Upload
vodung
View
239
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Legemidler ved nedsatt
nyrefunksjon
Ketil Arne Espnes, Overlege,
Avdeling for klinisk farmakologi,
St. Olavs Hospital
Farmakokinetikk
Absorpsjon
Distribusjon
Metabolisme
Ekskresjon
Konsentrasjon
Tid
Renal ekskresjon
GFR = glomerulær filtrasjonsrate
fu = fri fraksjon av legemiddel
Renal clearance =
GFR x fu
+ tubulær sekresjon
– tubulær reabsorbsjon
Kreatininclearance
• S-kreatinin avhenger av– Nyrefunksjon
– Endogen produksjon (muskelmasse)
– (inntak av kreatin)
• Kreatininclearance er et uttrykk for hvor effektivt nyrene renser blodet for kreatinin per tidsenhet
• 5 mL, samlet over et tidsrom på minst 4, helst 24 timer. Oppgi samletid og urinvolum. Måling av s/p-kreatinin i samleperioden.
• Kreatininclearance korrelerer med evne til å skille ut vannløselige legemidler
• Overestimerer nyrefunksjonen ved nyresvikt– Tubulær sekresjon kompenserer til en viss grad for nedsatt
filtrasjonsevne
Cockcroft-Gault-formelen
Beregning av kreatininclearance for menn
(140 - alder) x vekt
—————————
0,8 x serumkreatinin
Beregning av kreatininclearance for kvinner
Som ovenstående, minus 15%
eGFR
• MDRD-formelen
• CKD-EPI-formelen (fra 2011)
– basert på måling av s/p-kreatinin, samt opplysninger om kjønn og alder
– ”Normal” nyrefunksjon: > 90 ml/min/1,73m2
– Lett redusert: 60-90
– Moderat redusert: 30-59
– Alvorlig redusert: 15-29
– Terminal nyresvikt: < 15
CKD-EPI-formelen
• Kvinner med s-kreatinin <=62 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 144 x ((s-kreatinin/88,4)/0,7)-0,329 x (0,993)alder
• Kvinner med s-kreatinin >62 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 144 x ((s-kreatinin/88,4)/0,7)-1,209 x (0,993)alder
• Menn med s-kreatinin <=80 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 141 x ((s-kreatinin/88,4)/0,9)-0,411 x (0,993)alder
• Menn med s-kreatinin >80 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 141 x ((s-kreatinin/88,4)/0,9)-1,209 x (0,993)alder
• Afrikansk eller afroamerikansk etnisitet: Det oppgitte GFR-estimatet må multipliseres med 1,15.
• Husk: Personnummeret inneholder opplysninger om kjønn
Eksempler:
• 40 år gml mann,180 cm høy, 80 kg,
kreatinin 100:
– eGFR = 94 ml/min
• 75 år gml kvinne, 160 cm høy, 50 kg,
kreatinin 100:
– eGFR = 41 ml/min
eGFR mindre pålitelig ved
• Manglende likevekt mellom produksjon og utskillelse
av kreatinin
• Akutt nyresvikt
• Hos nyretransplanterte
• Insulinbehandlet diabetes mellitus
• Alder over 70 (80) år (og hos små barn!)
• Særlig lav eller høy BMI
• Graviditet
• Vegetarkosthold
• Høyt inntak av kreatin (kosttilskudd)
• Legemidler som påvirker tubulær sekresjon av
kreatinin (cimetidin og trimetoprim)
Nyrefunksjon og alder
Alder (år)
Funksjons-
grad (%)
10 20 30 40 50 60 70 80 90
20
40
60
80
100
Olav Spigset
Utposten nr.4 2003
Dosereduksjon ved nyresvikt
• Legemidler som utskilles uendret via nyrene (ev. aktive metabolitter):– Stort behov for dosereduksjon
• Legemidler som delvis elimineres renalt i aktiv form og delvis via andre eliminasjonsveier– Mindre behov for dosereduksjon
• Legemidler som hovedsakelig metaboliseres til inaktive metabolitter– Liten/ingen dosereduksjon
Noen legemidler med hovedsakelig
renal utskillelse
• Litium
• Digoksin
• Penicilliner
• Cefalosporiner
• Aminoglykosider
• Fluorokinoloner
• Metotreksat
• Diuretika
• Vannløselige
betablokkere
• H2-blokkere
• Noen ACE-hemmere
• Noen AT2-antagonister
• Levetiracetam
• Morfin-6-glukuronid
(aktiv metabolitt)
• Metformin
= liten terapeutisk bredde
Morfin - farmakokinetikkMorfin
Morfin-3-glukuronid (M3G) Morfin-6-glukuronid (M6G)
Omdannes i
lever
Inaktiv -
skilles ut
i nyre
AKTIV -
skilles ut
i nyre
Alder
100%
Nyrefunksjon
Opphopning av M6G!
Opioider - farmakokinetikk
Stoff T1/2 Metabolisme Aktive
metabolitter
Kommentar
Kodein 2-4 t CYP2D6 Ja (M, M6G) Prodrug
Morfin 2-4 t Glukuronidering Ja (M6G)
Oksykodon 3 t CYP2D6/3A4 Ja – flere!
Fentanyl 3-4 t CYP3A4 Nei
Petidin 3-4 t Ukjent Ja - toksisk! Bør ikke brukes
Ketobemidon 2-3 t Ukjent Nei
Tramadol 6 t CYP2D6 Ja Prodrug
Hemmer NA/5HT-
reopptak
Buprenorfin 4-6 t
(!)
CYP3A4 Nei Partiell agonistLang terminal T 1/2
Enterohepatisk resirk
OBS – T1/2 kan være betydelig lengre for
depotpreparater
Nomogram for beregning av
dosereduksjon
Nyrefunksjon
Dosebehov
Andel uts
kilt
uendre
t via
nyre
ne
100% 75% 50% 25% 0
0
0100%
75%
75%
100%
50% 50%
25%
25%
Nyrefunksjon, nyreutskillelse og
dosereduksjon
Nyrefunksjon
Dosebehov
Andel uts
kilt
uendre
t via
nyre
ne
100% 75% 50% 25% 0
0
0100%
75%
75%
100%
50% 50%
25%
25%70%
Nyrefunksjon, nyreutskillelse og
dosereduksjon
Nyrefunksjon
Dosebehov
100% 75% 50% 25% 0
0
0100%
75%
75%
100%
50% 50%
25%
25%70%
Digoksin
Litium
Paracetamol
Dosereduksjon ved nyresvikt
• Clearance ↓ => steady state-kons ↑
– Hvordan kompensere?
Redusere
dosestørrelsen
Øke doserings-
intervallet
0
5
10
15
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Normal nyrefunksjon
0
5
10
15
20
25
30
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Nedsatt nyrefunksjon – samme dose
0
5
10
15
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Nedsatt nyrefunksjon – redusert
dosering, vanlig doseintervall
0
5
10
15
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Nedsatt nyrefunksjon – vanlig
dosering, økt doseintervall
Nyrefunksjon og farmakokinetikk
Absorpsjon
Distribusjon
Metabolisme
Ekskresjon
Kons
Tid
Distribusjon og proteinbinding
• Nedsatt nyrefunksjon:
– lavere bindingsgrad til albumin av sure og
nøytrale legemidler
– Ofte lavere albuminnivå
Kasuistikk
• ♂, 76 år
• Epilepsi etter hjerneslag – bruker valproat
• Kronisk nyresvikt – s-kreatinin 300
mikromol/l, s-albumin 29 g/dl
• S-valproat 450 nmol/l (ref.omr.: 300-700)
• Alt i orden?
Proteinbinding – s-konsentrasjon
VI MÅLER
90% 10%
Valproat ved normal
nyrefunksjon og
albuminnivå
Proteinbundet
Fritt
80% 20%
Valproat ved nyresvikt
og/eller redusert
albuminnivå
Proteinbundet
Fritt
Nedsatt proteinbinding
• Økt mengde fritt (= farmakologisk aktivt) legemiddel
• Kompliserer tolkningen avserumkonsentrasjonsmålinger av høygradigproteinbundne midler– Valproat
– Fenytoin
– Karbamazepin
– Lamotrigin
– Digitoksin
Farmakodynamiske endringer?
• Økt sårbarhet for sentralnervøse
bivirkninger
• Større blødningsrisiko
• Unngå NSAIDs!
• OBS legemidler som gir hyperkalemi!
– ACE-hemmere, AT2-blokkere,
kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd
Legemidler som kan utløse/forverre
nyresvikt:
• NSAIDs / COX-2-hemmere
• ACE-hemmere / AT2-antagonister
• Røntgenkontrastmidler
• Cyklosporin A
• Aminoglykosider
• Litium
NSAIDs
Nyrefunksjonsforstyrrelser formidles via hemming av både COX-1 og COX-2
Lite problematisk hos friske
Reduksjon av RBF og GFR hos pasienter med
•kronisk nyresykdom•leverchirrose•kronisk hjertesykdom•hypovolemi
Arakidonsyre
Prosta-glandiner
Glomerulærfiltrasjonsrate
Antidiuretisk hormon
Endo-telin-1
Tubulærreabsorpsjon
Retensjon av salt og væske
Redusert blodtrykk
CO
X
Arakidonsyre
Prosta-glandiner
Glomerulærfiltrasjonsrate
Antidiuretisk hormon
Endo-telin-1
Tubulærreabsorpsjon
Retensjon av salt og væske
Økt blodtykk
Hjertesvikt
CO
X
NSAID
s
Vaso-dilatasjon
Vaso-konstriksjon
Konklusjon
• Nyrefunksjon har stor praktisk betydning!
• Husk: Alle eldre får redusert nyrefunksjon i
større eller mindre grad
• Oftest unødvendig med dosereduksjon før
GFR er redusert >50%
– Unntak: Legemidler med lav terapeutisk
indeks