Léčiva používaná v

anesteziologii

Lokální a celková anestetika

Historie místní anestézie

o účinku kokových listů věděli již staří Inkové. Tehdejší chirurgové při trepanacích lebek prý tyto listy žvýkali a plivali do ran pacientů. Výhodné to bylo pro obě strany: chirurg byl stimulován a pacient znecitlivěn

Severino (1646) popisuje analgetické účinky chladu, který je později využíván jako anestetický prostředek ( chladová anestézie - kryoanestézie - např. v napoleonských válkách - Larey)

V r. 1884 užívá Koller (oftalmolog) – nejlepší přítel Sigmunda Freuda - k topické anestézii kokain

1892 je popsána infiltrační anestézie

1898 provádí Bier první úspěšnou spinální anestézii. Epidurální anestézii zavádí až v r. 1921 Pagés

1904 syntetizuje Einhorn novocain (procain)

1932 – náhodný objev lidokainu při syntéze isograminu (alkaloid z ječmene)

50.léta 20.století-pipekolyxylididová lokální anestetika (mepivacain, ropivacain a bupivacain)

V roce 1996 byl po dlouhých zkouškách uveden na trh levotočivý optický izomer ropivacainu. Tím začala éra tzv. chirálních cainů a velice bezpečných lokálních anestetik

Historie celkové anestézie

400 let př. n.l. Hippokrates prokazatelně užíval opium aby tlumil bolest u svých pacientů

1236 italský lékař Theodorik doporučoval užívání "omamných houbiček" nasáklých opiem a mandragorou

Středověk–„dřevěné“ narkózy, úder tupým předmětem do spánku či temene

1546 - Valerius Cordus pruský botanik, syntetizuje éter - oleum vitreolum dulce a za rok po tomto objevu Paracelsus (1547) popisuje analgetické účinky éteru

1844 - byla poprvé provedena inhalace oxidu dusného k vyvolání bezbolestného stavu Horácem Wellsem

16. října 1846 - bostonský dentista William Thomas Green Morton, který podal éterovou anestézii Gilbertovi Abbotovi k vynětí nádoru dolní čelisti je považován za skutečného zakladatele moderní anestézie

Již za dva měsíce se tato metoda začala uplatňovat i v Evropě včetně Čech – za 114 dnú Celestin Opitz (to je pozoruhodné, zejména když neexistoval internet, televize, letadla a cesta lodí z Ameriky do Evropy trvala tři týdny)

v r. 1847 James Young Simpson zavedl do klinického použití chloroform

V roce 1934 zavádí Lundy do kliniky thiopental, v r. 1942 je zavedeno kurare Griffithem a Johnsonem v Montrealu. V roce 1951 je zavedeno suxametonium, v r. 1956 následuje halotan, enfluran (1966), isofluran (1971), sevofluran (1981) a desfluran (1988)

Celková anestetika

Stadia celkové anestézie, Typy celkové

anestézie, Přehled látek

Celková anestézie – pojem a typy

= stav bezvědomí, analgezie, po kterém však následuje

plnohodnotné obnovení životních funkcí jedince

vždy nutná řízená ventilace, sledování vegetativních

funkcí, udržování homeostázy a sledování

nežádoucích účinků

Druhy celkové anestézie

asociativní – pozvolný nástup, plynulý přechod mezi

jednotlivými fázemi

disociativní – rychlý nástup účinku, ale pak dlouhá

fáze analgezie, v excitačním stadiu děsivé sny

Stadia celkové anestézie

1)preanestetické (analgetické) – zvýšení prahu bolestivosti při zachovaném vědomí, somnolence, anxiolýza, parciální či totální amnézie, odpověď na bolest podkorová

2)excitační – změny vegetativních funkcí, útlum mozkové kůry, ale stoupá podkorová reflexní aktivita při současné ztrátě vědomí a totální amnézii – inhibice inhibičních neuronů – nepr.dýchání, dysrytmie, ↑TK, mydriáza, hypersekrece žlaz, inkontinence, zvracení (má být co nejkratší)

Stadia celkové anestézie

3)chirurgické (toleranční) - má 4 podúrovně – vhodné pro provádění zákroků, somatická analgezie, potlačeny spontánní reflexy – dýchání, kašel, úplná analgézie, centrální sympatolytický účinek, inhibice míchy a myorelaxace, v posledním stadiu ovlivnění mozk.kmene a vymizení pupilárního reflexu

4)paralytické – apnoe, nebezpečí selhání vegetativních funkcí, ireverzibilní změny v CNS, vazoplegie a riziko exitu subitu (při správně řízené CA nesmí nastat!)

Zvláštní druhy anestézie

způsoby, jak obejít stav CA tam, kde není CA možno

použít – staří jedinci, neurochirurgické operace či

neurodiagnostické výkony

Neuroleptanalgezie – používá kombinaci

neuroleptika (droperidol) a silného anodyna (opioidu)

Ataranalgezie – používá kombinaci hypnosedativa

(midazolam, flunitrazepam, lorazepam) a silného

anodyna (alfentanyl, sufentanyl, morfin, nalorfin)

dále se mohou použít anxiolytika v kombinaci s

lokálními anestetiky - stomatologie

Mechanismus účinku CA

není jednoznačný, existují 2 zákl. teorie:

Biofyzikální (též proteinová) – vliv fyzikálně chemických vlastností na propustnost buněčných membrán, iontových kanálů, změny membránových potenciálů, elektrické vodivosti a tím i rychlosti vedení vzruchu

Biochemická (též receptorová) – interakce se specif. proteiny (receptory) na biomembránách či intracelulárních organelách, čímž dochází k ovlivnění iontových kanálů, funkci intracelulárních enzymů a tím i buňky jako celku – Na,K,Cl kanály, receptory pro GABu,glycin, NMDA excitační receptory, opioidní a adrenergní receptory

Proteinová teorie

Receptorová teorie

Přehled celkových anestetik (CA)

Inhalační

anorganické plyny – oxid dusný, xenon

uhlovodíky a nehalogenované étery – (dietyléter-

kapalina), cyklopropan (plyn)

halogenované uhlovodíky a étery – (halotan, enfluran),

isofluran, sevofluran, desfluran

Intravenózní

barbituráty – thiopental, metohexital, thiamylal,

(pentobarbital)

ostatní – propofol, etomidát, propanilid, ketamin

Látky s doplňkovým účinkem vůči CA

látky určené k premedikaci před CA a látky

používané v průběhu CA

hypnotika/anxiolytika - benzodiazepiny

(neuroleptika - vzácně)

antihistaminika

parasympatolytika

periferní myorelaxancia

α2 agonisté

opioidy

Premedikace před celkovou anestézií

cíl: anxiolýza, anterográdní amnézie, antikonvulsivita, profylaxe anafylaktické reakce, profylaxe nauzey a vomitu, potlačení žlazové hypersekrece, analgézie…

Benzodiazepiny – midazolam, diazepam, flunitrazepam a lorazepam

Barbituráty – vzácně – antikonvulsivní účinek

Antihistaminika – antisekreční a antiemetický

Parasympatolytika – profylaxe bradykardie, hypersalivace a laryngospasmu hlavně u dětí

α2 agonisté – klonidin, dexmetomidin – sympatolytický, anxiolytický a analgetický účinek

Opiody – morfin, fentanyl, sufentanyl - silný analgetický ú.

Inhalační celková anestézie

zavádění těkavých či plynných látek do dýchacích

cest

absorbce záleží na lipofilitě, stavu alveolokapilární

membrány, ventilaci a perfuzi plic

ideální je, aby se látka vůbec nebo aspoň co

nejméně biotransformovala a eliminovala opět

plícemi

MAC – minimální alveolární koncentrace – taková

koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi, která

brání u 50% pacientů motorické reakci na

chirurgickou incizi

Inhalační celková anestetika

výhoda – dobrá regulovatelnost dávky, jako doplněk k ostatním CA (↓ spotřeby)

nevýhoda - velice úzká terapeutická šíře

Oxid dusný – silný analgetický účinek, bez vlivu na dýchání a TK, NÚ supraventrikulární aryt.

Xenon – výborný, ale drahý

(Éter,halotan - dnes už ne, kardio-,hepatotoxicita)

(Enfluran – epileptogenní, maligní hypertermie)

Isofluran – štiplavý, dobrý profil NÚ, myorelaxace

Sevofluran a desfluran – současné hity, rychlý nástup, příjemná vůně, minim. vliv na tepovou frekvenci, bronchodilatace, min. NÚ, pozor na nízké body varu!

Eliminace plynných anestetik z

různých tkání

Schéma vaporizéru

Intravenózní celková anestézie

rychlý a jednoduchý úvod do CA (kolem 1 minuty), dost často se poté využívá kombinace s plynnými CA

metoda TIVA (total intravenous anestesia) – pacient je udržován v anestezii pouze kombinací nitrožilních anestetik (bolusově či kontinuální infuzí)

MIR – minimální infuzní šíře (rate) – rychlost přívodu anestetika, která zamezí u 50% jedinců reakci na chirurgickou incizi

Intravenózní celková anestetika

Asociativní celková anestetika

Barbituráty

Thiopental, thiamylal a metohexital (3x silnější)

silné hypnotické a antikonvulsivní účinky, slabé analgetické, vhodné pro krátké výkony do 15 minut, účinek nastává do 30 s a trvá asi 5-8minut, dobrá premedikace BZD či α2 SM

Nebarbituráty

Propofol – úvod i udržování TIVA, bradykardie

Etomidát – rychlý a krátký nástup, ale dost NÚ

Disociativní celková anestetika

Ketamin – blokátor NMDA rec., hypovolemické šoky, popáleniny u dětí

Látky doprovázející stav CA

Periferní myorelaxancia – navození myorelaxace při výkonech v dutině břišní či ortopedii – nedepolarizující – pancuronium, cisatrakurium, rocuronium, vecuronium a depolarizující - suxamethonium

Analgetika – opioidy – silná selektivní léčiva bolesti – agonisté rec. μ,σ,κ - morfin a anilinová analoga – al-/su-/remi- fentanyl – hl.TIVA + parc. agonisté – buprenorfin, butorfanol a nalbufin

α2 sympatomimetika – centrální SL – stabilizace srdce, TK a anxiolýza až sedace – klonidin, dexmedetomidin – pooperační řízená sedace

Specifická a nespecifická antidota – naloxon (antagonista opioidních receptorů), flumazenil (antagonista BZD), neostigmin a fyzostigmin (antidotum při předávkování perif. myorelax., někdy se podává spolu s atropinem, který potlačí jeho účinky na VNS), doxapram (dechové analeptikum), dantrolen (inhibuje uvolňování IC kalcia ze sarkoretikula)

Propofol

2,6-diisopropylphenol

Nerozpusný ve vodě

1%, 2% IV

PROPOFOL, DIPRIVAN

1.5-2.5 mg /kg – 4 až 8 min

Indukce / TIVA /sedace

Maligní hypertermie

Maligní hypertermie

Mortalita 25 % AD dědičnost, chromosom 19

RYR1, ryanodine receptor – uvolnění Ca++

↑ IC Ca++ Spouštěč

Inhalační anestetika Suxamethonium Neuroleptika

↑TT, ↑ K+, ↑ HR, MAC, svalová rigidita Dantrolen IV (sniž. dostupnost Ca++)

2.5 mg/kg ihned + 10 mg/kg/24 hod

100 % O2, chladit, BB, KPR

Lokální anestetika

Typy lokální anestézie, Mechanismus

účinku a druhy místních anestetik, látky

Místní anestézie

reverzibilní útlum až blokáda vedení vzruchu ascendentními drahami sensitivních neuronů

zásah na úrovni nociceptorů kůže a sliznic, nervových vláken unipolárních buněk míšních uzlin převádějících bolestivé podněty do CNS

méně náročná na proveditelnost oproti CA

méně riziková pro pacienta

dosažení LA: mechanickými vlivy – tlak, vpich

fyzikálními vlivy – chlazení, chemickými vlivy – místní (lokální anestetika)

Mechanizmus účinku

Mechanismus účinku

Blok napěťových Na+ kanálů v nervových membránách, inhibice přenosu vzruchu

↑ práh excitace

↓ rychlost vzestupu AP

↓ vedení vzruchu

Po průniku membránou – opět ionizace

Vazba na Na+ kanál

Zpomalují refrakterní fázi

Disociace z vazeb – přechod kanálu do klidového stavu

Přehled lokálních anestetik

LA esterového typu – benzokain, prokain,

kokain, tetrakain, chlorprokain,propoxykain

LA amidového a anilidového typu: cinchokain,

prokainamid, lidokain, trimekain, bupivakain,

artikain, prilokain, etidokain, mepivakain,

rovivakain

Ostatní: pramokain, propipokain, trapekain a někt.

přírodní alkoholy – mentol, eugenol

bazické látky (ve formě solí - nejčastěji HCl), které

budou špatně působit v kyselém prostředí

zánětu, protože zde budou v disociované a tudíž

neúčinné podobě

Skupinová charakteristika LA

DEF: látky, které tlumí vnímání bolesti reverzibilní blokádou vedení vzruchu senzitivním neuronem → místní znecitlivění

Názvosloví: koncovka „-kain“

Chemická struktura - základ lipofilní aromatické jádro spojené různě dlouhým řetězcem s ionizovatelnou skupinou (hydrofilním dusíkem obvykle terciárním)

Farmakokinetika:

snížení absorpce – vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin) – 1:50 000 až 1:200 000

biotransformace LA amidového typu – jaterní mikrozomální enzymy –N-dealkylace a hydrolýza, silná vazba na plazmatické bílkoviny, delší t1/2, delší účinek

biotransformace LA esterového typu – štěpení nespecifickou cholinesterázou v plazmě, játrech, menší vazba na plazmatické bílkoviny, kratší t1/2 – v likvoru esterázy nejsou!

úprava dávek LA

v rychlosti jaterní bitransformace jednotlivých amidových LA existují výrazné rozdíly (nejrychleji je metabolizován prilokain, nejpomaleji bupivakain)

větší rychlost periferní biotransformace esterových LA – v likvoru esterázy nejsou!

Skupinová charakteristika LA

Mechanismus účinku:

po přímé interakci s napěťově závislými Na+ kanály LA blokují otevření tohoto kanálu → zabránění pohybu Na+ do nitra buňky → ↑ prahu excitability a ↓ rychlosti vzestupu AP → nedojde k depolarizaci a vedení vzruchu je na určitou dobu přerušeno

různá citlivost nervů na účinek LA

nejdříve jsou zablokována tenká vlákna typu C zhruba ve stejné době nemyelinizovaná vlákna VNS

později LA ovlivní i silnější A vlákna

nejodolnější – silná vlákna motorického nervového systému

Farmakologické účinky:

na periferní nervy + vždy paralyzována vegetativní vlákna → po podání LA porucha vazomotorické inervace → v inervované oblasti vazodilatace

na CNS -↓c – dráždivé účinky na CNS, ↑c – ochrnutí činnosti CNS

na KVS - ovlivňují Na+ kanály také v převodním systému srdce

na hladké svalstvo - mírný spasmolytický účinek

Skupinová charakteristika LA

Nežádoucí účinky:

Příčiny:

vlivem působení LA

chybou v technice podání LA

blokáda sympatického nervového systému

vlivem toxického působení vazokonstrikční přísady

Důsledky:

lokální projevy – hypoxie tkání, zpomalené hojení ran, vzácně nekróza ischemizované oblasti, poruchy polykání (1 hod nejíst), poškození rohovky vlivem prachu, infekce

celkové projevy – excitace CNS - neklid nervozita, závratě, hučení v uších, zamlžené vidění, tachykardie, palpitace, ↑TK, alergické reakce, exantém, edém, astmatický záchvat, anafylaktická reakce, methemoglobinemie (hl.prilokain)

Inteakce: β2SM prodlužují biotransformaci, IMAO, TCA, sulfonamidová ATB

Ideální lokální anestetikum

by mělo:

nedráždit tkáně

nepoškozovat nervovou tkáň

mít nízkou systémovou toxicitu

účinkovat lokálně na kůži a sliznici i při inj. podání

dostatečně dlouho působit a zároveň mít rychlý

nástup účinku

navodit zotavení v dostatečně krátkém období

být termostabilní, rozpustné ve vodě

Typy lokální anestézie

Povrchová anestézie

léčivo na povrch kůže, sliznice (oční lékařství, ORL, urologie, kožní lékařství…)

↑c LA (~ 1 – 4%), vazokonstrikční látky

NE prokain z důvodu nedostatečného průniku kůží a sliznicemi

Infiltrační anestézie

do podkoží, svalstva – zasahuje drobné nervy

↓↓↓c LA (~ 0,5 – 1%), ↓↓c vazokonstrikční látky

Anestézie blokující nervové kmeny (svodná anestezie)

↓↓c LA (~ 2%), ↓c vazokonstrikční látky

např. epidurální LA – píchne se přímo ke svazku z míchy

Subarachnoidální anestézie (=lumbální) – aplikace v oblasti cauda equina a opatrné polohování pacienta, pozor na C3 až C4 přerušní vedení v n. phrenicus – dechový deprese

↑c LA (~ 0,5 – 5%) v ↓V, NE vazokonstrikční látka

Zástupci lokálních anestetik

Rozdělení dle trvání účinku:

krátce účinná

prokain, chlorprokain

středně dlouho účinná

lidokain, mepivakain, prilokain, mesokain,

artikain

dlouho účinná

tetrakain, bupivakain, etidokain

F – CH vlastnosti

LA Potence pKa Hydrofobicit

a

Procain 1 8.9 100

Prilocain 1.8 8.0 129

Lidocain 2 7.8 366

Chlorprocain 3 9.1 810

Tetracain 8 8.4 5822

Bupivacain 8 8.1 3420

Etidocain 8 7.9 7320

Estery

LÉČIVO REL.

ÚČ.

ANEST

ÚČ. TOXICIT

A

[MG/KG

]

MAX BEZ

adrenalinn

u

[MG]

MAX

S EPI

[MG]

% NÁSTU

P

TRVÁNÍ

Procain + 1 19.2 500 600 1, 2 Pomalý 30-40

min

Chlorprocai

n

++ 1 22.8 600 800 1, 2 Rychlý Středně

Tetracain +++ 8 2.5 100 20 0.5-

1

Rychlý Dlouhý

Amidy

LÉČIVO REL.

ÚČ.

ANE

S.

ÚČ.

CNS

TOXICIT

A

[MG/KG

]

MAX

BEZ

adrenali

n

[MG]

MAX S

adrenali

n[MG]

% NÁSTU

P

TRVÁN

Í

Lidocain ++ 2 6.4 200 500 2-10 Rychlý 60-120

Trimecain ++ 2 6.4 200 500 2-10 Rychlý 60

Mepivacai

n

++ 2 9.8 300 500 0.5-4 Rychlý 90-180

Bupivacain +++ 8 1.6 150 150 0.12-

0.5

Pomalý 4-12 h

Ropivacain ++ 2 200 0.2-1 Rychlý 2-6h

Articain ++ 2 400 500 2-4 Rychlý 60 min

Prilocain ++ 2 > 6 400 600 0.5-2 Rychlý 90-180

Etidocain +++ 6 3.4 300 300 0.5-1 Rychlý 4-8 h

Prokain

hydrofilní lokální esterové anestetikum; jeho účinek

nastupuje relativně pomalu (během 10-15 minut) a

přetrvává krátkou dobu (30-60 minut)

99 % aplikované dávky se biotransformuje

plazmatickou cholinesterázou za vzniku neúčinných

metabolitů

po topické aplikaci je neúčinný

indikace: infiltrační a svodná anestezie v konc. 0,25-

1%, tlumení bolesti, Višněvského blokáda(bez

vazokonstrikční přísady)

další využití: prokain-G-penicilin

Tetrakain

rychlý nástup účinku, dlouhé působení

velmi účinné LA (až 16krát účinnější než

prokain) ale nejtoxičtější esterové LA

indikace:

topická anestezie v oftalmologii, útlum

zvracivého reflexu u citlivých dospělých osob

před stomatologickým ošetřením

Benzokain

nerozpustný ve vodě, nemá ionizovatelnou

bazickou skupinu

součást o. LF při onemocnění dutiny ústní a

hltanu, bolestivost dásní

Kokain

návyková látka

odlišné centrální a kardiovaskulární účinky – blok

zpětného příjmu biogenních aminů →

vazokonstrikce, hypertenze s možností arytmií

pocit plné síly a euforie (poté ovšem deprese),

intoxikovaný nemá potřebu jíst a pít

(anorektikum)

velký first pass efekt

Trimekain

vysoce lipofilní lokální amidové anestetikum; účinek nastupuje relativně pomalu (obvykle do 15 minut) a přetrvává relativně dlouho (1-1,5 hodiny)

90 % aplikované dávky se biotransformuje za vzniku neúčinných metabolitů

dobře účinný při všech typech LA

indikace: topická LA v oftamolmologii (1%), infiltrační (0,5-1%) nebo svodná (1-2%) anestézie, tlumení bolesti v porodnictví, Bierova nitrožilní anestézie, antiarytmikum

výhodná potenciace účinku s bupivakainem

pozor u hypertoniků kompenzovaných BB či CaB snížení dávek před zákrokem na polovinu

Lidokain

středně lipofilní lokální amidové anestetikum; účinek

nastupuje rychle (do 5 minut) a přetrvává dlouho (2

hodiny)

90 % aplikované dávky se biotransformuje za vzniku

neúčinných metabolitů

indikace: sprej: topická slizniční anestézie + krémy

gely, čípky; inj. LF kombinovaná s epinephrinem :

infiltrační anestezie ve stomatologii, antiarytmikum

výhodná je kombinace s prilokainem aa 2,5%

pozor u hypertoniků kompenzovaných BB či CaB

snížení dávek před zákrokem na polovinu

Artikain (syn cartikain)

lipofilní lokální amidové anestetikum

obsahující thiofenový cyklus; účinek

nastupuje rychle (obvykle do 6 minut) a

přetrvává dlouho (obvykle 1-3 hodiny)

více než 95 % aplikované dávky se

biotransformuje za vzniku neúčinných

metabolitů

indikace: infiltrační anestézie ve stomatologii

(4% roztok)

Bupivakain a levobupivakain

ve srovnání s lidocainem je sice 4x účinnější, avšak

zároveň 17x toxičtější zejména vůči buňkám

převodního systému

dlouhý účinek 90-120 minut a odeznívání 6-12 hodin

Pozor: kardiotoxicita (menší u levoisomeru)

indikace: infiltrační nebo svodná anestezie (0,25-

0,5% ale jen 0,06-0,12% u levoisomeru), tlumení

bolesti v porodnictví a v pooperačním období –

myorelaxační účinek na svalstvo podbřišku

použití bez vazokonstrikční přísady, která se podává

jen v případě hypotenze a to systémově

Ropivakain

přísada epinephrinu nemá vliv na délku jeho

působení

má významně sníženou kardiotoxicitou a

mírný myorelaxační účinek

indikace:

infiltrační nebo svodná anestezie (0,2-1%),

tlumení bolesti v porodnictví a v pooperačním

období

Cinchokain

asi 20x účinnější vůči prokainu nejúčinnější,

ale nejtoxičtější LA

pouze topická aplikace – antihemorhoidální

čípky, masti krémy a do ušních kapek

Toxicita

Děkuji za pozornost…