Upload
dinhthu
View
224
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Levermetabolisme og
farmakokinetiske interaksjonermed hovedvekt på CYP-systemet
Ketil Arne Espnes
Spesialist i allmennmedisin
Spesialist i klinisk farmakologi
Seksjonsoverlege
Avdeling for klinisk farmakologi
St.Olavs Hospital
Tabell 3.2 Vanlige eliminasjonsveier for legemidler.
Eliminasjonsvei Eksempel på legemidler
Metabolisme i lever digitoksin
metoprolol
paracetamol
Metabolisme i plasma levodopa
pivampicillin
suksameton
Metabolisme i tarm digitoksin (av bakterier i tarmlumen)
diltiazem (i tarmveggen)
Ekskresjon i nyrene litium
atenolol
furosemid
Ekskresjon i galle/feces ciklosporin
digitoksin
erytromycin
Eliminasjon via respirasjonen etanol (i små mengder)
inhalasjonsanestetika, inklusive lystgass
Fra ”Legemidler og bruken av dem” av Nordeng og Spigset 2008
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Levermetabolisme
Lipidløselig legemiddel
Mellomprodukt (aktivt/inaktivt)
Vannløselig produkt
Fase 1
Deaktivering/avgiftning
CYP-enzymer
Fase 2
Konjugering
UGT-enzymer
METABOLISME
eksempler
Aktiv Inaktiv Citalopram Desmetylcitalopram
Morfin Morfin-3-glukuronid
Inaktiv Aktiv Kodein Morfin
Levodopa Dopamin
Aktiv Aktiv Morfin Morfin-6-glukuronid
Diazepam N-desmetyldiazepam Oksazepam
Aktiv Toksisk Paracetamol N-acetyl-P-benzo-Quinonimin (NAPQI)
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
57 humane gener
på ulike kromosomer
CYP2D6: kromosom 22
CYP2C9 og 19: kromosom 10
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Cytokrom P- 450 = CYP
Cyto= celle, krom= enzymets fargepigment
P- 450 = enzymer som har maks absorpsjon ved bølgelengde 450nm
Mer enn 50 ulike CYP-enzymer, men mindre enn 10 har betydning i legemiddelmetabolisme
Lever
Fettløselige stoffer -> vannløselige metabolitter
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
CYP-enzymer og nomenklatur
CYP2D6
FAMILIE
> 40%
CYTOKROM P450
SUBFAMILIE
>55%
ENKELTENZYM
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
CYP-enzymer
De viktigste / mest kjente
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
CYP-enzymer
Genetisk variasjon
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP1A2
CYP3A4
Kjent genetisk
variasjon
Ikke-kjent genetisk
variasjon
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Homozygot raske omsettere
(normaltilstand)
Ingen mutasjoner = To genkopier som
kan produsere aktivt enzym.
Omdanner legemidler med normal
hastighet.
Rask omsetter = Normaltilstand
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Homozygot langsomme omsettere
Mutasjoner i begge genkopiene
En vanlig anbefalt gjennomsnittsdose vil
kunne medføre høye serumkonsentrasjoner
Risiko for bivirkninger og toksiske effekter
Trenger ofte lavere doser enn anbefalt
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Heterozygote omsettere
Mutasjon i en genkopi, mens den andre
kan produsere aktivt enzym
Vil omdanne legemidlet via det aktuelle
enzymet med en hastighet som er
innenfor normalvariasjonen, men kan
være noe lavere enn gjennomsnittet
Klinisk vurdering
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Ultraraske omsettere
(CYP2D6)
En genotype med flere enn to genkopier =
Omdanner legemidler med svært høy hastighet
Stor risiko for terapisvikt ved behandling ved
standarddoser
Trenger ofte høyere dose enn anbefalt i
Felleskatalogen
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CYP1A2
CYP3A4
Antall individer
Antall individer
Antall individer
Enzymaktivitet
Enzymaktivitet
Enzymaktivitet
Langsomme omsettere
Heterozygote raske omsettere
Ingen klinisk signifikante
genetiske varianter
Homozygot raske omsettere
Ultraraske omsettere
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Farmakogenetikk
http://www.icp.org.nz/html/pharmacogenetics.htm
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Cyp-enzymer
Miljøfaktorer
Kosthold (CYP3A4 og CYP1A2)
Naturlegemidler / helsekostprodukter
Røyking (induserer CYP1A2)
Farmakokinetiske
legemiddelinteraksjoner
Graviditet
Infeksjoner
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Legemiddelinteraksjoner
Interaksjoner oppstår når
et legemiddel,
som påvirker aktiviteten til et CYP-enzym,
kombineres med et annet legemiddel
som metaboliseres av dette enzymet
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Legemiddelinteraksjoner
Enzyminduksjon
Økt enzymproduksjon = Nedsatt
legemiddeleffekt
Tar ofte 2-3 uker før full effekt
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Legemiddelinteraksjoner
Klassiske induktorer
Karbamazepin (Tegretol ®)
Fenytoin (Epinat ®)
Fenobarbital (Fenemal ®) (Barbiturater)
Johannesurt
Induserer mange CYP-enzymer og vil
nedsette serumkonsentrasjonen av de
fleste andre legemidler som omsettes via
CYP-systemet
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Legemiddelinteraksjoner
Enzyminhibisjon (hemming)
Redusert enzymaktivitet = Økt legemiddeleffekt
Virker nesten umiddelbart
Eks: Hemming av warfarin-metabolismen ved
bruk av noen makrolider (erytromycin,
klaritromycin) og syrepumpehemmere (Nexium®,
Lanzo®)
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Legemiddelinteraksjoner
http://www.icp.org.nz/html/drug_interaction.htm
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Enzym Legemiddel Induktor (nedsatt legemiddeleffekt)
Inhibitor (økt legemiddeleffekt)
CYP1A2
Olanzapin
Klozapin
”Klassiske”
Røyking
Fluvoksamin
Ciprofloksacin
koffein
CYP3A4 Alprazolam
Kalsiumkanal-
blokkere
Karbamazepin
Statiner
Warfarin
”Klassiske”:
fenytoin,
fenobarbital,
karbamazepin,
rifampicin,
johannesurt
Cimetidin
Itrakonazol
Erytromycin
Klaritromycin
Grapefruktjuice
CYP2C9 Ibuprofen
Naproksen
Piroksikam
Warfarin
”Klassiske” amiodaron,
flukonazol,
fluvoksamin,
(fluoksetin,
metronidazol)
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Enzym Legemiddel Induktor (nedsatt
legemiddeleffekt)
Inhibitor (økt
legemiddeleffekt)
CYP2C19 Amitriptylin
Citalopram
Diazepam
Omeprazol
”Klassiske” Fluvoksamin,
(fluoksetin)
CYP2D6 Amitriptylin
Fluoksetin
Paroksetin
Karvedilol
Kodein
Oksykodon
Venlafaxin
Ingen Fluoksetin
Paroksetin
Haloperidol
(m.fl.)
Bupropion
Terbinafin
Kinidin
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Oppsummering
CYP-enzymene er svært viktig i
legemiddelmetabolismen
Aktiviteten til CYP-enzymene er
avhengig av genetisk variasjon,
miljøfaktorer og legemiddelinteraksjoner
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Oppsummering forts…
Manglende/redusert enzymaktivitet kan
resultere i bivirkninger eller toksiske
effekter av standarddoser av legemidler
Økt enzymmengde kan resultere i
terapisvikt ved standarddoser av
legemidler
29.08.2016
Avd.for Klinisk Farmakologi
www.stolav.no/farma
Oppsummering forts…
For å avdekke årsak til bivirkninger/terapisvikt anbefales terapeutisk overvåkning av serumkonsentrasjon, vurdering av compliance og legemiddelinteraksjoner
Dersom det ikke er samsvar mellom dose og serumkonsentrasjon kan man foreta en CYP-genotyping (CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19 )
Genotype er arvelig og livsvarig.