LE SURFACTANT I. GIRARD CHU Reims 07 Mars 2006

LELE

SURFACTANTSURFACTANTI. GIRARDI. GIRARD

CHU ReimsCHU Reims

07 Mars 200607 Mars 2006

HistoriqueHistorique

19291929: : Von NeergardVon Neergard (Suisse) (Suisse) Nécessité d’une + forte P° pour Nécessité d’une + forte P° pour

gonfler un poumon d’air que gonfler un poumon d’air que d’eau.d’eau.

19571957: : ClementsClements (Boston) (Boston) Découverte de la présence du SDécouverte de la présence du S Etude de sa compositionEtude de sa composition

19591959: : AveryAvery&&MeadMead (Boston) (Boston) Déficit en S et affaissement des Déficit en S et affaissement des

alvéoles dans les MMHalvéoles dans les MMH

V

P°

Eau Air

IntroductionIntroduction Agent tensioactif Agent tensioactif

Effet antiatélectasiqueEffet antiatélectasique Création du VR pulmonaireCréation du VR pulmonaire

Effet antioedémateuxEffet antioedémateux S’oppose à l’exsudation plasmatique par diminution de S’oppose à l’exsudation plasmatique par diminution de

la P° hydrostatique ds le tissu entourant le capillairela P° hydrostatique ds le tissu entourant le capillaire

Défense contre les infections pulmonairesDéfense contre les infections pulmonaires

Qq rappels de physiologie…Qq rappels de physiologie…

Loi de LaplaceLoi de Laplace:: T: tension de surfaceT: tension de surface R: rayonR: rayon

DONC pour une DONC pour une tension de surface tension de surface donnée, une petite donnée, une petite alvéole supporte + de alvéole supporte + de p° qu’une grossep° qu’une grosse

Tendance naturelle des Tendance naturelle des petites à se vider dans petites à se vider dans les grossesles grosses

Le S s’oppose à cette Le S s’oppose à cette tendance…tendance…

P=4T/RP=4T/RP=4T/R

LE SURFACTANTLE SURFACTANT

A - ConstitutionA - Constitution

Composition of bovine Composition of bovine pulmonary surfactant pulmonary surfactant

obtained by lung lavageobtained by lung lavage

39%

37%

11%

10% 3%

Otherphospholipids

DPPC

Protein

PG

Neutral lipids

ConstitutionConstitution 90 % de LIPIDES90 % de LIPIDES (phospholipides+++) (phospholipides+++)

DPPCDPPC (dipalmitoyl phosphatidylcholine)(dipalmitoyl phosphatidylcholine):60% des PL:60% des PL PGPG (phosphatidylglycerol)(phosphatidylglycerol):10 % des PL:10 % des PL

Groupes polaires hydrophilesGroupes polaires hydrophiles Chaînes d’AG hydrophobes: interaction Chaînes d’AG hydrophobes: interaction

avec les autres chaînes des autres PL avec les autres chaînes des autres PL (formation de monocouche)(formation de monocouche)

DPPCDPPC

Groupe polairehydrophile

AG hydrophobes

PL: mode d’actionPL: mode d’action

Organisation en Organisation en monocouche monocouche insolubleinsoluble

T° de surface T° de surface augmentée avec augmentée avec une compression une compression latérale dynamiquelatérale dynamique

Action potentialisée Action potentialisée par les protéines.par les protéines.

PL: modifications in uteroPL: modifications in utero

Augmentation de leur Augmentation de leur ΣΣ au fur et à au fur et à mesure de la gestation retrouvé mesure de la gestation retrouvé dans le LAdans le LA

Taux de PC dans le LA augmente au Taux de PC dans le LA augmente au cours du IIIe trim.cours du IIIe trim.

Ratio L/SRatio L/S :indicateur de maturation :indicateur de maturation pulmonaire pulmonaire Lécithine (=PC)Lécithine (=PC) Sphingomyéline (diminue au cours de la Sphingomyéline (diminue au cours de la γγ))

ConstitutionConstitution

10 % de 10 % de PROTIDESPROTIDES SP = « surfactant protein »SP = « surfactant protein »

Apoprotéines hydrophiles: SP-A, SP-DApoprotéines hydrophiles: SP-A, SP-D Apoprotéines hydrophobes: SP-B, SP-CApoprotéines hydrophobes: SP-B, SP-C

SP-ASP-A

Liaison aux Liaison aux macrophagesmacrophages alvéolaires alvéolaires ChimiotactismeChimiotactisme Opsonisation et Phagocytose des Opsonisation et Phagocytose des

pathogènes bactériens, viraux et fungiques pathogènes bactériens, viraux et fungiques Liaison aux Liaison aux pneumocytes IIpneumocytes II

Stimule la recapture des PL Stimule la recapture des PL Inhibe la sécrétion des PL Inhibe la sécrétion des PL

SP-ASP-A Lie les PL par des processus dpdt du Lie les PL par des processus dpdt du

Ca++Ca++ Formation de la myéline tubulaireFormation de la myéline tubulaire

ΣΣ par les cellules épithéliales par les cellules épithéliales respiratoires dans le poumon fœtal, +respiratoires dans le poumon fœtal, +++ au IIIe trim.++ au IIIe trim. Pourrait être un marqueur amniotique de Pourrait être un marqueur amniotique de

dvpt pulm foetaldvpt pulm foetal

SP-DSP-D

Structure similaire à la SP-AStructure similaire à la SP-A Ne lie pas les PL aussi bien que la SP-Ne lie pas les PL aussi bien que la SP-

A, aucun rôle biophysique connu…A, aucun rôle biophysique connu… Rôle???Rôle???

SP-A et SP-DSP-A et SP-D Clairance des agents infectieux et Clairance des agents infectieux et

régulation de l’inflammation pulmrégulation de l’inflammation pulm Action synergiqueAction synergique Souris transgéniquesSouris transgéniques

déficientes en SP-A et/ou SP-Ddéficientes en SP-A et/ou SP-D infectées par P.aeruginosainfectées par P.aeruginosa RésultatsRésultats::

Mortalité + élevéeMortalité + élevée Phagocytose + faiblePhagocytose + faible Taux de cytokines inflammatoires +élevéTaux de cytokines inflammatoires +élevé

SP-BSP-B

Associé aux PL et forme la myéline Associé aux PL et forme la myéline tubulaire en présence de la SP-A, des tubulaire en présence de la SP-A, des PL, et de Ca++.PL, et de Ca++.

Modifie l’organisation des membranes Modifie l’organisation des membranes de PL, améliorant leur propriété « de PL, améliorant leur propriété « surfactant-like » (mécanisme?)surfactant-like » (mécanisme?)

Stimule la recapture des PL par le Stimule la recapture des PL par le pneumocyte II dans les vésicules.pneumocyte II dans les vésicules.

Augmente ds le LA en fin de gestation. Augmente ds le LA en fin de gestation.

SP-CSP-C

La + hydrophobeLa + hydrophobe Rôle comparable à la SP-BRôle comparable à la SP-B

Stimule la recapture des PL par les Stimule la recapture des PL par les vésicule dans le pneumocyte IIvésicule dans le pneumocyte II

Améliore les propriétés « surfactant-Améliore les propriétés « surfactant-like » des PLlike » des PL

SP-B et SP-CSP-B et SP-C

A 37°C, les PL sont en formation très A 37°C, les PL sont en formation très organisée difficulté à s’étaler organisée difficulté à s’étaler rapidement en cas de compression et de rapidement en cas de compression et de décompression (inspi-expi).décompression (inspi-expi).

SP-B et SP-C donnent aux PL une SP-B et SP-C donnent aux PL une organisation complexe leur permettant de organisation complexe leur permettant de s’adapter aux chgt de volume et de P° du s’adapter aux chgt de volume et de P° du poumon stabilité du surfactant et VR en poumon stabilité du surfactant et VR en fin d’expi.fin d’expi.

Modifient la composition des PL + de Modifient la composition des PL + de DPPCDPPC

Présents ds les S artificiels.Présents ds les S artificiels.


B - SynthèseB - Synthèse

Synthèse: Synthèse: chronologiechronologie

22 à 35 SA: 22 à 35 SA: ΣΣ par la par la METHYL-METHYL-TRANSFERASETRANSFERASE

Enzyme fragileEnzyme fragile Inhibée par asphyxie, hypothermie, Inhibée par asphyxie, hypothermie,

hypoperfusion pulmonaire, œdème hypoperfusion pulmonaire, œdème pulmonairepulmonaire

>35 SA: >35 SA: ΣΣ par la par la LECITHINE-TRANSFERASELECITHINE-TRANSFERASE Enzyme stable et résistanteEnzyme stable et résistante

Libéré dans l’alvéole sous l’effet de Libéré dans l’alvéole sous l’effet de l’aération pulmonaire et de la forte du tx l’aération pulmonaire et de la forte du tx sanguin des catécholamines.sanguin des catécholamines.

Synthèse:Synthèse:Le pneumocyte de type IILe pneumocyte de type II

5% seulement de la surface épithéliale 5% seulement de la surface épithéliale (95% de type I)(95% de type I)

MAIS…MAIS… 2/3 des cellules épithéliales (structure 2/3 des cellules épithéliales (structure

cuboïdale)cuboïdale) ActionsActions

Métabolisme du SMétabolisme du S Processus de prolifération et de réparation de Processus de prolifération et de réparation de

la structure épithéliale alvéolairela structure épithéliale alvéolaire Transport d’électrolytesTransport d’électrolytes

LB

Microvillosités

LB: « lamellar bodies »

Synthèse: Synthèse: DescriptionDescription

ΣΣ des protéines ds le RE du pneumocyte des protéines ds le RE du pneumocyte IIII

Association aux PL dans le Golgi Association aux PL dans le Golgi stockage dans les stockage dans les corps lamellairescorps lamellaires

Sécrétion dans l’hypophase alvéolaireSécrétion dans l’hypophase alvéolaire Interaction avec le Ca++ et la SP-A Interaction avec le Ca++ et la SP-A myéline tubulairemyéline tubulaire (bicouches de PL) (bicouches de PL) Formation de monocouches de PLFormation de monocouches de PL Recapture par les vésicules vers les Recapture par les vésicules vers les

lysosomes ou les corps lamellaires.lysosomes ou les corps lamellaires.

Synthèse: Synthèse: DescriptionDescription

Corps lamellairesCorps lamellaires

Formation de la myéline Formation de la myéline tubulairetubulaire

Myéline tubulaireMyéline tubulaire


C - MétabolismeC - Métabolisme

MétabolismeMétabolisme

Recyclage dans la lumière alvéolaire Recyclage dans la lumière alvéolaire Recapture par les vésicules vers les Recapture par les vésicules vers les

lysosomes ou les corps lamellaires.lysosomes ou les corps lamellaires. Action des pneumocytes II et des Action des pneumocytes II et des

macrophagesmacrophages Activation des macrophages par le Activation des macrophages par le

GM-CSF (GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Granulocyte Macrophage Colony

Stimulating FactorStimulating Factor))

Régulation : +Régulation : +

GlucocorticoïdesGlucocorticoïdes Régule l’expression des gènes codant pr les pn Régule l’expression des gènes codant pr les pn

du Sdu S Favorise la Favorise la ΣΣ des PL des PL Augmente le taux L/SAugmente le taux L/S

Hormones thyroïdiennesHormones thyroïdiennes Récepteurs sur les pneumocytes IIRécepteurs sur les pneumocytes II Augmente le taux L/SAugmente le taux L/S

OestradiolOestradiol ProlactineProlactine Epidermal growth factor, Fibroblast Epidermal growth factor, Fibroblast

pneumocyte factor…pneumocyte factor…

Adm° à des lapines augmente le taux de PL dans le poumon foetal

Régulation : -Régulation : -

TestostéroneTestostérone Sexe masculin est un FDR du SDRASexe masculin est un FDR du SDRA

InsulineInsuline EMD prédisposés au SDRAEMD prédisposés au SDRA


D - Les surfactants D - Les surfactants artificielsartificiels

Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:HistoriqueHistorique

19801980: Fujiwara : Fujiwara Utilisation de surfactant de bovinUtilisation de surfactant de bovin Etude non randomisée sur 10 SDRAEtude non randomisée sur 10 SDRA

19851985: Etudes randomisées avec : Etudes randomisées avec groupe témoin, petites cohortesgroupe témoin, petites cohortes

19891989: Etudes multicentriques sur : Etudes multicentriques sur grandes cohortesgrandes cohortes

19901990: Ttt autorisé par S. synthétique : Ttt autorisé par S. synthétique aux USAaux USA

19911991: Ttt autorisé par S. bovin: Ttt autorisé par S. bovin

Surfactant animalSurfactant animal Alveofact, bLES, Curosurf, Infasurf, SurvantaAlveofact, bLES, Curosurf, Infasurf, Survanta Contiennent SP-B et SP-CContiennent SP-B et SP-C

Surfactant synthétiqueSurfactant synthétique ALEC, ExosurfALEC, Exosurf

Les surfactants artificielsLes surfactants artificiels

Les surfactants artificiels: Les surfactants artificiels: Mode d’administrationMode d’administration

IntubationIntubation RP : RP :

Positionnement de la sonde?Positionnement de la sonde? Pneumothorax?Pneumothorax?

PA my > 30 mmHgPA my > 30 mmHg Instillation endotrachéale (½ Dose à Instillation endotrachéale (½ Dose à

droite, ½ Dose à gauche)droite, ½ Dose à gauche) Pas d’aspiration pdt 3 à 4 HPas d’aspiration pdt 3 à 4 H

Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:à Reims…à Reims…

CUROSURF (Chiesi)CUROSURF (Chiesi)SURVANTA (Abbott)SURVANTA (Abbott)

Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels: CUROSURFCUROSURF

Fraction phospholipidique de poumon Fraction phospholipidique de poumon de porcde porc

120mg/1,5mL 240mg/3mL120mg/1,5mL 240mg/3mL Schéma d’administration:Schéma d’administration:

100 à 200 mg/Kg à H0100 à 200 mg/Kg à H0 100 mg/Kg entre H6 et H12100 mg/Kg entre H6 et H12 100 mg/Kg à H24100 mg/Kg à H24 D max totale: 400 mg/KgD max totale: 400 mg/Kg

DR ou assist. vent.

Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels:

SURVANTASURVANTA Composition:Composition:

Lipides de poumons de bovinsLipides de poumons de bovins Colfoscéril palmitateColfoscéril palmitate Acide palmitiqueAcide palmitique TripalmitineTripalmitine

100mg/4 mL ou 200mg/8mL de PL totaux100mg/4 mL ou 200mg/8mL de PL totaux Posologie: 100 mg/Kg ( V < 4mL/Kg )Posologie: 100 mg/Kg ( V < 4mL/Kg )

1ère dose à H01ère dose à H0 Répéter si besoin ttes les 6H pdt 48H.Répéter si besoin ttes les 6H pdt 48H.

CurosurfCurosurf SurvantaSurvanta

ConditionnementConditionnement FrigoFrigoFrigoFrigo

Abri de la lumAbri de la lum

VolumeVolume 2,5mL/Kg2,5mL/Kg +++ 5mL/Kg+++ 5mL/Kg

EfficacitéEfficacité Action prolongéeAction prolongée

ReconstitutionReconstitutionPrêt à l’emploiPrêt à l’emploi

Réchauffer à 37°CRéchauffer à 37°CPrêt à l’emploi Prêt à l’emploi

Réchauffer à 37°CRéchauffer à 37°C

Effets IIEffets II HypoTAHypoTA

PrixPrix1,5mL: 300 $1,5mL: 300 $

3mL: 582 $3mL: 582 $4mL: 419$4mL: 419$

8mL: 737 $8mL: 737 $

Les surfactants artificiels:Les surfactants artificiels: Effets secondairesEffets secondaires

Hémorragie intrapulmonaireHémorragie intrapulmonaire (RR 1,47) (RR 1,47) +++ dans les HTAP sur CA avec shunt G-D+++ dans les HTAP sur CA avec shunt G-D

ApnéeApnée BradyC (vagale)et Hypoxie pdt BradyC (vagale)et Hypoxie pdt

l’instillationl’instillation Hypersécrétion bronchiqueHypersécrétion bronchique Rétinopathie par hyperoxieRétinopathie par hyperoxie Pas d’immunisation retrouvée contre les Pas d’immunisation retrouvée contre les

pn bovines ou porcines … mais prion ???pn bovines ou porcines … mais prion ???


SurveillanceSurveillance

Saturation transcutanéeSaturation transcutanée ApnéeApnée Hyperoxie par amélioration rapide de la Hyperoxie par amélioration rapide de la

mécanique ventilatoire adapter la mécanique ventilatoire adapter la FiO2 et la P° d’insuffla°FiO2 et la P° d’insuffla°


Naturel ou synthétique???Naturel ou synthétique??? 11 études11 études Naturels > SynthétiquesNaturels > Synthétiques

Taux de mortalité globaleTaux de mortalité globale Besoins en O2 et en ventilation assistéeBesoins en O2 et en ventilation assistée Syndrôme de fuites d’airSyndrôme de fuites d’air Incidence des DBP entre les 2 groupesIncidence des DBP entre les 2 groupes

Etudes en cours sur de nouveaux surfactants Etudes en cours sur de nouveaux surfactants synthétiques contenant des protéines du S…synthétiques contenant des protéines du S…

Documents

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