Leif 54 år (en av 400 miljoner) 4. Blodsockersänkande läkemedel … · 2020-04-06 · CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77)

2020-04-06

1

Peter ForsAlingsås Lasarett

[email protected]

4. Blodsockersänkande läkemedel typ 2

1

Leif 54 år (en av 400 miljoner)Diabetes 3 år. Metformin 850 mg x 3, Atorvastatin 20 mg, Losartan/hydroklortiazid 100/25. Gått ner ett par kg i vikt, Slutat röka

BMI 31,0Bltr 150/85Krea 69 HbA1c 63 mmol/molS-Kol 5,8 HDL 1,2LDL 3,2S-TG 1,9

ANNAN FARMAKOLOGISK BEHANDLING av Blodsocker?

2

Fall Leif 54 år

Om vi vil behandla hans blodsocker med läkemedel. Vad ska vi välja?

• Hur fungerar de olika läkemedlen?• Fördelar och nackdelar med dom• Vilka kan man kombinera?• Vem ska ha vad?

3

Pris/dag och registreringsår

Insulin 80 E 13 - 35.- kr 1923SU-preparat 1.- kr 1952Metformin 2 g 1.- kr 1958Repaglinide 3.- kr 1998Pioglitazone 15 mg 3.- kr 2000DPP4-hämmare 12.- kr 2007GLP1-RA 22 – 50.- kr 2008SGLT2-hämmare 8-14.- kr 2014

4

Farmakologisk behandling bör individualiseras utifrån vikt, kost, fysisk aktivitet, risk för hypoglykemi, njurfunktion, etablerad hjärt-kärlsjukdom, hjärtsvikt, ålder, beräknad livslängd, samsjuklighet samt patientens motivation och kapacitet. Tidig och intensiv behandling är viktig.

Metformin Upptitreras till 1 g x 2 eller max tolererbara dos.

Om målvärde ej uppnåtts efter 3 månader i fulldos eller vid biverkan av metformin: Lägg till eller om kontraindikation och/eller biverkningar av metformin ersätt med ett eller flera av nedanstående alternativ.

SGLT2-hämmare

Ingen hypoglykemirisk.

Förstahandsval vid hjärt-kärlsjukdom,

hjärtsvikt och njursvikt med albuminuri.

Viktnedgång 2-3 kg. Sämre

blodsockersänkande effekt vid nedsatt

njurfunktion.

GLP1-analoger


Lämpligt vid hjärt-kärlsjukdom.

Kraftfull blodsockersänkande effekt.

Viktnedgång 2-6 kg.

Kan användas vid njursvikt.

DPP4-hämmare


Kardiovaskulärt säkert.

Lämpligt vid njursvikt och till sköra och äldre.

Måttlig blodsockersänkande

effekt.

Viktneutralt

Glitazoner


Olämpligt vid hjärtsvikt pga. vätskeretention.

Användbart vid njursvikt.

Insulinfrisättare

Hypoglykemirisk

Viktuppgång 2 kg.

Stor försiktighet till äldre.

Utvärdera och omvärdera var tredje månad. HbA1c-sänkning på 5 mmol/mol bör uppnås för att betrakta ett preparat som effektivt. Samtliga läkemedel kan kombineras förutom DPP4-hämmare och GLP1-analoger som verkar på samma system.

Insuman Basal (NPH-insulin)

Insulin lispro Sanofi (Direktverkande insulin till måltid)

Insulin bör användas vid symtomgivande hyperglykemi vid debut, annan akut sjukdom, högdos kortisonbehandling, terapisvikt på ovanstående preparat eller tecken på insulinbrist (viktnedgång och höga blodsocker) samt vid uttalad njursvikt

5

UKPDS

6

2020-04-06

2

UKPDS tidig metformin342 överviktiga !!!

7

Metformin• Minskad CV risk (UKPDS 342 överviktiga 1998)• Ska alla ha det ?• Inga känningar• Viktneutralt• Gaser, lös avföring• Risk vid akut njursvikt – laktatacidos

• Metformin 2 g/dag = 0,86 kr

8




SGLT2-hämmare






njurfunktion.

GLP1-analoger






DPP4-hämmare





effekt.

Viktneutralt

Glitazoner




Insulinfrisättare

Hypoglykemirisk

Viktuppgång 2 kg.






9

Repaglinid - SU ?• Ökar insulinfrisättningen icke glukosberoende• Risk för hypoglykemier?• Viktuppgång. Ca 2 kg• Glimepiride och insulin är i praktiken ”placebo”

och referenssubstans (?) vid säkerhetsstudier.

Glimepiride 2 mg = 0,71 krGlimepiride 4 mg/dag = 1,22 krRepaglinide 6 mg/dag = 2,13 krRepaglinide 12 mg/dag = 4,26 kr

10

Viktuppgång av SU/insulinHbA1c-sänkning på 10 mmol/mol leder till en viktuppgång på 2 kg

11

SU eller repaglinide till Leif?

12

2020-04-06

3




SGLT2-hämmare






njurfunktion.

GLP1-analoger






DPP4-hämmare





effekt.

Viktneutralt

Glitazoner




Insulinfrisättare

Hypoglykemirisk

Viktuppgång 2 kg.






13

GLP–1 och GIP (m fl ”inkretiner”)• ”Inkretiner” är kroppsegna hormon

(peptider)• Stimulerar insulinfrisättning vid matintag• Hämmar glukagonfrisättning• Viktregulation• Förlångsammar magsäckstömning• Påverkar CNS (mättnadskänsla)• Mycket kort halveringstid (1-2 min)• Bryts ner av enzymet DPP4

14

Syntetiska GLP1-analoger(Victoza, Ozempic, Trulicity)

• HbA1c 8-19 mmol/mol• Viktminskning 2-4 kg• Illamående• Indikation typ 2 i tillägg till tabletter eller

insulin• Inga känningar.

15 16

Inkretinbehandling I Primärvården; SE/DIA/0914/0179

HbA1c

Data are estimated mean values from randomization to month 48.CI: confidence interval; ETD: estimated treatment difference; HbA1c: glycated hemoglobin.

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Liraglutide and Cardiovascular Outcomesin Type 2 DiabetesN Engl J Med 2016; 375:311-322

17

Inkretinbehandling I Primärvården; SE/DIA/0914/0179

Primary outcomeCV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke

The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatalmyocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and thehazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because lessthan 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

18

2020-04-06

4

• BMI över 30• Etablerad CVD• Behov av kraftfull HbA1c-sänkning

LEADER (Victoza 1,8 mg)

19

SUSTAIN 6 (Ozempic 0,5-1,0 mg)

20

Rewind (Trulicity 1,5 mg)

• 5 år• 10 000 patienter• Endast 1/3 hjärt kärlsjuka

• Superiority for MACE• Publicerad 2019

21

SUSTAIN 7 (Ozempic vs Trulicity)

22

23

GLP-1-analog till Leif?Vilken?

24

2020-04-06

5




SGLT2-hämmare






njurfunktion.

GLP1-analoger






DPP4-hämmare





effekt.

Viktneutralt

Glitazoner




Insulinfrisättare

Hypoglykemirisk

Viktuppgång 2 kg.






25

DPP4-hämmare(Januvia, Trajenta)• DPP4 är enzymet som bryter ned

GLP1 och GIP (m fl peptider)• HbA1c-sänkning ca 5-8 mmol/mol• Viktneutralt• Tabletter• Inga känningar• Ca 12,00 kr/dag

26

DPP-4-hämmare. Inga kardiovaskulär fördelar

• SAVOR (Onglyza). Ökad risk för hjärtsvikt• TECOS (Januvia vs placebo)• CARMELINA (Linaglipitin vs placebo)• CAROLINA (Trajenta vs SU)

27 28

DPP4-hämmare till Leif?

29




SGLT2-hämmare






njurfunktion.

GLP1-analoger






DPP4-hämmare





effekt.

Viktneutralt

Glitazoner




Insulinfrisättare

Hypoglykemirisk

Viktuppgång 2 kg.






30

2020-04-06

6

SGLT2-hämmareForxiga, Jardiance• 70 g kolhydrat per dag• Viktnedgång 2-4 kg• HbA1c 7-12 mmol/mol• Viss diuretisk effekt• Svampinfektioner i underlivet• Urinvägsinfektioner• 14 - 16.- kr/dag (8.- kr?)• Ketoacidos?• Tåamputation?

31

Viktminskning av SGLT2HbA1c-sänkning på 10 mmol/mol leder till en viktuppgång på 2 kg

32

2015

33

3-point MACE

34

Empagliflozin 10 mgHR 0.85

(95% CI 0.72, 1.01)p=0.0668


(95% CI 0.73, 1.02)p=0.0865

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio

34

CV death

35


(95% CI 0.50, 0.85)p=0.0016


(95% CI 0.45, 0.77)p=0.0001

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

35

0, 25 0, 50 1, 00 2, 00

Patients with event/analysedEmpagliflozin Placebo HR 95% CI p-value

All-cause mortality 269/4687 194/2333 0.68 (0.57, 0.82) <0.0001

CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001

Non-CV death 97/4687 57/2333 0.84 (0.60, 1.16) 0.2852

All-cause mortality, CV death and non-CV death

Favours empagliflozin Favours placebo

AR: 3,6 %NNT: 33

36

2020-04-06

7

Hospitalisation for heart failure

37


(95% CI 0.45, 0.86)p=0.0044


(95% CI 0.50, 0.93)p=0.0166

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

37

Composite of doubling of serum creatinine

initiation of renal replacement therapydeath due to renal disease

Kaplan-Meier estimates in patients treated with ≥1 dose of study drug. Hazard ratios are based on Cox regression analyses. Post-hoc analyses.

38

eGFR (CKD-EPI formula) over 192 weeks

Pre-specified mixed model repeated measures analysis in all patients treated with ≥1 dose of study drug(OC-AD).All participants in the study were able to reach the study visit at week 94; patient numbers declined thereafter based on study design. eGFR, estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

66

68

70

72

74

76

78

Adj

uste

d m

ean

(SE

) eG

FR

(m

l/min

/1.7

3m2 )

Week

Placebo Em pagl iflozin 10 m g Em pagl iflozin 25 m g

232323222322

226722642269

220522352216

212121622156

206421142111

192720122006

198120642067

176318391871

147915401563

126213141340

112311801207

97710241063

731785838

448513524

120 4

229522902288

Empagliflozin 10 mgEmpagliflozin 25 mg

Placebo

28 52 94 10880 12266 136 150 164 178 192

7020 6996 6931 6864 6765 6696 6651 6068 5114 4443 3961 3488 2707 17037020

No. in follow-up for adverse/outcome events

No. analyzed

Total

39

DAPA-HF (dapagliflozin FORXIGA)

40


ÄNDRA DENNA SIDFOT VIA FLIKEN INFOGA-SIDHUVUD/SIDFOT

41


42

2020-04-06

8

CREDENCE (Invokana)

• Typ 2 (63 år)• e-GFR 30-90 ml/min• U-Alb/Krea > 30

• ENDPOINT:1. ESRD, Dubblering av S-Krea eller Renal död2. (Total mortalitet)

43 44

45 46

CREDENCE (kanagliflozin INVOKANA)

47

Diabetes typ 2 hjärta- kärl, hjärtsvikt och njursvikt?

www.vgregion.se/lakemedel/diabetes

• SGLT-2-hämmare förstahandsval är förstahandsval som tillägg till metformin vid etablerad hjärt kärlsjukdom, HF med EF < 40 samt vid nefropati med albuminuri.

• e-GFR < 30 ??? (60 enligt FASS)

•Vid kontraindikation eller biverkning av SGLT-2-hämmare bör man överväga liraglutid (Victoza) med måldos 1,8 mg (LEADER)

• Undvik pioglitazon vid hjärtsvikt pga. risk för vätskeretention

• HbA1c 50-60 om risk för hypoglykemier (insulinbehandlade)

48

2020-04-06

9

SGLT-2-hämmare till Leif?

49


0,0 0

50 0 00 0,00

1 0 00 00 0,00

1 5 00 00 0,00

2 0 00 00 0,00

2 5 00 00 0,00

20 14 20 15 20 16 20 17 20 18 20 19

Förskrivning av antidiabetika (urval) exkl. insulin och metformin i VGPV (DDD)

A1 0B B0 1 - g libe nkla mid

A1 0B B1 2 - g lime pirid

A1 0B D0 7 - Ja nu met

A1 0B D2 0 - S ynja rd y

A1 0B G0 3 - p iogl i tazo n

A1 0B H0 1 - Ja nu via

A1 0B H0 5 - tra je nta

A1 0B J02 - Victoz a

A1 0B J05 - Trul ici ty

A1 0B K0 1 - forx ig a

A1 0B K0 2 - Inv oka na

A1 0B K0 3 - jard ia nce

A1 0B X0 2 - re pag linid

Victoza

Januvia

Jardiance

repaglinid

glim epirid

pioglitazon

Trajenta

glibenklam id

Janum et

TrulicitySynjardy

Forxiga

50

Fall 8 Marcus 48 årPå 2 år Bantat ner sig från 150 till 120 kg med hjälp av LCHF. Trots detta insjuknat i diabetes för 3 år sedan och insatt på Metformin i fulldos.

Hba1c-80-95 men inte velat ha insulin. Vill gå ner i vikt och tillämpar LCHF vilket gör att han går ytterligare ner i vikt 20 kg på två år. Alkohol i stora mängder men endast på helgerna

Nyss återkommen från Gambia (semester).Är trött och har höga P-Glukos. HbA1c 97.

Vad göra?

51

Marcus 48 år (Akuten)

• För en vecka sedan insatt på Jardiance 10 mg 1x1.

• Kissat mycket och fått balanit.• Söker nu för Dyspné, frossa, illamående och

kräkningar. Trott han varit låg och fått i sig lite vingummi.

52

Marcus 48 år (Triage)

• P-glukos 12• Bltr 168/102, puls 102• Temp 35,5 (perifert kall och ”blå-

marmomerad)• AF 20

• Diagnos? • Prover?

53

Marcus 48 år (STATUS, lab)

• Hb 162, Krea 114, pH 6,79, BE -29, laktat neg

Diagnos/diffdiagnoser ?

54

2020-04-06

10

Marcus 48 år (IVA+vårdavdelning)• Ringer-acetat och insulininfusion 4E/h.• Sjunker snabbt i P-glukos och man drar ner

insulininfusionstakten till 0,5 E/h.• Nästa dag: 5%-Glukos x 2. Äter dåligt. • Fortsatt BE -10• 10%-ig glukos och insulininfusion upp till 5 E/h varefter

BE normaliseras. • Går till avdelning och börjar med insulin • Går hem med Abasaglar 40 E och 12 E Humalog till

måltid. Pausat Metformin och Jardiance• Mår fint.

55

Fall Marcus 48 år (Uppföljning)• GAD och IA-2a > 1000• C-peptid 0,98• Efter 2 månader: P-glukos stabilt mellan 4-8. Har inte

mått så bra på flera år. Börjat träna på gym och upplever att han fått ökad muskelmassa.

• + 10 kg

56

Normoglykem Ketoacidosdubbelt så vanligt

1/2000-4000 pat/årStudie Aktiv beh Kontroll

EMPA-Reg 0,1% (4) < 0,1% (1)

Canvas p=0,14 0,06% / år 0,03% / år

Declarep=0,02

0,3% 0,1%

Registerstudie 0,12% / år 0, 06% / år

57

SGLT2-hämmare


Fördelar Nackdelar/risker

Minskad mortalitet vid etablerad hjärt-kärlsjukdom (Jardiance)Minskad mortalitet vid EF < 45 (Forxiga)Minskad risk för inläggning på sjukhus för hjärtsvikt (alla)Troligtvis njurprotektivt (alla)

Sämre blodsockersänkande effekt vid låga HbA1c eller eGFR <60 mL/minRisk för njursvikt vid dehydrering (???)

Effektiv blodsockersänkning vid höga HbA1c och eGFR >60 mL/min

Försiktighet till äldre >75 år pga. ökad risk för volymförlust, elektrolytrubbning

Går att kombinera med alla andra blodsockersänkande läkemedel (inklusive insulin)

Ökad risk för UVI och genitala svampinfektioner (samt Fourniers gangrän?)

Viktnedgång 2-4 kg Risk för normoglykemisk ketoacidos

Ingen risk för hypoglykemier Undvik till patienter med hög risk för gangrän pga. ökad risk för amputation

58

Försiktighet med SGLT-2

• Höga symtomgivande blodsocker (törst stoaurinmängder) och viktnedgång.

• Sätt ut i samband med annan akut sjukdom

59 60

2020-04-06

11




SGLT2-hämmare






njurfunktion.

GLP1-analoger






DPP4-hämmare





effekt.

Viktneutralt

Glitazoner




Insulinfrisättare

Hypoglykemirisk

Viktuppgång 2 kg.






61

Actos / AvandiaVad visste vi år 2000• Potent läkemedel mot central

insulinresistens via reglering av genen PPAR-gamma i fettcellerna.

• Inga hållpunkter för cancer eller levernekros.

• Inga känningar.• Vätskeretention (hjärtsvikt)• Försiktighet ihop med insulin.• Positiva effekter på ”surrogatmarkörer”

62

Glitazonerna

63

Recordstudien 20095,5 år 4 400 pat

Avandia (rosiglitazon) mot Metformin och SU

• Ingen signifikant skillnad avseende mortalitet eller hjärtsjukdom.

64

PROactiv (3 år 5238 pat)• Actos (pioglitazon) mot Metformin, insulin och SU)• Ingen superiority för primär sammansatt endpoint (5 variabler) • 16% RR för cardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke !

65

Vad vet vi idag ?• Potent mot central insulinresistens

• 16 RR för mortalitet och hjärt-kärl-sjukdom?

• Ökad frakturrisk hos kvinnor?

• Viktuppgång 2kg

• Vätskeretention !• Blåscancer (0.03% per år ingen risk?)

• Enligt TOSCA IT ingen ökad risk.

66

2020-04-06

12

Indikationer Pioglitazone (Actos)• Inga känningar• Alternativ eller tillägg till metformin.• Kan användas vid njursvikt/terminal uremi• Vid stor insulinresistens - om ej

vätskeretention• Försiktighet vid hjärtsvikt och

maculaödem (diuretika)• 30 mg 1x1 = 3,90 kr/dag

67

Pioglitazone till Leif?

68




SGLT2-hämmare






njurfunktion.

GLP1-analoger






DPP4-hämmare





effekt.

Viktneutralt

Glitazoner




Insulinfrisättare

Hypoglykemirisk

Viktuppgång 2 kg.






69

Leif 54 år

C-peptid 1,1, TSH uaPromenader ibland på helgerna med hustrunFRUKOST Fika LUNCH Fika MIDDAG Kväll NATT

Kaffe juice 2 smörgåsar

Lagad matWichyvatten

Kaffebröd ibland

Lagad matLättöl

Macka

11 14 8-10 10 12 9 9

Alkohol: Ibland en whiskey på kvällarnaVin eller öl på fredag och lördag.Inte godis men gillar chips och nötter (kan man äta mycket!)

Insulinregim ???

70

Insulinerna

1 E = 1 E

71

A. NPH till nattenPreparat Mål

(indivudellt)Dosändring

NPH 4-8 Etill natten

Fastevärde under 8 (5)

Öka 2-4 E var tredje dagTill mål är uppnått

• Mät blodsocker fastande på morgonen och öka dosen tills målvärde är uppnått.

• Vid nattliga känningar byt till Abasaglar eller Toujeo

72

2020-04-06

13

NPH tn

• 20-180 E• Liten risk för känningar hos insulinresistenta.• Körkortsfrågor• Viss viktuppgång• Titrera upp till bra fastevärden

73

Viktuppgång

Vid intensiv insulinbehandlad diabetes (och SU) ökar vikten med 2 kg för varje 10 mol/mol som HbA1c sänks !

74

Insulin till Leif?

75

Leif 54 år• Dosökat sitt nattinsulin till 24 E och vaknar nu med

värden under 6. • Inga känningar.• HbA1c 51 (P-Glukos snitt 8,3)• Har minskat ner till en smörgås på morgonen, lagt till

ett ägg och skippat juicen. Stiger nu inte efter frukost• Ökat 2 kg i vikt• Är vi nöjda ???• SU, Repaglinide, GLP1, DPP-4, Glitazon, SGLT-2?• Måltidsinsulin?• NPH på morgonen?• Abasaglar?

76

Problem med insulin

• Vid intensiv insulinbehandlad diabetes (och SU) ökar vikten med 2 kg för varje 10 mmol/mol som HbA1c sänks !

• Insulinkänningar försvårar att komma tilmålvärde?

• Kräver dostitrering (skötersketid)• Priset• Teststickor (1.50 kr)

77

Basinsuliner (40E) 2019-09-25• Insuman Basal Solostar 6.50 kr• Humulin NPH Kwikpen 6.90 kr• Insulatard Flexpen 6.90 kr

• Insuman Basal Clikstar 6.10 kr• Humulin NPH ampull 6.10 kr• Insulatard penfil 6.90 kr

• Abasaglar Kwikpen 12.10 kr• Lantus Solostar 14.50 kr• Toujeo 11.60 kr (+ ca10%)• Levemir Flexpen 14.50 kr (+ ca 40%)• Tresiba Flextouch 17.65 kr

78

2020-04-06

14

Måltidsinsuliner (40E) 2019-09-25

• Apidra Solostar 8.45 kr• Humalog Kwikpen 8.45 kr• Humalog 200 Kwikpen 7.85 kr (min 20E/dag)

• Insulin Lispro 6,75kr• Novorapid Flexpen 8.80 kr• Fiasp Flextouch 8.45 kr

• Apidra ampull 7.52 kr• Humalog ampull 7.52 kr• Insulin Lispro 6.20 kr• Novorapid ampull 9.40 kr• Fiasp ampull 7.52 kr

79

Mixinsuliner (40E) 2019-09-25

• Humalog Mix 25 Kwikpen 9.40 kr• Humalog Mix 50 Kwikpen 9.85 kr• Novomix 30 Flexpen 9.40 kr

• Humalog Mix 25 ampull 8.40 kr• Humalog Mix 50 ampull 8.80 kr • Novomix 30 Penfill 9.40 kr

80

Budskap

• Om hjärt- kärlsjukdom, albuminuri eller hjärtsvikt = SGLT-2 (Jardiance eller Forxiga)

• Om högt HbA1c och kraftig övervikt = GLP-1RA? (Ozempic).

• Om högt HbA1c och ej viktproblem SU (Glimepiride, Repaglinide)

• I bakfickan om ej hjärtsvikt (Pioglitazone)• Om otillräckligt effekt eller katabol = Insulin• (Gamla sköra med reminal njursvikt = DPP4-hämmare)• Allt går att kombinera utom GLP-1 och DPP4-hämmare.

81

Documents

Leif 54 år (en av 400 miljoner) 4. Blodsockersänkande läkemedel … · 2020-04-06 · CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77)