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Le Syndrome d’ un Monde Intense
Une théorie alternative de l’autisme
Kamila Markram ([email protected])
Laboratory or Neural Microcircuitry
Brain Mind Institute
Ecole Polytechnique Fédérale
Lausanne, Suisse
Qu'est-ce que l’autisme?
L'autisme est un trouble global du développement
• Réduction des interactions sociales• Diminution de la communication• Comportements répétitifs
Autres symptômes:• Perception
– Sensibilité aux stimulations sensorielles– Augmentation du seuil de la douleur– Préférence aux détails
• Attention• Mémoire
– De la retardation mentale aux dons extraordinaires
.
Modèles animaux de l’autisme
• Vérifier des hypothèses qui seraient impossibles de tester sur des humains
• Développer des traitments
Modèles animaux courants de l’autisme
Singe
Souris
Rat/Souris
• Modèles de lésions– Lésion néonatale de l’amygdale – Lésion néonatale de l’hippocampe ventrale– Lésion néonatale du cortex préfrontal– Lésion du cervelet
• Modèles génétiques– Oxytocine - Vasopressine– Reeline– Engrailed 2– Dishevelled-1– Récépteur de la sérotonine
• Modèle de maladie infectieuse– Maladie de Bornea infectant le rat
• Modèles tératogéniques– Thalidomide– Acide valproïque– Sérotonine– Mercure?
Acide Valproïque
• Acide valproïque (VPA) => substance anticonvulsive
• L’exposition au VPA durant la grossesse engendre :– Syndrome valproïque fœtal:
• Dysmorphisme facial• Hypospadias• Strabisme• Petit poids à la naissance• Retard psychomoteur
– Difficultés d’apprentissage – Troubles de l’attention et hyperactivité (ADHD)– Autisme
Approche
Rat gestante
Progéniture P 14 – 16
Injection de VPA IP 12.5; 500 mg/kgI
Progéniture adulte
Expression protéinique dans le cerveauElectrophysiologie in vitro afin de déterminer
la pathologie cellulairela pathologie synaptiquela pathologie des récepteursla pathologie des microcircuits
Expression protéinique dans le cerveauExpression protéinique dans le sangElectrophysiologie in vivoComportement
Comprendre l’autisme : de multiples approches
1. Etablissement d’un modèle animal
2. Détermination des changements de l’expression des gènes
3. Détermination des cellules affectées
4. Détermination des protéines du cerveau impliquées
5. Détermination des protéines du sang impliquées
6. Détermination des synapses impliquées
7. Détermination des neurotransmetteurs impliqués
8. Détermination des récepteurs impliqués
9. Détermination des microcircuits in vivo impliqués
10.Détermination du réseau in vivo impliqué
11.Détermination des comportements pathologiques
Comment étudier l’autisme au travers du comportement de rongeurs?
I. Symptômes fondamentaux et tests analogues chez le rongeur.
A. Interactions sociales inappropriéesI. Approche sociale vis-àvis d’un rat étrangerII. Positionnement conditionné vis-à-vis des congénérairesIII. Préférence sociale pour la nouveautéiv. Reconnaissance socialev. Amusement juvénilevi. Interaction sociale dans l’obscuritévii. Modèle de nidification dans la cage
B. Troubles de la communicationi. Réponses comportementales aux odeurs « sociales »ii. Vocalisations et réponses aux vocalisations pendant les interactions socialesiii. Reconnaissance maternelleiv. Vocalisation ultrasoniques émises par le bébé éloigné de sa mère
C. Comportements répétitifs et rituels, résistance au changement et activités restreintesi. Modification du positionnement habituel dans un labyrinthe (T-Maze).ii. Modification du positionnement habituel dans la piscine de Morrisiii. Extension de la mémoire associativeiv. Exploration d’un nouvel objetv. Choix du bras dans le labyrinthe en Y
Crawley, 2004
Comment étudier l’autisme au travers du comportement de rongeurs?
A. Anxiétéi. Elevated plus mazeii. Light–dark explorationiii. Vogel conflict test
B. Théorie du déficit mentali. Localisation de nourriture dissimuléeii. Transmission sociale des préférences alimentairesiii. Evitement de situation douloureuses
C. Apprentissage / Mémoirei. Performances au test de la piscine de Morrisii. Performances au test du labyrinthe en Tiii. Mémoire contextuelle de la peur conditionnéeiv. Tâches d’apprentissage v. Mesure de l’attention à une réaction en série à choix multiple(5)
D. Crisesi. Sensibilité aux crises audiogènesii. Sensibilité aux crises induites par des drogues
E. Langage corporeli. Equilibre, coordination moteur et balancementii. Analyse des empreintes
II.Variabilité des symptômes et test analogues chez le rongeurF. Stéréotypes
i. Observation du comportement dans la cage par vidéoii. Observations en situations stressantesiii. Sensibilité aux stéréotypes moteurs induits par des agonistes dopaminergiques
G. Agressioni. Bagarre due à l isolationii. Attaque résident/intrusiii. Test du tube pour la domination sociale
H. Troubles du sommeili. Cycles circadiensii. Observation vidéo du sommeil et des activités dans leur environnement
I. Réponse idiosyncratique au stimuli sensorielsi. Réaction à un stimulus sonoreii. Réaction à un stimulus tactileiii. Plaque chaudeiv. Test des poils de Von Frey
J. Progression développementalei. Répétition de tous les tests de comportement caractéristiques à l’âge juvénile puis adulteii. Test développemental chez nouveaux nés.
Autres altérations comportementales
Augmentation des comportements
répétitifs
Réaction sensorielle anormale
Augmentation du seuil de la douleur
Interaction et exploration sociale
AUTISTE
Résumé de validation comportementale du modèle VPA
RATS EXPOSES AU VPA
Tendance à la répétition
Habituation aux stimuli sensoriels
Anxiété
Seuil de la douleur
Synapse
Presynapticcell
Postsynapticcell
Axon
Dendrite
Enregistrement à Multi-electrodes: “patch-clamp”
Néocortex
• Pensées• Planification• Langage• Intégration d’informations sensorielles• Apprentissage et mémoire
Cerveau “autistique”
Cerveau “normal”
• 10% de connectivité
• Activité standard
•Capacité d’apprentissage de stockage d’information normale
• 15% de connectivité(50% de plus que la normale)
• Hyperactivité
• Capacité d’apprentissage et de stockage d’information dupliquée
Impacte sur le comportement ?
Y a-t il une augmentation de l’apprentissage sensoriel et de la mémoire ?
Fonctions de l’amygdale
Stimuli émotionnel
Attention
Modulation de la mémoire Peur
Anxiété
Comportement socio-émotionnel
Amygdale: au niveau neuronal et des microcircuits
Chez les rats autistes:
• Augmentation de la réactivité des neurones• Augmentation de la capacité d’apprentissage
• Hyper-réactif
• Hyper-plastique
Augmentation de la mémoire de la peur chez le rat autiste
Entrainement : son – choc électrique couplés
Test de la mémoire associative
• Augmentation de la généralisation de la peur• Diminution de l’extinction de la peur
Théorie de l’autisme: une amygdale “hyper-réactive”
L’amygdale est hyper-réactive.
Amygdale
Anxiété augmentée
Resistance à l’extinction
Amygdale
L’amygdale est hypo-active.
Comportements socio- émotionnels réduits
Mémoire de la peur augmentée
Amplifications des mémoires
L’amygdale est hyper-plastique.
Monde aversif
Autisme: « Syndrome d’un Monde Intense »
Circuits neurales hyper-fonctionel
Monde Intense
hyper-réactif hyper-plastique
Hyper-memoire
Retrait Talents exceptionnels
Néocortex
Résistance à l’ extinction
Routine, Répetition
Autisme: « Syndrome d’un Monde Intense et Aversif »
Circuits neurales hyper-fonctionel
Monde Intense
hyper-reactif hyper-plastique
Hyper-memoire
Retrait Talents exceptionnels
Monde aversif
Néocortex
Amygdale
Résistance à l’extinction
Routine, Répetition
Peurs accruesAnxiété
Le cerveau des autistes est hyper-fonctionnel
Les personnes autistes perçoivent, ressentent et se rappellent trop.
Un groupe intense …Prof. Henry Markram ([email protected])
Dr. Kamila Markram ([email protected])
Dr. Tania RinaldiDeborah La MendolaDelphine Langlet Diego Suter Guilherme Testa SilvaAudrey DucretTamara MerkAntoine Le Coultre
CollaboratorsProf. Carmen SandiProf. Miguel Nicolelis
Brain Mind Institute
EPFL, Suisse
Frontiers in Neuroscience, www.frontiersin.orghttp://frontiersin.org/neuroscience/paper/10.3389/neuro.01/1.1.006.2007/