmacologica nota per

nuovi protocolli terapeutici; lo screening di collezioni molto vaste di

principi attivi naturali, di sostanze chimiche precedentemente scoperte

e di grandi raccolte (librerie) di peptidi, acidi nucleici ed altre molecole

organiche. La scoperta di un farmaco può inoltre essere il frutto di una

progettazione razionale sulla base di conoscenze fisiologiche e

fisiopatologiche, biochimiche e strutturali ben precise; tra questi metodi

razionali citiamo la genomica, la proteomica, la bioinformatica e le

biotecnologie4,6.

Per accertare la reale efficacia del composto candidato

nell’uomo, il ricercatore deve studiare la nuova molecola su organi e

sistemi, usando sia prove biologiche su colture di cellule fatte crescere

4  

in laboratorio, i cosiddetti modelli in vitro, sia test su animali da

laboratorio. Lo studio preclinico richiede da 2 a 3 anni e costituisce circa

il 30% dell’investimento economico totale. Le prove sperimentali

precliniche devono principalmente mettere in evidenza: gli aspetti

farmacodinamici in rapporto qualitativo e quantitativo con l'impiego

prescritto nell'uomo, gli aspetti farmacocinetici e i limiti di tossicità del

farmaco con segnalazione degli eventuali effetti dannosi o indesiderabili

alle condizioni di impiego previste nell'uomo2. Per studiare il potenziale

mutageno del farmaco si utilizza il test di Ames, una tecnica in vitro che

consiste nel somministrare il farmaco a un ceppo di batteri (Salmonelle)

la cui crescita dipende dalla presenza di uno specifico nutriente,

l’istidina, presente nel terreno. La perdita di tale dipendenza dopo

l’esposizione al farmaco è indice della presenza di mutazioni che

rendono il batterio in grado di biosintetizzare l’istidina. Sono invece

necessari studi in vivo per determinare, fra gli altri, la tossicità acuta,

subacuta e cronica, il potenziale teratogeno e quello cancerogeno del

futuro farmaco1,4. Particolarmente importanti sono gli studi tossicologici

che devono consentire di definire la dose tossica, la sua relazione con

quella terapeutica e l’individuazione del bersaglio (cellula, organo,

sistema) degli effetti tossici; di questi ultimi è fondamentale stabilire se

sono o no reversibili1.

Negli ultimi 40 anni le normative internazionali hanno reso

obbligatorio un incremento delle indagini farmacologiche precliniche al

fine di ridurre il rischio che le molecole, candidate a divenire nuovi

5  

farmaci, abbiano effetti tossici sull’uomo1. L’introduzione di un farmaco

in terapia deve, infatti, in primo luogo soddisfare il principio inderogabile

del “primum non nocere”. Gli studi preclinici devono essere condotti in

accordo con la regolamentazione internazionale e in osservanza di un

codice formale rappresentato dalle Good Laboratory Practices (GLP)

che regolamenta, nell’ambito dell’attività di laboratorio, gli aspetti

inerenti le procedure di conservazione delle registrazioni, dell’analisi dei

dati, della calibrazione degli strumenti, dell’addestramento del

personale al fine di eliminare il più possibile l’errore umano e di

assicurare la massima affidabilità dei dati sottoposti alle attività

regolatorie. Durante la fase di sviluppo preclinico, circa la metà dei

composti in studio non riesce a superare i test necessari; per i restanti

viene preparato un dossier dettagliato contenente tutti i dati, il quale

viene sottoposto all’attenzione delle autorità delle attività regolatorie

come l’Istituto Superiore di Sanità e la Commissione Unica del Farmaco

in Italia e la Federal Drug Administration, organismo federale di

controllo, negli USA, il cui permesso è necessario per poter procedere

con gli studi sull’uomo3.

La sperimentazione clinica

 

Una volta disponibili il profilo farmacologico e i risultati dei primi studi

tossicologici, se questi soddisfano le condizioni preliminari di efficacia e

6  

sicurezza, si richiede alle autorità sanitarie di poter dare inizio agli studi

clinici. In Europa, la documentazione viene inviata, per essere

esaminata, ai Ministeri della Salute dei singoli paesi dove è in vigore

una normativa in materia1.

Come già accennato, una sperimentazione clinica con farmaco si

prefigge lo scopo di valutare l’efficacia e la tollerabilità di un trattamento

farmacologico nell’uomo. L’obiettivo ultimo dello sviluppo clinico è cioè

quello di arrivare a definire un ambito di dose e una posologia entro i

quali il farmaco dimostri sia capacità di conseguire l’obiettivo

terapeutico desiderato, sia capacità di non provocare effetti indesiderati

alle dosi efficaci in terapia, così da rendere accettabile il suo rapporto

beneficio-rischio1,7.

Lo sviluppo clinico di un farmaco viene abitualmente suddiviso in

quattro fasi che identificano i momenti chiave dell’iter di studio. Le fasi I,

II, III vanno dalla prima somministrazione all’uomo fino all’immissione in

commercio del prodotto, mentre la fase IV comprende in senso lato tutti

gli studi eseguiti dopo la commercializzazione del nuovo farmaco. A

causa della crescente complessità dello sviluppo clinico e in

conseguenza della progressiva internazionalizzazione del processo di

sperimentazione, non è sempre semplice far rientrare in uno schema un

processo lungo e articolato come quello della ricerca clinica su un

nuovo farmaco. A tal proposito un esempio evidente riguarda la

fase IV o post-registrativa. La maggioranza dei trials clinici ha un

progetto di sviluppo multinazionale e questo determina di frequente una

7  

situazione paradossale per cui un prodotto viene autorizzato o è già in

commercio in uno o più Paesi, mentre in altri si trova ancora in fase di

sperimentazione pre-registrativa (fasi I, II o III)7.

Le diverse fasi di ricerca definiscono in via di massima in modo

generale l’andamento temporale dello sviluppo di un nuovo farmaco;

infatti, spesso accade che in fasi avanzate si eseguano studi, che per

caratteristiche, contenuti e obbiettivi, sono tipici di fasi anteriori. Per

citare uno dei casi più comuni, un prodotto può trovarsi già in fase III,

mentre ancora devono essere condotte alcune analisi proprie della fase

I, per definire, ad esempio, il comportamento farmacocinetico in

categorie particolari di pazienti o stabilire le caratteristiche di

biodisponibilità di una nuova formulazione. Pertanto bisogna osservare

tale suddivisione senza eccessiva rigidità e considerare che essa,

introdotta negli USA dalla Food and Drug Administration al fine di

stabilire punti di riferimento comuni con le case farmaceutiche, si è

dimostrata schema molto usato e valido, perché da un lato facilita la

comprensione dello stadio di sviluppo di un farmaco e dall’altro per

l’industria rappresenta efficiente strumento di pianificazione e di

valutazione della tempistica di allocazione delle risorse7.

La fase I, della durata complessiva di circa 1-2 anni, rappresenta

l'inizio della sperimentazione clinica, e non mira a una connotazione

terapeutica, ma solo conoscitiva. Viene definita fase di farmacologia

clinica e si pone l’obiettivo di acquisire una serie di conoscenze che,

oltre a caratterizzare il farmaco, consentono anche di stabilire analogie

8  

e differenze con i dati rilevati negli studi preclinici sull’animale, fornendo

importanti elementi di predittività sull’attività terapeutica e sulla

posologia da impiegare nell’uomo. Il farmaco è generalmente

somministrato a un campione di 100-200 volontari sani non anziani; per

alcune classi di farmaci si rende invece necessario sin dall’inizio

l’impiego di soggetti affetti da malattia (un esempio tipico sono gli

antineoplastici testati direttamente in pazienti affetti da eteroplasia). La

fase I ha lo scopo primario di stabilire il profilo di tollerabilità del

farmaco. Attraverso la somministrazione di una dose iniziale sicura,

piccola ma comunque non troppo lontana dall’intervallo terapeutico

ipotizzato, e via via di dosi superiori a scalare, si cerca d’identificare la

dose più alta in grado di non provocare nei soggetti trattati reazioni

avverse significative, ovvero la Massima Dose Tollerata (MTD). Non

sempre è però possibile raggiungere tale obiettivo perché a volte gli

effetti indesiderati possono essere insopportabili o addirittura rischiosi

per i volontari. In ogni caso a partire dai dati preliminari relativi alle

concentrazioni plasmatiche ricavati durante gli studi di tollerabilità,

sempre durante la fase I, vengono impostati gli studi per definire il

profilo farmacocinetico del farmaco. Infine si procede alla valutazione

farmacodinamica del farmaco. Nonostante lo studio venga effettuato su

soggetti sani, è infatti possibile analizzare effetti farmacologici specifici

provocati dalla sostanza in esame ai quali è attribuibile l’effetto

terapeutico; è possibile in questo modo prevedere l’attività del farmaco,

il range approssimato delle dosi attive e il rapporto di potenza in

9  

relazione allo standard di riferimento della medesima classe

terapeutica1,3,5,7.

Una volta acquisite le informazioni degli studi di fase I, si procede

agli studi di fase II, suddivisi in II A e II B, in cui la sostanza viene per la

prima volta testata in volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco

viene proposto. Nella fase II A, anche definita terapeutico-esplorativa,

sono effettuati i primi studi terapeutici orientativi non comparativi, in

aperto su un campione di 200-400 pazienti. Sono mirati a una

conferma dell’efficacia terapeutica della molecola con identificazione

dell’ambito di dosi efficaci e consentono di stimare, anche se ancora in

modo approssimativo, l’entità dell’effetto. Sempre a questo livello del

processo di ricerca, se già non impostate in fase I, prendono avvio le

analisi volte a chiarire le caratteristiche farmacocinetiche anche

relativamente alle popolazioni speciali, ovvero anziani, pazienti con

insufficienza renale od epatica, nelle quali il processo farmacocinetico

potrebbe essere alterato. I dati emersi dalla fase II A sono alla base

degli studi di fase II B, i primi studi controllati ovvero comparativi versus

placebo e/o una molecola sicuramente attiva. A questo livello del trial il

campione in esame si amplia fino a 400-600 pazienti al fine di avere

indicazioni più precise, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi

terapeutiche e della posologia ottimale di tollerabilità del prodotto1,3,5,7.

Superata anche la fase II, la sperimentazione continua con la

fase III. Gli studi della fase III, anche definita terapeutico-confirmatoria,

sono per la maggior parte di tipo randomizzato in doppio cieco e il

10  

farmaco sperimentale è valutato in confronto alla terapia standard di

riferimento per la patologia in esame. Rispetto alla fase precedente si

nota un cambiamento significativo non della qualità degli studi, ma della

quantità dei soggetti coinvolti. Il campione considerato diventa

dell’ordine di varie migliaia di pazienti, in genere 2000-4000, al fine di

definire in maniera approfondita e conclusiva non solo l’efficacia e la

tollerabilità ma anche le principali interazioni farmacodinamiche e

farmacocinetiche, le indicazioni e le controindicazioni del futuro farmaco

in condizioni quanto più possibile vicine a quelle di un impiego su larga

scala.

I risultati degli studi di fase III consentono in ultima analisi la

definizione del profilo clinico complessivo del prodotto, che rappresenta

la conditio sine qua non per il completamento del dossier registrativo

del farmaco da depositare presso le autorità regolatorie preposte in

allegato alla domanda per l’ottenimento dell’Autorizzazione

all’immissione in commercio (AIC). Entrando nel merito, parleremo di

studi di fase III A, per quelli che precedono la presentazione alle

Autorità Sanitarie della documentazione necessaria per l’autorizzazione

all’immissione in commercio (AIC), e di studi di fase III B per quelli

eseguiti tra la presentazione della documentazione e l’ottenimento dell’

AIC1,7. I dossier dei candidati farmaci vengono valutati dalla Food and

Drug Administration negli Stati Uniti e dalla European Medicines Agency

(EMA/EMEA) nell’Unione Europea. L'Agenzia europea per i medicinali

istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del

11  

Consiglio, del 31 marzo 2004, svolge la funzione di istituire procedure

comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso

umano e veterinario. In Italia però l’autorizzazione all’immissione al

commercio deve necessariamente passare anche attraverso il parere

favorevole dell’autorità regolatoria nazionale, rappresentata

dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nello specifico, secondo

quanto stabilito dell’art. 8 D.Lgs 219/2006, il richiedente deve

presentare all’ Agenzia Italiana Farmaco (AIFA) una domanda corredata

di “allegato tecnico” che contiene numerose informazioni. Tra le più

importanti citiamo: la denominazione del medicinale; la composizione

qualitativa e quantitativa del medicinale riferita a tutti i componenti

riportati; la valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per

l'ambiente e le misure specifiche per limitarli; la descrizione del metodo

di fabbricazione; le indicazioni terapeutiche; le controindicazioni e le

reazioni avverse; la posologia; la forma farmaceutica; la via di

somministrazione; i risultati delle prove farmaceutiche (chimico-fisiche,

biologiche o microbiologiche), delle prove precliniche (tossicologiche e

farmacologiche) e della sperimentazione clinica con descrizione

dettagliata del sistema di farmacovigilanza e, eventualmente, del

sistema di gestione dei rischi che sarà realizzato dal richiedente7.

Per l’ottenimento da parte della sostanza sperimentata

dell’autorizzazione all’immissione in commercio, corredata della

specifica indicazione terapeutica, sono trascorsi in genere 12 anni dal

momento della prima sintesi di quella stessa molecola in laboratorio ed

12  

il lungo processo di analisi sperimentale a carico del farmaco non si è

ancora concluso. Benché infatti la fase III porti alla raccolta di

casistiche numerose e certamente sufficienti alla rilevazione dei più

frequenti eventi avversi correlati all’attività farmacologica del prodotto

(effetti tipo A), questo numero non è sufficiente ad evidenziare eventi a

bassa frequenza. Inoltre la popolazione di pazienti trattati nei trials

preregistrativi è composta da soggetti molto selezionati e seguiti in

ambienti specialistici; in tali situazioni si possono perciò verificare

eventi avversi anche gravi, ma rari e non legati strettamente all’attività

farmacologica della molecola bensì dipendenti da condizioni di reattività

individuale (effetti tipo B). Risulta quindi chiara l’assoluta necessità di

studi di fase IV o post-registrativi che possono arrivare a coinvolgere

anche decine di migliaia di soggetti e durare molti anni al fine di

caratterizzare in maniera, questa volta davvero definitiva, la validità del

nuovo medicinale sul piano terapeutico. Essi possono avere i requisiti di

studi controllati contro farmaci in commercio alle dosi e nelle indicazioni

approvate e quindi essere del tutto identici per finalità e metodologia a

quelli di fase III. Nell’ambito degli studi di fase IV possono rientrare però

anche studi controllati e non, in nuove indicazioni o con posologie

diverse da quelli autorizzati e studi di tipo osservazionale finalizzati a

raccogliere più approfondita evidenza sulla tollerabilità del farmaco

(studi di farmacovigilanza)1,3,5,7.

13  

La conduzione di ogni trial clinico si configura in una duplice

complessità che da una parte impone di portare avanti uno studio

quanto più scientificamente rigoroso, dall’altra richiede una notevole

capacità di gestione del coinvolgimento diretto di soggetti umani che

scelgono volontariamente di prendere parte ad una sperimentazione.

La riflessione sull’etica della ricerca scientifica da sempre pone al

centro del dibattito il conflitto tra il rapido avanzamento del progresso

scientifico e la tutela dei singoli individui. Il documento etico-

deontologico di riferimento per la ricerca biomedica è costituito dalla

Dichiarazione di Helsinki, promulgata nel 1964 dalla World Medical

Association e periodicamente aggiornata fino all’ultima revisione di Seul

nel 2008. Essa trae origine dalla consapevolezza, tragicamente emersa

durante il processo di Norimberga contro i medici nazisti, che in

qualsiasi studio clinico può esistere una contrapposizione tra etica del

beneficio collettivo ed etica del beneficio individuale. Ogni

sperimentazione clinica deve raggiungere un equilibrio tra etica

individuale e collettiva, in modo da rispettare i diritti del singolo

paziente nel conseguimento e nella salvaguardia della validità

scientifica che la ricerca si propone di portare avanti. In tal senso la

dichiarazione di Helsinki si rivolge direttamente ai medici coinvolti nelle

sperimentazioni stabilendo due principi fondamentali, successivamente

ribaditi nella Convenzione sui diritti dell’uomo e la biomedicina,

formulata dal Consiglio d’Europa ad Oviedo nel 1997. Da un lato si

sottolinea che “ il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, che in

14  

ultima analisi deve basarsi parzialmente sulla sperimentazione su

soggetti umani“, dall’altro si afferma chiaramente che “nella ricerca

clinica su esseri umani, l’interesse e il benessere del singolo soggetto

debbono prevalere sugli interessi della scienza e della società”. Il

medico sperimentatore deve quindi assicurarsi che ogni singolo

soggetto, volontariamente arruolato nel trial clinico, non patisca alcuna

sofferenza; qualora i rischi in tal senso si dimostrino superiori ai

potenziali benefici, lo studio deve necessariamente essere interrotto.

I principi generali sanciti dalla Dichiarazione di Helsinki hanno

rappresentato il cardine concettuale per la realizzazione, nell’ambito

della ricerca biomedica, di linee guida di condotta operativa scientifica

ed etica, ovvero delle Good Clinical Practice (GCP) o Norme di Buona

Pratica Clinica. La Buona Pratica Clinica è “uno standard internazionale

di etica e di qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e

relazionare gli studi clinici che coinvolgano esseri umani”. Questi

standard, che i governi dei singoli paesi possono implementare nelle

legislazioni locali riguardanti gli studi clinici sullo uomo, sono stati

definiti dalla ‘Conferenza internazionale per l'armonizzare dei requisiti

tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano’ (ICH), organismo

in cui collaborano le autorità regolatorie e le industrie farmaceutiche di

Europa, Stati Uniti d’America e Giappone per discutere aspetti scientifici

e tecnici della registrazione dei prodotti farmaceutici. In analogia alle

norme di Buona Pratica di Laboratorio e di Buona Pratica di

Fabbricazione, le ICH-GCP mirano a stabilire delle procedure per

15  

l’organizzazione, esecuzione e documentazione degli studi clinici con

farmaco e per la loro verifica, fissando anche le responsabilità delle

parti coinvolte, al fine di raggiungere l’attendibilità, in termini di qualità e

integrità, dei risultati e la protezione dei soggetti coinvolti, nel rispetto

del principio di confidenzialità delle informazioni mediche raccolte su di

essi. Esse rappresentano inoltre una normativa comune atta a facilitare

la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità regolatorie

delle aree geografiche dove ha luogo la maggior parte delle

sperimentazioni cliniche con farmaco (Unione Europea, Stati Uniti

d’America e Giappone )1,7.

In Italia le GCP sono state per la prima volta recepite dalla

legislazione nazionale con il Decreto Ministeriale del 15 luglio 1997

(Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica

clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali),

mentre altre direttive comunitarie in materia sono state recepite con i

Dlgs 211/2003 (Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa

all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle

sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico) e 200/2007

(Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida

dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di

sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla

fabbricazione o importazione di tali medicinali). Il decreto 21 Dicembre

2007 è stato lievemente modificato con la Determinazione AIFA 7

Marzo 2011 (Modifica delle appendici 5 e 6 al decreto del Ministro della

16  

salute 21 Dicembre 2007 concernente i modelli e le documentazioni

necessarie per inoltrare la richiesta di autorizzazione, all’Autorità

Competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la

dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la

richiesta di parere al Comitato Etico).

Come già accennato, le GCP entrano nel merito delle modalità di

esecuzione degli studi clinici definendo il ruolo e le responsabilità di tutti

i numerosi attori coinvolti nella sperimentazione clinica. Gli studi

sull’uomo richiedono l’approvazione di un protocollo che viene

sottoposto all’organo governativo di competenza, al quale devono

essere forniti tutti i dati preclinici raccolti nonché una dettagliata

proposta degli studi clinici da intraprendere. Il percorso della

sperimentazione clinica inizia con protocollo sperimentale accurato che

deve contenere le seguenti voci: informazioni generali, giustificazione e

finalità, considerazioni etiche, disegno generale dello studio, selezione

dei soggetti, trattamenti, valutazione dell’efficacia e della tollerabilità,

eventi avversi, valutazione finale, statistica e bibliografia.

Le GCP prevedono l’istituzione di organismi indipendenti, i

Comitati Etici, che approvino le sperimentazioni cliniche in base alla

scientificità ed eticità del protocollo dello studio e monitorino le

sperimentazioni approvate fino alla loro conclusione. Nella direttiva

2001/20/CE del Parlamento Europeo, il Comitato Etico viene definito

come un organismo indipendente, composto di personale sanitario e

non, incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del

17  

benessere dei soggetti della sperimentazione e di fornire pubblica

garanzia di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo

di sperimentazione, sull’idoneità dello o degli sperimentatori, sulle

strutture e sui metodi e documenti da impiegare per informare i soggetti

della sperimentazione prima di ottenere il consenso informato.

Una sperimentazione clinica prende avvio solo se il Comitato

Etico, competente per il centro clinico in cui la sperimentazione avrà

luogo, avrà espresso, in accordo con le Autorità Competenti, un parere

favorevole. In accordo alla normativa nazionale vigente, in caso di

sperimentazioni multicentriche, un centro clinico sul territorio nazionale

è individuato come centro coordinatore e tutti gli altri saranno definiti

centri satelliti. In caso di Parere Unico non favorevole emesso dal

Comitato etico, il promotore, qualora voglia reiterare il tentativo di

approvazione, può modificare gli elementi della sperimentazione sui

quali si basa il parere negativo del Comitato Etico per poi ripresentare

allo stesso, e non ad altri, i documenti della sperimentazione rivisitati e

modificati. Il Comitato Etico esamina il protocollo della sperimentazione

sotto il profilo del razionale scientifico e della fattibilità del progetto,

esprimendo un giudizio di carattere tecnico-scientifico. Peraltro ci

preme qui sottolineare come il fatto che questo organo presenti al suo

interno competenze disciplinari diversificate, che abbracciano non solo

la medicina, la farmacologia, la farmacia ma anche la psicologia, la

giurisprudenza, la filosofia, la teologia, determini un pluralismo culturale

che si fa esso stesso garante di un approccio corretto alla valutazione

18  

del protocollo.

Le GCP affidano allo Sperimentatore, ovvero alla persona

responsabile della conduzione dello studio clinico presso un centro di

sperimentazione, il compito chiave di gestire tutti gli aspetti dello studio

concernenti il trattamento dei pazienti. In tal senso allo Sperimentatore

spetta innanzitutto il compito di sottoporre al paziente il modulo del

consenso informato. In esso lo Sperimentatore chiede al soggetto di

prendere parte allo studio accettando, in un documento datato e

firmato, di condividere il nobile fine della ricerca di una cura migliore

per coloro che non dispongono di una terapia adeguata, identificandosi

con gli obiettivi umanitari perseguiti e compiendo un gesto di solidarietà.

Il paziente ha peraltro il diritto di ritirarsi in qualsiasi momento dal

progetto di ricerca, senza dare spiegazioni; in circostanze del genere lo

Sperimentatore deve compiere ogni ragionevole sforzo per accertare i

motivi che hanno indotto il soggetto a lasciare lo studio. Lo

Sperimentatore deve inoltre assicurare assistenza medica ai pazienti

durante e dopo lo studio in caso di eventi avversi o di modificazione dei

valori di laboratorio7.

Una volta ottenuto il consenso informato, lo Sperimentatore

gestisce la conservazione e l’impiego del prodotto in stretta osservanza

del protocollo terapeutico con obbligo alla segnalazione di eventi e

reazioni avverse. Sulla Scheda di Raccolta Dati (Case Report Form,

CRF) devono essere riportati tutti i dati relativi al trial; i dati ed i

documenti relativi devono essere archiviati in un luogo sicuro in modo

19  

da essere rintracciabili in caso di audits o ispezioni anche dopo la

conclusione della ricerca. Lo Sperimentatore si trova inoltre in una

stretta relazione con il Comitato Etico da una parte e lo Sponsor

dall’altra. Come già accennato, al Comitato Etico deve sottoporre la

documentazione per l’autorizzazione allo studio e deve via via

rispondere dello stato di avanzamento della ricerca, condividendo con

esso tutte le nuove informazioni che potrebbero modificare il rapporto

rischio-beneficio del farmaco. Allo Sponsor deve dimostrare di disporre

delle competenze, delle strutture e delle risorse necessarie allo studio e

deve dare conto, nel corso della ricerca, dell’esecuzione di tutte le

procedure previste nei tempi e nei modi predefiniti (ad esempio

osservanza di randomizzazione e cecità se previste dal protocollo)7.

Lo Sponsor è un individuo, una società, una istituzione, oppure

un’organizzazione che, sotto la propria responsabilità, dà inizio,

gestisce e/o finanzia uno studio clinico. Allo Sponsor, in genere

rappresentato dall’azienda produttrice del farmaco, spettano obblighi e

responsabilità specifiche che possono essere in parte demandati ad

una Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO); lo Sponsor rimane

comunque sempre il responsabile finale della qualità ed integrità dei

dati. Lo Sponsor pianifica uno studio clinico e sceglie direttamente gli

sperimentatori con le qualifiche professionali, l’esperienza e le risorse

adeguate alla conduzione dello studio. Ad esso spetta fornire lo

Sperimentatore di tutte le informazioni precliniche e cliniche disponibili

sul prodotto in studio riassunte nella Investigator Brochure; esso si deve

20  

anche assicurare che tutti i prodotti in studio siano preparati e

conservati secondo le GMP. Sponsor e Sperimentatore lavorano quindi

insieme all’elaborazione di un protocollo terapeutico da sottoporre, con

una richiesta di autorizzazione alla sperimentazione, all’attenzione delle

Autorità Competenti, ovvero: al direttore generale o al responsabile

legale delle strutture sanitarie pubbliche, o delle strutture equiparate a

quelle pubbliche, ove si svolga la sperimentazione; all’ AIFA nel caso in

cui la sperimentazione sia su farmaci per la terapia genica, cellulare

somatica, cellulare xeno genica e per tutti i medicinali contenenti

organismi geneticamente modificati; all'Istituto Superiore di Sanità (ISS)

nei casi di farmaci di nuova istituzione. Allo Sponsor è affidata la

nomina del responsabile delle attività di monitoraggio il quale, dopo

ogni visita, produce un rapporto scritto da sottoporre allo Sponsor7.

Il Monitor deve possedere qualifiche ed esperienza documentate

che lo mettano in condizione di seguire con cognizione di causa lo

studio, sia sotto il profilo scientifico, sia sotto quello procedurale. In

conformità alle Procedure Operative Standard (SOP) verifica la qualità

dei dati in termini di completezza, confrontando quelli sulla CRF rispetto

a quelli sulle cartelle cliniche, il rispetto del protocollo e della

salvaguardia etica dei pazienti (consenso informato, confidenzialità), la

corretta gestione e la contabilità del materiale sperimentale. Esso ha

anche l’importante funzione di assistere lo Sperimentatore in ogni

attività della ricerca, coadiuvandolo soprattutto nell’adempimento degli

aspetti formali e nell’elaborazione del rapporto finale dello studio. In tal

21  

senso il Monitor si configura come la figura chiave di mediazione tra

Sponsor e Sperimentatore7.

Tirando le fila di questa lunga introduzione, lo sviluppo di un

farmaco, dal momento in cui viene elaborata la molecola candidata fino

a quello dell’immissione di quest’ultima in commercio, è un

procedimento lungo e ricco di insidie che richiede un notevole

investimento in termini economici ed umani. Il fine ultimo di ogni

sperimentazione scientifica, e a maggior ragione di una

sperimentazione con farmaco, è quello di avere una ripercussione sulla

salute delle persone e, affinché ciò avvenga, è necessario che i risultati

delle sperimentazioni siano prodotti nella maniera più esaustiva e

trasparente possibile.

22  

La diffusione dei risultati della ricerca

clinica: i registri informatizzati delle

sperimentazioni cliniche

 

La complessità dei processi che riguardano l’approvazione,

l’esecuzione ed il monitoraggio delle sperimentazioni cliniche rende

necessario un serrato controllo “quoad vitam” di ogni studio clinico. La

miglior sorveglianza possibile sull’iter di una sperimentazione, al fine di

evidenziarne le eventuali criticità, si fonda sulla possibilità di raccogliere

in un unico database tutte le informazioni riguardanti il ciclo vitale di un

trial, a partire dalla data di emissione del Parere Unico positivo per

passare al reclutamento dei pazienti fino alla sua conclusione ed in

ultimo alla sua pubblicazione.

La registrazione delle sperimentazioni cliniche prima del loro

inizio in archivi elettronici pubblicamente consultabili non si configura

solo come un mezzo di controllo e accertamento puntuale del protocollo

di ricerca. E’ innanzitutto una prassi per diffondere a livello

internazionale informazioni sulla ricerca biomedica in corso in un Paese

o in una certa area geografica al fine di evitare la duplicazione degli

studi clinici e prevenire il finanziamento di ricerche simili a quelle in atto

o concluse da una parte, allo stesso tempo favorire il reclutamento dei

pazienti nelle sperimentazioni in corso, promuovere la comunicazione

23  

tra ricercatori e coordinare eventuali collaborazioni. Inoltre ogni registro

contenente tutti dati di un ciclo sperimentale dovrebbe rappresentare un

vero e proprio mezzo per veicolare in maniera trasparente e capillare i

risultati dei trials clinici in essa catalogati.

Se tutti gli studi clinici venissero registrati sistematicamente in un

pubblico archivio elettronico sì da conoscerne esattamente la data inizio

e quella di conclusione, sarebbe peraltro possibile presumere un tempo

ragionevole entro cui attendersi la pubblicazione dei risultati.

Precisando che in questa trattazione focalizzeremo la nostra

attenzione sul ruolo dei registri come veicolo di diffusione dei risultati

della ricerca clinica con farmaco, ci preme innanzi tutto sottolineare che

solo se pubblicati, i risultati dei trials clinici diventano utili per prendere

decisioni in campo clinico.

La Evidence-Based Medicine (EBM) o medicina basata

sull’evidenza è un movimento culturale che si è diffuso a livello

internazionale a metà degli anni novanta. Si è affermata in un momento

di crisi dei modelli tradizionali della medicina ed in un contesto in cui la

crescita esponenziale (per quantità e complessità) dell’informazione

biomedica e lo sviluppo delle tecnologie informatiche, culminato

nell’esplosione di Internet, hanno reso sempre più complicato

l'aggiornamento professionale per il singolo medico. Nel 1996 David

Sackett, direttore della Trout Research and Conference Centre Ontario

in Canada, ha definito l’EBM “come un approccio alla pratica clinica

24  

dove le decisioni cliniche risultano dall'integrazione tra l'esperienza del

medico e l'utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori

evidenze scientifiche disponibili, mediate dalle preferenze del paziente".

Il padre spirituale dell’EBM ha inoltre precisato che "le evidenze

riguardano l'accuratezza e la precisione dei test diagnostici (inclusi la

storia e l'esame fisico), il potere degli indicatori prognostici, l'efficacia e

sicurezza dei trattamenti preventivi, terapeutici e riabilitativi"8. La EBM

consiste pertanto in un processo di apprendimento e formazione

continui, durante il quale l'assistenza al singolo paziente stimola nel

medico la ricerca d’informazioni valide, rilevanti ed aggiornate che gli

permettano di colmare gli eventuali gap di conoscenza.

Nel volume Clinical epidemiology- a basic science for clinical medicine,

Sackett e i suoi collaboratori specificano ancora che, prima di

prescrivere un farmaco a un paziente, il medico dovrebbe identificare

quali siano l’obiettivo intermedio e quello ultimo del trattamento e

scegliere quindi la terapia più appropriata, utilizzando sistematicamente

tutte le evidenze scientifiche disponibili, integrate sia con la propria

esperienza clinica, sia con la valutazione del contesto clinico-

assistenziale, comprese le preoccupazioni, preferenze e aspettative del

paziente9.

Nell’ambito dell’EBM, quindi, la completezza della pubblicazione

dei risultati delle sperimentazioni cliniche, ovvero la disponibilità di tutte

le evidenze realmente disponibili in merito ad un certo intervento

25  

sanitario, è la “conditio sine qua non” perché le scelte cliniche, che da

esse dipendono, siano le più corrette possibili.

L’approccio alla pratica clinica secondo i dettami della EBM è

risultato, infatti, ad oggi il migliore possibile: la “ricerca di esito” basata

sulla popolazione ha documentato ripetutamente come i pazienti che

ricevono trattamenti evidence-based presentino esiti clinici migliori

rispetto agli altri 8,9,10.

Se però la pubblicazione degli studi clinici è prerogativa

inderogabile di una ricerca scientifica che mantenga alta l’attenzione e

la tensione verso la salute pubblica, essa è un atto assolutamente

dovuto nei confronti dei soggetti direttamente coinvolti nelle

sperimentazioni cliniche. Un ricercatore che non adempie il compito di

rendere pubblici i risultati dei suoi studi, siano essi positivi o negativi,

contravviene, infatti, in primo luogo al “contratto” stipulato con gli

individui che si sono arruolati nella ricerca clinica con la convinzione di

contribuire, attraverso un gesto di disponibilità solidale, alla messa a

punto di mezzi terapeutici più efficaci7.

La necessità di registrare le sperimentazioni cliniche è in realtà

oggetto del dibattito scientifico mondiale già da alcuni anni. Nella

disputa i principali contendenti sono da sempre da una parte la

comunità scientifica e le riviste mediche internazionali e dall’altra le

case farmaceutiche, colpevoli, a detta dei primi, di non essere

sufficientemente trasparenti nella comunicazione dei protocolli di studio

e dei risultati delle sperimentazioni cliniche da loro condotte.

26  

Nell’anno 2000 in seguito ad un’ordinanza del Ministero della

Sanità l’Italia è divenuta il primo, e ad oggi ancora l’unico, paese

europeo a dotarsi di un centro collettore centralizzato, informatizzato di

tutte le informazioni riguardanti le sperimentazioni cliniche con farmaco:

l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali

(OsSC)11.

Nello stesso anno in ambito internazionale il primo passo verso

la realizzazione di un registro delle sperimentazioni cliniche è avvenuto

negli Stati Uniti per iniziativa del National Institutes of Health (NIH) a

seguito di un atto riformatorio (Modernization Act) del pacchetto legge

della Food and Drug Administration (FDA) avvenuto nel Novembre del

1997. La NIH attraverso il suo National Library of Medicine (NLM) e con

la partecipazione della stessa FDA e di altri organi competenti, ha

sviluppato la Clinical Trials Data Bank, un archivio centralizzato

contenente l’informazione corrente sui trials clinici aperto ai ricercatori,

a tutti i soggetti impiegati a vario titolo nell’assistenza sanitaria e anche

alla pubblica utenza. Questa banca dati di sperimentazioni cliniche,

resa accessibile al pubblico on line il 29 Febbraio 2000, non era che la

primissima versione del portale Clinicaltrials.gov. Giacché la

registrazione degli studi clinici era in buona parte volontaria, la

composizione di quest’ archivio informatico era però parziale,

contenendo solo una piccola parte delle sperimentazioni cliniche

realmente effettuate, principalmente quelle direttamente sponsorizzate

dal NIH12,13.

27  

Il tema in primo piano nella comunità scientifica internazionale è

divenuto, gioco forza, l’obbligatorietà all’inserimento in pubblici archivi

delle sperimentazioni cliniche prima che inizino. Il dibattito su tale tema

si è infiammato nel Settembre 2004 in seguito a un editoriale pubblicato

simultaneamente su tutte le undici riviste mediche affiliate

all’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Nel

suddetto articolo i membri dell’ICMJE proponevano una registrazione

completa dei trials clinici come soluzione al problema della diffusione

selettiva dei risultati e annunciavano che sarebbero direttamente scesi

in campo per promuovere questa politica, avvertendo che si sarebbero

rifiutati di pubblicare i risultati delle sperimentazioni che non fossero

state preventivamente registrate in un database pubblico. Essi

chiedevano inoltre che l’archivio fosse consultabile on line e gestito da

un’associazione senza fini di lucro che si facesse garante della validità

dei dati registrati14,15.

Per sperimentazione clinica ICMJE intendeva ogni progetto di

ricerca che assegnasse prospettivamente soggetti umani a gruppi

d’intervento o di confronto per studiare la relazione causa- effetto tra un

intervento medico e un risultato sulla salute. Non rientravano pertanto in

questa definizione studi con altre finalità, come gli studi di

farmacocinetica o di tossicologia (ad esempio gli studi di fase I). Il

proposito dell’editoriale è stato applicato a ogni trial che ha arruolato i

suoi pazienti dopo il 1° Luglio 2005, mentre gli studi clinici iniziati prima

di tale data sono stati considerati da ICMJE per una eventuale loro

28  

pubblicazione solo se inseriti in un registro pubblico entro il 13

Settembre 2005. Al fine di rendere i registri esistenti più omogenei e

completi, lo stesso gruppo ha inoltre proposto nel Maggio 2005 un

gruppo minimo standardizzato di venti informazioni fondamentali da

raccogliere per ciascuna sperimentazione clinica14,16:

• numero unico identificativo dello studio

• data di registrazione del trial

• ID secondario assegnato dallo sponsor o da altre parti interessate

• fonte/i di finanziamento

• sponsor primario

• sponsor secondario

• responsabile al contatto con il pubblico

• sperimentatore principale

• breve titolo dello studio scelto dal gruppo di ricerca

• titolo scientifico ufficiale dello studio

• documento di approvazione da parte del CE

• condizione clinica in studio

• intervento/i clinici: descrizione di tipo e durata

• criteri di inclusione e di esclusione dei pazienti

• tipo di studio

• data stimata di primo arruolamento

• dimensione della popolazione in studio

• stato di reclutamento

• risultato primario che lo studio si pone di valutare

29  

• risultati secondari che lo studio si pone di valutare

Sottolineiamo come ad oggi, nonostante la richiesta espressa già

nel 2007 nei confronti dei ricercatori dalla Food and Drug Administration

in un Amendaments Act (FDAAA) ad un impegno costante nella

registrazione dei risultati, la ICMJE non richieda espressamente nella

metodologia di archiviazione la registrazione dei risultati sperimentali14.

Le direttive proposte nel 2005, appoggiate immediatamente anche

dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), sono state recepite

fin da subito dai principali registri internazionali canditati a ricoprire il

ruolo di archivio globale delle sperimentazioni cliniche. Tra questi

citiamo ClinicalTrials.gov e soprattutto l’International Standard

Randomised Register of Clinical Trials Number (ISRCTN), a cui va il

merito di aver per primo proposto la necessità di un registro pubblico

nel quale le sperimentazioni cliniche fossero univocamente identificate

e obbligatoriamente registrate. Il registro ISRCTN è un semplice

sistema numerico per l’identificazione dei trials randomizzati controllati

su scala mondiale. Ogni sperimentazione clinica, previa attribuzione di

un numero identificativo ISRCTN di otto cifre, è monitorata durante

l’intero corso, dal protocollo iniziale alla pubblicazione dei risultati. I dati

presenti non sono mai cancellati dal registro, salvo nei casi di

duplicazione, in modo che le informazioni sulle sperimentazioni

registrate in ISRCTN risultino sempre disponibili, anche a distanza di

anni dalla conclusione degli studi. Esso è quindi in ultima analisi

30  

perfettamente conforme alle linee guida dell’ICMJE e ai requisiti stabiliti

dall'OMS all’interno del suo registro, l’International Clinical Trials

Registry Platform (ICTRP)17.

La ICTRP, nata con il fine ultimo di offrire un sistema di

coordinamento dei registri di sperimentazioni cliniche esistenti, volge la

sua attività ad assicurare una visione completa a livello globale delle

attività di ricerca per tutti coloro che sono coinvolti nel processo

decisionale di assistenza sanitaria. Nei propositi dell’OMS questo

migliorerà la trasparenza della ricerca e rafforzerà la validità ed il valore

dell’evidenza scientifica che dalla ricerca deriva18.

Infine accenniamo al ruolo delle aziende farmaceutiche nel

promuovere una maggiore trasparenza sui dati inerenti le

sperimentazioni cliniche con farmaco da esse finanziate. Un esempio

positivo in tal senso è il registro delle sperimentazioni cliniche condotte

dalla multinazionale GlaxoSmithKline accessibile al pubblico, in rete,

già da diversi anni. Negli USA invece l’iniziativa della Pharm Research

and Manufactures of America (PhRMA), un’organizzazione che riunisce

le principali aziende farmaceutiche americane, che aveva portato nel

2004 allo sviluppo del registro ClinicalStudyResults.org con il fine di

rendere pubblici i risultati delle sperimentazioni cliniche delle aziende

rappresentate, si è dovuta negli anni scontrare con la maggiore

completezza ed accessibilità del database Clinicaltrials.gov.

L’esperienza di questo registro terminerà pertanto gradualmente con la

completa dismissione del relativo sito web entro la fine del 201119.

31  

Approfondiamo adesso le principali peculiarità dei due registri di

maggior interesse ai fini del nostro progetto di studio: Clinicaltrials.gov e

L’Osservatorio Nazionale della Sperimentazione Clinica.

Clinicaltrials.gov

Clinicaltrials.gov è un portale nato negli Stati Uniti d’America

nell’anno 2000 per iniziativa della National Institutes of Health (NIH)

che, attraverso il suo National Library of Medicine (NLM), ha sviluppato

il sito in collaborazione con la Federal Drug Administration, a seguito

della modernizzazione del pacchetto legge della FDA stessa avvenuto

nel Novembre del 1997. Creato in risposta ad una crescente

preoccupazione della comunità scientifica internazionale riguardo alla

mancanza di trasparenza nella condotta dei trials clinici,

Clinicaltrials.gov è in assoluto la più importante banca dati

informatizzata di sperimentazioni cliniche con farmaco e con dispositivo

medico13. Esso contiene studi clinici su una vastissima gamma di

condizioni cliniche, sponsorizzati non solo dal NIH ma anche da altre

agenzie federali e dall’industria farmaceutica.

Ad oggi, 3 ottobre 2011, questo registro contiene 144.201

sperimentazioni cliniche provenienti da tutti i 50 Stati membri degli USA

e da 177 Paesi nel resto del mondo. Clinicaltrials.gov riceve oltre

65.000 visitatori al giorno per una media di 50 milioni di pagine visitate

32  

ogni mese, distinguendosi quindi per la sua fruibilità oltre che per la sua

completezza.

Figura 1 Home page del portale http://clinicaltrials.gov/

Nella pagina iniziale del sito (figura 1) qualunque utente può

leggere una breve descrizione delle caratteristiche generali del portale

e delle finalità che il progetto Clinicaltrials.gov si prefigge. Sempre dalla

home page del sito gli Sponsor e gli Sperimentatori possono consultare

una sezione loro dedicata; al suo interno essi hanno libero accesso al

Protocol Registration System (PRS), attraverso cui possono inserire il

protocollo delle sperimentazioni cliniche nel database elettronico. In

33  

questa sezione è inoltre reperibile la Food and Drug Administration

Amendments Act (FDAA), ovvero il più recente riferimento normativo in

tema di registrazione di studi clinici.

La suddetta legge stabilisce la registrazione obbligatoria dei trials

clinici in pubblici archivi e richiede agli sperimentatori di impegnarsi

nella pubblicazione dei risultati delle sperimentazioni cliniche di farmaci,

prodotti biologici e dispositivi medici.

Infine la home page presenta un link (figura 2) attraverso cui

poter reperire ulteriori informazioni interessanti su Clinicaltrials.gov e

sulla salute pubblica, ad esempio un approfondimento delle risorse

della NIH, rivolti prevalentemente alla cittadinanza.

Figura 2 Schermata di visualizzazione delle “background information”

34  

Clinicaltrials.gov presenta inoltre un articolato sistema di ricerca

delle sperimentazioni cliniche, di facile utilizzo anche per un cittadino

medio con scarse competenze informatiche.

La ricerca può essere variamente impostata:

• Ricerca base in cui s’inserisce una parola o una frase che

contenga il nome di una condizione medica o di un intervento

terapeutico

• Ricerca avanzata in cui invece sono disponibili una serie di

parametri maggiori per filtrare la ricerca

o reclutamento chiuso/aperto

o studi con risultati/senza risultati

o studi interventistici/osservazionali

o malattia

o farmaco/dispositivo/vaccino

o sponsor

o sede della sperimentazione

o sesso ed età

o fase di sperimentazione

o ultimo aggiornamento

• Ricerca per argomento in cui è possibile scegliere tra sei diverse

categorie

35  

o condizioni, in ordine alfabetico per categoria (es.

ipertensione arteriosa)

o principio attivo, in ordine alfabetico (es. L lansoprazolo)

o sponsor, in ordine alfabetico

o sede della sperimentazione, ripartita a sua volta, in aree

geografiche (es. Europa)

o malattie rare, in ordine alfabetico

o integratori alimentari, in ordine alfabetico

• Ricerca per area geografica attraverso un planisfero

Il risultato di una ricerca su Clinicaltrials.gov, ad esempio per condizione

clinica d’interesse, consiste nel reperimento di una o più

sperimentazioni cliniche, ancora in corso o concluse, che si occupano di

studiare quella patologia.

Cliccando sul trial di interesse, si può accedere ad un ricco set di dati:

• Caratteristiche principali dello studio clinico in formato discorsivo

e in formato tabulare

o Informazioni sul processo

- prima data di ricezione

- data dell’ultimo aggiornamento

- data di inizio

- data di completamento

- misura di esito primaria attuale

- storia dei cambiamenti

36  

- misura di esito primaria originaria

- misure di esito secondarie originali

o informazioni descrittive

- titolo breve e completo

- riassunto dei propositi

- fase

- tipo

- disegno

- condizione clinica

- intervento/I

- braccio dello studio/gruppi di comparazione

- pubblicazioni

o informazioni sul reclutamento

- stato di reclutamento

- arruolamento

- data di completamento

- criteri di inclusione e di esclusione

- genere

- età

- accettazione o meno di volontari sani

- contatti per il reclutamento

- paesi in cui si svolge la sperimentazione

37  

o informazioni amministrative

- codice identificativo assegnato da Clinicaltrials.gov

(NCT ID)

- altri codici identificativi

- responsabile delle relazioni con il pubblico

- sponsor

- collaboratori

- sperimentatori

- fornitore delle informazioni

- data di verifica

• Risultati dello studio clinico

• Studi clinici correlati12

Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei

Medicinali - Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci

 

L’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei

Medicinali (come già precedentemente riportato, OsSC) è un archivio

informatizzato attivo dall’anno 2000. Creato dall’AIFA per consentire

agli operatori del settore la sorveglianza epidemiologica sulle

sperimentazioni cliniche farmacologiche condotte in Italia, OsSC si è

proposto, fin dalla sua nascita, di esercitare un controllo nel tempo

38  

sull’andamento della ricerca clinica con farmaco per evidenziarne gli

aspetti peculiari e le inevitabili criticità ed introdurre quindi i necessari

correttivi, di controllo e di sistema, al fine di sostenere e sviluppare

ulteriormente l’intero settore. A favore di questo obiettivo si è

chiaramente espressa nel corso degli anni la legge italiana: per primo il

Decreto Dirigenziale del 25 maggio 2000 “Trasmissione per via

telematica dei dati inerenti le sperimentazioni cliniche dei medicinali” e,

successivamente in maniera incontrovertibile, l’articolo 11 del Decreto

Legislativo n. 211 del 24 giugno 2003 “Attuazione della direttiva

2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica

nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso

clinico” hanno reso obbligatoria la registrazione di tutti gli studi clinici

con medicinale condotti in Italia all’interno di OsSC.

L’OsSC è dunque innanzitutto uno strumento tecnico-scientifico che

raccoglie, monitora e rielabora i dati delle sperimentazioni cliniche con

medicinali e ne divulga le principali caratteristiche in termini aggregati

attraverso pubblicazioni periodiche.

L’attività editoriale di OsSC si realizza con la redazione e la

pubblicazione a cadenza annuale di rapporti basati su dati nazionali e

regionali, nello specifico un rapporto nazionale, bollettini regionali in

lingua italiana e un bollettino annuale in lingua inglese, rivolti alle figure

professionali del settore e al pubblico in generale. Sempre con finalità

informative OsSC realizza inoltre, in collaborazione con le Regioni e le

Province autonome, iniziative di formazione nel settore regolatorio

39  

rivolte agli operatori coinvolti nella sperimentazione attraverso corsi,

seminari e workshop.

La seconda finalità dell’OsSC è l’unificazione e l’armonizzazione

delle procedure e delle documentazioni necessarie a iniziare,

emendare, concludere e riportare i risultati delle sperimentazioni,

rendendo più agevole il dialogo e la collaborazione tra tutti gli attori del

settore. In base al Decreto Ministeriale del 21 dicembre 2007 l’OsSC è

diventato a tutti gli effetti uno strumento per la preparazione delle

domande di autorizzazione di sperimentazioni cliniche nel formato

previsto dalla normativa vigente nell’ambito dell’Unione europea e per

la redazione del parere unico in un formato standard per tutti i Comitati

etici chiamati ad esprimersi sulle sperimentazioni. L’area a ciò preposta

è riservata agli organismi pubblici responsabili della valutazione dei

protocolli (Comitato Etico e/o Autorità competente) e alle organizzazioni

responsabili della gestione, avvio ed eventuale finanziamento degli

studi (Sponsor e CRO) che ricevono le credenziali d’accesso (user ID e

password) dall’Ufficio Ricerca e Sperimentazione clinica dell’AIFA.

40  

Figura 3 Homepage dell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione

Clinica dei Medicinali (OsSC) http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/

OsSC consente in questo modo, attraverso la voce “Utenti

abilitati” sulla home page del sito (figura 3), di preparare le domande

per richiedere il parere del Comitato Etico e l’autorizzazione

dell’Autorità Competente, di comunicare le decisioni del Comitato Etico

o dell’ Autorità Competente, di notificare l’avvio, la conclusione e la

pubblicazione dei risultati della sperimentazione. In accordo alla

normativa vigente ogni utente è obbligato a comunicare per via

telematica i dati di competenza relativi a ogni sperimentazione clinica.

Le Regioni e Province autonome, tramite gli Assessorati alla Sanità

41  

hanno accesso, solo in consultazione, alle ricerche che si svolgono nei

territori da loro amministrati.

Il supporto informativo dell'OsSC è costituito da registri

informatizzati estremamente sicuri, per quanto riguarda la riservatezza

dei dati in essi contenuti, e predisposti in modo da essere compilati e

consultati per via telematica. Il registro relativo alle sperimentazioni

cliniche è stato per molti anni ad uso esclusivo degli utenti accreditati.

Tuttavia, a partire dal 1° dicembre 2005 esso è stato reso accessibile

al pubblico, limitatamente ad alcune informazioni specifiche quali titolo

dello studio clinico, patologia indagata, centri clinici coinvolti e riguardo

sperimentazioni già approvate dai Comitati etici11,20.

Al fine di aprire ad una più vasta platea le informazioni contenute

in OsSC e attingendo dati da questo registro rivolto sostanzialmente

agli operatori del settore, è nato il 21 dicembre 2010 il Portale della

Ricerca Clinica sui Farmaci (PRC) dell’AIFA. Il PRC è una fonte

d’informazione pubblica sulle sperimentazioni cliniche dei medicinali

condotte in Italia, sulle normative ed i principi etici che regolano la

ricerca, sulle iniziative in materia di sperimentazione promosse

dall’AIFA. Pensato non tanto per la comunità scientifica, quanto per gli

ammalati e più genericamente per i comuni cittadini, PRC si pone

l’ambizioso obiettivo d’incrementare la trasparenza e promuovere ad

ampio raggio la conoscenza sulla ricerca clinica farmacologica.

42  

Figura 4 Home page del Portale di Ricerca Clinica dell’AIFA

http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it/it/node/1

Dalla pagina iniziale del sito (figura 4) ogni utente può, in modo

analogo a quanto visto per Clinicatrials.gov, accedere liberamente a un

significativo pool d’informazioni e a un’articolata sezione di ricerca. Tra

le principali informazioni reperibili annoveriamo le finalità del progetto e

la composizione dello staff AIFA che ne è responsabile, la normativa in

materia di sperimentazione clinica con medicinali, le pubblicazioni

periodiche dell'OsSC, i bandi di ricerca AIFA, le comunicazioni dirette al

cittadino. L’area deputata alla ricerca permette di visualizzare i registri

dei Comitati Etici, dei Centri e dei Laboratori privati, delle CRO

autocertificate e di consultare i dati dei protocolli delle sperimentazioni

43  

cliniche in Italia dal 1° maggio 2004 a oggi. La ricerca degli studi

clinici può essere variamente impostata:

• Ricerca libera che può essere effettuata secondo due modalità:

“cerca almeno una delle parole/frasi” e “cerca tutte le

parole/frasi”

• Ricerca avanzata ovvero per parametri

o tipo di studio

o stato dello studio

o area terapeutica

o condizione clinica

o fase dello studio (fase I solo su minori, II, III o IV)

o studio profit o no profit

o fascia d’età

o sesso

o area geografica intesa come regione italiana

o promotore

o identificativo dello studio

o anno dello studio inteso come anno di rilascio del parere

unico da parte del Comitato Etico

• Ricerca geografica attraverso una pagina web raffigurante

cartina italiana si possono individuare le sperimentazioni cliniche

44  

condotte in ciascuna regione e quindi poi visualizzare la

distribuzione delle sperimentazioni cliniche per provincia.

Una volta individuata la sperimentazione d’interesse se ne

visualizzano i dati principali in formato tabellare

o Codice identificativo assegnato da EudraCT. EudraCT è il

registro, attualmente in fase di ristrutturazione, istituito presso

l’EMA in accordo alla Direttiva 2001/20/CE e contenente tutti i

dati di sperimentazioni cliniche di tipo interventistico con

medicinali condotte nell’Unione Europea dal 1° maggio 2004

o Tipologia dello studio

o Stato dello studio (concluso o aperto)

o Titolo del protocollo di studio

o Condizione clinica

o Dettaglio dello studio: attraverso questa voce si accede ad

informazioni ancora più dettagliate ed espresse in larga parte

in maniera discorsiva quali un riassunto sulla sperimentazione,

l’elenco dei farmaci in studio e dei centri partecipanti, una

descrizione dello studio, criteri di eleggibilità e ulteriori

informazioni come il codice ISRCTN, il codice OsSC, data del

protocollo o del rilascio del parere unico.

45  

Sempre dalla home page di PRC solo gli utenti accreditati

possono accedere alla voce “Utenti abilitati” di OsSC , al Registro degli

Studi Osservazionali (RSO) e ai Bandi di Ricerca AIFA21.

Vorremmo qui sottolineare che, per quanto estremamente

dettagliate, le informazioni che il normale cittadino può ottenere con la

ricerca su PRC non sono comunque sovrapponibili a quelle

visualizzabili dai soggetti accreditati. Tale aspetto segna una

sostanziale differenza tra questo database elettronico e

Clinicaltrials.gov dove tutti gli utenti possono consultare gli stessi dati.

In conclusione il PRC rappresenta uno strumento elettronico di

libero accesso, costituito grazie ai dati provenienti dal registro OsSC,

attraverso il quale gli operatori del settore possono garantire una

maggiore trasparenza nell’ambito della sperimentazione clinica. Tale

registro, pur non rendendo pubblici tutti i dati raccolti, è in grado di

offrire agli interessati una selezione significativa d’informazioni sulle

sperimentazioni cliniche con medicinali che hanno luogo in

Italia12,20,21,22.

46  

La “patologia” della ricerca clinica: i bias di pubblicazione delle sperimentazioni cliniche  

Il dibattito all’interno della comunità scientifica internazionale sui

fattori che contribuiscono a minacciare l’integrità della ricerca scientifica

e sulle modalità per prevenirne o ridurne l’incidenza ha subito nel corso

dell’ultimo decennio un notevole incremento.

Dalla metà degli anni Novanta a oggi, abbiamo assistito ad una

vertiginosa espansione del fenomeno culturale della EBM in ogni

campo e ad ogni livello dell’assistenza sanitaria, con relativa

moltiplicazione degli acronimi di riferimento; solo per citare i più diffusi:

Evidence-Based Nursing (EBN), Evidence-Based Practice (EBP),

Evidence-Based Health Care (EBC)8.

A causa della rapida e trasversale diffusione di tale approccio

alla pratica clinica, si è puntata la massima l’attenzione sull’oggetto

“evidence” al fine di identificarne gli aspetti critici. Questo ha consentito

di evidenziare numerose problematiche che gettano ombre sulla qualità

della ricerca scientifica ed inficiano l’essenza stessa della Medicina

Basata sulle Evidenze, facendo aleggiare lo spettro della cosiddetta

Evidence-B(i)ased Medicine23.

Muovendo dalle premesse poste nei precedenti capitoli, nella

nostra trattazione punteremo lo sguardo sugli errori sistematici, in

47  

inglese bias, che riguardano la fase di pubblicazione o, in senso più

ampio, di diffusione dei risultati di una sperimentazione clinica.

Il bias di pubblicazione è definito come una tendenza, da parte

degli sperimentatori, dei revisori e degli editori, di considerare o

accettare manoscritti per pubblicarli, in base all’orientamento o alla

forza delle conclusioni riportate24,25,26,27. La definizione di bias di

pubblicazione specifica lo stato di pubblicazione di uno studio rispetto

alla qualità dei risultati che ha prodotto .

Le conclusioni desunte da un team di ricerca al termine di un trial

clinico sono comunemente classificate, da un punto di vista statistico, in

significative e non significative. Secondo la valutazione degli

sperimentatori, e quindi con una buona dose di soggettività pur nel

rispetto del metodo scientifico, i risultati degli studi possono essere

altresì definiti come positivi o negativi, graditi o sgraditi, impressionanti

o irrilevanti. È intuitivo comprendere che tutto ciò che è passibile del

giudizio soggettivo presenta un certo margine d’inaffidabilità: ad

esempio due diversi ricercatori possono ritenere il medesimo risultato

sperimentale positivo, negativo o indifferente in base alle attese e alle

differenti capacità analitiche sui dati ottenuti.

A proposito dello status di pubblicazione, la diffusione dei dati di

una sperimentazione clinica può avvenire in vari formati: pubblicazione

completa in riviste scientifiche, presentazione in conferenze, citazione

all’interno di capitoli di libri o tesi24. Un aspetto peculiare della

48  

pubblicazione in ambito scientifico è rappresentato, soprattutto

all’interno dei database elettronici che raccolgono le sperimentazioni

cliniche, dagli abstracts ovvero sintesi di articoli o atti congressuali. Gli

abstracts sono testi di carattere informativo molto brevi (intorno alle

250- 300 parole) ma dotati di senso compiuto ed in buona misura

indipendenti dai testi che riassumono, sì da poter essere letti in maniera

del tutto autonoma. Gli abstracts devono in larga misura riuscire a

suscitare nel lettore il desiderio di reperire l’intero articolo di cui essi

non sono che un piccolo assaggio.

Da quanto fin qui descritto, emerge chiaramente che “la

pubblicazione non è un evento dicotomico, ma continuo”28. Se gli studi i

cui risultati vengono interamente pubblicati in una rivista scientifica

sono universalmente riconosciuti come pubblicati, quando il format di

pubblicazione è un altro diverso, si lascia spazio alla libera

interpretazione e le sperimentazioni possono essere considerate come

pubblicate o non pubblicate in base a criteri soggettivi.

A tal proposito nel 2000 un report sui bias di pubblicazione

prodotto dall’Health Technology Assessment (HTA) , un programma del

National Institute for Health Research (NIHR) che produce informazioni

sulla qualità della ricerca, introdusse il termine ”profilo di

disseminazione” per descrivere il vario grado di accessibilità dei risultati

della ricerca da parte dei potenziali utenti. Il profilo di disseminazione ha

uno spettro molto ampio che va dalla completa inaccessibilità dei

49  

risultati sperimentali alla loro facile reperibilità a seconda di dove,

quando ed in quale formato gli studi clinici sono pubblicati.

Parleremo pertanto di “bias di disseminazione” quando il profilo

di disseminazione di un trial clinico è determinato dai suoi risultati. Il

termine “bias di disseminazione” potrebbe essere usato in maniera

onnicomprensiva riunendo al suo interno il bias di pubblicazione e altri

errori sistematici di pubblicazione correlati a tipo (location bias), lingua

di pubblicazione (language bias), duplicazione del numero delle

pubblicazioni (multiple reporting bias). La peculiarità del termine “bias di

disseminazione” è che permette di evitare la necessità di definire in

maniera univoca lo status di pubblicazione ed è più direttamente

correlato all’accessibilità dei risultati piuttosto che al concetto di

pubblicazione in senso stretto. Per esempio, l’attenzione dei media può

avere un grande impatto sulla divulgazione dei dati di uno studio clinico,

ma questo elemento non è stato generalmente considerato nella

definizione dei bias di pubblicazione. Per tali ragioni il termine bias di

disseminazione potrebbe rimpiazzare l’ampio utilizzo del termine bias di

pubblicazione. Noi useremo come sinonimi i due termini, dando la

preferenza al secondo solo perché più intuitivamente comprensibile

nonché più largamente condiviso. Al di là disquisizione terminologica,

ciò che il termine bias di pubblicazione suggerisce è che le

caratteristiche dei risultati degli studi pubblicati possono essere

sistematicamente diverse dai risultati degli studi non pubblicati25. Il bias

di pubblicazione è un errore sistematico che si esprime come una

50  

chiara tendenza ad una più frequente pubblicazione degli studi con

risultati positivi rispetto quelli con risultati negativi.

Le conseguenze dei bias di pubblicazione possono essere

variegate. Lo scenario peggiore, che un bias di pubblicazione possa

rappresentare, è che un intervento in realtà nocivo venga dichiarato

efficace all’interno di una pubblicazione, con la possibilità di recare seri

danni alla salute dei pazienti che lo ricevono. Se invece a un intervento

inefficace viene falsamente attribuito un effetto terapeutico, gli individui

che ne fruiscono sono in misura diversa ma comunque danneggiati,

perché si nega loro la possibilità di venir curati con trattamenti

veramente efficaci. Inoltre interventi terapeutici possono essere

sovrastimati nella loro efficacia a causa dei bias di pubblicazione. Le

misure terapeutiche di nuova creazione sono generalmente più costose

di quelle convenzionali; se le loro capacità terapeutiche sono

sovrastimate è ragionevole attendersi un loro largo impiego a scapito di

trattamenti consolidati con un inutile incremento della spesa sanitaria.

La mancata pubblicazione degli esiti di uno studio clinico può

altresì configurare un danno a carico di soggetti che si arruoleranno in

ricerche future. Un esempio classico riguarda la mancata pubblicazione

dei risultati negativi di uno studio. Ad anni di distanza un nuovo team di

sperimentatori, non trovando evidenze negative in letteratura, potrebbe

ripetere la stessa ricerca su un altri pazienti, recando loro inutili

sofferenze. Nel 1980 un trial testò la locairnide, un antiaritmico

appartenente alla classe IC, in pazienti ricoverati per infarto miocardico

51  

acuto. Il numero di decessi osservati risultò maggiore nel gruppo a cui

era stata somministrata la locairnide rispetto a quello che aveva

ricevuto il placebo. Tali risultati non furono però mai pubblicati perché lo

sviluppo farmaceutico della molecola venne bloccato per “ragioni

commerciali”. Circa dieci anni dopo, un sospetto incremento della

mortalità fu rilevato tra i pazienti trattati con agenti derivati della

locairnide, encainide e flecainide, nell’ambito di due diversi studi clinici.

E’ lapalissiano che, se i risultati della prima sperimentazione fossero

stati pubblicati, le morti dei soggetti reclutati nei successivi trials

avrebbero potuto essere evitate. In linea più generale la ripetizione di

uno studio già dimostratosi infruttuoso comporta uno spreco di risorse

dal punto di vista sia umano sia economico.

Le ragioni delle altalenanti sorti della divulgazione dei risultati

degli studi clinici sono addebitabili, con peso diverso, a tutte le figure

coinvolte nel processo della ricerca29. Gli Sponsor commerciali, che

sono i maggiori promotori e finanziatori della ricerca biomedica,

pianificano e gestiscono le sperimentazioni cliniche per lo più in

previsione di un loro tornaconto economico, perdendo spesso di vista le

reali necessità della salute pubblica. Poiché fin dai primi passi del

processo sperimentale l’interesse delle case farmaceutiche è realizzare

un profitto attraverso l’investimento di denaro nella ricerca, non è

infrequente che esiti negativi siano insabbiati per far sì che la molecola

studiata venga comunque immessa sul mercato.

52  

Gli Sponsor no profit possono invece avere difficoltà di tipo

logistico o professionale connesse con la mancanza di un apparato

organizzativo di supporto alle attività cliniche previste nella ricerca.

Questo, unitamente alla carenza di mezzi economici, può determinare

una precoce sospensione dell’iter di ricerca e quindi anche di

pubblicazione.

In un gran numero di casi gli Sperimentatori non svolgono un

ruolo sufficientemente attivo nel promuovere la diffusione dei risultati

degli studi clinici che conducono. In letteratura ci si è domandati a cosa

fosse dovuta questa posizione e le risposte ottenute non hanno di fatto

chiarito la sostanza del problema. Gli interessati alludono spesso alla

difficoltà di conciliare la gestione di più trials in contemporanea che li

induce a privilegiare quelli più promettenti. D’altro canto si registra di

frequente una frettolosa valutazione dei primi risultati sperimentali

ottenuti che vengono valutati di scarsa importanza e quindi per

definizione non degni di essere pubblicati.

Nell’ambito del processo di pubblicazione, gli editori di riviste

scientifiche sono maggiormente interessati a divulgare i risultati di

sperimentazioni cliniche che, avendo un grande impatto presso la

comunità scientifica e il pubblico dei lettori, aumentino il numero di

citazioni della loro rivista. Anche in questo caso i risultati positivi

sembrano ricevere una maggiore attenzione.

53  

I Comitati Etici dovrebbero assicurare lo svolgimento delle

sperimentazioni cliniche nel pieno rispetto delle norme etiche e

procedurali della buona pratica clinica. Essi pertanto, in virtù del loro

osservatorio privilegiato, dovrebbero esigere con maggior incisività la

pubblicazione dei risultati delle sperimentazioni cliniche che hanno

approvato. Questo, d’altra parte, richiederebbe loro un’attività di

monitoraggio attivo continuo sullo stato di avanzamento delle

sperimentazioni cliniche approvate, controllo che non tutti i Comitati

Etici sono in grado di supportare con mezzi e costanza sufficienti30,31.

L’intero processo di ricerca non può però prescindere dal

terminale ultimo di ogni sperimentazione: il pubblico degli utenti

cittadini. La pubblicazione dei risultati della ricerca biomedica si impone

come un vero e proprio imperativo etico nei confronti della comunità29.

Deve però anche essere il grande pubblico a richiedere con insistenza

al sistema di ricerca una maggiore trasparenza in termini di migliore

accessibilità ai dati sull’intero iter di ogni sperimentazione. Come già

ampiamente argomentato, la politica sanitaria italiana, per prima in

ambito europeo, nell’anno 2000 si è mossa nella direzione di un

soddisfacimento di questa esigenza attraverso la creazione di un

collettore elettronico delle sperimentazioni cliniche nazionali che, da

poco più di un anno, è divenuto ancor più a misura di cittadino

attraverso l’apertura di PRC.

54  

Obiettivi

Il nostro studio si propone di

I. valutare il ruolo di OsSC come veicolo di diffusione dei risultati e

delle pubblicazioni delle sperimentazioni cliniche con farmaci

concluse, svoltesi presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria

Careggi (AOUC) nel periodo 1998-2007

II. confrontare OsSC con Clinicaltrials.gov in termini di tasso di

pubblicazioni inserite, relative alle sperimentazioni cliniche con

farmaco concluse svoltesi presso l’Azienda Ospedaliera

Universitaria Careggi (AOUC) nel periodo 1998-2007.

55  

Materiali e metodi

 

Reperimento dei dati in OsSC

 

Abbiamo preso in considerazione tutte le sperimentazioni in

carico ad AOUC nel periodo 1998-2007, registrate all’interno di OsSC

ed indicate come concluse. Accedendo all’archivio elettronico dal link

“Utenti abilitati” sulla home page di OsSC, attraverso un user ID e una

password forniti al Comitato Etico di AOUC, abbiamo valutato il

protocollo di studio di ogni sperimentazione clinica. Sempre all’interno

dell’area riservata, abbiamo avuto accesso ad informazioni sullo stato di

avanzamento degli studi clinici fino a quel momento ed abbiamo

raccolto per ciascuna sperimentazione un set di dati rappresentativi

dello studio.

I dati complessivamente ottenuti sono stati organizzati in formato

tabellare utilizzando un supporto informatico (Excel):

• codice del protocollo di studio

• codice EudraCT per gli studi a partire dal 1° maggio 2004

• titolo per esteso dello studio

• farmaco/i sperimentato/i

• area terapeutica

• indicazione proposta per il/i farmaci sperimentato/i

56  

• fase dello studio (II, III, IV)

• data del parere unico positivo

• studio profit o non profit

• data di conclusione dello studio

• studio multicentrico o monocentrico

• studio nazionale (Italia) o internazionale (Italia e Paesi

dell’Unione Europea o Italia e Paesi Extraeuropei)

• risultati (sì/no)

• pubblicazioni (sì/no)

Ci siamo soffermati ad analizzare le modalità di divulgazione dei

risultati all’interno dell’OsSC ed in particolare ad analizzare le modalità

di diffusione dei risultati delle sperimentazioni. Nel database sono

presenti campi all’interno dei quali il promotore può inserire un riassunto

dei risultati dello studio e/o la referenza bibliografica relativa ad una

pubblicazione e/o il file della pubblicazione. Per ”risultati” nel nostro

database si è inteso la sintesi dei risultati dello studio in formato word

e/o PDF consultabile. Per ”pubblicazioni” abbiamo considerato:

o abstracts di congressi

o conference proceedings

o referenza/e bibliografica/che di pubblicazione su rivista scientifica

o pubblicazioni su rivista scientifica in formato pdf

57  

Reperimento dei dati in Clinicaltrials.gov  

Abbiamo considerato tutte le sperimentazioni in carico ad AOUC

nel periodo 1998-2007, registrate all’interno di OsSC e indicate come

concluse. Le sperimentazioni sono state cercate in Clinicatrials.gov

usando come parametro di ricerca il codice di protocollo e/o il codice

EudraCT.

Abbiamo inserito in due diverse tabelle Excel:

o tutti gli studi registrati in Clinicaltrials.gov con relativo numero

identificativo e segnalandone l’eventuale pubblicazione (sì/no).

o tutti gli studi pubblicati in Clinicaltrials.gov con relativa/e

referenza/e bibliografica/che

58  

Risultati

 

Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso

OsSC

 

Il data set è costituito da tutte le sperimentazioni in carico ad

AOUC contenute nel database OsSC ed indicate come concluse nel

periodo 1998-2007.

Gli studi clinici conclusi in carico all’AOUC e registrati in OsSC

alla data 30/3/2011 sono in totale 547. Analizziamo le principali

caratteristiche degli studi registrati n=547 (Figura 1).

Promotore

Cinquecentosedici studi sono profit (99%); 31 studi sono non profit (1)

Fase

Centodiciannove (22%) studi sono di fase II; 383 (70%) studi sono di

fase III; 45 (8%) studi sono di fase IV.

Multicentricità/Monocentricità

Cinquecentoquarantaquattro (c.ca 99%) studi sono multicentrici; 3 (c.ca

1%) sono monocentrici

59  

Nazionalità / internazionalità

Trecentocinquantasette (65%) studi sono internazionali, 190 (35%)

studi sono nazionali.

Figura 1 Caratteristiche delle sperimentazioni in carico ad AOUC e

concluse registrate su OsSC (n= 547)

Del totale degli studi registrati, secondo la classificazione utilizzata

(Tabella 1), possiamo vedere che (Figura 2):

• 247 studi (45%) riportano riferimenti a risultati e/o pubblicazioni

• 300 studi (55%) non riportano alcun riferimento a risultati e/o

pubblicazioni

60  

Tabella 1

Modalità di divulgazione dei risultati delle sperimentazioni

Descrizione

Risultati ne Sintesi dei risultati dello studio in

formato word o pdf

Pubblicazioni Referenze bibliografiche e/o

pubblicazioni su riviste scientifiche

in formato pdf e/o abstracts e/o

conference proceedings

Figura 2 Sperimentazioni su OsSC (n= 547)

Gli studi che secondo quanto risulta in OsSC risultano pubblicati

rappresentano quindi solamente il 16% (n: 85) dei 547 studi (Figura 3).

Di questi 16 presentano solo la pubblicazione mentre per i restanti 69,

oltre alla pubblicazione, è disponibile una breve sintesi dei risultati.

61  

(Tabella 2). Abbiamo segnalato quando la referenza bibliografica era

collocata all’interno delle sintesi dei risultati dello studio. In un esiguo

numero di casi alla voce “Risultati” in OsSC abbiamo trovato, oltre ad

un breve riassunto dei risultati, la pubblicazione vera e propria in

formato PDF.

Tabella 2

Modalità di divulgazione dei risultati della sperimentazione

Numero di studi

Nessun risultato e/o

pubblicazione

300

Solo risultati 162

Risultati e Pubblicazioni 69

Pubblicazioni 16

62  

Figura 3 Sperimentazioni su OsSC (n= 547)

Analizziamo quindi le principali caratteristiche degli studi clinici

pubblicati n= 85 (Figura 4):

Promotore

Ottantadue (96%) studi risultano essere profit; 3 (4%)studi risultano

essere non profit .

Quindi, gli studi profit per cui è possibile reperire una pubblicazione su

OsSC sono quindi il 16% dei 516 studi profit totali conclusi. Mentre, gli

studi non profit per cui è possibile reperire una pubblicazione su OsSC

sono quindi il 10% dei 31 studi non profit conclusi.

63  

Fase

Tredici (15%) studi sono di fase 2; 68 (80%) studi sono di fase 3; 4(5%)

studi sono di fase 4.

Multicentricità/Monocentricità

Ottantaquattro (c.ca 99%) studi sono multicentrici, mentre 1 (c.ca 1%)

studio è monocentrico.

Nazionalità / internazionalità

Sessanta(71%) studi sono internazionali; 25 (29%) studi sono nazionali

Figura 4 Caratteristiche delle sperimentazioni con pubblicazione su

OsSC (n= 85)

64  

Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso

Clinicaltrials.gov

Il data set è costituito dalle sperimentazioni in carico ad AOUC

contenute nel database OsSC ed indicate come concluse nel periodo

1998-2007, che sono registrate anche in Clinicaltrials.gov.

Gli studi clinici conclusi in carico all’AOUC e registrati anche

all’interno di Clinicaltrials.gov alla data 30/03/2011 sono in totale

241(46%) di 547. Per 81 (30%) di questi studi sono disponibili le

referenze bibliografiche con accesso diretto in PubMed ai corrispettivi

articoli. Per 17 di questi 81 studi anche all’interno di OsSC sono

disponibili le referenze bibliografiche e/o il file PDF della pubblicazione.

Location bias

Analizziamo la qualità delle pubblicazioni presenti in OsCC

(n=85) e Clinicaltrials.gov (n=81).

In OsSC 60 studi presentano referenza bibliografica e/o

pubblicazione su rivista scientifica, quindi un vero e proprio report

dettagliato sullo studio pubblicato su rivista del settore viene

indirettamente reso rintracciabile all’utente, mentre 25 studi presentano

solo il riferimento ad abstracts e/o conference proceedings (Figura 5).

65  

Figura 5 Tipologia pubblicazione delle sperimentazioni con

pubblicazione su OsSC (n= 85)

In Clinicaltrials.gov tutti gli 81 studi presentano referenza/e

bibliografica/che con accesso diretto al relativo articolo su Pubmed. Per

quanto riguarda i 17 studi che presentano pubblicazione sia in OsSC

che in Clinicaltrials.gov, il riferimento ai risultati messo a disposizione su

OsSC in 8 casi è una referenza bibliografica ad un vero e proprio

articolo su rivista peer-reviewed, nei restanti 9 casi è un abstract e/o

conference proceeding.

Multiple reporting bias

66  

Il data set è costituito dalla totalità degli studi per cui è disponibile

risalire ad almeno una referenza bibliografica. Nel caso la referenza

bibliografica sia presente in entrambi i database analizziamo quella

reperita in Clinicaltrials.gov, poiché per tutte in questo registro è

presente il riferimento alla pubblicazione . Il totale delle sperimentazioni

da considerare è di 149 (Tabella 3).

Tabella 3

Registro Numero delle sperimentazioni per cui è reperibile almeno una referenza bibliografica

OsSC 68

Clinicaltrials.gov 81

Totale 149

Data set OsSC n= 60

• 50 casi di sperimentazione con singola referenza

• 18 casi di sperimentazione con referenze multiple

Data set Clinicaltrials.gov n=81

• 61 casi di sperimentazione con singola referenza

• 20 casi di sperimentazione con referenze multiple

Data set completo n= 149 (Figura 6)

67  

• 101 sono le sperimentazioni con singole referenze

• 38 sono gli studi con referenze multiple

Figura 6 Referenze singole e multiple per sperimentazioni con

pubblicazione su OsSC e/o Clinicaltrials.gov

Language bias

Il 100% delle referenze bibliografiche reperite sia su OsSC che

su Clinicaltrials.gov fa riferimento a pubblicazioni in lingua inglese.

68  

Discussione

Le sperimentazioni cliniche svolte nell’AOUC rappresentano il

13% (n: 657) delle 5080 sperimentazioni cliniche registrate in OsSC nel

periodo oggetto di studio, compreso tra il 1998 ed il 2007. Le

sperimentazioni non profit, che a livello nazionale rappresentano il 30%

delle sperimentazioni registrate in OsSC, a livello di AOUC

rappresentano solamente il 16% del totale.

Le sperimentazioni per cui all’interno dell’OSSC è possibile

reperire informazioni circa i dati raccolti con lo studio sono il 55% (n:

247) delle 547 in carico ad AOUC e concluse nel periodo di studio.

Considerando solamente quelle per cui sull’OsSC sia disponibile la

referenza bibliografica della pubblicazione e/o l’intero articolo

pubblicato, la percentuale scende in maniera significativa raggiungendo

il 16%. Andando nel dettaglio ad analizzare il dato della pubblicazione

secondo quanto riportato da OsSC, vediamo che delle 516

sperimentazioni profit concluse nel periodo di studio solo 82 (16%)

risultano pubblicate. Parallelamente delle 31 pubblicazioni non profit

registrate nel periodo di studio solo 3 (10%) risultano pubblicate. Perciò

dai nostri dati emerge che, è più frequente che un promotore profit

metta a disposizione su OsSC la pubblicazione della sperimentazione

di cui è responsabile, rispetto a quanto non faccia un promotore profit.

69  

Per quanto riguarda le altre caratteristiche (Fase,

Multicentricità/Monocentricità, Nazionale/internazionale) le percentuali

delle diverse categorie osservabili a livello di tutte le sperimentazioni

registrate in OsSC sono assimilabili considerando il campione totale e

le sole sperimentazioni concluse.

La ricerca su Clinicaltrials.gov delle sperimentazioni cliniche

registrate in OsSc nel periodo considerato per lo studio, permette di

rintracciare solo 241 delle 547 sperimentazioni cercate. Tra le

sperimentazioni rintracciate, però, la quota di quelle con referenza

bibliografica della pubblicazione è molto più alta (81 su 241, 30%)

rispetto a quella osservabile per OsSC. Solo 17 degli studi cercati erano

contemporaneamente presenti su entrambi i database.

Per ciò che riguarda i bias di pubblicazione, mentre per tutti gli

studi Clinicaltrials.gov mette a disposizione la referenza bibliografica,

secondo i dati riportati in OsSC solo per 60 (71 %) su 85 possiamo

risalire ad un report pubblicato su rivista scientifica. Ciò che inoltre

possiamo osservare è che, dei 17 studi contemporaneamente presenti

su entrambi i database, solamente per 8 su OsSC il promotore mette a

disposizione la referenza bibliografica.

Andando a considerare il multiple reporting bias, tra tutte le

sperimentazioni con almeno una pubblicazione, possiamo osservare

una quota simile di studi con referenze multiple in entrambi i database.

Così come, per quanto accade per il language bias, la totalità delle

70  

referenze bibliografiche reperite sia su OsSC che su Clinicaltrials.gov fa

riferimento a pubblicazioni in lingua inglese.

71  

Conclusioni

 

I registri rappresentano uno strumento utile per la diffusione di

informazioni sulla sperimentazione clinica. Mentre le informazioni

riguardanti le sperimentazioni prima del loro avvio sono molte e ben

dettagliate, per quanto riguarda le informazioni circa i risultati dello

studio, sia OsSC che Clinicaltrials.gov, seppure con differenze nella

quantità e nella qualità di informazioni presentate, risultano essere

ancora scarsamente utilizzati come mezzo per la loro diffusione.

Ciò che dal nostro studio emerge in maniera significativa è la

grande disomogeneità con cui, considerando le medesime informazioni,

i promotori mettono a disposizione i risultati ottenuti. Su un totale di 149

sperimentazioni per cui consultando entrambi i registri risaliamo ad una

pubblicazione, solo per 17 (11%) la referenza bibliografica e/o la

pubblicazione è presente su entrambi i registri. Nei restanti 132 (89%)

casi, invece, la pubblicazione è rintracciabile esclusivamente su uno dei

due registri.

Per quanto riguarda la presenza della pubblicazione su OsSC in

relazione al profilo della sperimentazione, emerge che per le

sperimentazioni profit è più probabile poter rintracciare il riferimento ad

una pubblicazione (16% delle 516 registrate e concluse), rispetto a

quanto non accada per le sperimentazioni non profit (10% delle 31

registrate e concluse).

72  

Per quanto riguarda l’analisi dei bias di pubblicazione, risalta il

fatto che mentre per la totalità delle sperimentazioni per cui c’è un

risultato su Clinicaltrials.gov si viene direttamente rimandati alla

pubblicazione su PubMed, nel caso di OsSC risalire ad una

pubblicazione su rivista peer-reviewed tramite le informazioni fornite è

possibile solo nel 71% dei casi. Per quanto riguarda la presenza di

referenze multiple e la lingua della pubblicazione, tra OsSC e

Clinicaltrials.gov non si rilevano differenze sostanziali.

Considerando congiuntamente tutti questi elementi, è possibile

concludere che i registri di sperimentazioni cliniche come strumento per

la diffusione dei risultati, per come attualmente strutturati, sono

certamente migliorabili ed assolutamente da migliorare. Nel caso di

OsSC il miglioramento fondamentale e propedeutico a tutti gli altri

sarebbe sicuramente la possibilità di accesso ai risultati da parte

dell’utente pubblico e non solo degli utenti abilitati.

Questo studio ed i suoi risultati sono propedeutici ad una

ulteriore valutazione: l’analisi del bias di pubblicazione sensu strictiori. I

report delle 547 sperimentazioni cliniche condotte e concluse in AOUC

dal 1998 al 2007 dovranno infatti essere ricercati su database come

PubMed ed Embase per valutare la frequenza reale della loro

pubblicazione. Dati di letteratura infatti, riportano che circa il 50% delle

sperimentazioni effettuate viene pubblicato, per cui è verosimile che

questa successiva fase di ricerca ci permetta di aumentare

sensibilmente il numero di pubblicazioni da analizzare. La raccolta di

73  

tutte le pubblicazioni permetterà, tramite la valutazione del loro

contenuto ed il confronto con i report di risultati presenti su OsSC, di

studiare come la direzione dei risultati influenzi la loro pubblicazione su

riviste scientifiche peer-reviewed e di valutare in maniera più specifica

alcuni bias di particolare rilevanza, come ad esempio l’outcome

reporting bias.

I risultati dello studio descritto e quelli degli studi successivi, per cui il

nostro studio era propedeutico, contribuiranno a migliorare la

conoscenza di un fenomeno composito e complesso come quello del

bias di pubblicazione che, riconosciuto da anni come problema da parte

della comunità scientifica, ha recentemente trovato maggior spazio

come oggetto di dibattito, ma stenta ancora a trovare adeguate

soluzioni.

74  

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