Leaky gut und Darm-assoziierte Entzündung

27. September 2017

Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin

www.IMD-Berlin.de

Besonderheiten des Immunsystems des Darmes

Orale (mukosale) Toleranzmechanismen regulatorische T-Lymphozyten Antimikrobielle Peptide und sekretorisches IgA neutralisierende IgG-Antikörper …………

Bedeutung von leaky gut für die systemische

Entzündung

Beispiele für Trigger mukosal vermittelter Entzündung

Das Mucosaimmunsystem (MIS) ist ein vernetzes System!

GALT

BALT GALT

Zytokine Neuropeptide

Zytokine Neuropeptide

Zytokine Neuropeptide

Vegetatives Nervensystem

Vegetatives Nervensystem

Vegetatives Nervensystem

Der Darm ist eine stets bedrohte 300 m2 Grenzfläche Das intestinale Immunsystem steht vor der Herausforderung intestinale Pathogene zu erkennen und gleichzeitig die eigene Darmflora, Antigene der Nahrung, Zahnersatz, Umwelt etc. zu tolerieren

Mikrobiota

Verdauungsenzyme

Mukus

IgA-Antikörper, MBL

Epithel

tight junctions

Immunzellen

7 Barrieren sichern die Darmintegrität

B-Zelle

B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe

B-Zelle

B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe

B-Zelle B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz

Intestinale Immuntoleranz bewirkt, dass antigene Strukturen keine Immunantwort/Entzündung induzieren

B-Zelle B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz

?

Intestinale Immuntoleranz bewirkt, dass antigene Strukturen keine Immunantwort/Entzündung induzieren

Aufgaben des Immunsystems der Darmschleimhaut

Immunabwehr pathogener Erreger

Immuntoleranz nicht-pathogener Erreger und anderer Triggerfaktoren

Mechanismen der Immunabwehr der Darmschleimhaut

• Darmflora - erste (funktionelle) Verteidigungslinie

• Schleimhautoberfläche mit Muzinen, Schutzfaktoren etc.= mechanische Barriere • Darmschleimhaut-eigenen Immunsystem (MALT) = immunologische Barriere Lokale Abwehrmechanismen Dentritische Zellen körpereigene antimikrobielle Peptide (AMP´s) sIgA intraepitheliale Lymphozyten (IEL, v.a. CD8) Lamina propria Lymphozyten (Lp L) Systemische Abwehrmechanismen Antigenaufnahme über Peyersche Plaques (M-Zellen) Produktion von sIgA sowie (systemisch) IgG und IgM Generierung von antigen-spezifischen TH1-Zellen

T T

T B

B B T

T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung

Endozytose durch M-Zellen

sIgA

Antigenaufnahme über Peyersche Plaques

T T

T B

B B T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung

Endozytose durch M-Zellen

sIgA

PLZ

IgG, IgM

Antigenaufnahme über Peyersche Plaques

T T

T B

B B T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung

IEL = Intraepitheliale Lymphozyten

Endozytose durch M-Zellen

sIgA

LpL = Lamina propria Lymphozyten

CD8 CD8

CD4

CD4

CD8

Dentritische Zelle PLZ

IgG, IgM

Antigenaufnahme über Peyersche Plaques

T T

T B

B B T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung

IEL = Intraepitheliale Lymphozyten

Endozytose durch M-Zellen

sIgA

LpL = Lamina propria Lymphozyten

CD8 CD8

Dentritische Zelle

CD4

CD8

TH1

IFN-γ PLZ

IgG, IgM

Antigenaufnahme über Peyersche Plaques

T T

T B

B B T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung

IEL = Intraepitheliale Lymphozyten

Endozytose durch M-Zellen

sIgA

LpL = Lamina propria Lymphozyten

CD8 CD8

Dentritische Zelle

CD4

CD8

TH1

IFN-γ PLZ

IgG, IgM

Paneth-Z.

Antigenaufnahme über Peyersche Plaques

Antimikrobielle Peptide (AMP´s)

B-Zelle B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz

?

Mechanismen der Immuntoleranz

Orale Toleranz

Lokale und systemische Entzündung

TGFβ ↑, IL10↑, IL4 ↑

Treg

B-Zelle

Immunität

DZ

CD4 TH1

IFN-γ / IL12

IL-2

IFN-γ

Anergie /Apoptose → Toleranz

Neutralisierende Antikörper IgG/IgG4 – IgM

CD4 TH1

TH1

Eine TH1-Effektorzellantwort geht mit Entzündung einher

IFNγ ↑

Systemische Entzündung TH1

Lokale Entzündung

Verstärkung der Antigenaufnahme

Treg-Zellen verhindern antigenspezifisch die TH1-Effektorzellantwort

B-Zelle

Keine Systemische Entzündung

TH1

IL-10 TGF-β

Treg TH3

Anergie / Apoptose

IFN-γ

Keine Lokale Entzündung

Die Lamina propria Immunzellen können lokale und systemische Entzündung induzieren !

TNF-α, IL-1

IL-10 TGF-β

TH1

Treg TH3

IFNγ ↑

Systemische Entzündung

Mastzelle

Histamin

B-Zelle

DZ

IL-12 IFN-γ +

Lokale Entzündung

TNF-α, IL-1

TH1

IgG(4)-Antikörper neutralisieren durchgetretene Bakterien, Proteine, Glykoproteine …..

IFNγ ↑ Mastzelle

Histamin

Keine lokale Entzündung

Keine Systemische Entzündung

Hohe IgG(4)-Antikörperspiegel weisen zwar auf leaky gut hin, sind aber als physiologisch

anzusehen

7 % der Bevölkerung haben einen IgG-4-Subklassenmangel und können keine relevanten IgG4-Spiegel bilden

Diese Patienten sind anfällig für entzündliche Darmerkrankungen und Nahrungsmittelunverträglichkeiten

Der Darm als Entzündungsquelle ?

Die Bedeutung von leaky gut für die systemische Entzündung

Das enorme immunologische Potenzial des Darmimmunsystems birgt Entzündungsgefahren

TNF-α, IL-1

IL-10 TGF-β

TH1

Treg TH3

IFNγ ↑

Systemische Entzündung

Mastzelle

Histamin

B-Zelle

DZ

IL-12 IFN-γ +

Lokale Entzündung

Abb. modifiziert nach M. Pall, Lehrstuhl Biochemie Washington State University ML, Quelle: „Explainig Unexplained Illnesses“

Bakterien

Gewürze Alkohol

Antibiotika/ Medikamente

NSAIR

Stress

Xenobiotika

Metalle

AGE´s

Nahrungsmittel

Pilze

Weichmacher

Viele Umweltfaktoren wirken über und auf den Darm…

… und stören die intestinale Barriere

B-Zelle

… und stören die intestinale Barriere

B-Zelle

Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability …. Sapone A et al. Diabetes. 2006

Zonulin steigt im Serum an als Zeichen einer gesteigerten Permeabilität des Dünndarmes (leaky gut).

Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. Wang W et al. J Cell Sci. 2000;24 Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications. Fasano A., Clin Gastroenterol Hepatol. 2012,10(10):1096 Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443

Cave: Zwischen Zonulin im Blut und Zonulin im Stuhl gibt es keine Korrelation !

10

20

30

40

50

60

0 50 100 150 200 250 Zonulin im Serum (ng/ml)

Zonu

lin im

Stu

hl (

ng/m

l)

Gesunde

Morbus Crohn (vor Therapie)

Normbereich

Ursachen Dickdarm vs. Dünndarmanteil am Serumzonulin ? Das Zonulin des Dünndarmes ist im ausgeschiedenen Stuhl durch mikrobielle Proteasen schon abgebaut

Abb. modifiziert nach M. Pall, Lehrstuhl Biochemie Washington State University ML, Quelle: „Explainig Unexplained Illnesses“

Leaky gut fördert die Antigenkonfrontation des Darmimmunsystems

Leaky gut fördert deshalb die systemische Inflammation !

Leaky gut fördert die systemische Inflammation !

Entzündung

Oxidativer Stress

Nitrosativer Stress

Sekundäre Mitochondriopathie

Leaky gut

Metalle die aus Zahnersatz freigesetzt werden, können die intestinale Barriere und die intestinale Toleranz stören

Toxische Metalle im Speichel bedeutet Darmbelastung !!!

Metallionen können alle Entzündungssysteme aktivieren

TNF-α, IL-1

IL-10 TGF-β

TH1

Treg TH3

IFNγ ↑ Mastzelle

Histamin

DZ

IL-12 IFN-γ +

Bei Typ IV-Sensibilisierung

Metalle fördern „leaky gut“ und „leaky gut“ steigert die systemische Belastung mit Metallen

Steigerung der Metallresorption

→ systemische Metallbelastung

orale Aufnahme (Metalle aus Zahnersatz, Nahrung, Trinkwasser)

Schädigung der Darmintegrität „leaky gut“

Sapone et al., Diabetes 2006; 55

+

+

Parodontitis/Aphten Sodbrennen ! Gastritis Darmentzündung /Reizdarm

+

Systemische Entzündung Systemische Metallintoxikation

Der Darm kommuniziert intensiv mit dem Nervensystem

Sympatikus und Parasympatikus wirken auf das Immunsystem

Parasympathikus = antientzündlich „Toleranz“ Sympathikus = proentzündlich „Angriff“

Intestinale Mastzellen halten sich bevorzugt in der Nachbarschaft von sympatischen

Nervenendigungen auf.

Substanz P TNF-α IL-1 TGF-β Tryptase Histamin Leukotriene u.v.a.

d.h., Stress kann über lokale Freisetzung von Neuropeptiden die Mastzellen aktivieren.

ins Gewebe reichende Nervenfasern

Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE Bakterien Lipopolysaccharide Komplement TNF-α, IL-1 u.a. Leukotriene Protaglandine Neurotensin Substanz P CRH Oxytocin Intestinales Peptid (VIP) Cannabinoide Adenosin Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren, u.v.a.)

Neuropeptide sind wichtige Mastzellaktivatoren

IL-1 IL-3 IL-6 IL-8 IL-10 IL-13, TNF-α MIPs GM-CSF bFGF Histamin Tryptase TGF-β VEGF PGD2, LTB4 LTC4, -D4, -E4 Serotonin ECP Heparin Chondroitinsulfat Chymase Cathepsin G

Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE Bakterien Lipopolysaccharide Komplement TNF-α, IL-1 u.a. Leukotriene Protaglandine Neurotensin Substanz P CRH Oxytocin Intestinales Peptid (VIP) Cannabinoide Adenosin Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren, u.v.a.)

Nachweis von Mastzellaktivierung im Labor

IL-1 IL-3 IL-6 IL-8 IL-10 IL-13, TNF-α MIPs GM-CSF bFGF Histamin Tryptase TGF-β VEGF PGD2, LTB4 LTC4, -D4, -E4 Serotonin ECP Heparin Chondroitinsulfat Chymase Cathepsin G

Serum

Heparinblut

Urin

Labornachweis der Mastzell- aktivierung

Zusammenfassung Darm = Immunabwehr vs. Immuntoleranz

Darm = Entzündungsorgan

Darm = Kontaktort zu Antigenen, Allergenen, Schadstoffen v.a. bei leaky gut

Jede abnorme Reizüberflutung des Darmimmunsystems

stört die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz

schafft lokale und systemische Entzündung

Nächste online-Fortbildung am 18. Oktober 2017, 15:00 Uhr

Die Bedeutung körpereigener Schutz-

mechanismen bei Exposition mit toxischen Metallen

Dr. Katrin Huesker

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin