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UNIVERSITE CHEIKH ANTA DIOP DE DAKARFACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
*
ANNEE 2001
LE SYNDROME DE SHARPASPECTS CLINIQQES ET EVOLUTIFSA PROPOS DE TROIS OBSERVATIONS
THESE
POUR OBTENIR LE GRADE DE DOCTEUR EN MEDECINE(DIPLOME D'ETAT)
PRESEJ':'TTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENTLE 26 JUIN 200 l
PARMASSAMBA SENE
NE LE 15 SEPTEMBRE 1959A DAKAR
MEMBRES DU JURYPrésident: Mme Thérèse Moréira DiopMembre: M. Jean Luc Perret
Membre: M. Mamadou Mourtalla Ka
ProfesseurProfesseur agrégé cl uservice de santé des armées(France)Maître de conférenceagrégé
DIRECTEUR DE THESE : M. Mamadou Mourtalla KaMaître de conférence agrégé
FACULTE DE MEDECINE DE PHARMACIEET D'ODONTOLOGIE
.............................................
DECANAT & DIRECTION
••••••••••
DOYEN M. Doudou THIAM
PREMIER ASSESSEUR
DEUXIEME ASSESSEUR
CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS
•
M. Cheikh Saad Bouh BOYE
M. Malick SEMBENE
M. Assane CISSE
Fait, le 17 Avril 2001
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT PAR GRADEPOUR L'ANNE UNIVERSITAIRE 2000 - 2001
•••••••••••••••l. MEDECINE
PROFESSEURS TITULAIRES
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*M. Madoune RobertM. Mouhamadou
M. Mouhamadou MansourMme Mbayang NIANGPape Amadou
*M. MamadouM. AbibouM. Mamadou
§Mme Awa Marie COLLM. Seydina Issa LayeM. Dédéou
* Associé§ Détachement
AFOUTOUBABABABADIANECISSECISSEDIADHIOUDIAGNEDIAKHATEDIOPDIOPDIOUFDIOUFGAYEGUEYEGUEYEGUEYEKUAKUVINDIAYENDIAYENDIAYENDIAYE
NDIA\\'ENDIAYENDIAYENDOYESAMBSARRSECKSEYESIMAGA
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RadiologieNeuro-ChrirugieGynéco1ogie-ObstétriqueAnatomie et Cytologie Patholog.Anatomie -Chirurgie GénéraleNeurologieSanté PubliqueNeurologieMaladies InfectieusesOrthopédie-TraumatologieCardiologieMédecine InterneGynécologieNéphrologie,O.R.L.Chirurgie GénéraleChirurgie PédiatriqueMaladies InfectieusesParasitologieBiophysiqueAnatomie PathologiquePhysiologiePneumophtisiologieMédecine InterneCardiologieAnatomie PathologiqueGynécologie-ObstétriquePédiatrieAnatom ie-Orthopédie-TraumatoO.R.L.
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III. CHIRURGIE DENTAIRE
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ParodontologieOdontologie Conser. EndodontilOdontologie Préventive &SociaPédodontieProthèse DentaireOdontologie Conser. EndodontiOdontologie Conser. EndodontjMatières Fondamentales
DEDICACES
IN MEMORIAM
A nos grands parents Kholé, N gokhane, Mody , Coumba
Et à nos oncles et tantes Demba Sène, Kor Sène, Gor Sène, ManladouNdiaye, Daba Ndeb Sène, Demba Yeysa Sène et Rofé Sène: j'auraitoujours une pensée pieuse pour vous.
A mon fils Amath Pierre, ce travail t'est particulièrement dédié; quedieu te protège aussi longtemps que possiblt? afin que lu puisse t'eninspirer.
A ma femme Maïmouna, durant ces cinq années de vie CO111Ill une, lu
m'as toujours soutenu surtout dans les moments difficiles.
A notre père Sombel, tu t'es toujours battu pour nous donner une bonnE'éducation.
A notre mère Fatou NDiaye, pour tes longues années de sacrifice et tonamour total pour tes enfants.
A notre oncle Niadiar Sène, tu as toujours été un père pour moi.
A ma tante Amy Diouf, pour le respect et l'attention que tu as toujourseu à mon égard.
A mes sœurs et frères .î\1arie, Khémess, RaIna, Astou, Am.y et El HadjiDemba.
A nos oncles et tantes Ndoune Sène, El Hadji Demba Sène, Daba MackSène, Ndith Sène, Diouma Ndeb Sène, Diouma Mack Sène et NguikineSène.
A tous mes cousins et cousines qui partagent avec moi Lettt' grandefamille.
A tous mes neveux et nièces.
A mes amis d'enfance qui me sont reslé~ fidèles: Pierre, Abass , PapaDièry, Birane, Demba, Papa Birane, Smnba, Aloyse, Joe, Alphonse etSombel.
A mes amis Dr Diamé, Dr Jeanne Diaw et Dr Ousseynou Ba avec qui j'aipartagé les monlents diHicües dJ'~ l' universit~.
A tous nles camarades de promoUon en parLiculier les « 900 » de l'écolemilitaire de Santé qui ont fait les premiers pas avec moi dans « letemple» de la nlédecine.
A mes camarades de l'Association "Médecin..s de Brousse".
A mes amis de N dioum : Moussa, Arona, Dieynaba Sy et Jérome quim'ont permis de supporter les six années que j'c-ü passé loin de mafamille et dans des conditions clinlatiq ues dures.
A mes camarades et collaborateurs de l'hôpital de Ndioum en particulierAnna,. Lou.ise, Aïssata, Khadim, Mbaye Ndao, Abdoulaye Touré, HadyLy, Yaré Fall, Aliou Ba, 5idy Ali, Ibrahinla Ndiaye, Ives, K)lady, FatouBa, Diodo, Alassane Diop, Lucien, Dr Damakha et Dr Fédior.
REMERCIEMENTS
Nous remercions tout le personnel de la clinique m,édicale en particulier:
- Le Dr Seydou Diallo pour son apport inestimable à ce travail par sescritiques et ses conseil" éclairés en qualité de spécialiste.
- Le Dr Mouhamadou Mbengue pour l'aide constante apportée dans cetravail surtout dans le domaine de l'informatique.
- Les secrétaires Mme Sarr, Mme Marème Aïdara et Sophie, pour leurdisponibilité constante.
Nous remercions aussi Mrs Demba Sène de l'Institut Pasteur de Dakar,N gor Sène, Papa Dièry Sène, Mamour Sène , Alioune ~1baye de1'ASECNA pour l'aide apportée dans }' inlpression de ce travail.
A NOS MAITRES ET JUGES
A notre maître, présidente de jur}Mme le Professeur Thérèse Moréira Diop
Vous nous faites un grand honneur en acceptant de diriger cette thèse,malgré vos multiples responsabilités.Nous avons toujours adnliré votre esprit d'ouverture et votre grandedisporùbilité vis à vis de vos collaborateurs, vos étudiants et vosmalades.Durant mon cursus universitaire et en qualité de faisant-fonctiond'interne dans votre service, j'ai beaucoup apprécié l'at~osphèrefalniliale qui a toujours régné autour de vous. Et, vous avez toujours puallier convivialité et rigueur dans l'organisation du service.Veuillez trouver ici, l'expression de notre profonde admiration.
A notre maître, directeur de thèse et jugeMr le professeur Mamadou Mourtalla Ka
Je ne saurais jamais vous remercier assez de ce que vous m'avez ouvertles yeux et nlontré que l'essentiel dans la vie, :'; trouve dans le travail etla persévérance.Votre quête permanente de savoir et l'infatigabilité dont vous faitespreuve dans le travail, font de vous un cherchl.~ur cl l'aVt~nir pronwttt~U rPuisse dieu vous guider dans votre carrière.
A notre maître et jugeMr le professeur Jean Luc PelTet
Vous nous faites un grand honneur en acceptant de juger ce travailmalgré vos multiples sollicitations, 1
Vos qualités d'enseignant, d'interniste et de chef de service reflétées parla qualité de la clinique Brévié de l'hôpital principal que vous dirigez,nous ont orienté dans le choix porté en votre persolUle.Nous vous sommes infiniment reconnaissant pour l'intérêt que vousavez manifesté pour ce travail.
PLAN
Il Introduction
III Cadre nosologique
IIl/ Rappels:
III-V Biologie du système immunitaire
111-2,/ Etude générale sur le syndrome de sharp
IVI Nos observations
VI Discussion
v-V Etude synthétique
v-2,/ Etude analytique
VII Conclusion
1- INTRODUCTION
Page 1
Les maladies auto-immunes sont l'expression pathologique de
désordres immunitaires dus à une autoagressivité contre les
constituants du « soi ».
les connectivites constituent un groupe de maladies auto-immunes
systémiques complexes caractérisé sérologiquement par un
phénomène dysimmunitaire et cliniquement par une formidable
diversité et une grande hétérogénéité.
Elles réalisent en général une atteinte artérielle et la présence d'une
nécrose fibrinoïde dans les lésions observées. Habituellement elles se
présentent sous forme de tableaux (':liniques typiques d'emblée ou tout
au moins suggestifs de l'une ou l'autre des affections au ta-immunes
systémiques connues. Les arguments immunologiques plus ou moins
spécifiques viennent en appoint pour confirmer le diagnostic suivant
des critères prédéfinis.
Les tableaux cliniques apparaissent parfois complexes, difficilement
systématisables. Deux cas de figure sont alors possibles:
- le premier cas est celui par lequel le tableau clinique offre un
ensemble de signes non spécifique ou non superposable à la
présentation habituelle de l'une de ces affections. une tendance s'était
alors dessinée pour distinguer ces affections en connectivites
indifférenciées.
- Dans le deuxième cas de figure, des symptômes relevant de plusieurs
connectivites se retrouvent chez le même patient.
Il a ainsi été reconnu que les différentes entités nosologiques
individualisées pouvaient s'associer, s'intriquer ou donner lieu à des
formes de passage ou de chevauchement parfois assez difficiles à
classer. C'est parmi ces entités que Sharp et Coll., e:l 1969 et 1972, ont
isolé un nouvel ensemble clinico-biologique qu'ils ont appelé "m ixed
2
connective tissue disease" ou connectivite mixte (32). Selon ces
auteurs, le syndrome de Sharp associe de façon variable, des signes de
lupus érythémateux systémique, de sclérodermie systémique, de
dermatopolymyosite et de polyarthrite rhumatoïde.
Il est caractérisé sérologiquement par la présence d'anticorps anti
ribonucléoprotéiques (anti-RNP) à un titre élevé avec un aspect
moucheté à l'immunofluorescence.
Divers critères cliniques et sérologiques sont utilisés pour la
classification de cette entité. Ainsi, à la suite des critères classiques de
Sharp, nous retiendrons principalement ceux non moins célèbres de
Alarcon-Ségovia, Kahn et Kasukawa.
L'étiologie de ce syndrome est encore inconnue. Il est cependant établi
qu'il s'agit d'une affection auto-immune d'origine ll1ultifactoriellc
résultant d'une susceptibilité génétique agissant de concerl avec des
facteurs hormonaux, alimentaires, infectieux et psychologiques.
Sa prévalence reste imprécise. Elle se situerait entre celle de la
dermatopolymyosite, plus rare, et du lupus érythémateux systémique,
plus fréquente (6). En afrique, la prévalence réelle de cette affection
pourrait être sous estimée car insuffisamment recherchée compte tenu
du coût des explorations immunologiques, parfois des difficultés de
leur réalisation.
Il se caractérise par un pronostic habituellement favorable; cependant
le pronostic vital peut être mis en jeu dans certaines localisations extra
articulaires notamment cardiaques, pulmonaires, neurologiques et
rénales.
Nous rapportons trois observations de ce syndrome chez des patientes
noires africaines d'origine sénégalaise, que nous analyserons en
fonction des données de la littérature.
3
11- CADRE NOSOLOGIQUE '
4
2-1/ Les maladies auto-immunes
Elles se distinguent d'une part en maladies auto-immunes spécifiques
d'organe et d'autre part en maladies autoimmunes systémiques, non
spécifiques d'organe encore appelées connectivites.
La stimulation du système imr.llUnitaire par des au to antigènes
modifiés entraînerait la survenue de maladie auto-immune spécifique
d'organe alors que la maladie auto-immune systémique découlerait de
troubles de la régulation du système immunitaire.
Mais, cette conception de l'auto-immunité serait contredite par
l'expérience clinique, épidémiologique et génétique, sur la base des
arguments suivants:
- Plusieurs maladies spécifiques d'organe peuvent s'associer chez
un même malade
- Certaines affections auto-immunes bien que spécifiques
d'organe, peuvent comporter une composante systémique.
- Certaines maladies systémiques comportent des localisations
spécifiques d'organe (62).
Cependant, quelque soit le mécanisme mis en cause, c'est une
perturbation de l'équilibre immunitaire qui est toujours à l'origine
de la maladie auto-immune.
2-2/ les syndromes auto-immuns multiples
Plusieurs maladies auto-immunes peuvent s'exprimer simultanément
ou successivement chez un même malade et constituer des
associations. Ainsi, beaucoup d'associations ont été isolées dans la
littérature et ont été rassemblées au sein de groupes nosologiques.
Pour caractériser ces différents grou pe~ nosùlogiques, de nombreux
5
auteurs ont proposé des concepts tels que "maladie auto-immune
globale", "unité auto-immune", "multiple auto-immune diseases"*,
"syndrome of multiple immune autoreactivity"* (36)
Ces concepts ont en commun le caractère auto-immun et désignent une
association de plusieurs maladies.
Quand cette association concerne au moins trois maladies, on parle de
syndrome auto-immun multiple (46, 36).
Partant de cette conception, pouvons-nous considérer le syndrome de
Sharp comme un syndrome auto-immun multiple ou comme une
entité qui, associée à d'autres maladies auto-immunes peut constituer
un syndrome auto-immun multiple?
Selon Humbert (36), le syndrome de Sharp peut être à lui seul un
exemple de syndrome auto-immun multiple et, son association avec
d'autres maladies auto-immunes serait :arement rencontrée dans la
littérature. L'association le plus fréquemment rencontrée est c<:>lle du
syndrome de Sharp avec le syndrome de Gougerot-Sjbgren.
L'association avec la thyroïdite de Hashimoto et la cirrhose biliaire
primitive a été également rapportée (32).
2-3/ Connectivites mixtes et connectivites indifférenciées1
Les connectivites en général, se définissent par un ensemble
d'affections inflammatoires systémiques comportant une atteinte
artérielle et la présence d'une nécrose fibrinoïde dans les lésions
observées (44).
al les connectivites mixtes se définissent selon Sharp par un
regroupement en proportion variable des signes de connectivites
définies et la présence d'anticorps antinucléaires de type UI-RNP avec
une fluorescence mouchetée, à haut titre.
6
bl les connectivites indifférenciées sonl considérées comme une
phase précoce des connectivites, pouvant secondairerrlent emprunter
le masque d'une connectivite donnée, par opposition aux syndromes
mixtes ou de chevauchement. Ce terme est également utilisé quand la
connectivite est mal définie.
Depuis la première utilisation de ce terme en 19RO par LeRoy,
beaucoup d'auteurs l'ont emprunté pour désign2r en général dèS
affections suggestives de connectivites définies et associées à une
maladie durant plus de 12 mois, mais ne remplissant pas les critères de
ces connectivites; le tenne de connectivite indifférenciée précoce (early
undifferenciated connective tissue disease) a été utilisé par certains
auteurs pour désigner les formes associées à ..me phase de début de la
maladie (66).
2-4/ Quelle est la frontière entre connectivite indifférenciée et
connectivite mixte?
Le syndrome de Sharp a été isolé pour la première fois selon Kahn,
IIpanni des connectivites intriquées etlou mal classables'!. Ces
connectivites intriquées pouvai2nt ou bien évoluer vers d'autres
connectivites bien définies tels que le lupus érythémateux systémique,
la sclérodennie, la dennatopolymyosite ou la polyarthrite rhumatoïde;
ou bien rester sous une forme mal définie. Cette dernière forme a ainsi
donné naissance au terme de lI undifferenciated connective tissue
disease ll (UCTD) ou connectivite indifférenciée. Danieli (18) propose
l'utilisation de ce terme si dans un délai de cinq ans, un diagnostic
spécifique n'est pas trouvé.
Le dénominateur commun entre la connectivite indifférenciée et la
connectivite mixte, c'est certainement le caractère IId'emprunt ll des
symptômes à plusieurs connectivites et le caractère polymorphe du
7
tableau qui les caractérise.
Certains auteurs considèrent les termes « connectivite mixte»,
«connectivite indifférenciée», et « syndrome de chevauchement»
comme interchangeables (66).
D'autres considèrent la connectivite indifférenciée comme une forme
précoce et bénigne de connectivite mixte ou lIsyndrome de 5harp
minimal" et que dans les formes évoluées, pourraient se développer
des manifestations de chevauchement qUI caracLériseraient
typiquement la connectivite mixte (44).
En effet, on s'est rendu compte dans certaines études, que les
connectivites indifférenciées avec un titre élevé d'anticorps anti-RNP
pouvaient évoluer dans les deux années, et devenir des connectivites
mixtes. A l'opposé, les connectivites indifférenciées avec un titre bas
d'anticorps anti-RNP évoluaient généralement vers d'autres
connectivites. Ces études renforcent ainsi l'importance des anticorps
anti-RNP comme marqueurs sérologiques de la connectivite mixk(91).
2-5/ le syndrome de sharp est - il une entité clinique distincte des
autres connectivites ?
La désignation du syndrome de 5harp par le terme «connectivite
mixte» est très controversée.
Pour certains auteurs, il serait un syndrome rhumatismal distinct avec
des symptômes de connectivites variées (polyarthrite rhumâtoïde,
lupus érythémateux systémique, sclérodermie systémique,
polymyosite) (82).
D'autres auteurs font la distinction entre le syndrome de Sharp qui
résulterait d'un emprunt sélectif de certains signes à différentes
connectivites, et les connectivites mixtes qui correspondraient
d'avantage à un mélange de différentes connectivites (32).
8
En définitive, il n'est pas encore établi avec certitude que c'est une
entité nosologique, ou une variété de connectivite majeure.
D'un point de vue pratique, certains auteurs considèrent qu'il est
important de faire le test de dépistage de l'anticorps anti
ribonucléoprotéïque chaque fois que des caractéristiques de différpntes
collagénoses coexistent.
La détection des anticorps est pertinente à la fois pour le pronostic et
pour le choix du traitement (16).
Pour identifier ce syndrome et le distinguer des autres connectivites,
des auteurs ont proposé des critères de classification et de diagnostic.
Les plus couramment utilisés sont ceux de 5harp, Alarcon-Ségovia,
Kahn et Kasukawa. Ces critères diffèrent en général dans' leur
spécificité et leur sensibilité.
Les critères japonais de Kasukawa ont distingué les manifestations
cliniques en signes communs et en signes mixtes, selon leur
appartenance à une connectivite majeure (manifestations lupiques,
scléroderrniques et polymyositiques) .
Les critères de Kahn et Alarcon-Ségovia les plus simples, se fondent
uniquement sur des signes communs. fandis que ceux de 5harp
s'appuient sur deux catégories de critères (majeurs et mineurs) et ne
distinguent pas les manifestations cliniques en signes communs et en
signes appartenant à des connectivites définies.
Parmi tous ces groupes de critères, aucun n'a été jusqu'à nos jours,
unanimement reconnu et validé car, ils sont tous basés sur des listes
définies pour chaque auteur par, sa population de malades malS
rarement évalués sur d'autres (6).
Cependant, il existe des symptômes communs à tous les groupes de
critères qui ont été proposés; il s'agit notamment du phénomène de
Raynaud, des mains ou doigts gonflés avec ou sans sclérodactylie. La
9
myosite, est commune aux critères de Sharp, Alarcon-Sép;ovia pt
Kahn; mais dans les critères de kasukawa, on r.1rle plutôt de faiblesse
musculaire. Les critères de Alarcon-Ségovia et de Kahn basés
uniquement sur ces symptômes communs, pourraient ainsi s'appliquer
à tous les cas.
10
III - RAPPELS
11
1II-1j BIOLOGIE DU SYSTEME IMMUNITAIRE (57)
L'importance des facteurs immunitaires dans la pathogénie. du
syndrome de Sharp, implique pour l'étude de cette affection, une
compréhension de la biologie du système immunitaire. Ccci justIfie la
place de ce chapitre.
Les fonctions majeures du système immunitaire sont basées sur le
concept du "soi" et l'élimination de ce qui est "non-soi". Bien que les
micro-organismes soient les principales entités rencontrées, le système
immunitaire élimine également les néoplasie:, et les greffes. Pou r
accomplir les tâches qui lui sont assignées, le système immunitaire a
évolué en un réseau intriqué de systèmes d'équilibre et de
vérifications, spécifiques et non spécifiques, qUI sont en interaction
constante; la composante non spécifique est innée et la composante
spécifique est acquise.
al L'immunité non spécifique \ innée)
réagit de même contre tous les antigènes (Ag) rencontrés. Sa
composante cellulaire principale est le système phagocytaire, dont la
fonction est d'ingérer et de digérer les micro-organismes envahisseurs.
Les phagocytes comprennent les neutrophiles et les monocytes
circulants et les macrophages tissulaires. Distribués largement, les
macrophages sont situés stratégiquement à l'interface d'un organe
donné avec le sang ou les limites d'une cavité: par exemple les
macrophages alvéolaires (poumons), les cellules de Küpffer
(sinusoïdes du foie), les cellules synoviales (cavités articulaires), les
cellules microgliales péri vasculaires (qui revêtent le système nerveux
central), les phagocytes mésangiaux (reins).
12
Les protéines du complément sont la principale composante soluble
de l'immunité innée. Les composants de la phase aiguë de
l'inflammation et les cytokines par exemple l'interféron (INf'l
l'interleukine (IL-6) font également partie de l'immunité innée.
Les cytokines sont des polypeptides différents des immunoglobulines
(Ig), sécrétés par les monocytes et les lymphocytes en réponse à
l'interaction avec un Ag spécifique, un Ag non spécifique ou stimulus
soluble non spécifique (par exemple une endotoxine, d'autres
cytokines).
Elles modifient l'importance des réponses inflammatoires ou
immunitaires.
Bien que la sécrétion des cytokines soit déclenchée par l'interaction
dlun lymphocyte avec son Ag spécifique, les cytokines ne sont pas
spécifiques de II Ag; ainsi elles font le lien entre l'immunité innée et
acquise.
hl L'immunité spécifique (acquise)
possède les capacités d'apprentissage, d'adaptabilité et de mémoire.
La composante cellulaire est représentée par le lymphocyte et les
immunoglobulines (Ig) représel\tent la composante soluble.
Les lymphocytes sont divisés en sous-groupes issus:
- du thymus (cellules T);
- des dérivés de la moelle osseuse (cellules B); et
- des lymphocytes nuls (non T, non B) qui comprennent les cellules
natural killers (NK).
Les lymphocytes ont une distribution clonale. Chaque clone se
spécialise pour reconnaître un antigène spécifique par le biais du
récepteur pour l'antigène. Le nombre d'Ag étant potentiellement
IJ
illimité, la spécialisation semblerait imposer dU systeme immunitaire
une charge impossible.
Le dilemme qui consiste à fournir un nombre infini de clones uniques
est résolu par la capacité des gènes des récepteurs d'Ag des
lymphocytes à s'associer pour former des combinaisons
potentiellement illimitées.
La fonction des récepteurs antigéniques présents sur les cel! ules B est
médiée par des 19 de surface. Après que les cellules B se sont liées à
l'Ag soluble par leurs 19, une série d'événements (par exemple
prolifération, différenciation) aboutit à la sécrétion d'une Ig qui est un
anticorps (Ac) spécifique de cet Ag.
Les 19 sont composées de 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères,
chacune ayant une partie variable et une partie constante. L'Ag se lie à
la partie variable. Au niveau du gène, la partie constante est codée par
les gènes de la région C, la partie variable (pour les chaînes légères)
par les gènes des régions V et J. et (pour les chaînes lourdes) par les
gènes des régions V , D et J.
Ces segments de gène germinal ne forment pas un continuum sur le
chromosome, mais sont discontinus et se juxtaposent au cours de la
maturation de la cellule B.
Les cellules T n'ont pas d'1g, mais reconnaissent l'antigène à t'aide de
leur principal outil de reconnaissance, le récepteur de la cellule T
(TCR). Les gènes qui codent pour le TCR appartiennent à la super
famille des gènes Ig; comme les gènes Ig, ils dorment naissance à un
grand nombre de clones de cellules T, ils sont également sujets à
recombinaisons, chacun ayant une capacité de réponse pour un
antigène spécifique.
Le site de liaison de l'antigène est consLtué de deux chaînes (a~ ou 8y)
dont chacune possède une partie variable et une partie constante.
14
Contrairement à l'Ig, qui existe dl' manière ind('pl'nd<lnll' ,') 1,1 su l'face
de la cellule B, le TCR est associé à la molécule CD3; J'unitè entière est
appelée complexe TCR, CD3,
Bien que les chaînes du TCR subissent les réarrangements de gènes et
soient variables, les chaînes CD3 (comportant au moins 5 chaînes) sont
invariantes et ne sont pas spécifiques de l'Ag.
Certains Ac anti-CD3 activent directement les cellules T en J'absence
d'Ag. Ainsi le CD3 est important pour la transduction du signal
d'activation à travers la membrane du lymphocyte.
cf Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)
(antigène des globules blancs humains du groupe A: t !uman
Leukocyte group A Ag ( HLA): antigène de transplantation,)
La capacité du système immunitaire à distinguer le "soi" du " non-soi"
est largement déterminée par les produits du CMH dont les gènes sont
situés sur le chromosome 6, appartiennent à la famille des supergènes
Ig et sont sujets aux recombinaisons.
La classe I comprend les groupes HLA A, B, et C; ses produits sont
largement distribués sur la surface de toutes les cellules nucléés et sur
les plaquettes.
La classe II comprend les HLA D, DR et DQ ses produits ont une
distribution limitée aux cellules B, macrophages, cellules dendritiques,
cellules de Langerhans et aux cellules T activées (mais pas sur celles au
repos).
Les cellules B peuvent être activées par un antigène soluble, alors que
les cellules T ne reconnaissent l'antigène que lorsqu'il est inséré au sein
du CMH; les cellules T reconnaissent donc J'association.
L'Ag est transformé et associé au CMH avant d'être présenté aux
15
cellules T par les cellules de présentation de l'Ag (CPA) .Bien 4 u'un
contact intime soit nécessaire entre les CClll les pour une réponse'
optimale des cellules T, les cellules T et les monocytes sécrètent des
cytokines qui peuvent influencer des événements à distance.
Les cytokines sont des protéines solubles sécrétées par les monocytes
ou les lymphocytes qui régulent l'importance de la réponse
inflammatoire ou immune.
Les cytokines interagissent spécifiquement avec des récepteurs de
surface cellulaire et peuvent être autocrines ou paracrines. Les
cytokines peuvent être divisées en plusieurs groupes:
- les interférons (INF a, ~ et y )
- le facteur de nécrose tumorale ou Tumor Necrosis Factor (TNF, a et
~)
- les interleukines (IL-I à TL-ID)
- les facteurs de croissance (CSF)
Bien que les différentes cytokines et leurs effets soient habituellement
décrits séparément, il est important de se rappeler que, de même que
les cellules qui les produisent, les cytokines agissent de concert,
séquentiellement, ou en conflit au cours d'une réponse immune
donnée; par exemple, l'IL-l peut induire la sécrétion de l'IL-2. L'IL-2,
l'IL-4 et l'IL-6 peuvent être synergiques pour la génération de
lymphocytes T cytotoxiques (LTC).
L'IL-4 et l'INF-y peuvent inhiber réciproquement chacun de leurs
effets sur l'expression des Ag de classe Il, sur les cellules B et la
sécrétion d'Ig.
16
B- ETUDE GENERALE SUR I.E SYNDROME DE SHARP
If ETIO-PATHOGENIE
Le syndrome de 5harp est une association de symptômes empruntés
à des maladies auto-immunes ayant comme dénominateur commun
dans cette entité, la présence d'anticorps anti-RNP . La pathogénie du
syndrome de 5harp rejoint celle plus générale des maladies auto
immunes, en particulier celles non spécifiques d'organes, c'est-à-dire
des maladies auto-immunes systémiques.
Il est actuellement établi que la survenue de ces maladies auto
immunes relève d'une origine multifactorielle impliquant le rôle de
l'antigène, des agents de l'environnement, des molécules impliquées
dans le fonctionnement du système immunitaire et des facteurs
génétiques (94).
1-1/ facteurs génétiques
Le syndrome de 5harp survient sur un terrain particulier; notamment
génétique qui représente un élément de susceptibil ité important. Il est
établi que la survenue des maladies auto-immunes est liée à un
ensemble de traits génétiques, les uns liés au CMH, les autres
indépendants du CMH. Cependant, chaque facteur génétique pris
isolément ne contribue que faib~ement (faible pénétrance) à la
survenue de la maladie.
Une revue de la littérarure nous a permis de regrouper plusieurs
arguments en faveur du rôle joué par ces facteurs génétiques dans la
pathogénie de cette affection; ainsi:
11
.La prévalence de certains Ag de classe j ou de classe II serait plus
élevée chez les malades atteints de maladies au to-immunes spécifiques
ou non spécifiques d'organes que dans la population normale(94) .
.Des études de jumeaux ont établi une concordance de 30 à 80% chez
les jumeaux monozygotes pour le lupus érythémateux systémique (60) .
.Quelques études font état de formes familiales de connectivite
mixte, avec l'existence fréquente de manifestations de type connectivite
indifférenciée ou lupus érythémateux systémique chez d'autres parents
de la même famille. Les gènes supposés intervenir dans ce risque sont
nombreux: gènes codant pour les chaînes alpha et bêta du récepteur
des lymphocytes T, gènes des immunoglobulines, gènes régulateurs de
certaines cytokines, gènes du système HLA (32) .
.Des aberrations au niveau des gènes des récepteurs des cellules T
(TCR) ont été incriminées comme facteurs favorisants de ces maladies,
et joueraient un rôle important dans la susceptibilité (37) .
.Il est établi dans certaines études que des IgG anti-RNP purifiés
peuvent pénétrer des cellules mononucléaires de patients atteints de
connectivite mixte et la pénétration in-vivo des Ac anti-RNP dans les
cellules T gamma peut causer leur délétion (3, 4) .
.Les études portant sur les Ag d'histocompatibilité ont montré une
augmentation du phénotype HLA-DR4, positivement corrélée avec
l'atteinte articulaire et une association de la maladie avec les
phénotypes suivants: HLADRBl, DRB4, DQAl, DQB1. L'haplotype
Al B8 DR3 semble aussi fréquemment rencontré. Tous ces allèles ont
en commun une thyrosine en position 30 et une séquence de 7 acides
aminés en position 71-77 (32). La plupart des études ont révélé une
forte association des connectivites mixtes avec HLA-DR4. Cette
association des connectivites mixtes, et particulièrement celle des
anticorps anti-UlsnRNP et anti-UIRNA avec HLA-DR4 appuie la
18
notion que les connectivites mixtes constituent une e!1tité morbide
(91).
1-2/ facteurs non génétiques
U facteurs hormonaux
L'intervention des facteurs hormonaux dans le déclenchement des
maladies auto-immunes est bien connue. Certaines maladit's aulo
immunes surviennent presque exclusivement chez la femme. C t'st
l'exemple de la cirrhose biliaire primitive et du 1upus érythémateux
systémique. Le syndrome de Sharp touche essentiellement une
population féminine: 8 à 9 patients sur 10 sont des femmes.
La prévalence accrue des maladies auto-immunes chez la femme Cil
période d'activité génitale pourrait être en rapport avec un effet des
oestrogènes et de la progestérone (68).
Cependant, l'atteinte préférentielle des sujets de sexe féminin n'a pas
trouvé d1explication claire (30). L'influence des oestrogènes endogènes
semble incertaine. Un cas de connectivite mixte grave chez une femme
porteuse d1une dysgénésie gonadique avec hypo-oestrogénie
congénitale a été rapporté (32).
QL facteurs infectieux
Les agents infectieux en particulier les virus peuvent être impliqués
dans le déclenchement des maladies auto-immunes. Il existe des
arguments forts en faveur de l'implication d'un agent infectieux dans
les maladies auto-immunes telles que les maladies systémiques mais
ces arguments ne sont pas définitivement prouvés.
Pour le syndrome de Sharp, certaines associations avec des infections
ont été observées mais l'implication de ces infections dans la survenue
19
de la maladie n'a pas été prouvée.
Plusieurs mécanismes pathogéniques ont été proposés:
- auto-immunité induite par des agents infectieux où la réponse
auto-immune est la conséquence directe de la destruction tissulaire par
cet agent et du relargage auto antigènes en grande quantité conduisant
à la stimulation de clones lymphocytaires B et T au to réactifs
- mécanisme de "mimétisme moléculaire", rencontré lor:que
l'agent infectieux inducteur partage des déterminants antigéniques
avec certains auto antigènes tissulaires (27).
r;;1 facteurs toxi-médicamenteux
Les médicaments agissent souvent comme des haptèncs ct deviennent
immunogènes après liaison à un porteur macromoléculaire comme
une protéine membranaire. Ailleurs, le médicament pourrait induire
des modifications des cellules régulatrices (94).
Des auteurs ont montré que la procaïnamide pouvait susciter
l'apparition d'anti-RNP, mais sans qu'un tableau de connectivite mixte
n'apparaisse. Des cas de syndrome de 5harp ont été décelés par
Hayem et Kahn après exposition prolongée aux monomères vinyliques
et à la silice (32).
20
II/ ETUDE CLINIQUE
11-1/ signes cliniques (6)
2-1-1/ manifestations initiales:\
de début plus souvent insidieux qu'aigu, les signes initiaux les
plus communs sont des arthralgies ou une polyarthrite, un syndrome
de Raynaud, des myalgies, des doigts boudinés ou une fièvre
inexpliquée.
2-1-2/ atteintes articulaires:
manifestations cliniques: des arthralgies ou une
polyarthrite peuvent évoluer sous la forme d'atteintes mobiles
fluctuantes ou plus souvent fixes et progressives. Parfois le déhut est
oligoarticulaire. Elles siègent constamment aux interphalangiennes
proximales (IPP) et métacarpophalangiennes (Mep), fréquemment aux
poignets, coudes, chevilles, métatarsophalangiennes (MTP) et genoux,
et plus rarement aux autres articulations. Elle sont symétriques,
d'évolutivité souvent modérée. Toutefois dans 20 à 30% des cas, des
déformations apparaissent définissant une main de Jacoud. Plus
rarement surviennent des formes mutilantes mimant un rhumatisme
psoriasique, ou érosives et déformantes pseudo-rhumatoïdes.
Des rétractions fixées en flexion des mains sont décrites.
Des ténosynovites des fléchisseurs des doigts peuvent être rencontrées.
Des nodules sous-cutanés de type rhumatoïde ou plus souvent lupique
sont observés dans 10 à 17% des cas.
Le liquide articulaire est de formule inflammatoire souvent
lymphocytaire. La synoviale n'a été analysée que dans les cas
21
destructeurs, la synovite est alors subaiguë non spécifique.
- manifestations radiologiques: on peu t observer
· une tuméfaction des parties molles
· une ostéopénie juxta-articulaire
· des érosions minimes marginales et asymétriques
· un pincement articulaire modéré, souvent absent
· des calcifications péri ou intra-articulaires
. des subluxations articulaires accompagnant les formes de
Jacoud.
2-1-3/ manifestations cutanées
- Le syndrome de Raynaud évolue en 2 ou 3 phases habituelles,
il est parfois responsable de troubles ischémiques sévères.
- L'aspect boudiné des doigts: les doigts sont gonflés, tendus, la peau
difficile à plisser. La tuméfaction dépasse rarement l'avant-bras.
- La sclérodactylie: certains patients développent une sclérodactylie
qui est parfois proximale.
- D'autres aspects peuvent être observés tels que des morphées, des
télangiectasies, des troubles de la pigmentation, un rash facial ou plus
fréquemment une alopécie comme dans le lupus érythémateux
systémique, parfois un érythème évocateur de dermatopolymY'osite.
L'étude histologique de la peau montre souvent des modifications
sclérodermiques. L'immunofluorescence met en évidence une
coloration mouchetée des noyaux de l'épiderme et plus rarement une
bande lupique.
2-1-4/ a tteinte musculaire
Elle se résume souvent à des myalgies l)U à une myosite d'intensité
modérée, subaiguë et corticosensible.
22
2-1-5/ atteinte digestive et hépatique
L'oesophage est parfois dilaté et souvent hypopéristaltique dans sa
partie inférieure, symptomatique une fois sur deux. L'aspect
histologique est similaire à celui de la sclérodermie. L'atteinte du tiers
supérieur de l'oesophage, plus rare, se rencontre dans les formes
musculaires.
Les autres lésions du tube digestif sont de type sclérodermique:
dilatation duodénale, du grêle ou colique, diverticules du bord
antimésentérique du colon, pneumatose intestinale rare. Une diarrhée
sécrétoire ou des vascularites digestives c lec hémorragie sont
signalées. Une hépatomégalie apparaît dans environ 25% des cas. Des
hépatites chroniques actives cirrhogènes ou l'association à une cirrhose
biliaire primitive sont ponctuellement rapportées.
2-1-6/ atteinte respiratoire
on peut observer:
- une atteinte pulmonaire parenchymateuse: les patients
sont asymptomatiques ou se plaignent de dyspnée, de toux ou de
douleurs. L'atteinte est restrictive avec diminution de la capacité de
transfert de l'oxyde de carbone (DLCO) et correspond à une
pneumopathie interstitielle radiologique. L'histologie montre une
fibrose interstitielle avec îlots inflammatoires lymphoplasmocytaires
souvent périvasculaires.
D'exceptionnelles hémorragies intra-alvéolaires par vascularite sont
causes de décès.
- hypertension artérielle pulmonaire: souvent indépendante
de la pneumonie fibrosante, elle est liée à une prolifération conjonctive
intimale réduisant le calibre des petites artères et artérioles
23
pulmonaires. Responsable de défaillance ventriculaire droite
progressive, elle est peu sensible au traitement.
- atteinte pleurale: l'épanchement est inflammatoire,
corticosensible, et apparaît souvent au cours d'une poussée.
2-1-7/ atteinte cardiaque:
la péricardite a les mêmes caractères que la pleurésie et est
exceptionnellement à l'origine de tamponnade.
D'expression variable, la myocardite est liée à un infiltrat
inflammatoire et/ou une vasculopathie proliférative des artères
coronaires épicardiques et intramurales. Elle se manifeste par une
insuffisance cardiaque souvent congestive ou par des troubles du
rythme, voire de la conduction. L'échocardiographie permet de déceler
précocement cette localisation.
Le prolapsus valvulaire mitral paraît plus fréquent que dans la
population générale. Un épaississement verruqueux des valves
mitrales a été décrit.
2-1-8/ atteinte rénale:
elle peut concerner un tiers des patients. Elle se révèle par une
protéinurie isolée, un syndrome néphrotique transitoire, une élévation
de la créatinine ou une hypertension artérielle. Elle peut évoluer vers
une insuffisance rénale chronique.
2-1-9/ atteinte neurologique:
elle est responsable de méningite aseptique ou de céphal(.>es fE"briles, de
comitialité, d'ataxie cérébelleuse, de myélite transverse, ou de
psychose. Des neuropathies périphériques souvent sensitives
notamment trigéminées sont plus fréquentes que les manifestations
centrales.
2-1-10/ atteinte hématologique:
L'anémie est inflammatoire ou plus rarement hémolytique avec test de
Coombs positif, exceptionnellement anérythroblastique. La
thrombopénie, responsable parfois de purpura, est périphérique. La
leuèopénie est modérée.
2-1-11/ atteintes diverses:
Les adénopathies resser!lblent à la lymphadénite lupique et
exceptionnellement à la maladie de Kikuchi. Une splénomégalie peut
les accompagner. Des anomalies de l'hémostase primaire peuvent être
liées à un défaut acquis de facteur de Von Willebrand. La présence
parfois notée d'anticorps antiphospholipidiques peu t être responsable
de thrombose. Une amylose de type AA peut venir compliquer
l'évolution des CM, de même que des vascularites. La CM peut être
associée à une thyroïdite d'Hashimoto et surtout à un syndrome de
Gougerot-Sj6gren qui peut évoluer pour son propre compte.
II-2/ signes biologiques (6)
- signes non spécifiques: la vitesse de sédimentation est
variablement élevée. Une hypergammaglobulinémie polyclonale est
fréquente ainsi que des complexes immuns circulants. Beaucoup plus
rares sont l'hypocomplémentémie et la présence de cryoblobuline.
- signes spécifiques: les facteurs antinucléaires mouchetés
sont présents à un taux supérieur à 1/1000. Les anti-ECT sont positifs
de spécificité anti-RNP. L'activité antigénique des RNP est sensible il
25
l'ARNase et à la trypsine, contraire~entaux Sm.
La méthode de détection utilisée aux Etats-Unis est l'hémagglutination
passive, en France l'immunodiffusion en gélose et la contre immuno
électrophorèse. La biologie moléculaire a permis de fractionner les
différents antigènes et les petits ARN entraînant la mise au point de
méthodes ELISA, puis d'immuno-empreinte et d'immunoblot qui ont
d'excellentes spécificités ét sensibilité mais sont encore réservés aux
laboratoires de recherche.
- autres anticorps: les anti-ADN natifs sont absents ou
présents de façon transitoire et à faible taux, de même que les anti-Sm.
Ces deux anticorps sont plus fréquents lors d'atteintes rénales. Le
facteur rhumatoïde n'est pas associé à l'existence J'une polyarthrite.
Les anticorps anti-hn-RNP ("heterogenous nuclear") et anti-RA sont
également détectés comme des anti-Iymphocytes ou les différents
anticorps spécifiques de collagénoses éventuellement intriquées. Des
anticorps, distincts des anti-U1-RNP, dirigés contre la protéine du choc
thermique 73KD ont été décelés à des taux beaucoup plus élevés que
dans les autres connectivites et seraient alors spécifiques de la
connectivite mixte.
11-3/ Diagnostic positif
IL est basé sur des critères proposés par différents auteurs (6,32)
2-3-11 Critères de Sharp
al critères majeurs
I-Myosite sévère
2-Atteinte pulmonaire
- DLCO inférieure à 70 plOO de la normale
- Hypertension artérielle pulmonaire
26
Lésions histologiques vascu la ires
LI
prolifératives
3-Phénomène de RaynauJ ou hypomotilité
oesophagienne
4-Mains gonflées ou sclérodactylie
5-Anticorps anti-FCT à un taux supérieur ou égal
1/10000 avec anti-RNP positifs et anti-Sm négatifs.
b/ Cri tères mineurs
1- Alopécie
2- Leucopénie
3- Anémie
4- Pleurésie
5- Péricardite
6- Arthrite
7- Névralgie du trijumeau
8- Rash malaire
9- Thrombopénie
10- Myosite modérée
Il-Antécédent de main gonflée
Le diagnostic de connectivite mixte est certain devant:
la présence de 4 critères majeurs
l'absence d'anti-Sm
la présence d'anti-RNP > ou = 1/4000
Le diagnostic de connectivite mixte est probable devant:
la présence de 3 critères majeurs et d'anti-RNP à '111 titre supérieur ou égal
à 1/1000
ou la présence de 2 critères majeurs, d'un critère mineur et la présence
d'anti-RN P à un titre supérieur ou égal à 1/1000
Le diagnostic de connectivite mixte est possible devant:
la présence de 2 ou 3 critères majeurs, 1 majeur et 3 mineurs
ou 3 critères majeurs sans pré-requis biologique
2-3-2/ Critères de Kasukawa
a/ Symptômes communs
- Phénomène de Raynaud
- Doigts gonflés
bl Anticorps anti-RNf
cl Symptômes
II de lupus érythémateux systémique
- Polyarthrite
- Adénopa thies
- Rash malaire
- Péricardite ou pleurésie
- Leucopénie ou thrombopénie
2/ de Sclérodermie systémique
- Sclérodactylie
- Fibrose pulmonaire ou syndrome restrictif ou baisse
de la DLCO
- Hypomotilité ou dilatation oesophagienne
31 de polymyosite
- Faiblesse musculaire
- Elévation des enzymes musculaires
28
- Tracé myogène à l'EMG
Le diagnostic de connectivite mixte est posé devant:
la présence d'au moins un des deux symptômes communs
et
la positivité des anti-RNP
et
la présence d'au moins un sIgne d'au moins deux connectivites: lupus
érythémateux systémique, sclérodermie systémique ou polymyosite.
2-3-3/ Critères de Alarcon-Ségovia
a/ Critère sérologique
Anticorps anti-RNP à un titre supérieur à 1/1600
b/ Critères cliniques
1- Mains gonflées
2- Synovite
29
3-Myosite prouvée (biologiquement ou
his tologiquement)
4- Phénomène de Raynaud
5- Acrosclérose, avec ou sans sclérodermie proximale1
Le diagnostic de connectivite mixte est posé devant:
la présence du critère sérologique
et
la présence d'au moins trois critères cliniques( malS si 1, 4 et 5 sont
présents, un des deux critères restants [2 ou 3] doit être présent)
2-3-41 Critères de Kahn
al Critère sérologique
Présence de titres élevés d'anticorps anti-RNP,
correspondant à des anticorps antinucléaires d'aspect moucheté,
supérieur ou égal à 1 12000
bl Critères cliniques
1- Phénomène de Raynaud
2- Synovite
3- Myosite
4 -Doigts gonflés
Le diagnostic de connectivite mixte est posé devant:
la présence du critère sérologique
et
la présence du phénomène de Raynaud
et
Au moins 2 des 3 signes restants
11-4/ diagnostic différentiel (6)
En dehors d'exceptions comme certaines formes de lèpre, il se pose avec
les autres associations de connectivites surtout: lupus érythémateux
systémique 1 sc1érodermie et sc1érodermie 1 dermatopolymyosite, en
l'absence d'anti-RNP. Ces syndromes de chevauchement sont distincts des
connectivites mixtes, mais peuvent être difficiles à différencier.
.)u
31
5/ Principales indications thérapeutiques au cours de la connectivite
mixte (32)
Manifestations
Polyarthrite
Polymyosite
Phénomène de Raynaud
Traitements proposés
AINS, antimalariques, prednisone il faibles doses (moins de 1Omg par
jour) ('vcntuellemenl m(·thotrexate
PreJnisone, méthotrexate
mesures physiques (protection contre le froid), arrêt du tabac,
inhibiteurs calciljues. Prostacycline ou lIoprost dans les formes
cnmpliquées de gangrène.
Pyrosis, reflux
oesophal:,';en
Pleurésie
gastn>- Mesures physiques. arr('1 du labac l'I du caf,,, .lIllihiSldllliniques 112,
inhibileurs dl' 1.1 1'<'1111""\ prot<'n, <·isarrid,·.
AINS (indomNhacine en particulier). Cure l'ourle de prednjsnne
(environ 20mg par lour).
Hypertension artérielle
pulmonaire asymplomatiljue
Hypertension artérielle
pulmonaire symptomatique
Migraines, algie vasculaire de la face
Névralgie du trijumeau
Méningite aseptique
Myocardite, bloc de conduction
Glomérulopathie
extra membraneuse
Inhibiteurs calciques, inhibiteurs de J'enzyme dl' conversion, aspirine
à doses anti-agréganles.
Inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, aspirine
à doses anti-agrégantes, prostacycline intraveineuse ou inhalêe,
oxygénothérapie, anticoagulants, transplantation coeur-poumons.
Propanolol, aspirine, sumatriptan.
Antalgiljue, amytriptiline, carbamazêpim" clon,lzppam.
ArrN du lraitem<'nl inducteur «ventllel (AINS), nlH' «(>urlc d,'
rn'dn.so,,,, ol (orll?' doses «'nvinln h(lmg pM j,)ur)
Prednisone ,i f,'rles Joses, ('venluellellH'nt cydorhosl'h,lIll1Je.
Digitaline cl anlimillMiljues ,1 éviter.
Régime hyposodé. En cas Je ('lfml' sÉ'v('rl', essoli dl' rredms,"w (15 ,\
60mg par jour). Immunosupresseurs di~ulés
IV- NOS OBSERVATIONS
32
IV-l/PREMIERE OBSERVATION
Madame N.N.Thior est sénégalaise de race noire âgée de 61 ans. Vue à la
consultation de médecine interne pour la survenue d'une polyarthralgie
d'horaire mixte des épaules et des genoux. Une infiltration des deux
épaules et genoux avait été jugée utile et pratiquée. L'évolu tion à court
terme avait été favorable. En janvier 2001, elle a été réadmise à la
consultation pour une récidive du phénomène polyarthralgique qui était
associé à une altération de réta t général et une impotence fonctionnelle
des membres inférieurs.
histoire de la maladie
Le début de cet épisode remonterait au mois d'Août 2000 marqué par
l'apparition progressive de gonalgies bilatérales mécaniques, survenant le
soir au coucher et associées à des algies au niveau des chevilles.
Progressivement, les articulations des membres supérieurs étaient
atteintes, en particulier les poignets, les mains où la patiente signalait
l'apparition d'algies d'allure inflammatoire au nIveau des
interphalangiennes proximales, avec une notion de tuméfaction au niveau
de ces mêmes articula tions.
Ce tableau était associé auparavant à une notion de fièvre, d'asthénie
physique, d'anorexie sélective et d'amaigrissement non chiffré.
A cette symptomatologie, étaient associés des oedèmes au niveau du dos
des pieds et une notion de bouffissure matinale du visage.
les antécédents avaient révélé une hypertension artérielle, un diabète, une
33
opération pour un début de cataracte au niveau de l'oeil gauche et des
avortements à répétition (4 avortements) 10 gestes et 6 pares.
Vexamen clinique retrouvait:
- une anémie clinique
- un syndrome oedémateux de type rénal
- une polyarthrite non déformante, bilatérale, symétrique
des grosses et petites articulations périphériques.
- un vitiligo siégeant à la poitrine et dans le dos
- une mélanodermie
- une polynévrite
- une hypertension artérielle systolo-diastolique modérée
- un syndrome d'insuffisance cardiaque globale compensée
Le reste de l'examen était normal.
Devant ce tableau, il avait été évoqué:
- un syndrome auto-immun multiple
- un syndrome de Sharp
- un lupus érythémateux systémique
- une rétraction corticale surrénale d'origine auto-immune
Les examens biologiques mettaient en évidence:
- un syndrome inflammatoire non spécifique avec VS accélérée (71mm à
la première heure et 101mm à la deuxième heure) et CRP négatif «6)
- une anémie normochrome normocytaire avec un taux d'hémoglobine =
11,8g/100ml et une monocytose
- une hyperglycémie modérée à 1,23g/1
- une fonction glomérulaire perturbée avec protéinurie légèrement
augmentée (O,16g/24h), une hypoprotidémie et une hypoalbuminémie
~4
modérées, respectivement à 59g/1 et 29g/ 1.
Cependant on ne notait pas d'insuffisance rénale: la créatininémie" était
normale (8mg/l) et l'échographie rénale montrait une bonne
différenciation cortico-médullaire sur des reins de taille réduite)
- un ionogramme sanguin perturbé: Na+ = 132 et K+ = 3,2
-les A5AT qui étaient élevées tandis que les ALAT étaient normales
- la présence des auto-anticorps antinucléaires dont le titre était de
1/640 avec un aspect moucheté à la fluorescence
- la positivité des anticorps anti-RNP (15,8 unités) soit 11 fois le taux
requis pour la positivité (1,4).
- la négativité des auto anticorps an ti-Sm, anti-ssA/ Ra, anti-ssS/ l.a,
anti-ScI-70, anti-centromères (tous inférieurs à 0,5 unités)
-la négativité des anticorps anti-DNA natifs « 7 Ul/ml)
la négativité des anticorps antiphospholipides (Supl/ ml) et des anticorps
anti-corticosurrénale « 5)
Le traitement institué était une corticothérapie à base de cortancyl à la
dose de 60 mg par jour associée à un traitement adjuvant composé de
pansement gastrique (phosphalugel), de potassium (kaléorid) et un
traitement diurétique (aldactazine) et de l'aspirine ph8.
Evolution: La malade décédait dans un tableau de collapsus cardio
vasculaire le 7 février 2001.
35
IV-21 DEUXIEME OBSERVATION
Madame MSarr, sénégalaise de race nOIre âgée de 40 ans, avait été
hospitalisée le 22 novembre 1997 pour une nécrose pulpaire des deux
index qui évoluait depuis 4 jours.
L'examen clinique retrouvait:
- une sclérodactylie
- une ulcération cutanée en regard de la malléole externe droite
- un érythème péri-orbitaire bilatéral
- un goitre indolore souple et symétrique.
Il n'y avait pas de signes d'atteinte oesophagienne.
Le reste de l'examen clinique était normal.
Les examens biologiques mettaient en évidence
- un syndrome inflammatoire non spécifique: VS à 20mm à la première
heure et la CRP à 5mg/1
-hypergammaglobulinémie polyclonale à 24g/1
-Une positivité des Ac anti-RNP (à un haut titre> 1/2000)
-Une positivité des Ac anti-thyropéxidases à 199UI/ ml ( normale est
comprise entre 0 et 100)
-Des Ac anti-récepteurs de la T5H à 185 UII ml ( normale comprise entre 0
et 15)
-Les hormones T4 étaient augmentées à 29 pmoljl ( normale comprise
entre 11 et 24)
-La T5H était basse à O,13mU/1 ( normale comprise entre 0,20 et 6 )
-Le bilan rénal, de l'hémostase et hépatique et les enzymes musculaires
36
étaient normaux.
-Les Ac ( anti-DNA natifs, anti-Ro, anti-centromères, anti-ScI-70,
anticoagulants circulants) sont négatifs.
-Il n'y avait pas de facteur rhumatoïde ni de cryoglobulinémie.
-Le complément total et les fractions C3-C4 étaient normaux.
-Les radiographies des pieds, mains, poumons, étaient normales.
-L'ECG était normal.
-L'échographie cardiaque objectivait une insuffisance minime mitrale et
aortique, un remaniement des valves mitrales, une fonction systolique
globale et segmentaire normale.
-L'écho-doppler des artères digitales mettait en évidence une atteinte
oblitérante étendue des artères digitales bilatérales.
-L'EFR était normale.
-L'échographie thyroïdielU1e objectivait un goitre diffus homogène
hyperfixant évoquant un goitre basdowifié.
Évolution sous traitement:
Une cicatrisation des ulcérations digitales avait été obtenue sous
Nifédipine (80mg/j) et Iloprost ( 2ng/kg/min) en perfusion tous les 2
jours pendant une semaine.
IV-3/TROISIEME OBSERVATION
Madame M. NDIAYE, 38 ans, était suivie dans le service de Médecine
Interne du CHU de Dakar depuis Février 2000 pour une polyarthrite
chronique bilatérale et symétrique dont l'histoire clinique s'était déroulée
en plusieurs phases:
37
- le début remonterait en 1995, marqué par des douleurs articulaires
d'allure inflammatoire intéressant les petites articulations des pieds et des
mains avec raideur matinale. Ce tableau clinique avait été tout à fait
suggestif d'une polyarthrite rhumatoïde pour laqueUe la recherche des,
facteurs rhumatoïdes s'était avérée négative.
Un traitement de fond à base de sels d'or oral (Rudauran) fut entrepris
- Adressée ensuite au service de médecine interne au mois de février 2001
pour ce même tableau de polyarthrite séronégative en poussée au décours
d'un accouchement et non améliorée par le traitement de fond.
De plus elle présentait une dyspnée d'effort d'instaUation progressive
avec réduction du périmètre de marche.
A l'examen on notait:
une pâleur des muqueuses;
des articulations tuméfiées et douloureuses notamment les
métacarpophalangiennes, les interphalangiennes proximales, les coudes et
les genoux;
un souffle systolodiastolique apexien également perçu à la base
le reste de l'examen clinique était sans particularité.
Au plan paraclinique, il existait une anémie à 10 g/ dl d'hémoglobine, le
VGM était à 80 fl, une leucopénie modérée à 3,4giga/1, la VS était à 70 mm
à la 1ère heure. La CRP était normale. Les tests du latex et Waaler Rose
étaient restés négatifs. Il n'y avait pas de portage d'Ag HBs. Le bilan
rénal et hépatique était normal. Les radiographies des mains étaient
normales. La recherche de protéine dane; les urines était néga tive.
L'échocardiographie faisait état de la présence d'une maladie mitro-
38
aortique avec un rétrécissement associé à une insuffisance é:wrtique
modérée et une insuffisance mitrale minime sans atteinte péricardique.
Elle nous apprenait qu'elle avait été SUIVIe en ophtalmologie pour une
sécheresse oculaire et une kératite qui avaient débuté trois ans auparavant
et traitées par larmes artificielles.
L'hypothèse d'une polyarthrite rhumatoïde séronégative associée à un
syndrome de Gougerot Sjogren était toujours envisagée.
Il avait été alors décidé, d'instituer un traitement de fond à base de
méthotrexate (la mg/ semaine) associé à de la prednisone à raison de 15
mg / jour.
Au mois d'Avril 2000, une poussée de bronchopathie dyspnéisante avec
toux et expectorations purulentes était survenue sur le même tableau
clinique qui avait persisté, avec une poussée inflammatoire polyarticulaire
sévère.
La reprise de l'examen nous montrait en plus
- une légère déformation des poignets avec des doigts épais,
d'allure boudinée un discret hippocratisme digital;
une diminution de l'amplitude des mouvements de flexion et d'extension.
une altération profonde de l'état général à type d'asthénie et
dlamaigrissement,
La radiographie du thorax révélait une accentuation de la trame
bronchique basale et bilatérale, des opacités alvéolaires péri-bronchiques
et un emphysème pulmonaire apical bilatéral évoquant une
bronchopneumopathie chronique. Celle effectuée en 1998 n'avait révélé
qu'une accentuation de la trame bronchique basale. L'examen
tomodensitométrique thoracique avait donné les résultats suivants :
39
au niveau parenchymateux, un épaississement des parois bronchiques
proximales et une fibrose interstitielle péri-bronchique basale gauche
débutdnte, et une vclscularisation pulmonaire normale;
au niveau médiastinal, une absence d'anomalie vasculaire ou trachéo
bronchique et des aires ganglionnaires libres;
à l'examen pariétal, une absence d'anomalie pleurale ou costale visible.
Il faut noter qu'une interprétation contradictoire de clichés du scanner
évoquait plutôt la présence de bronchectasies prédominant aux bases.
L'exploration fonctionnelle respiratoire révélait une insuffisance
respiratoire à type d'obstruction mineure des bronches proximales et
moyennes non réversibles après test des Bêta-2 mimétiques.
Les radiographies des mains et des pieds ne montraient pas d'anomalies
os téo-articu la ires.
Un bolus de 600 mg par jour de methylprednisolone sur trois jours avec
surveillance électrocardiographique et de l'ionogramme sanguin et après
antibiothérapie avait été entrepris. L'évolution était favorable avec une
nette amélioration de l'état général, une sédation des douleurs.
Le taux d'hémoglobine était revenu à la normale aux deux examens
successifs (12,3 et 12,6 g/100 ml) m,lÎs la leucopénie persistait lors de ces
examens (2,9 et 2,6 gigaljl). La VS était redevenue normale (12 mm à la
première heure) et la CRP était restée négative. La glycémie et l'urémie
étaient restées normales (0,87 et 0,27 g/l). Le bilan hépatique était toujours
normal (SCOT: 21 et 18 UI/l, SGPT : 23 et 11 DI/l).
Ce tableau clinique de polyarthrite non érosive associée à une atteinte
cardiaque et pulmonaire avec un taux de CRP resté toujours négatif était
plutôt suggestif d'un lupus systémique ou d'un Syndrome de Gougerot
Sjogren primitif.
Un bilan immunologique complémentaire effectué par la suite en Février
40
2001 , révélait la présence d'anticorps anti-E~ 1 A avec une forte
positivité des anti-RNP (11,5 U) soit 8 fois le taux requis pour lél positivité
(1,4) , et des anti SSB/La (12,2 U) et dans une moindre mesure, des anti
SSa/Ro (4,1 UI).
Les anticorps anti Sm, anti SeI-70, anti centromères, et anti-Jo-l étaient
absents.
L'ensemble de ces arguments cliniques et biologiques rendent très
plausible l'association d'un syndrom~ de Sharp à un syndrome de
Gougerot Sjogren avec des lésions pulmonaires de nature encore
indéterminée. Le contrôle de l'EFR du mois de Mars 2001 fait état d'une
accentuation de l'obstruction bronchique.
Un traitement à l'Azathioprine (Imurel) fut entrepris et actuellement en
cours à la posologie de 150 mg par jour.
41
v- DISCUSSION
42
v-1/ ETUDE SYNTHETIQUE
Nous avons ainsi colligé trois observations portant le diagnostic de
syndrome de Sharp.
Il s'agit de trois femmes de race noire, d'origine sénégalaise, dont l'âge
se situe entre 38 ans et 61 ans.
La première observation évoque un syndrome auto-immun multiple
associant une polyarthrite, un vitiligo et une mélanodermie, avec une
forte positivité des anticorps anti-RNP (11 fois le taux requis p~ur la
positivité).
La deuxième observation est une association de signe commun
représenté par un phénomène de Raynaud dans une forme compliquée
avec une nécrose pulpaire des doigts, et de manifestations de
connectivites majeures tels que l'érythème péri-orbitaire bilatéral, la
sclérodactylie et l'ulcération cutanée, et une forte positivité des
anticorps anti-RNP (titre égal à 1/2000). Nous avons aussi retenu
l'hypothèse d'une association avec une probable thyrÉ'opathie auto-
Immune.
43
La troisième observation est une association de SIgne
commun représenté par l'aspect des doigts qui sont boudinés, avec,des manifestations de connectivites majeures représentées par
l'atteinte respiratoire, la leucopénie, la polyarthrite et la forte positivité
des anticorps anti-RNP (8 fois le taux requis pour la positivité). Nous
avons aussi retenu l'association avec un syndrome de Gougerot-
Sjogren.
Ces trois observations ne sont pas superposables ni dans la
présentation clinique initiale, ni dans l'évolution des signes cliniques.
Ce qui est en faveur de l'importance du polymorphisme clinique et de
la diversité des signes cliniques. Tout ceci rend leur reconnaissance
difficile et pourrait expliquer la relative rareté de l'affection.
Le diagnostic de syndrome de Sharp a été retenu SL:r les argum2nts
suivants:
al Observa tion N°l
Le critère sérologique (forte positivité des anti-RNP) et un critère
clinique (doigts gonflés) sont les seuls satisfaits.
cette obsevation ne satisfait donc pas le minimum de critères requIs
par l'une des classifica tions proposées.
bl Observation N°2
Selon la classification de Kasukawa, le diagnostic peut être posé
sur la base de la présence d'un symptôme commun (le phénomène de
Raynaud) , la positivité des anticorps anti-RNP et la présence d'un
signe d'au moins deux connectivites (la sclérodactylie signe de
sdérodermie systémique et l'érythème péri-orbitaire, signe de lupus
érythémateux systémique).
cl Observation N°3
. Selon la classification de Sharp, un diagnostic probable peut être posé
sur la base de la présence de trois critères majeurs (atteinte
pulmonaire,doigts gonflés, anti-RNP fortement positifs et anti-Sm
négatifs) et trois critères mineurs (anémie, leucopénie, polyarthrite).
44
. Selon la classification de Kasukawa, le diagnostic peut être posé sur
la base de la présence d'un symptôme commun (doigts gonflés), la
présence de deux sIgnes pseudolupiques (leucopénie et la
polyarthrite), d'un signe pseudosclérodermique (fibrose pulmonaire)
et la positivité des anti-RNP.
Le tableau classique pouvant faire évoquer le diagnostic de syndrome
de Sharp d'emblée, nous semble finalement rare. Les formes
inhabituelles et trompeuses sont fréquentes.
45
V-2jETUDE ANALYTIQUE
5-2-1/ le terrain
Selon Kahn (44), le syndrome de Sharp frappe toutes les ethnies. Il
aurait été observé chez des noires africaines comme chez des
asiatiques; il semblerait mênle particulièrement fréquent au Japon.
Selon plusieurs auteurs, il y'aurait une nette prédominance féminine
dans la population touchée par cette maladie; 8 à 9 femmes sur 10
patients selon Hayem et Kahn.
Dans notre étude, toutes les trois patientes sont des femmes noires
africaines et leur âge se situe entre 38 et 61 ans.
Cette prédominance féminine est également retrouvée dans les autres
maladies de système comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde.
Dans une étude portant sur le lupus et les syndromes lupiques à
Dakar, la série colligée était entièrement composée de femmes (43).
L'âge de début se situerait entre 20 et 50 ans mais la maladie pourrait
survenir plus tôt (formes juvéniles).
Il existerait une corrélation entre l'âge de début et l'appartenance au
HLA DR4 ou DR2. L'âge de début serait plus bas pour les patients
HLA DR4 (32).
Les formes juvéniles seraient plus sujettes à des atteintes rénales et
cardiaques pouvant mener à des corticothérapies au long cours et à
dose élevée, exposant ces patients aux complications iatrogènes.
Les enfants ayant une connectivite mixte peuvent avoir une
thrombocytopénie marquée (89, 90).
Une hypertension pulmonaire sévère a été observée aussI dans des
formes juvéniles (63,79).
46
Le pronostic des formes juvéniles en dehors d'unE:' atteinte r('néllp ou
cérébrale semble bon (80); et, sous traitement corticoïde à forte dose et
au long cours il serait quand même meilleur que chez l'adulte dans
certaines circonstances (89).
5-2-2/ Les manifestations cliniques
1/ Les signes généraux
l'asthénie notée dans notre première observation, rentre ici dans le
cadre d'une profonde altération de l'état général.
Il s'agit d'un signe général non spécifique des connectivites en général.
Cette asthénie peut être rattachée à une fatigabilité musculaire ou à"'"-:-" .......,,"l ," r' :.• ~ . __ t-
une myosite.
La fièvre que nous retrouvons aussi dans cette observation est un signe
que l'on peut trouver dans la connectivite mixte. Ces deux signes
généraux peuvent marquer le début de l'apparition de la connectivite
mixte qui se déroule habituellement sur un mode progressif (32). La
fièvre peut être le signe d'une complication infectieuse ou d'une
poussée évolutive.
Dans la troisième observation, nous notons une anémie et une dyspnée
d'effort entraînant une diminution du périmètre de marche.
2/ L'atteinte articulaire
elle est commune à plusieurs conncctivites génén-lisées.
Dans deux de nos observations, nous avons noté une atteinte
articulaire.
Elle se présente ici comme une polyarthrite d'allure inflammatoire,
tenace, non érosive, non déformante, de siège bilatéral au niveau des
grosses et petites articulations intéressant les mains (au niveau des
47
interphalangiennes proximales dans les deux cas et au nIveau des
métacarpophalangiennes dans l'un des cas), les poignets, les épaules,
les pieds, les chevilles et genoux.
Elle évolue depuis dix mois dans l'un des cas et depuis cinq ans dans
l'autre cas. Une tuméfaction siégeant au niveau des petites
articulations a été notée dans les deux cas.
Les radiographies des mains et des pieds n'ont pas révélé de lésions
oseuses ou articulaires.
L'arthrite dans la connectivite mixte peut être à la fois érosive et
déformante et pourrait être considérée comme une polya rthrite
rhumatoïde (31,44)
Une étude portant sur la patients, ne montrait aucune lésion érosive à
l'examen radiologique et tous les la patients avaient un phénomène de
Raynaud. Le signe le plus frappant trouvé était une raideur des
fléchisseurs. Les études biochimiques montraient un échantillon de
collagène anormal qui pourrait être significatif pour le diagnostic de la
connectivite mixte (52). Une autre étude portant sur des radiographies
de mains de 17 patients, montrait chez 8 et la patients respectivement,
une ostéopénie diffuse et péri-articulaire, un gonflement des tissus
mous chez 11 patients, des modifications érosives chez 9 patients, un
pincement articulaire chez 7 patients, une atrophie des tissus mous
chez 6 patients et une subluxation chez 2 patients (95).
Les articulations les plus souvent concernées dans l'atteinte articulaire
de la connectivite mixte sont:
.les interphalangiennes proximales
.les métacarpophalangiennes
.les poignets
.les métatarsophalangiennes
.et le genou.
48
La distribution a tendance à être symétrique, imitant une
polyarthrite rhumatoïde précoce (11).
Des perturbations obstructives circulatoires dues à des lésions
endothéliales au niveau des artérioles synoviales pourraient influencer
la progression de l'arthrite dans la connectivite mixte (23).
3/ L'atteinte musculaire
Nous n'avons pas relevé d'atteinte musculaire dans nos trois
observations.
Elle se résume le plus souvent à des myalgies ou à une myosite(6). Ces
myalgies sont surtou t proximales (trapèzes, deltoïdes, biceps) avec peu
de retentissement fonctionnel (32).
Une faiblesse des muscles proximaux peut être observée, avec ou sans
douleur à la palpal;on; et les électromyogrammes montreraient des
tracés typiques de myopathie inflammatoire.
Les enzymes musculaires n'ont pas été dosés systématiquement dans
nos observations.
49
Le mécanisme de l'atteinte musculaire aurait une base
ilnmunologique
Des biopsies musculaires effectuées sur 13 patients ayant une
connectivite mixte ont été examinées par microscopie optique,
histochimie et immunofluorescence directe.
Les lésions histologiques et histochimiques observées correspondaient
bien à des lésions vues dans la polymyosite idiopathique et la
myopathie associée à un lupus érythémateux systémique (75).
4/ J'atteinte cutanée
4-1/ Le phénomène de Raynaud
IL se caractérise par un spasme des artérioles, habituellement des
doigts (ou parfois d'autres extrêmités telles que la langue ou le nez)
avec une pâleur ou une cyanose cutanée intermittente. IL peut
précéder les autres manifestations de plusieurs années.
IL n'a pas été formellement noté dans deux de nos observations. Dans1
la deuxième observation, il existe sous une forme compliquée avec une
nécrose pulpaire des doigts.
Ce symptôme est commun à plusieurs connectivites malS il peut
survenir dans un autre contexte:
. Il peut être secondaire à une artériopathie oblitérante, des lésions
neurogènes, des intoxications médicamenteuses (ergotisme et
méthysergide), de.> dysprotéinémies, un myxoedème, une
hypertension artérielle primitive, une embolie du cholestérol ou à des
traumatismes.
. Il peut être idiopathique: c'est la maladie de Raynaud
La maladie de Raynaud se distingue du phénomène de Raynaud
secondaire paf J'atteinte bilatérale, la stabilité des symptômes depuis
plus de 2 ans, et par l'absence de maladie sous-jacente. Dans le
phénomène de Raynaud secondaire, la symptomatologie de la maladie
sous-jacente apparaît habituellement dans les 2 ans, parfois plus
tardivement (58).
L'association de manifestations cutanées et la survenue fréquente de
frilosité, de symptômes vasculaires avec ulcérations périphériques
douloureuses, céphalées de type migraineux et de symptômes
musculaires et articulaires, a été décrite chez des patients présentant
un syndrome compatible avec une connectivite mixte (40).
Ce phénomène, selon une étude, serait par ordre de fréquence, plus
souvent observé dans la sclérodermie systémique (28.4 %) le lupus
érythémateux systémique (6.8%) la polyarthrite rhumatoïde (5%); Les
autres affections ( hypertension, syndrome de 5jogren, connectivite
50
mixte, connectivite indifférenciée, fibromyûlgic ) consLitul'r<licnL
seulement 5%.
Nous constatons ainsi que le phénomène de Raynaud n'est pas
toujours retrouvé dans la connectivite mixte; cependant, il accu pe une
place importante dans les critères de classification.
Le phénomène de Raynaud primaire ou idiopathique ne serait pas
toujours isolé. En effet il serait trouvé dans 48% des cas chez des
patients remplissant les critères de sclérodermie systémique.
L'importance du nombre de patients avec un phénomène de Raynaud
primaire et présentant des signes cliniques de connectivites monh-ent
que plus d'efforts devraient être entrepris pour développer de
nouveaux critères pour la classification de ce phénomène. (28)
4-2/ La sclérodactylie
L'induration de la peau, quand elle se manifeste aux doigts, réalise la
sclérodactylie. Cette manifestation '2st présente dans notre deuxième
observation.
Le caractère tendu de la peau, qui s'est manifesté ici par une peau
luisante, est en faveur d'un stade évolué de la maladie. Ce signe est
caractéristique de la sclérodermie systémique (59).
4-3/ L'ulcération cutanée
présente dans le deuxième cas, bien que retrouvée dans le lupus
érythémateux systémique, est rare dans le syndrome de Sharp. Les
ulcérations muqueuses seraient beaucoup plus fréquentes dans cette
affection (59).
4-4/ Les doigts boudinés
le signe cutané le plus fréquent dans la connectivite mixte serait
51
l'oedème des mains donnant aux doigts un aspect boudiné; ce signe
est absent dans nos deux premières observations, mais il est présent
dans la troisième.
4-5/ autres manifestations cutanées
dans notre première observation, la patiente présente un vitiligo et une
mélanodermie.
Le vitiligo est une manifestation auto-immune et son association avec
un syndrome de Sharp peut exister dans le cadre d'un ~yndrome auto
immun multiple; mais ce type d'association est rarement rencontré
dans la littérature (36). Cependant, le vitiligo est souvent retrouvé dans
d'autres syndromes auto-immuns multiples (46)
Sur la base de l'existence d'une mélanodermie, une affeclion
surrénalienne d'origine auto-immune a été évoquée comme hypothèse.
L'association de ce signe avec le syndrome de Sharp peut aussi exister
dans le cadre d'un syndrome auto-immun multiple.
5/ L'atteinte oesophagienne
dans nos trois observations, aucun signe d'atteinte oesophagienne n'a
été observé.
Les anomalies oesophagiennes peuvent être communes aux
connectivites mixtes et à d'autres connectivites.
Dans la sclérodermie, les troubles oesophagiens seraient les
manifestations viscérales les plus fréquentes. En dehors de la
sclérodermie, les troubles oesophagiens seraient plus fréquemment
observés dans la connertivite mixte. En effet, dans une étude
comparative chez des patients présentant une connectivite mixte d'une
part et des patients présentant un lupus érythémateux systémique
d'autre part, les anomalies sévères de la motilité oesophagienne
52
seraient plus fréquemment rencontrées chez les patients présentant
une connectivite mixte que chez les autres (30).
L'endoscopie et la mannométrie n'ayant pas été effectuées dans notre
étude, nous ne pouvons pas formellement exclure une atteinte
oesophagienne car elle peut être asymptomatique.
6/ l'atteinte respiratoire
elle n'est pas observée dans nos deux premières observations. Dans la
troisième observation, la clinique révèle un hippocratisme digital qui
témoigne d'une insuffisance respiratoire chronique et, les examens
complémentaires révèlent:
. à la radiographie une accentuation de la trame bronchique basale et
bilatérale, des opacités alvéolaires péri-bronchiques et un emphysème
pulmonaire apical bila téral
. à la tomodensitométrie, un syndrome bronchitique avec fibrose
péri-bronchique basale gauche débutante,
à l'explora tian fonctionnelle respira taire, L; ne insu ffis;Jnce
ventila taire de type obstructif avec distension alvéolaire.
L'atteinte pulmonaire dans la connectivite mixte est fréquente,
fréquemment sévère et est souvent cliniquement inapparente.
Les anomalies de la capacité de diffusion peuvent alerter le médecin et
inciter à faire des investigations plus pOl ssées; la microscopie
capillaire peut aider à la détermination des patients qui pourraient
développer une atteinte pulmonaire sévère (92). Les dépôts de
complexes immuns au niveau des poumons pourraient être impliqués
dans la pathogénie (85).
L'hypertension artérielle pulmonaire est une complication grave, et le
diagnostic est souvent fait à l'autopsie (39,64,99).
Elle est considérée comme l'une de~ causes les plus fréquentes de décès
53
parmi les complications du syndrome de 5harp (14,32).
Associée à des lésions vasculaires prolifératives, elle peut être une
sérieuse complication dont le prono~ tic ne sera pas toujours favorable
(100).
Cependant, l'évolution de cette complication grave a été quelques fois
sensiblement améliorée grâce à différents traitements.
L'hémorragie alvéolaire diffuse, constitue aussi une complication
grave. Elle peut se révéler par une détresse respiratoire subite et un
infiltrat pulmonaire bilatéral (35,84). Le diagnostic est fait aussi à
l'autopsie dans ces cas.
7/ l'atteinte cardiaque
nous avons noté une insuffisance cardiaque globale compensée dans
notre première observation. Dans la troisième observation, nous avons
noté des signes cliniques d'insuffisance cardiaque gauche.
L'ECG a révélé une insuffisance aortique et mitrale dans la troisième
observation.
L'échographie cardiaque a objectivé une insuffisance mitrale et
aortique minimes et un remaniement des valves mitrales dans la
première observation et dans la troisième observatioIl, l'écho-doppler
cardiaque a révélé une maladie aortique associée à un rétrécissement
mitral.
L'écho-doppler a pu objectiver dans la deuxième observation, une
oblitération des artères digitales.
L'atteinte endocardique est cependant plus ral~ que les autres types
d'atteintes cardiaques dans la connectivite mixte.
L'insuffisance cardiaque congestive est une manifestation fréquente de
la myocardite dans la connectivite. Cette myocardite serait liée à un
54
infiltrat inflammatoire etlou une vasculopathie proliférative des
artères coronaires épicardiques et intramurales (6).
les atteintes péricardiques survenant dans les connectivites ne sO,nt pas
rares et peuvent se présenter comme une péricardite aiguë ou
chronique avec ou sans épanchement. Les manifesta tions
péricardiques rapportées dans la littérature par certains auteurs
concerneraient par ordre de fréquence, la sclérodermie (59%), le lupus
érythémateux systémique (44%), la connectivite mixte (30%), la
polyarthrite rhumatoïde(24 %) et la dermatopolymyosite (11 %) (50).
La survenue de tamponnade a été rapportée dans plusieurs cas (38,50,78).
Tout comme l'hypertension pulmonaire et l'hémorragie alvéolaire
diffuse, le diagnostic des manifestations cardiaques est posé dans bien
des cas, à l'autopsie.
Cependant, l'échocardiographie et les autres techniques radiographiques
couramment employées peuvent aider au diagnostic précoce (6).
81 l'atteinte rénale
Dans notre première observation, une protéinurie, une hyporotidémie,
une hypoalbuminémie et une hypertension artérielle ont été décelées.
Il n'y a pas de signe d'insuffisance rénale. Dans les deux autres
observations, le bilan rénal est normal.
Selon Kahn, quelques cas de glomérulopathies ont été signalées depuis
le travail initial de Sharp (32).
L'atteinte rénale est rare dans la connectivite mixte (12). Son existence
est plus souvent signalée dans les formes juvéniles (89).
55
9/ les manifestations neurologiques
Ces manifestations n'ont pas été retrouvées dans nos deu x premières
observations; nous avons noté une insomnie dans la troisième
observa tion.
Un suivi pendant 5 ans de 20 patients atteints de connectivite mixte a
montré une incidence de 55% de problèmes neuropsychiatriques.
La méningite aseptique était la manifestation la plus commune. Les
autres manifestations retrouvées étaient la psychose, les convulsions,
les neuropathies périphériques, la neuropathie du trijumeau et l'ataxie
cérébelleuse (la).
Ces manifestations sont à rechercher donc au cours de l'évolution de
la connectivite mixte.
10/ Les manifestations hématologiques
A la NFS, nous notons une anémie dans la première et la troisième
observations; une leucopénie modérée est retrouvée dans la troisième
observation.
Dans 30 à 40% des cas, l'anémie est retrouvée, associée à une
leucopénie. Selon Kahn, une leucopénie est présente une fois sur deux
et l'anémie présente dans les poussées inflammatoires (44).
Dans certaines situations on a pu noter une thrombopénie.
La VS accélérée et la CRP négative dans les trois situations témoignent
d'une atteinte inflammatoire non spécifique.
11/ autres manifestations
11-1/ l'atteinte intestinale est une complication rare dans la
connectivite mixte. L'infection intestinale par «pneumatosis
intestinalis» peut se compliquer par une pseudo-obstruction
intestinale et un pneumopéritoine (83,97).
56
La gastro-entérite à salmonella jouerait un rôle Jans l'exacerbation
de la connectivite mixte par la déposition de complexes immuns
circulants dans le tissu affecté (19).
Dans notre étude, aucun signe en faveur d'une atteinte intestinale n'a
été trouvé.
11-2/ complications infectieuses
Nous avons noté une fièvre dans notre première observation, pouvant
témoigner d'une complication infectieuse. Celle-çi, si elle existe, peut
assombrir dans certains cas le pronostic de la maladie (infections par le
pneumocoque ou le méningocoque) (32).
La connectivite mixte peut se compliquer par une infection par le VIH
(73). Cependant, il semblerait que la connectivite mixte a des
similitudes avec l'infection à VIHl et des caractéristiques auto
immunes des Ac anti-RNP spécifiques pour le complexe U1snRNP; ces
Ac auraient un pouvoir de neutralisation sur l'infection HIV type1; ceci
pourrait aider à élucider les nouvelles stratégies pour générer une
protection immunitaire contre ce virus (20) .
11-3/ L'atteinte hépatique
Bien que l'hépatomégalie soit parfois observée dans la
connectivite mixte, seulement quelquLs cas d'association avec une
hépatite chronique active ont été décrits). Dans notre première
observation, nous n'avons décelé qu'une augmentation des
transaminases (ASAT)
12/ association avec d'autres maladies auto-immunes:
12-1/ le syndrome de Gougerot-Sjogren
57
affection inflammatoire systémique chronique, caractérisée par une
sécheresse de la bouche, des yeux et des muqueuses (syndrome
primaire ou syndrome sec); souvent, il est associée à des troubles
rhumatologiques avec manifestations auto-immunitaires (syndrome
secondaire) .(59)
L'association de ce syndrome avec la connectivite mixte a été trouvée
dans plusieurs études (1,22, 101).
Ce type d'association est retrouvé dans la troisième observation. I,f'
syndrome de Gougerot-Sjbgren s'est manifesté ici, dU cours de
l'évolution de la maladie par une sécheresse oculaire associée à une
kératite. Et, une forte positivité des anticorps anti-SSa et anti-SSB nous
a permis de confirmer le diagnostic.
12-2/ La thyroïdite auto-immune:
l'association de la connectivite mixte, avec une thyroïdite chronique et
une hypertension portale idiopathique, observée dans certains cas, est
tout à fait rare (33). L'association de connectivite mixte et d'hépatite
chronique avec une thyroïdite a été décrite aussi (93).
Dans notre deuxième ob.servation, nous avons noté un goitre et à
l'échographie thyroïdienne, ce goitre était diffus homogène
hyperfixant, évoquant un goitre basdowifié.
C'est le dosage des anticorps antithyroïde, des anticorps
antimicrosomes, des anticorps antithyréoglobulines et le dosage de
TSH, T3, T4 libre qui permet de retenir le diagnostic de thyro'idite
auto-immune. Dans la deuxième observation, une positivité des anti
thyropéxidases, des anti-recepteurs de la TSH, une élevation des
hormones T4 et une TSH basse nous ont permis de retenir l'hypothèse
d'une thyréopathie auto-immune.
58
5-2-3/ Examens complémentaires
1/ signes biologiques non spécifiques:
les phénomènes immunologiques que l'on retrouve dans le syndrome
de Sharp sont l'hypergammaglobulinémie, l'hypocomplémentémie, la
présence de complexes immuns circulants et les dépôts spécifiques
d'IgG et d'IgM ou de complément dans les parois vasculaires ou les
fibres musculaires (59).
1-1/ L'hypergammaglobulinémie:
elle est retrouvée dans la deuxième observation. Une étude portant sur
97 patients avec des Ac anti-ribonucléoprotéiques circulants a révélé
chez 2/3 des patients une hypergammaglobulinémie (77) .
1-2/ L'hypocomplémentémie:
par rapport aux autres connectivites, Le syndrome de Sharp se
caractérise en général par une hypocomplémentémie. Des titres de
compléments fixant l'Ac anti-nucléaire ( CFANA) ont été mesurés chez
18 patients présentant une néphrite lupique et ont été comparés aux
titres de 22 patients présentant une sclérodermie et une connectivite
mixte qui avaient des titres d'anticorps anti-nucléaires comparables
mais dépourvus de néphrite.
Les titres de complément fixant l'anticorps anti-nucléaire seraient plus
élevés chez les patients lupiques avec une néphrite que chez le groupe
contrôle de patients lupiques sans néphrite mais ne seraient pas élevés
aussi bien dans la sclérodermie que dans la connectivite mixte (76).
59
1-3/ La présence de complexes immuns circul<ll1ts <1 {'l{'
étudiée dans une série de patients présentant 1I1IP sclérose
systémique progressive et une connectivite mixte où , la valeur
médiane dans la connectivite mixte serait significativement plus
élevée que dans la sclérose sysb\mique progressive (17).
1-4/ Des Dépôts spécifiques d' IgG et d' IgM ou de
complément dans les parois vasculaires ou les fibres musculaires et le
long de la membrane basale des glomérules peuvent être rencontrés.
En effet, des auteurs ont montré qu'un anticorps anti-RNP de type IgG
obtenu à partir d'un patient présentant une connectivite mixte, peut
pénétrer des cellules mononucléaires vivantes d'un donneur normal
par leurs récepteurs Fe. La pénétration in vivo des anticorps par les
récepteurs Fc de surface des cellules dans la connectivite mixte, et
probablement dans le lupus érythémateux systémique, pourrait être
considérée comme un important mécanisme pathogénique (5). On
observe aussi une infiltration inflammatoire chronique de divers tissus
par des lymphocytes et des plasmocytes.
Dans une étude comparative des taux d'immunoglobulines, de CRP et
de cytokines dans différentes connectivites, les patients attei~ts de
connectivite mixte avaient le taux le plus élevé d'immunoglobulines,
suivis des patients atteints de lupus érythémateux systémique. Par
opposition, les taux de CRP les plus élevés étaient observés dans la
polyarthrite rhumatoïde. Il n'y avait pas de correlation entre l'étude
des taux de cytokines et les différentes maladies étudiées (9).
la production de cytokines peut être accrue par les cellules
endothéliales de l'artère pulmonaire induÎ.':>s par des produits
provenant de monocytes stimulés par des autoanticorps contre les
ulRNP. Cette régulation par les Ac anti-ulRNP associée aux cytokines
60
pro-inflammatoires pourrait Jouer un rôle dans le processus
immunopathologique causant une vasculopathie proliférative (74).
2/ signes biologiques spécifiques
Le diagnostic de syndrome de Sharp est posé il partir de 1(\ présence'
d'anticorps anti-RNP; mais la seule présence de ces Ac ne suffit pas
pour poser le diagnostic; il faut qu'ils soient présents él des titres très
élevés ( >1/1000).
Dans deux de nos observations, le taux des anti-RNP est exprimé en
unités et il est de 15,8 unités c'est-à-dire 11 fois plus élevé que le taux
requis pour affirmer une positivité dans l'un des cas, et de II,5 unités
c'est~à-dire 8 fois plus élevé dans l'autre cas. Dans l'une de nos
observations, le taux est exprimé en titre qui est de 1/2000. Les
anticorps anti-Sm ne sont retrouvés dans aucune des observations. Les
anticorps anti-DNA natifs n'ont été recherchés que dans les deux
premières observations et ils sont négatifs. Les anticorps anti-SSB/ La
et anti-SS/Ro ne sont positifs que dans la troisième observation et
confirment ainsi le diagnostic de syndrome de Gougerot-Sjogren.
Les anticorps dirigés contre les ribonucléoproteines solubles sont par
définition, un pré-requis pour le diagnostic de connectivite mixte.
Ils sont aussi retrouvés dans 30 à 40% des autres affections
rhumatismales avec une réaction immunofluorescente mouchetée et à
titre élevé (42).
Selon Sharp, les antigènes nucléaires solubles contiennent une
composante ribonucléase-sensible (ribonucléoprotéines) et, une
composante ribonucléase-résistante (Sm).
Et, dans une étude multicentrique pour déterminer les anticorps de ces
antigènes, l'auteur trouvait que les anticorps dirigés contre les
antigènes nucléaires solubles ribonucléase-sensibles étaient plus
61
fréquemment retrouvés chez les patients ayant des caractéristiques
typiques de connectivite mixte (74 %) et à des proportions faibles dans
les autres connectivites; et, les anticorps dirigés contre les antigènes
nucléaires solubles ribonucléase-résistants étaient plus fréquents chez
les patients qui avaient un lupus systémique typique (85%).
Ces anticorps dirigés contre les ribonucléoprotéines nucléaires et Sm
seraient utiles pour le diagnostic; et si un sérum contenait uniquement
des anticorps anti-ribonucléoprotéines à des titres élevés, il s'agirait
vraisemblablement d'un patient présentant une connectivite mixte (86).
La présence d'Ac avec un aspect moucheté est essentiel pour le
diagnostic de syndrome de Sharp. Ce ne serait toutefois pas une
découverte spécifique rencontrée uniquement dans cette circonstance.
Les Ac antinucléaires (ANA) avec un aspect moucheté peuvent ètre
observés chez des patients présentant des variétés de malad ies
rhumatismales (arthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique,
syndrome de Sjbgren) et même chez les personnes bien portantes.
Cependant, l'utilisation du système de différenciation des Ac
antinucléaires, semblerait être une voie possible pour établir le
diagnostic de connectivite mixte.
En effet, les Ac antinucléaires dans la connectivite mixte présentent des
titres élevés, contiennent des IgG et des compléments agglutinants.
L'Ag est une ribonucléoprotéine qui est sensible au traitement par la
ribonucléase. cette denùère observation permet la différenciation entre
les ANA dans la connectivite mixte et les ANA dans d'autres
pathologies, notamment dans le lupus érythémateux systémique et le
syndrome de Sjbgren (81).
Les Ac anti-RNP précipitent les complexes U1(snRNA) protémes et
réagissent avec les protéines de 7üK, A et C et les Ac anti-Sm
62
précipitent des complexes contenant les petits ARN Ul, U2, U4, US,
et U6 et réagissent avec les protéines BIB' et D.
Pour démontrer l'utilité clinique des Ac anti-U1snRNP, des auteurs
ont essayé de déterminer si l'Ac anti-68kDaUlsnRNP est associé à la
connectivite mixte et non au lupus érythémateux systémique en
évaluant la corrélation entre les anti-U1snRNP déterminés et les signes
cliniques spécifiques.
Ainsi, les IgG contre les 68kDaUlsnRNP ne seraient pas toujours
associées avec un aspect spécifique de connectivite mixte à anti-RNP
positif.
Aucune information utile ne pourrait être obtenue par la surveillance
permanente du titre des IgG anti-68kDaU1snRNP (55). Par contre,
selon Kahn les études à point de départ sérologique ont permis de
constater que la présence de ces anticorps s'associait de manière
significative avec les signes classique des connectivite~mixtes (32).
5-2-4/ Diagnostic
- Dans la première observation, il est basé sur l'association:
.de polyarthrite avec tuméfactior. des articulations
interphalangiennes proximales donnant un aspect gonflé des
doigts
.et de la forte positivité des anticorps anti RNP à 15,8U et de la
présence de facteurs antinucléaires dont le titre est de li 640
- Dans la deuxième observation, il est basé sur l'association:
.de la nécrose pulpaire des deux index évoquant un phénomène de
Raynaud.
.de la sclérodactylie
.de l'ulcération cutanée
63
.de l'érythème péri-orbitaire bilatéral
.et de la présence d'anticorps anti-RNP àl /2000
- Dans la troisième observation, il est basé sur l'association:
.de polyarthralgies
.de l'aspect boudiné des doigts
.de l'atteinte respiratoire fi type d'insuffisance ventilatoire
obstructive.
.des atteintes valvulaires cardiaques
.de l'anémie
.et de la forte positivité des anti-RNP à 11,5U
1/ évaluation des critères classiques sur nos observations
- Observation N°l:
cette observation ne satisfait pas le minimum de critères requis dans
les groupes de critères proposés pour le diagnostic du syndrome de
Sharp. Mais elle demeure valable du fait de la forte positivité des anti
RNP. Les explorations paracliniques n'ont pas été optimales pour
permettre de mettre en évidence d'autres atteintes viscérales, séreuses
ou hématologiques.
L'association d'une polyarthrite, d'un vitiligo et d'une mélanodermie
dans cette observation, évoque bien un syndrome auto-immun
multiple. Ce cas pourrait être considéré aussi comme une connectivite
indifférenciée qui, selon Kahn se définit comme une présentation
« embryonnaire» de différentes maladies systémiques, se fondant sur
l'association d'une ou deux manifestations cliniques et d'une anomalie
biologique de type auto-immune (32).
64
- Observation N°2:
· selon la classification de Alarcon-Ségovia : le critère sérologique est
satisfait mais deux critères seulement ont été satisfaits sur trois.
· selon la classification de Kahn: en dehors du critère sérologique et du
phénomène de Raynaud, aucun des trois critères restants n'est satisfait.
· selon la classification de 5harp : un seul critère majeur (phénomène
de Raynaud) et le critère sérologique sont satisfaits.
Selon la classification de Kasukawa: nous notons la présence d'un
symptôme commun (phénomène de Raynaud) , la positivité des
anticorps anti-RNP et la présence d'un signe d'au moins deux
connectivites (la sclérodactylie signe de sclérodermie systémique et
l'érythème péri-orbitaire, signe de lupus érythémateux systémique).
Nous pouvons en conclure que notre deuxième cas répond bien aux
critères de classification japonaise de Kasukawa mais pas aux autres
critères.
- Observation N°3
. Selon la classification de Alarcon-Ségovia: le nombre de critères
requis pour poser le diagnostic n'est pas satisfait.
. Selon la classification de Kahn: le nombre de critères requis pour
poser le diagnostic n'est pas satisfait aussi.
65
. Selon la classification de Sharp: trois critères majeurs (atteinte
pu;m0naire, doigts gonflés, anti-RNP fortement positifs et anti-Sm
négatifs) et trois critères mineurs (anémie, leucopénie, polyarthrite)
sont satisfaits. Un diagnostic probable peut alors être posé à partir de
ces critères.
. Selon la classification de Kasukawa: nous notons la présence d'un
symptôme commun (doigts gonflés), la présence de deux signes
pseudolupiques (leucopénie et polyarthrite), d'un signe
pseudosclérodermique (fibrose pulmonaire) et la positivité des anti
RNP. Donc selon ces critères, le' diagnostic de syndrome de Sharp peut
être posé.
En définitive, les critères de Sharp et de Kasukawa présentent une
meilleure sensibilité pour notre étude.
2/ Sensibilité et spécificité des critères proposés
Dans une étude comparative des quatre groupes de critères pour isoler
ceux qui identifient le mieux les patients ayant une connectivite mixte,
ceux de Alarcon-Ségovia et de Kahn auraient une sensibilité de 62,5%
et une spécificité de 86,2%; ces résultats pourraient être améliorés par
l'usage du terme « myalgie» au lieu de « myosite» dans la définition.
Ceci pourrait augmenter la sensibilité à 81,3% sans diminuer la
spécificité.
Les critères de Alarcon-Segovia et de Kahn seraient donc les meilleurs
critères de classification pour définir la connectivite mixte (8). Selon
Kahn, les critères proposés par Alarcon-Segovia sont les plus simples
et s'appliquent à tous les cas (44).
66
Dans une autre étude portant sur 80 patients présentant une
connectivite mixte, 32 patients avaient les 5 manifestations décrites
dans les critères de Alarcon-Segovia; 38 patients avaient 4
manifestations et 10 patients avaient 3 manifestations.
La sensibilité de 3 ou plus de ces critères cliniques pour la connectivite
mixte était de 100% (2).
Pour évaluer la fiabilité des 3 différentes classifications proposées par
Sharp, Alarcon-Segovia, et Kasukawa, des auteurs (16) ont observé
l'évolution de 50 pa jents diagnostiqués comme connectivite mixte et
ont déterminé l'appartenance au système HLA. A,B et l'Ag DR parmi
38 des patients.
Le résultat montrait que 26,9% des patients diagnostiqués comme une
connectivite mixte ont postérieurement développé une autre
cannectivite.
Parmi les patients diagnostiqués comme une connectivite mixte,.
répondant aux critères de Sharp, 4,3% ont développé une sclérodermie
systémique progressive, mais parmi les patients répondant aux critères
de Kasukawa non aux critères de Sharp, 30,4% ont développé une
autre connectivite et parmi les patients répondant aux critères de
Alarcon-Segovia non aux critères de Sharp, 44,4% ont développé une
autre connectivite .
Dans la fréquence de l'Ag DR et DRS, il y' aurait des différences
significatives entre les patients répondant aux critères de Sharp et le
groupe témoin mais pas de différence significative entre les patients ne
répondant pas aux critères de Sharp et le groupe témoin.
Selon ces auteurs, la connectivite mixte serait une affection
rhumatismale distincte et Les critères de Sharp seraient plus fiables
pour le diagnostic évolutif.
67
IL est certain que le diagnostic de connectivite mixte repose
maintenant sur le dépistage des Ac anti-RNP mais, des études
cliniques comme celles de la motilité oesophagienne, des échanges
gazeux pulmonaires, et de la mobilité articulaire majeure, lesquels
symptômes pouvant apparaître tôt dans la connectivite mixte, seraient
aussi importantes pour le diagnostic. Et elles le seraient plus que les
études anatomiques des lésions dévelop?ées tardivement (87).
5-2-5/ Pronostic
Le syndrome de Sharp se caractérise par un pronostic favorable en
général.
Le taux de survie des connectivites mixtes serait à peu près identique à
celui des L.ES.
Meyer (60) estime que le taux de survie dans la maladie lupique, toutes
formes confondues est de 85 à 95% à 5 ans et de 80 à 85% à 10 ans.
Ceci confirme l'excellent pronostic revendiqué par Sharp. Mais, selon
des données ret~ucilli('s dans la littérature, ce pronostic serait assombri
par la possibilité de sur v'enue d'atteintes viscérales graves.
Dans une étude menée sur le pronostic à long terme dans la
connectivite mixte, 62% des malades avaient un pronostic favorable
(14).
La mortalité est en général due à r atteinte secondaire de certains
organes et au risq ue accru d'infections..
Le diagnostic de certaines de ces complications est malheureusement,
souvent posé à l'autopsie.
Dans la série de Tojo, les causes de mort les plus fréquentes seraient les
complications pulmonaires (43%) et cardiaques (18%). Dans les 3 séries
rapportées par Tojo, Kahn et Sharp, et dans d'autres études,
68
['hypertension pulmonaire serait la cause la plus fréquente de décès
dans la connectivite mixte (14, 32).
5-2-6/ Aspects thérapeutiques
La réponse au traitement corticoïde est en général favorable.
Mais des complications liées à la corticothérapie au long cours peuvent
survenir, nécessitant l'arrêt du traitement et le recours à d'autres
médicamen ts.
1/ les moyens thérapeutiques
1-1/ les anti-inflamrnatoires
Ce sont les corticostéroïdes qui sont utilisés en première intention. Il
s'agit de:
la prednisone
la méthylprednisolone
Les principaux inconvénients des corticoïdes sont liés à leur utilisation
prolongée.
Les observations initiales de connectivites mixtes suggéraient une
bonne réponse aux corticoïdes et un pronostic favorable cependant,
certaines complications telle que l'hypertension artérielle pulmonaire
nécessiteraient des thérapies plus agressives et prolongées (100).
1-2/ k's immunosuppresseurs
Sont <.'n gt'né'ral utilisés dans le traitement de la connectivite mixte, en
complément de la corticothérapie; mais peuvent être utilisés seuls. les
agents immunosupnresscurs utilisés dans les connectivites en général,
sont:
69
· le cyclophosphamide
· le méthotrexate
· l'azathioprine
· la ciclosporine
La littérature abordant l'utilité de ces agents immunosuppresseurs
cytotoxiques, consiste presque entièrement en succès anecdotiques.
Quoique des données convaincantes ayant prouvé que l'utilisation de
ces agents avec ou sans les corticostéroïdes est supérieure à la thérapie
avec corticostéroïdes seuls, la littérature aurait suggéré un léger
()véintdgl' de survit' Ù Jong terme qUéirld on adjoint l'azathioprine ou le
cyclophosphamidt' au tJ ditement par la prednisone (56).
les immunosuppresseurs auraient en général un pouvoir de
suppression de l'inflammation et permettraient une réduction des
doses de corticoïde. La ciclosporine inhiberait les cellules T activées et
aurait une influence favorable sur les cellules T périphériques (53).
Le recours aux immunosuppresseurs est souvent nécessaire dans
certaines complications des connectivites mixtes. Lahaye (49) a obtenu
une guérison au bout de deux mois de traitement par les
immunosuppresseurs associés aux corticoïdes à forte dose, dans
l'hypertension artérielle pulmonaire sévère. Le méthotrexate serait
recommandé dans les myosites sévères, réfractaires aux corticoïdes
(69). Dans le traitement d'une hyperglycémie réfractaire compliquant
une connectivite mixte, une réponse fcworable aurait été obtenue avec
la ciclosporine (47).
Cependant, la toxicité de ces produits (surtout avec le
cyclophosphamide) limiterait leur utilisation. La survenue de
pneumopéritoine chez une patiente traitée par cyclophosphamide a été
rapportée (71).
70
Des réactions cutanées sévères ont été observées chez 4 patients
traités par le méthotrexate dont 2 présentaient un lupus érythémateux
systémique, 1 présentant une polyarthrite rhumatoïde et 1 présentant
un syndrome de Sharp. Ces lésions consistaient en papules
érythémateuses indurées qui correspondaient histologiquement en un
infiltrat inflammatoire composé d'histiocytes entre les fibres collagènes
du derme (26). La survenue d'infection au cours des traitements par les
immunosuppresseurs constituerait un risque fatal et amènerait dans
certaines situations, l'arrêt de leur utilisation (13).
1-3/ les modificateurs de la réponse biologique
ce sont principalement les cytokines, en particulier l'interféron.
L'application de ces modificateurs des réponses biologiques est appelée
traitement biologique en général, et précisément dans ce contexte, il
s'agit d'une immunothérapie non spécifique.
L'interféron agit selon les doses, en stimulant ou en inhibant les
réyor.ses immunitaires humorales et cellulaires et également en
modifiant l'activité des macrophages et des cellules natural killers.
Entre autres propriétés, l'interféron augmente la sensibilité aux
immunosuppresseurs cytotoxiques (57).
2/ traitement
Dans la première observation, le traitement a reposé sur la
corticothérapie à base de prédnisone. Cette corticothérapie n'a pas
empêché la survenue d'un choc resté inexpliqué.
Dans la deuxième observation, le traitement a consisté en celui du
phénomène de Raynaud dans sa forme compliquée avec une nécrose
71
pulpaire. Ce traitement a reposé sur les inhibiteurs calciques et les
prostaglandines.
Dans la troisième observation, une corticothérapie à dose
rhumatologique a été instituée. Le methotréxate n'ayant pas amélioré
les fonctions respiratoires a entrainé le recours à l'azathioprine.
Les complications pulmonaires peuvent requérir l'utilisation des
immunosuppresseurs mais, d'autres alternatives sont proposées tels
que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (6, 54). Les rétinoïdes
auraient aussi une réponse favorable dans le traitement des
connectivites mixtes aux mêmes doses que dans le psoriasis (96) .
72
VII CONCLUSION
73
A partir de trois cas de syndrome de Sharp observés chez des patientes
noires africaines d'origine sénégalaise, nous avons ainsi passé en revue
la littérature.
Depu is sa découverte il y' a une trentaine d'années, ce syndrome a
suscité beaucoup d, controverses.
La difficulté majeure réside d'abord dans la définition d'un cadre
nosologique pour les syndromes auto-immuns multiples, ensuite dans
la classification permettant une identification de ce syndrome en tant
qu'entité clinique et sérologique parmi les connectivites.
Ces phénomÈ''les immunologiques jouent un rôle prépondérant dans la
pathogénie de ce syndrome.,
Son étiologie reste inconnue, cependant il a été établi qu'il relève d'une
origine multifactorielle de nature génétique, infectieuse, hormonale,
psychologique, toxi-médicamenteuse, alimentaire et métabolique.
La plupart des études ont révélé une forte association de ce syndrome
avec le système HLA.
Sharp et Coll. ont défini ce syndrome pour la première fois comme une
« mixed connective tissue disease », c'est-à-dire une connectivite mixte,
donc associant de façon variable, de~ signes de plusieurs connectivites
majeures.
Sa description clinique, du fait de l'intrication des signes, constitue
ainsi le point focal de nombreuses discussions. IL se caractérise par des
signes d'emprunt pouvant être de différents ordres et c'est la positivité
des anticorps anti-RNP à un titre très élevé qui l'individualise. IL
arrive que dans le cadre de ce syndrome que l'on trouve l'association
avec d'autres maladies auto-immunes. En ce moment, on peut
74
observer le déplacement du cadre nosologique vers un syndrome
auto-immun multiple.
Les chevauchements qui caractérisent le syndrome de Sharp ont amené
différents auteurs à établir des critères de classification dont les plus
connus sont ceux de Sharp, Alarcon-Ségovia, Kahn et Kasukawa.
Tous ces critères présentent des différPnces relatives à leur sensibilité
et à leur spécificité.
Les critères de Sharp, les plus fiables pour le diagnostic évolutif donc
plus sensibles, présentent une spécificité moindre par rapport aux
autres. Par contre, les critères les plus simples pour l'identification de
ce syndrome, sont ceux de Alarcon-Ségovia et Kahn car ils peuvent
s'appliquer à tous les cas. Ces critères évalués par d'autres auteurs
perdraient cependant en sensibilité par rapport à ceux de Sharp mais
gagneraient en spécificité. Les critères de Kasukawa auraient une
sensibilité et une spécificité intermédiaires et posséderaient le même
pouvoir discriminant, qu'ils s'appliquent à une population japonaise
ou ca ucaslenne.
L'élément constant qui caractérise ces différentes classifications et qui
permet entres autres une certitude diagnostique, est la présence à titre
élevé des anticorps anti-RNP avec un aspect moucheté à
l' immunofluorescence.
Depuis les premières publications de Sharp, le pronostic est apprécié
comme étant favorable et le taux de survie serait à peu près identique à
celui du lupus érythémateux systémique.
Mais ce pronostic serait assombri par la survenue de complications
viscérales graves telles que l'hypertension artérielle pulmonaire, cause
la plus fréquente de décès, et les complications cardiaques.
75
Le diagnostic de ces complications est souvent posé à l'autopsie.
Mais, des moyens comme l'échographie cardiaque et la microscopie
capillaire pourraient aider au diagnostic précoce de ces complications.
Le traitement est surtout basé sur les corticoïdes, mais d'autres moyens
thérapeutiques sont utilisés et ont ainsi nettement amélioré l'efficacité
de la prise en cl.drge. Parmi ces moyens, nous retiendrons les
immunosuppresseurs et les modificateurs des réponses biologiques tel
que l'interféron.
Dans notre étude, nous sommes en présence de trois cas de syndrome
de Sharp dont la certitude diagnostique est basée sur la forte positivité
des anticorps dnti-RNP.
Ces cas, bIen que correspondant à la même affection, présentent des
différences dans leurs manifestations cliniques. Cette diversité dans
nos observations confirme ainsi le polymorphisme souvent décrit pour
cette affection.
Dans la première observation, les signes cliniques ne répondent pas
aux descriptions classiques que l'on retrouve dans les groupes de
critères proposés. Nous sommes plutôt en présence d'une connectivite
gue l'on peut qualifier d'indifférenciée et la forte positivité des
anticorps anti-RNP a rendu possible le diagnostic de syndrome de
Sharp. Par contre, les deuxième et troisième cas répondent bien à
plusieurs critères. Le deuxième cas a pu satisfaire le minimum de
critères requis par Kasukawa et le troisième cas a pu satisfaire le
minimum requis à la fois par Kasukawa et Sharp. Ceci témoigne d'une
plus grande sensibilité des critères de Sharp et de Kasukawa pour
notre étude.
Le traitement était basé sur la corticothérapie dans le premier et le
troisième cas. L'atteinte pulmvnaire à type de fibrose dans ce dernier
cas cl indiqué l'introduction de l'azathioprine à la place du
76
methotréxate. Dans le déùxième cas, il s'agit d'une prise en charge
symptomatique, particulièrement du phénomène de Raynaud dans sa
forme compliquée de nécrose pulpaire, par un traitement à base
d'inhibiteurs calciques (Nifédipine) et de prostaglandine (Ilomédine).
Un décès est survenu dans un tableau de collapsus cardio-vasculaire.
La réalité de ce syndrome comme entité clinique et sérologique
distincte des autres connectivites a été soutenue par plusieurs auteurs.
Cependant, des divergences subsistent encore par rapport aux critères
de classification et de diagnostic proposés. En effet jusqu'à nos jours,
aucun groupe de critères n'a été unanimement reconnu comme critère
de référence.
Peu de cas provenant de l'Afrique ont été relevés dans la littérature. En
effet, parmi 353 références bibliographiques utilisées par Hayem et
Kahn dans leur étude (32), une seule fait état de connectivite mixte
chez les noirs africains. Mais, la relative rareté de cette affection dans
nos régions pourrait relever en fait d'une sous-évaluation.
Un suivi de l'évolution des syndromes auto-immuns multiples, des
connectivites intriquées et le dépistage systématique des anticorps
anti-RNP chez les patients présentant une coexistence de plusieurs
connectivites pourrait certainement permettre la reconnaissance des
formes inapparentes et méconnues dans nos régions.
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