Les anticancéreux (Agents alcoylants)

Dr. S. DJOUAD Maitre-assistant H-U en chimie thérapeutique Module : Chimie thérapeutique

Les anticancéreux

(Agents alcoylants)

Complexes du platine

Plan :

-Introduction

II-Historique

III-Généralités

IV-Voies d’accès

V-Caractéristiques physicochimiques

VI-Stabilité

VII-Réactivité

VIII -Mécanisme d’action

IX-Indication

X-Effet indésirable

XI-Interaction

-Conclusion


-Introduction :

Les complexes de Platine (Pt) occupent une place de choix en chimiothérapie antitumorale

depuis plus de 20 ans, ils ont un intérêt dans le traitement des cancers de l’ovaire, du testicule

et aussi dans la thérapie des tumeurs rénales ou pulmonaire.

Ils peuvent interagir avec de multiples constituants cellulaires. Les phospholipides

membranaires, le cytosquelette, l'ARN, ou l'ADN mitochondrial sont autant de cibles

potentielles. Les thiols et les thioéthers intracellulaires sont parmi les nucléophiles les plus

puissants; les produits formés avec les complexes du platine auront des significations

biologiques très différentes, et seront impliqués :

Ÿ -soit dans des processus d'activation

Activité antitumorale proprement dite,

Manifestation de certains effets indésirables.

Ÿ-soit dans des processus de désactivation

Réactions de détoxification,

Phénomènes de résistance vis-à-vis des complexes du platine.

Toutefois, c'est surtout l'ADN nucléaire qui constitue le

fondement de l'activité thérapeutique de ces médicaments.

II-Historique :

Synthèse du diamminedichloroplatine par PEYRONE en 1845

M. en E. des propriétés cytotoxiques des complexes de Pt en 1965, au cours d’expérimentations e-

chimiques sur des cultures E.coli

Application d’un courant e-qu’entre 2 électrodes de Pt plongées dans un ½ de culture contenant du

NH4Cl

Inhibition de la réplication bactérienne

L’origine de cet effet cytostatique s’explique par la formation au voisinage d’une des électrodes,

de divers complexes entre le Pt et le sel ammoniacal


D’où les recherches s’orientèrent vers l’étude de l’activité antitumorale de ces composés

Le cis-diamminedichloroplatine ou cisplatine actif sur divers modèles tumoraux chez le rat

et la souris

L’autorisation officielle de ce produit aux États-unis en 1978 n’est la conséquence des résultats

encourageants des 1ers essais cliniques sur des cancers testiculaires ou ovariens

.

Néanmoins, l’existence d’effets II liés à une toxicité élevée à l’égard de divers tissus sains, et par

des résistances.

Outre le cis Pt, 2 autres dérivés st utilisés en thérapeutique: le carboplatine et l’oxaliplatine

III-Généralités :

-Le platine est un métal de transition, Z=78

*Structure électronique périphérique: 5d9 4s1

*Présente 2 degrés d’oxydation: +II et +IV

*Dans les médicaments utilisés le Pt II possède 4 ligands

2 ligands inertes azotés, 2 groupes labiles de nature anionique

Non échangeables

(Groupe aminé)

*En fonction de la nature monodentée ou bidentée de ces groupes labiles

Ligands chloro Ligands carboxyls

Cisplatine Carboplatine

Oxaplatine


Pt2-NH3

+

NH3

+

O

O

O

O

carboplatine

NH2

+

NH2+

Pt2-

O

O

O

O

oxaliplatine

IV-Voies d’accès

Les méthodes utilisent l’ion tétrachloroplatinate [PtCl4]2-comme matière première

1/Obtention de l’ion tétrachloroplatinate :

Le produit de départ est l’hexachloroplatinate dipotassique.

La réduction en sel de platine est réalisée en phase aqueuse au moyen de chlorhydrate

d’hydrazine ou d’oxalate de potassium

2/Préparation du cisplatine

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+

cisplatine

Cis-diaminedichloroplatine

Synthèse du cisplatine par ammoniolyse du tétrachloroplatinate de potassium selon 2

modalités:

Soit par chauffage au reflux en présence d’une solution aqueuse d’acétate

d’ammonium et de chlorure de potassium

Soit un traitement par une solution ammoniacale de chlorure d’ammonium, pendant 24

à 48h

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+

cisplatine

Pt4-

ClCl

Cl Cl

Cl

Cl

NH2 NH2 H Cl

O

OO

O

K KPt

2-

ClCl

Cl Cl

Hexachloroplatinate Tétrachloroplatinate


Rendement moyen obtenu (60-65%) plus formation de produits secondaires, dont le sel

de Magnus=K2[Pt(NH3)4] [PtCl4]

La méthode la plus efficace DHARA (1970) qui permet d’obtenir le cisplatine avec un

rendement supérieur à 95%, en réduisant la quantité des produits indésirables.

-Méthode de DHARA:

Ce procédé comporte 4 étapes:

A/Transformation du [PtCl4]2- KI [PtI4]2-

B/Ammoniolyse en cis-diamminediiodoplatinate

C/Action du AgNO3+H2O diaquo-complexe

D/Addition du KCl ou HCl(en excès) cisplatine

-Purification

Cristallisation par différents solvants (DMF, DMSO, DMA en milieu chlorhydrique).

Lavage à l’éthanol, méthanol, éther éthylique.

Pt2-

Cl

Cl

Cl

ClKI/H2O Pt

2-II

I

I

Pt2-

II

I

IPt

2-

I

I

NH3

+

NH3

+

NH3/H2O

Pt2-

I

I

NH3

+

NH3

+

AgNO3 /H2O

-2AgI

Pt2-

OH2

+

OH2

+

NH3

+

NH3

+, 2 NO3 -

Cl-

Pt2-

OH2

+

OH2

+

NH3

+

NH3

+

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+


3/Préparation du Carboplatine

Pt2-NH3

+

NH3

+

O

O

O

O

carboplatine

Cis diamine (cyclobutane-1 ,1-dicarboxylato (2-) -O,O’)platine)

3 principales méthodes :

a-Méthode(1): les étapes A-B-C de la préparation .du cisplatine plus

D/Addition du 1,1-cyclobutanedicarboxylate de K en milieu aqueux potassique

Pt2-

OH2

+

OH2

+

NH3

+

NH3

++

K OH

OH2

Pt2-NH3

+

NH3

+

O

O

O

O

carboplatine1,1-cyclobutanedicarboxylate de K

O

O

K

O

O K

b-Méthode(2):

-Action du cisplatine avec le même sel dipotassique dans le DMF

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+

cisplatine

Pt2-NH3

+

NH3

+

O

O

O

O

carboplatine1,1-cyclobutanedicarboxylate de K

+DMFO

O

K

O

O K


c-Méthode(3)

-Action du cyclobutanedicarboxylate de baryum avec le complexe sulfaté

Pt2-

O

O

NH3

+

NH3

+S

O

O+ Ba

2+

BaSO4

Pt2-NH3

+

NH3

+

O

O

O

O

carboplatine

O-

O

O

O-

4/Préparation de l’oxaliplatine

NH2

+

NH2+

Pt2-

O

O

O

O

oxaliplatine

((1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine-N,N’)(oxalato(2-)-O,O’)platine)

a-Action du trans-1,2-diaminocyclohexane(trans-DACH) sur le tétrachloroplatinate

Pt2-

Cl

Cl

Cl

Cl NH2

NH2

NH2+

NH2

+

Pt2-

Cl

Cl+

trans-DACH

ONH2+

NH2

+

Pt4-

Cl

ClOH

OH

produit de très grande

oxydabilitéTrans-1, 2-diaminocyclohexane

b-protection du ½ réactionnel de l’air ambiant (atmosphère inerte d’azote)

NH2+

NH2

+

Pt4-

Cl

Cl

OH

OH

AgNO3 /H2O

-2AgCl

NH2+

NH2

+

Pt2-

OH2

+

OH2

+,2NO3

-


c-Action de l’oxalate de K

NH2+

NH2

+

Pt2-

OH2

+

OH2

++ KOOC-COOK

KOH/H2O

NH2

+

NH2+

Pt2-

O

O

O

O

oxaliplatine

V-Caractéristiques physicochimiques :

Le cisplatine : poudre cristalline colorée (jaune vif)

Le carboPt et oxaliPt : poudres blanches ou incolores.

Le DMSO : l’un des meilleurs solvants pour le cisPt qui subit une solvolyse, en raison

du pouvoir ligand très important de l’atome de S:

VI-Stabilité :

1-Influence de la température :

-Le cisPt est stable jusqu’à 170°C.

-Sa décomposition est significative à partir de 228°C.

-Les principaux produits de dégradation sont NH4Cl et HCl

2-Stabilité en milieu aqueux

-Cisplatine:

-L’échange des ligands chloro du cisPt par des molécules d’eau se fait facilement.

-Le traitement par AgNO3 mélange d’hydro-complexes (3 atomes de Pt)

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+

CH3 S

CH3

OCH3 S

+

CH3

O

Pt2-

Cl

NH3

+

NH3

+

Cl-


3-Influence de la lumière :

-Tous les complexes de Pt sont très sensibles à la lumière:

-CisPt irradié à 363nm échange rapidement ses ligands chloro contre des molécules d’eau.

-CarboPt, soumis à une radiation UV, perd son motif cyclobutanedicarboxylate pour donner le

diaquo-complexe cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+.

-L’acidité du ½ semble jouer un rôle clé dans cette photoréactivité.

VII-Réactivité :

1-Réactions d’oxydoréduction

Oxydation= Passage du Pt II Pt IV

Réduction= Passage du Pt II Pt métallique

a-R. avec certains métaux ou cations

-Le chlorure stanneux fournit d’intense coloration en présence de solutions de Pt II en

donnant des espèces inhabituelles contenant des liaisons Pt-Sn.

-La pharmacopée met à profit cette réactivité pour la révélation des CCM lors de l’essai du

cisplatine.

b-Action du peroxyde d’hydrogène

-La nature des produits formés est influencée par le pH

*En ½ acide : introduction de 2 ligands halogénés avec formation de tétrachloroplatine

*En ½ aqueux neutre : fixation 2 ligands OH

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+Pt

2-

NH3

+

NH3

+

OH2

+

OH2

+

Ag+

OH2+2 ,2

(-2AgCl)

H+

H+

Pt2-

NH3

+

NH3

+

OH

OH2

+

Pt2-

NH3

+

NH3

+

O+

Pt2-

NH3

+

NH3

+

H

O+

H

Pt2-

NH3

+NH3

+

O+

Pt2-

NH3

+

HO

+

Pt2-

NH3

+

NH3

+

H

O+

HNH3

+

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+

Pt4-

ClCl

ClCl

NH3

+

NH3

+

OH OH

ClH


2-Réactions de substitution :

-Les complexes plans carrés du PtII donnent des réactions de substitution avec rétention de

configuration,

-Ces réaction obéissent généralement à un Mécanisme de type associatif, avec formation d’un

Intermédiaire pentacoordiné

a-Influence de l’effet trans-directeur

En présence d’1 ligand TD, le groupe partant sera préférentiellement celui qui lui est

opposé(X), dans le plan équatorial du complexe intermédiaire.

Classification des ligands en fonction de la puissance de leur effet TD

TD: R2S> I- > Cl- > NH3, R-NH2 > H2O

Exemple: Action des Cl- sur le tétraammineplatine

b-Stabilité des liaisons Pt-ligands

-La force des liaisons entre le métal et ses différents ligands varie selon la nature de

l’hétéroatome.

-Classification par force de liaison décroissante avec le Pt:

CN- > RS- > R2S =NH3, RNH2 > SCN- > Cl- > H2O

Pt2-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+

Pt4-

Cl

Cl

NH3

+

NH3

+

OH

OH

OH OH

OH2

X

Pt2-

XDT

R Y

Pt2-

XDT

RY X + -

Y

X

Pt3-

XDT

R

complexe initial complexe intmd. complexe final

Pt2-

NH3

+

NH3

+

NH3

+

NH3

+

Cl-

Pt2-

NH3

+

NH3

+

NH3

+

Cl

Cl-

Pt2-

NH3

+

NH3

+

Cl

Cl

transplatine


-Un ligand sera difficilement déplacé par un autre situé à sa droite dans cette série: ceci

explique que l’un des meilleurs ligands est le chloro, car il peut être facilement déplacé par

des groupements d’une grande importance biologique, tels que RS-, R2S et RNH2

c-Influence de la nucléophilie du groupe entrant

-Il existe un Parallélisme entre la facilité des Réaction de substitution dans les complexe du

PtII et la nucléophilie de l’espèce réactive.

-L’ion thiosulfate parmi les nucléophilies le plus puissant P/R aux ions Cl-, SCN-, CN-.

- cette propriété a été mise à profit pour combattre la néphrotoxicité du cisPt, attribuée à une

accumulation du métal au niveau rénal par liaison avec des groupements thiols

intracellulaires.

4/Influence de l’encombrement stérique

-Modification de la rapidité des échanges ligand-métal

-Formation des aquo-complexes du Pt

-

VIII-Mécanisme d’action

-Interaction des complexes du Pt avec: Les phospholipides membranaires, le cytosquelette,

l’ARN ou l’ADN

1-Bioactivation des complexes de Pt :

Après administration intraveineuse, les complexes de platine circulent inchangés dans le

compartiment sanguin. Leur aptitude à se fixer sur l'ADN est conditionnée par une

transformation préalable en espèces électrophiles hautement réactives. Parmi les nucléophiles

physiologiques, l'eau est particulièrement impliquée dans ces réactions de bioactivationions.

La concentration en ions chlorure dans le milieu joue un rôle primordial, ainsi, dans le secteur

plasmatique, riche en ion Cl- (˜ 0,1 M), l'équilibre d'hydrolyse est déplacé vers le complexe

chloré, ce qui explique la stabilité du cisplatine dans le compartiment sanguin. Par contre,

dans le milieu intracellulaire, la faible teneur en ions Cl (˜ 4 × 10-3 M) est favorable à la

formation d'espèces hydratées, dont la demi-vie est voisine de deux heures.

Pt2-

NH3

+

NH3

+L'

L

Pt2-

NH3

+

NH3

+L'

OH2

++ +OH2 OH2

L L'- -- -

Pt2-

NH3

+

NH3

+

OH2

+

OH2

+


Figure: Bioactivation des complexes du platine

Remarque :

Il y a une autre voie intermédiaire soufrée

-LES THIOLATES (chargés négativement) donneurs p; forment des liaisons Pt-S

stables

-LES THIOÉTHERS (électriquement neutres) donneurs sigma et accepteurs

Parmi les thioéthers, la L-Met en particulier, a été longtemps considéré comme faisant partie

d’un processus métabolique conduisant à des dérivés inactifs.

Toutefois, les travaux de BARNHAM ont démontré que cette voie pourrait au contraire,

contribuer à la formation de complexe activés de Pt.

2- Formation des adduits Pt/ ADN :

Deux étapes successives interviennent dans la fixation du cisplatine sur l'ADN

L'ÉTAPE I: correspond à la formation d'un Composé d'addition monofonctionnel.

En présence de deux guanines adjacentes, la monoaddition du côté 5' semble favorisée

par rapport à celle en 3'.

Au cours de l'ÉTAPE II, l'attaque par l'azote N7 de la guanine adjacente permet

l'évolution en un Composé d'addition bifonctionnel.

Pt2-

NH3

+

NH3

+

L

L

S-

R

L

Pt2-

NH2

NH2

S

L

R

Pt2-

NH3

+

NH3

+

L

L

-

L-

SR CH3Pt

2-

NH3

+

NH3

+

L

S+

CH3

R

Nu

SR CH3

Pt2-

NH3

+

NH3

+

L

Nu


Une autre hypothèse n'exclue pas la possibilité d'un échange préalable des deux ligands chloro

du cisplatine contre des molécules d'eau, suivi d'une double réaction avec l'ADN. Toutefois,

pour admettre ce mécanisme, il est nécessaire de confirmer l'existence de cis-

[Pt(NH)2(H2O)2]2+, dans le noyau cellulaire.

Figure : Formation des adduits platine/ADN

3-Nature des adduits de platine :

Le cisplatine se fixe sur l'ADN en formant essentiellement des pontages intracaténaires (ou

intrabrins). Les pontages de type 1,2 entre deux guanines adjacentes, ou entre une adénine et

une guanine sont prépondérants et représentent environ 90 % du platine lié (a) . Cette

régiosélectivité est gouvernée par la forte affinité des espèces cationiques du platine pour les

sites de l'ADN les plus riches en électrons. Au niveau du grand sillon, la position N7 de la

guanine est considérée comme la plus nucléophile, ce qui explique la localisation

préférentielle des adduits de cisplatine dans ce même sillon.

Les adduits monobrins, 1,3-intracaténaires, et interbrins constituent moins de 10 % des

liaisons cisplatine-ADN.

IX-Indications

-Cisplatine

-Agent majeur de la chimiothérapie des tumeurs solides,

-cancers des testicules.

-cancers de l’ovaire et du col de l’utérus;

-cancers de la vessie et de l’uretère;

-cancers ORL et bronchiques;

-adénocarcinomes métastatiques sans tumeurs primitives;


-ostéosarcomes avec métastases pulmonaires.

-Carboplatine :

-cancers de l’ovaire, cancers bronchiques, cancers ORL.

Oxaliplatine

Traitement de 1ère intention des cancers du côlon et du rectum.

X-Effets indésirables

Les complexe du Pt sont peu alopéciants, mais manifestent une toxicité digestive

-Cisplatine

-Atteinte rénale, lésions tubulaires (polyurie+réduction du débit glomérulaire.

-toxicité auditive diminution de l’acuité auditive (apoptose au niveau des cellules

sensorielle)

-réactions allergiques

-Carboplatine

Toxicité rénale inférieure à celle du cispt

-Oxaliplatine

Atteinte périphérique sensitive, lésions péribuccale et pharyngée.

XI-Interactions

-Incompatibilité physicochimiques:

-Le chlorure (carboPt et oxaliPt)

-Le bicarbonate, le thiosulfate de sodium

-Mdt + Al précipité noir et perte d’efficacité du mdt

-Interactions médicamenteuses

-Mdt + aminosides potentialisation de la néphrotoxicité et de l’ototoxicité.

-La phénytoïne à visée prophylactique est rigoureusement interdite


-Conclusion

Les complexes de Pt occupent une place de choix en chimiothérapie antitumorale depuis plus

de 20 ans.

Non seulement, ils ont un intérêt dans le traitement des cancers de l’ovaire ou du testicule

mais aussi dans la thérapie des tumeurs rénales ou pulmonaires

L’émergence de nouveaux composés aux mécanismes d’action originaux constitue autant de

nouvelles stratégies dans la lutte contre les phénomènes de résistance.

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