Les addictions oncogéniques: du diagnostic au suivi · 2019. 10. 23. · Les addictions oncogéniques: du diagnostic au suivi Michèle Beau-Faller Laboratoire de Biochimie et de

Lesaddictionsoncogéniques:dudiagnosticausuivi

Michèle Beau-Faller Laboratoire de Biochimie et de Biologie Moléculaire Plate-forme de Génomique Moléculaire des Cancers d’Alsace (PGMCA) Unité INSERM U1113, groupe « Stress cellulaire et innovations thérapeutiques » CHU Strasbourg

10octobre2018–CoursduGOLF2018-Paris

L’addictiononcogénique

Ø  L’identificationd’undriveroncogéniquefaitpartiedesélémentsdécisionnels,enplusdustade,dutypehistologique,duPS,desco-morbidités

Sharma SV, Nat Rev Cancer 2007

Dudiagnostic…ausuivi

Ferrara R, JTO 2017

PatientavecCBNPCdetypenonépidermoïdedestadelocalementavancéoumétastatique

4,2 0,3

31,7

3,51,7

56,8

0,2

1,6

33,2

3,19,6

1,89,73,6

3,8

35,2

ÉtudeBIOMARQUEURSFrance

* Incluant les 2 664 cas avec données cliniques totalement disponibles au moment de l’analyse.

EGFR actif

EGFR résistant

KRAS

BRAF

ALK

PI3K

HER

Inconnu

Fumeurs Non-fumeurs

BIOMARQUEURS en fonction du tabagisme (n = 9 911*)

Barlesi F, ASCO 2013 - Lancet 2016

Hata AN, Nat Med 2016

Audiagnostic Suivi-1 Suivi-2

Dudiagnostic…ausuivi

PatientavecCBNPCdetypenonépidermoidedestadelocalementavancéoumétastatique

Recherchedemutationsd’oncogènesdriversEGFR,BRAF

cMETΔ14,HER2,,KRAS

RecherchedetranslocationsALK,ROS1

RET,NRG1,NTRKAudiagnostic

Alaprogression

Alaprogression

ITKEGFR1ère/2èmegénération

ITKEGFR3èmegénération

ITKALK1ère/2ème/3èmegénération

LesprélèvementsTissustumoraux

•  Biopsies-  Quantité

-  Diagnostichistologiqueminimal-  Réaliserd’embléeleslamesblanches-  Garderunback-up

-  Qualité-  Typedefixateur-  Duréedefixation

-  Cellularitétumorale-  Re-biopsies

•  Cytologies

–  Liquidepleural,lavagebronchique/LBA,liquidecéphalo-rachidien,liquideEBUS–  Surnageantsdeliquides

LesprélèvementsBiopsiesliquides

•  CellulesTumoralesCirculantesouADNtumoralcirculant

•  ADNtc:Importancedupré-analytique

–  Quantité:aumoins4mldeplasmafinal–  Qualité

•  TubesEDTA<4heures•  TubesDNABCT®(Streck),cell-freeDNAcollectiontubes®(Roche),PAXgeneBloodcfDNATube®

(Qiagen)

–  Doublecentrifugation

Type d’analyse

Avantages Inconvénients

CTC

Visualisation directe du phénotype malin Immunocytochimie FISH

Quantité très faible Fragilité des cellules Sensibilité < 40% Faux négatifs

ADNtc

Sensibilité 36-100% Analyse des mutations Monitoring moléculaire

Pré-analytique Hétérogénéité Recherche des translocations non validée Faux négatifs


AudiagnosticRecherchedemutationsd’oncogènesdrivers

EGFR,BRAFcMETΔ14,HER2,,KRAS

Lesmutations

Devarakonda S, Lancet Oncol 2015

Lesmutations

•  Driver:directementliéesàl’activationd’unevoiedesignalisationdontlacelluledépendpoursasurvie

•  «Passagères»:

–  soitmodulateursnonessentielsduprocessustumoral–  soitconséquencesdel’instabilitégénétique,sansimpactfonctionnel

•  Lespolymorphismes(SNP,SingleNucleotidePolymorphism):modificationsprésenteschezungrandnombred’individusnormaux


Audiagnostic

Devaronka S, Lancet Oncol 2015

transition

transversion

Ø  Nonmuté/wildtypeØ  LestypesdemutationsØ  Lescompte-rendus

Faux-sens Non-sens

UAA,UAG,UGA

Frameshiftmutation

Indel,inframemutation

Truncatingmutation

Mutationdesited’épissageexonskipping


cMETΔ14,HER2,,KRAS

x3

nonx3KRAS,TP53,LKB1,NF1

EGFR,RB1,PI3KCA,ERBB2

Lesoncogènesdriverslesmutations

•  Sanger•  Techniquesciblées

Techniques Advantage Disadvantage

Sanger « Gold standard » Complete Bad sensitivity (20%) Time consuming « Cost » if lot of exons

Techniques sans a priori

HRM Complete

Sensitivity

Techniques avec a priori = Techniques ciblées

Pyrosequencing Allele-specific amplification Snap-shot Fragment analysis

Quickly Best sensitivity

No complete Cost


•  LaPCRdigitale

(dropletDPCR,ddPCR)


Ø  Abondancefractionnelle: 5% 0,05%

•  LaPCRdigitale

-  Mutations

-  Amplifications


•  LeNGS-cibléWGS WES

LeNGS-ciblé

D’après Meyerson M, Nat Rev Genetics 2010

Profon

deur

Couverture

VAF(fréquenceallélique)=nombredereadsmutésnombretotaldereads

Panels

Trusighttumor®(26genes)Ampliseqcolon-lung®(22)PanelINCa(26)…/…

Lesmutations:ciblablesounon

Oncogènesdriversvalidés

Oncogènesdriverspotentiels

Oncogènesnondrivers


Lesoncogènesdriverslesmutations•  LeNGS:résultats

n=214,stadesprécocesopérésPanelNGSTruseq®48gènes

Labbé C, Lung Cancer 2018


•  LeNGS:problématiques–  Oncogènesdrivers/potentiels/nondrivers?–  Variantsrares?– Mutationsadditionnellesauxdrivers?–  Quellevaleurajoutée?–  Délaiderendu??–  Coût…


Techniques Sensibilité Tissu

ADNtc

ADNtc

Spectrométriedemasse,MassArray®

0,1-1%

TissutumoralADNtc

TissutumoralADNtc(Nombrerestreintdecibles)



Lesoncogènesdriverslesmutations-ADNtc

Rolfo C, JTO 2018

-  Mutationsactivatricesdel’EGFR

-  Techniques:-  qPCR,Cobas®-  dPCR(ddPCR,BEAMing)-  NGS(sinombredecopiessuffisant)

-  Sensibilité:62-93%-  Spécificité:90-97%

Sitestnégatif-  Biopsietissulaire-  Refairebiopsieliquide


MutationsEGFR:communes,rares,complexes

•  Récepteurmembranaireàactivitétyrosine-kinase•  28exons

Sharma SV, Nature Rev 2007

COSMIC data base: http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/MyCancerGenome: https://www.mycancergenome.org/ …/…


•  BiomarqueurFrance•  848patientsmutésEGFR(11%)

Leduc C, Ann Oncol 2017

Exon18 Exon19

Exon20 Exon21

Exon19,del


Leduc C, Ann Oncol 2017

LesoncogènesdriverslesmutationsEGFR•  LaPCRdigitale:quiddessous-clonesmutés?•  ExempledelamutationT790M

EtudeancillaireBiomarqueurFranceBeau-Faller M, soumis

LesoncogènesdriverslesmutationsEGFR•  ApportduNGS

PFS OS

n=17,stadesavancés,EGFRmTraitéspargefitinibPanelNGSColonLung®22gènes

Absencedemutationadditionnelle+VAFEGFR>0,36présencedemutationadditionnelle+VAFEGFR<0,36

Bria E, Oncotarget 2015

LesoncogènesdriverslesmutationsEGFRettransformationhistologique

Lecloneinducteurestprésentaudiagnostic

–  mutationRB1–  mutationTP53

Lee JK, JCO 2017

•  ApportduNGS/WES(n=9)

n=75,immunohistochimie,82%versus3%

•  PhaseIV,gefinitib(n=1060)

LesoncogènesdriverslesmutationsEGFRetbiopsiesliquides-ctDNA

ü  Extensiond’AMMpourgefitinib(EMEA)

ü  Extensiond’AMMpourgefitinibavectestCobas®(FDA)

Douillard JTO 2014


-  Pronosticquandmutationestdétectéeuniquementdansleplasma(n=18)-  Possibilitéde

-  Répéterlesbiopsiesliquides-  Demonitoring:àlaprogression,mutationEGFRactivatrice(56,2%)etT790M(31%)

Mayo-De-Las-Casas C, Ann Oncol 2017

PFSm11moisORR72%

n=1138

Diagnosticn=1033

Progressionn=105

EGFRm11%


Karachaliou N, JAMA Oncol 2015

•  MutationsautresqueV600,exons15et11–  Augmententl’activitékinase–  OUdéficiencedel’activitékinase:activationERK

viaCRAF–  Quellevaleurprédictive?–  ACSévémurafenib:étudeinsilicopourles

mutationsdansledomaineTK,quinesontpasdespolymorphismes,mutationsfaux-sensoudelinsenphase:absencederéponsepourlesmutationsnon-V600

Noeparast A, Oncotarget 2017; Baik CS, The Oncologist 2017;L Mazières J, WLCL 2018

Planchard D, Lancet Oncol 2016, 2017; Caprarica R, CROH 2016

V600XD594XG466V

G469X

BRAFnonV600

LesoncogènesdriverslesmutationsBRAF

Arcila ME, CCR 2012; Connel ME, ESMO Open 2017; Gow CH, GCC 2017

•  27exons•  Mutationsrécurrentes:insertions/duplicationsexon20(3-12pb)

p.A775_G776insYVMA:80%•  Quiddessubstitutions?Indel?•  Autresexons(exon19,exon21)?

LesoncogènesdriversHER2

•  MutationΔ14–  Exclusivedesmutationsd’EGFRetKRAS–  PanelNGSciblémodifiéet/ouautrestechniques

•  Autresmutations–  Impactfonctionnelresteàvalider

Frampton, Cancer Discov 2015; Cortot A, JNCI 2017

LesoncogènesdriversMutationMET,Δ14

Lesoncogènesdrivers-exclusivitédesmutations

EtudeancillaireBiomarqueurFranceGuibert N, JTO 2017

162(0,9%)patientsavecdoubleoutriplealtération



HER2,cMETd14,KRAS

BiopsietissulaireTechniquecibléeNGScibléSinonréalisable/informatif:

biopsieliquide

Audiagnostic



HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide

Audiagnostic

Lesoncogènesdriverslestranslocations

Lesoncogènesdriverslestranslocations

•  IHC(ALK,ROS1)•  FISH(ROS1,RET,NRG1)

•  NGS

–  TechnologieARN/ADN–  Panels:InVisionFirst®,FoundationOne®,TrusightRNAFusionpanel®,AmpliSeqfusionpanel®,SolidTumor®,OncomineFocusAssayRNApanel®,HumanLungCancerpanel®,…

Contrôlepositif

Echantillon

Contrôlenégatif

Sondebreak-apartALK

•  RT-PCR

Lesoncogènesdriverslestranslocations-biopsieliquide

•  Cellulestumoralescirculantes–(•  Plasma

InVisionFirst™Fusioncoverage Gene IntronsandExonscoveredEML4 Intron5toExon7,Intron12toExon14,Intron19toExon21ALK Exon19toIntron21ROS1 Intron31toExon34SLC34A2 Exon4toIntron4andintron12into3’UTRSDC4 Exon2toIntron2andExon4toIntron4CD74 Exon6toIntron6EZR Exon10tointronI10

Plagnol V, PLOSone2018


McCoach CE, CCR 2018

NGS-Guardant360®

•  Beaucoupmoinsdedonnéesdisponiblesquepourlesmutationsd’EGFR

•  Manquedecohortesprospectives•  Quelletechnique?

–  PaslaqPCR–  ddPCR–  NGS


•  2p23•  Donnéescliniques:5%

–  Petitfumeurounon-fumeur–  Âgejeune–  adénocarcinome

Ou SH, the Oncologist 2012

LesoncogènesdriverslestranslocationsALK

•  Valeurprédictiveaucrizotinibdesdifférentsvariantsdefusion??

n=35RT-PCR

Yoshida T, JCO 2016


•  Valeurprédictiveaucrizotinibdesdifférentsvariantsdefusion??

n=35RT-PCR

Yoshida T, JCO 2016

HétérogénéitéderéponseauxITKALKAutrespartenairesdefusionqueEML4

Variantsd’EML4v1versusnon-v1:pasderationnelbiologiqueAltérationsgénomiquesconcomittantes

Etuderétrospective,faiblenContradictoireavec2autresétudes

QuellevaleurpourdesinhibiteursdeALKde2ème/3èmegénération


•  Valeurprédictivenégativedesvariants3a/b(crizotinib,ceritinib,alectinib)


Woo CG, Ann Oncol 2017

RT-PCR

TranslocationsROS1

•  Chromosome6q22•  Donnéescliniques:1-2%

(CBNPC)à3%(Adk)•  Partenairesdefusion

Davies KD, CCR 2013; Lin JJ, JTO 2017

TranslocationsROS1

•  EfficacitéducrizotinibenfonctiondesvariantsdeROS1?(n=49)

Li Z, JTO 2018

n=49RT-PCR

Exclusivitédestranslocationsavecmutationsdrivers?

•  Concomitancerare•  TranslocationALK+mutationsEGFR:0-8%•  TranslocationROS1+mutations:trèsrare?3-30%…

–  Résistanceprimaireaucrizotinib?

n=62FoundationOne®,SmartGenomics,LUNGSEQ-Techniquesciblées

Lin J, JTO 2017

Wiesweg M, JTO2017

n=25 9**(36%)

EGFR 6

KRAS 2

PI3KCA 1

BRAFV600E 1 Sanger,panelIllumina15gènes

**5/9aveccut-offà15(FISH):13%

Exclusivitédestranslocationsentreelles?

•  Concomitancetrèsrare•  TranslocationALK-ROS1:cascliniques

–  3casdetranslocationALK-ROS1–  Efficacitéducrizotinib!

Zhu YC, Thoracic Cancer 2018

AdénocarcinomepapillaireIHCALK-,IHCROS1+

AnalyseNGS

EML4-ALK(VAF0,92%)

TPM3-ROS1(VAF25,53%)



HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide

Biopsietissulaire IHCFISHRT-PCRNGSciblé

Audiagnostic



HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide


Audiagnostic

Alaprogression


FréquencedesmécanismesderésistanceacquiseauxITK-EGFRdesCBNPCmutésEGFR

D’après Ohashi K, JCO 2013 > 60% ont une cause identifiée

Mutation de résistance d'EGFR, 50%

T790M

(autres 5%)

Amplification de MET, 5%

Mutation de PIK3CA, 5%

Mutation de BRAF, 1%

Transformation CBPC, 5-10%

Non établi, 30-40%

Activation autres ERBB Transition épithélio-mésenchymateuse (activation AXL, Slug …) Amplification ERK, CRKL, … Translocation RET ...

Amplification EGFR 8%

HGF 60%?

Modification de la cible

By-pass

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1/2GBiopsiesliquides–EGFRm-monitoring

Mok T, CCR 2015

-  Concordancetissu/plasma:88%-  Sensibilitéplasma:75%-  Spécificitéplasma:96%

-Patientssouserlotinib:lapersistancedelamutationactivatriceà3moisestunfacteurdemauvaispronostic

EtudeFASTACT-2PhaseIIIerlotinibséquentielCobas®

Modificationtumeurprimitiveousitesmétastatiques

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1/2GBiopsiesliquides-T790M

Rolfo C, JTO2018

-  45%despatientsontunemutationT790MdétectableAVANTlaprogressionclinique

-  Sirésultatnégatif:*répéterletest*techniqueplussensible

*biopsietissu

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1/2GBiopsiesliquides-T790M

Rolfo C, JTO2018

-  45%despatientsontunemutationT790Mdétectableavantlaprogressionclinique

-  Sirésultatnégatif:*répéterletest*techniqueplussensible

*biopsietissu

UntestplasmatiqueT790Mnégatifad’autantplusdevaleurquelamutationactivatricedel’EGFRestdétectée

Mais

FréquencealléliquedelaT790Mplusfaiblequelapourlamutationactivatriceinitiale

•  AURA,PhaseI,(n=216)

•  Osimertinib>L1•  TumeurETplasma

StatutàlaprogressionsousITK1G

•  Techniques:BEAMingdPCR<Cobas®ouddPCR

•  T790Metdétectiondansleplasma–  Sensibilité70%–  31%dedétection

plasmaseul

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1/2GT790M

Oxnard GR, JCO 2016

•  PhaseI,AURA(n=216)

Oxnard GR, JCO 2016

T790M PFSm(mois)

Plasma 9,7

Tumeur 9,7

Tumeurseule 16,5

Tumeuretplasma 9,3

Négatiftumeuretplasma

2,8

PlasmaT790M-

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1/2GT790M

•  La«clearance»desmutations(del19/L858R,T790M)dansleplasmaà6semainessousosimertinibestcorréléeàunemeilleureréponseetunmeilleurpronostic->monitoringplasmatique

PlasmaT790M+

Thress KS, JCO 2017

TumorT790M PlasmaT790M

•  5patientsavecrésistanceprimaireàosimertinib•  TransformationCBPC•  Analyseplasmatiqueavanttraitement

–  FaibleratioT790M/mutationactivatrice–  T790Mnégativeavectechniquecibléeclassique/T790MpositiveavecddPCR

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1ère/2èmegénération

Minari R, LC 2018

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1ère/2èmegénération



HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide


RecherchedemutationderésistanceEGFR,T790M

Biopsieliquide

Sinégatif:biopsietissulaireRépéterbiopsieliquide

TechniquecibléePCRdigitale

Histologie

Audiagnostic

Alaprogression




HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide



Biopsieliquide



Histologie

Audiagnostic

Alaprogression

Alaprogression



Minari R, Transl Lung Cancer Res 2016

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR3èmegénération

PerteT790MMutationC797SAmplificationMET


Résistancedépendanteounond’EGFR

-  RéactivationvoieEGFR-  MutationC797S

-  Voiesalternatives-  FaibledépendanceEGFR

Piotrowska Z, ASCO 2017, A 9020, actualisé

TranslocationsROS1,RET

•  AURA,phaseI,II•  Osimertinib>L1

•  Al’instaurationdel’osimertinib,T790Mpositifdanstumeurouplasma(n=53)

–  Plasmanégatif(n=13)–  Plasmapositif,mutationEGFR

activatrice(n=40)•  +T790M(n=34)

•  Etudedemonitoringsousosimertinib,àlarésistancesousosimertinib(n=40)

–  Modificationduprofilplasma(n=19)

•  Suivipost-progression

Lin CC, Lancet Respir Med 2017

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR1/2GT790M-monitoring

DifférentsprofilsdemutationEGFRactivatrice,T790M&C797Sdansplasma


Aucunemutationn=13

•  AURA,phaseI,II(n=53)•  Osimertinib>L1•  mFS11mois,mOS16,9mois•  Statutavanttraitement•  Laprésencedemutations

dansleplasmaestdemauvaispronostic

Mutationactivatricen=40Dontn=34(85%)avecT790M

PFS

OS

Post-progression



•  AURA,phaseI,II(n=53)•  Osimertinib>L1•  Statutàlaprogressionsous

osimertinib

•  LapertedelamutationT790Mestdemauvaispronostic

•  Laprésencedemutationactivatriceestmauvaispronostic

•  LamutationC797Sestdebonpronostic

PertedeT790Metprésencemutationactivatricen=11(A)

Absencedemutationn=12(B)

Présencedemutationsn=12(C)

PFS

OS

Post-progression


LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR3èmegénérationPertedelaT790M

Ichihara E, Cancer Discovery 2015

•  AURA,phaseI,II(n=53)•  Osimertinib>L1•  22tumeursanalyséesàla

progression

–  PerteT790M50%–  C797S17%(T790M+)

–  QuelquesoitlestatutT790M

•  AmplificationcMET50%•  BRAF8%


Résistancehétérogène


LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR3G

Le X, CCR 2018

•  Osimertinibn=118•  L1(n=6)et>L1

MécanismesEGFRindépendants

50% 50%

C797/L792(26%)

AmplificationcMET(14%)

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKEGFR3G

Le X, CCR 2018

•  Osimertinibn=118•  L1(n=6)et>L1•  Poursuitedel’osimertinibà

progressionontunmeilleurpronostic

•  Analysemoléculaireàprogressionn=42

Facteursdemauvaispronostic–  Altérationsdegènesducycle

cellulaire(amplificationCDK4/6,pertedeCDKN2A)


T790M+

Erlotinib

Mutation EGFR

T790M+

Osimertinib T790M+ plus C797S

T790M+ plus mécanisme de

résistance non connu

T790M- plus mécanisme de

résistance non connu “Perte de T790M”

= EGFR T790M

= EGFR C797S

= Mécanisme de résistance lié à l’activation de voies d’aval ou de voies complémentaires

Amplification cMET Amplification HER2, BRAF V600E

Janne P, ASCO 2016, A9000-9001


•  MutationEGFRC797S(exon20)dansplasma•  22%desrésistancessecondairesàl’osimertiniben2èmeligne(n=15)

–  Encisoutrans

•  MutationEGFRC797Saprèsosimertiniben1èreligne,sansT790M->

monitoringplasmatique

Thress KS, Nat Med 2015

Cis Trans

->intérêtdumonitoringplasma

RésistancesauxinhibiteursdeT790Mdépendantesd’EGFRMutation«tertiaire»C797S:30-40%Valeurprédictive?

Nierderst MU, CCR 2015


•  PasdeconsensusactuellementsurlarecherchedebiomarqueurlorsdelaprogressionsousITK-EGFR3G

•  C797Sentrans:triplesmutantsEGFRm/T790M/C797S•  DisparitiondelaT790M•  Translocations•  Transformationhistologique•  Quiddesprofilsderésistanceen1èreligne?




HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide



Biopsieliquide



Histologie

RecherchedemutationderésistanceEGFR:C797S,L718Q,L844V…PertedelamutationEGFRT790M

Biopsieliquide


TechniquecibléePCRdigitaleNGSciblé

Histologie

Audiagnostic

Alaprogression

Alaprogression





HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide


Audiagnostic

Alaprogression


LesoncogènesdriversàlaprogressionITKALK1er/2èmegénération

•  Dépendantsounond’ALK•  Conservationounondelatranslocation

D’après Doebele RC, CCR 2012

Emergenced’un2èmedriver Emergenced’unautredriver

ALKtr

Autreoncogène

2èmedriver

Modification de la cible

D’après Doebele RC, CCR 2012

By-pass

Mutations d'ALK, 28%

Mutations d'ALK, amplification d'ALK,

9%

Amplification d'ALK, 9% Mutation KRAS,

ALK +, 9%

Mutation KRAS, ALK -, 9%

Mutation EGFR, ALK - 9%

Inconnu, ALK -, 9%

Inconnu, ALK +, 18%

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKALK1ère/2èmegénération


•  Lesmutationsd’ALK–  Fréquentes:20à>50%–  DomaineTK:exons20-28–  Nonrécurrentes

Qiao H, Cancer Discoevery 2016 Puig de la Bellacasa R, TLCR 2013

%detumeursavecunemutationdudomaineTKd’ALK


•  Lesmutationsd’ALK–  QuellevaleurprédictiveauxITK-ALK?

Gainor JF, Cancer Discovery 2016 Puig de la Bellacasa R, TLCR 2013

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKALK3èmegénération

Yoda S, Cancer Discovery 2018


•  Mutationsd’ALK–  Fréquentes:30-50%–  Doublevoiretriple

mutationsd’ALK•  Mécanisme

d’accumulationdesmutations

–  !Pertedemutations



•  DoublemutationC1156Y/I1198Fsurlemêmeallèle

•  Réponseàunre-challenge

parcrizotinib

Shaw A, NEJM 2016


Shaw A, NEJM 2016

C1156Y C1156Y

C1156Y-L1198F C1156Y-

L1198F

Crizotinib

Crizotinib

Lorlatinib

Lorlatinib



•  Mutationsassociées:TP53,MAP3K,NRAS n=20

NGScibléFoundationOne®MutationsALK35%

•  Impactdesvariantsd’ALKsurlesmécanismesderésistance

LesoncogènesdriversàlaprogressionITKALK1er/2ème/3èmegénération

Lin JJ, JCO 2018

n=129 n=77



Lin JJ, JCO 2018

n=129

crizotinib



Lin JJ, JCO 2018

n=129

crizotinib ITL-ALK2G



Lin JJ, JCO 2018

n=129

crizotinib ITK-ALK2G lorlatinib

ValeurprédictiveduvariantEML4v3?

•  SuividesmutationsALKdansleplasma


MrCoachCE,CCR2018

NGS-360Barcodingmoléculaire

•  SuividesmutationsALKdansleplasma


Rolfo R, JTO 2018

-  Détectiondesmutationsprécèdentlaprogressionclinique-  IntérêtduNGS-  Pasderecommandationactuelleenpratiqueclinique-  Nepasoublierletissu


CombinaisondemécanismesTransformationphénotypique+mutationd’ALKG1202R•  CBNPCavectranslocationALK•  Progressionaprèsceritinibpuisalectinib•  DétectionG1202R(ALK)dansplasma•  Traitementparlorlatinib•  Réponsecérébrale,disparitiondelaG1202Rdansplasmademanièrerécurrente•  Épanchementpéricardique:

–  CBPC,ALK+–  NGS:

•  nouvellesmutationsmutationRb(C706Y)etTP53


Ignatius SH, LC 2017

CBPC IHCALK+(D5F3)200x 200x



HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide


RecherchedemutationsderésistanceALK,I1171T/N/S,F1174L/C,L1196M,G1202R…

Biopsietissulaireouliquide NGSciblé

Audiagnostic

Alaprogression


LesoncogènesdriversàlaprogressionITKROS11èregénération

•  Moinsdedonnéesmoléculairesconnues•  MutationsdeROS1:G2032R

–  chezplusde50%despatients–  nonrécurrentes

•  Persistancedelatranslocationàlarésistance•  Pasd’amplificationdeROS1

•  Activationdevoiesdesignalisationalternatives–  Mutationsd’autresgènes:TP53,KIT,

PI3KCA,BRAF,PI3KCA

Gainor JF, JCO Precis Oncol 2017; Xu CW, Thoracic Cancer 2018; Mormille R, JTO 2017; Dziadziusko R, JTO 2016

n=16

+transformationhistologique:transitionépithélio-mésenchymateuse


Lin JJ, JTO 2017




HER2,cMETd14,KRAS


RET,NRG1,NTRK


biopsieliquide



Biopsieliquide



RecherchedemutationsderésistanceALK,I1171T/N/S,F1174L/C,L1196M,G1202R…

Histologie

Biopsietissulaireouliquide NGSciblé

RecherchedemutationderésistanceEGFR:C797S,L718Q,L844V…PertedelamutationEGFRT790M

Biopsieliquide


TechniquecibléePCRdigitaleNGSciblé

Histologie

Audiagnostic

Alaprogression

Alaprogression




Conclusion•  Audiagnostic

–  Analysemoléculairemaisquellesvaleursajoutéesdesnouvellestechniques?

–  Délairendu–  Biopsiesliquides+




•  Ausuivi:monitoringviabiopsiesliquides+++–  EGFRT790Msolide/liquide–  Anticipationdesrésistances?–  Quellesaltérationsmoléculairesrechercheràlarésistanceetqu’en

faire?–  Suivides«niches»etdroguesdenouvellesgénérations;L1?




•  Ausuivi:monitoringviabiopsiesliquides+++–  EGFRT790Msolide/liquide–  Anticipationdesrésistances?–  Quellesaltérationsmoléculairesrechercheràlarésistanceetqu’en

faire?–  Suivides«niches»etdroguesdenouvellesgénérations;L1?

•  Biologieenavancesurlaclinique

Documents

Les addictions oncogéniques: du diagnostic au suivi · 2019. 10. 23. · Les addictions oncogéniques: du diagnostic au suivi Michèle Beau-Faller Laboratoire de Biochimie et de