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Les antirétrovirauxLes antirétroviraux
Service de Service de MicrobiologieMicrobiologie
VIROLOGIEVIROLOGIE
CHU saint Louis – CHU saint Louis – Paris 10Paris 10
Mars 2008Mars 2008
CHU Saint Louis Paris
Inhibiteur de fusion
Inhibiteur de corécepteur
Inhibiteurs de TIINTIINNTI
Inhibiteurs d’intégrase
Inhibiteurs de protéase
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
• Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI)– Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987)– Didanosine, ddI (Videx®, 1991)– Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992)– Stavudine, d4T (Zerit®, 1994)– Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995)– AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997)– Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998)– AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000)– Tenofovir, TDF (Viread®, 2001)– Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004)– ABC + 3TC (Kivexa®, 2005)– TDF + FTC (Truvada®, 2006)
• Non-Nucléosidiques (NNRTI)– Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996)– Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997)– Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998)– Etravirine (TMC 125, ETV, 2008)
Structure et mode d’action des INTIs
• Les INTIs sont des pro-médicaments, à la différence des INNTIs et IPs• Les INTIs agissent après avoir été transformés dans la cellule en
composés triphosphorylés par des kinases cellulaires• Les INTIs ressemblent aux dNTPs naturels
– Compétition pour liaison avec la RT et incorporation dans l’ADN viral
– Absence de groupement 3′-hydroxyl nécessaire à la polymérisation• Terminaison de l’élongation du brin d’ADN viral
ddCddIAZT dTTP dATP dCTP
Mécanismes d’inhibition de la synthèse de l’ADN viral : compétition et terminaison
Schéma de l’addition d’un nucléotide sur un brin d’ADN en cours de synthèse
OH
Mécanisme d’action des INTIs
• Incorporation d’un ddNTP monophosphate dans la chaîne d’ADN en cours de formation
• Absence de groupement 3’OH empêche l’addition du dNTP suivant
P PP P
PPP
Acid
OH
A T
AUAC
Site actifRT
P
PBase
Zidovudine(mime dTTP)
Incorporation INTI Terminaison de l’élongation du DNA
DNA
P PP P
PPA T
AUAC
POHAZT
P
P
P
HAZT
HAZT
RNA
Efficacité d’un nucléoside
• Dépendra – de son aptitude à être facilement phosphorylé dans la
cellule• Étape limitante de la 1° phosphorylation
Ténofovir (PMPA) analogue de nucléotide (adénosine)
– De l’affinité du nucléoside triphosphorylé vis à vis de la transcriptase inverse (affinité 100 fois plus grande pour la TI) qui devra être plus grande que pour les polymérases cellulaires
Risque de toxicité si incorporation par des
polymérases cellulaires (toxicité mitochondriale)
Résistance croisée quasi constante entre EFV et NVP
100% 98%
0%10%20%30%40%50%60%
70%80%90%
100%
C. DELAUGERRE et al, Journal of Medical Virology, 2001; 65: 445-448
EFV NVP
Rés
ista
nce
cro
isée
(%)
Etravirine : INNTI de seconde génération
• 13 mutations issues de DUET
V90I A98GL100I K101E/P V106I V179D/FY181C/I/V G190A/S
• Présence de ≥ 3 ETR mutations associée à une RV similaire au bras placebo + OBR
– 14 % des patients : >= 3 ETR RAMs à J0
• Algorithme ANRS 2007
– Résistance >= 4 – Résistance possible: 3
0 1 2 3P
ati
en
ts W
ith
HIV
-1
RN
A <
50 c
op
ies/m
L (
%)
0
102030405060708090
100
4 5
No. of BL ETR Mutations
Patients (%) 40 30 16 8 5 1
Katlama C, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.2.
14 %
Inhibiteurs de protéase
– Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995)
– Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996)– Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996)– Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997)– Saquinavir-SGC, SQV-SGC
(Fortovase®, 1997) – Amprenavir, APV (Agenerase®, 1999)– Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000)– Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004)– Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®,
2004)– Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005)– Darunavir, DRV (Prezista®, 2007)
4-7
site actif
volet
Les inhibiteurs miment le substrat naturel de l ’enzymeLiaison compétitive sur le site actif de l’enzyme
(5) De Meyer S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49: 2314-21.(6) De Meyer S, et al. 15th IHDRW, Sitgès 2006, Poster 19
Temps (jours)
Au
gm
enta
tio
n d
e l a
c o
nce
nt r
a tio
n d
e l’ I
P
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 100 300 500 700 900 1100
DRV (R41T, K70E)
RTV (G16E, M46I, V82F, I84V)SQV (G48V, A71V, G73S, I84V, L90M)NFV (L10F, D30N, R41K, K45I, M46I, V77I,
I84V, N88D)
APV (L10F, V32I, L33F, M46I, I47V, I50V)LPV (L10F, L23I, M46I, I50V, I54V, L63P, V82A)TPV (L33V, M46L, V82T)ATV (L10F, V32I, M46I, I62V, A71V, I84V, N88S)
Le Darunavir (TMC114, Prezista)
Efficacité antivirale+++, peu de résistance
T20-Fuzeon (2003) Composé peptidique de 36 acides aminés qui inhibe le processus de fusion en bloquant l’interaction de la gp 41 avec la membrane des cellules cibles
AA36-43
Co-récepteurs et VIH
CXCR4 CCR5CD4
Lignées T Lymphocytes primaires Monocyte/macrophages
R5(NSI)
X4(SI)
Maraviroc (Celsentri, 2008) Vicriviroc
Maraviroc : mode d’action• Le maraviroc est un inhibiteur allostérique du récepteur CCR5• Puissante activité antivirale in vitro et in vivo sur les virus CCR5 tropiques,
y compris ceux multi-résistants aux autres classes d’ARV, mais pas sur les virus CXCR4 ou de tropisme dual/mixte
Site de liaison dugp120 sur le CCR5Récepteur
libre
gp120
Haute affinité
MVC (•)
lié au CCR5
Très faible affinité
Site de liaisonbloqué par MVC
Dorr P, Antimicrob Agents Chemother 2005;49 :4721-32; Mosley M, CROI 2006, Abst. 598
Blocageentrée du virus
77
Antagonistes du CCR5 : site d’action
Fixation de l’antagoniste dans la région transmembranaire
Modification conformationnelle de la partie N-terminale et des boucles extracellulaires du CCR5 gênant la fixation de la gp120
Surface cellule
gp120Poche de fixationRégion transmembranaire
Boucles extra-cellulaires (ECL)
Antagoniste
Partie N-terminale
Westby M, Antiviral Therapy, 2004,9,S10 ; CROI 2005, Abs. 96
78
Inhibiteurs de CCR5
• Détermination du tropisme virale (R5/X4) par phénotype (Monogram)
• Mise en place de test génotypique– Séquence C2V3
(gp120)– Algorithme de
prédiction du tropisme
G/AS
HI
P A
FY
A
IE
R
G I
I GD
I
RQ
AH
C
CT
RP
NN
NT
RK
I I
GG
Extrémité
Tige
Base
Extrémité
Tige
Base
**
**
**
Synthèse ADN viral
Etape 1:Assemblage du
PIC
Etape 2:Transformation
desextrémités 3’ par
le PIC
Membrane nucléaireEntrée nucléaire
Réparation
Provirusmature
Etape 3a:
Liaison ADN
Etape 3b:Clivage ADN et
intégration
ADN hôte
Transfertde brin
Intégration dans l’ADN cellulaire : ôle de l’intégrase virale (gène pol)
A. 3’ processing
B. Blocage du Transfert de brin
C. Réparation
Inhibiteurs de l’intégrationmode d’action
INBI
INSTIMK-0518GS-9137
Anti-Intégrases en Développement
• Raltegravir (MK 0518, Isentress)– Essai de Phase II– Essais de Phase III chez les patients naïfs et prétraités
• Essai chez naïfs versus EFV (très efficace, pas de data de resistance)
• BENCHMRK-1 and -2: patients prétraités (bonne efficacité, faible barrière génétique chez les pts qui échappent)
– AMM jan 2008
• Elvitegravir (GS 9137)– Essai de Phase II chez les patients prétraités
Modélisation de la cinétique de décroissance de la charge virale plasmatique chez un patient qui débute
un traitement antirétroviral efficace
Durée du traitement antirétroviral efficace (jours)
Seuil de détection
Charge virale en ARN plasmatique
1ère phase (T1/2 : 1 jour)
2ème phase (T1/2 : 14 jours)
Réplication virale résiduelle
Virus issus du « réservoir » lymphocytaire
Eradication ?
% de patients ayant un ARN VIH indétectable < 50 copies/ml, résultats à 48 semaines (ITT)
D ’après Bartlett et al. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1 infected adults, AIDS 2001, 15:1369-1377
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
d4T + 3TC + LPV/RTV (M98-863)
Ess
ais
d4T + 3TC + EFV (GS-903)TDF + 3TC + EFV (GS-903)
AZT + 3TC + EFV (AI424-034)
AZT + 3TC + IDV (DMP-006)
AZT + 3TC + ABC (CNA3005)d4T + ddI + IDV (START II)
AZT + 3TC + IDV (AVANTI 2)AZT + ddI + NVP (INCAS)
AZT + 3TC + NFV (AVANTI 3)AZT + 3TC + IDV (CNA3005)
AZT + 3TC + IDV (START I)d4T + ddI + 3TC (Atlantic)
d4T + 3TC + IDV (START I)d4T + ddI + NVP (Atlantic)
2 NRTIs + SQV-SGC (NV-15355)
AZT + 3TC + ABC (CNAB3003)d4T + ddI + IDV (Atlantic)
AZT + 3TC + EFV (DMP-006)
TDF + 3TC + EFV (GS-903)
d4T + 3TC + NFV (M98-863)
AZT + 3TC + ATV (AI424-034)
d4T + 3TC + EFV (GS-903)
AZT + 3TC + EFV (EPV20001)
AZT + 3TC + IDV (START II)
d4T + 3TC + EFV (DMP-043)96 semaines
Revue d’efficacité d’études de trithérapieschez le patient naïf de traitement