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Les biomarqueurs comme tests d’éligibilité aux
thérapies ciblées
Christophe Le Tourneau, MD, PhD
Institut Curie
Département d’Oncologie Médicale
Unité d’Investigation Clinique
INSERM U900
Académie Nationale de Pharmacie – Paris – 21 mai 2014
Conflits d’intérêt
• Aucun
AGENTS CYTOTOXIQUES THERAPIES CIBLEES
DNA enzymes tubules
alkylanting
anti-
metabolites
anti-topo I
anti-topo II
anti-
microtubules cisplatin
oxaliplatin
5-FU
gemcitabine
irinotecan
topotecan
anthracycline
etoposide
taxane
vinorelbine
Introduction
2000 2005
TRASTUZUMAB
BEVACIZUMAB
CETUXIMAB
ERLOTINIB SUNITINIB
PANITUMUMAB
IMATINIB
SORAFENIB GEFITINIB
LAPATINIB
TEMSIROLIMUS
THERAPIES CIBLEES
EVEROLIMUS
PAZOPANIB
2010
IPILUMUMAB
Introduction
CRIZOTINIB
VISMODEGIB
VANDETANIB
VEMURAFENIB
AFATINIB
Introduction
Évaluation
préclinique Essais de
phase I
Essais de
phase II
Essais de
phase III
Commer-
-cialisation
Tolérance
PK
Dose
recommandée
Efficacité
Tolérance Efficacité
Tolérance
Comparaison
Efficacité
Biomarqueurs pharmacodynamiques (PD)
Biomarqueurs prédictifs
Toutes
tumeurs
1 type
tumoral
1 type
tumoral
1 type
tumoral
In vitro
In vivo
Index
thérapeutique
Dose départ
DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX
Introduction
• Types de biomarqueurs:
- ADN tumoral * mutation somatique (ex: EGFR/erlotinib)
* translocation (ex: ALK/crizotinib)
* amplification génique (ex: HER2/trastuzumab)
- protéine * surexpression (ex: KIT/imatinib)
- ADN constitutionnel * mutation (ex: BRCA1-2/veliparib)
Introduction
Cibles Thérapies ciblées Types tumoraux Biomarqueurs
EGFR Erlotinib/Gefitinib
Cetuximab/Panitumumab
Cetuximab
Poumon
Colon
ORL
Mutation EGFR
Mutation KRAS
-
HER-2 Trastuzumab/TDM-1
Lapatinib/Pertuzumab
Trastuzumab
Sein
Sein
Estomac
Amplification HER2
Amplification HER2
Amplification HER2
mTOR Temsirolimus/Everolimus
Everolimus
Rein
Tumeurs endocrines
-
-
c-Kit Imatinib GIST Surexpression c-Kit
SMO Vismodegib Carcinome basocellulaire -
VEGF(R) Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib
Sein, rein, colon, poumon
Rein, tumeurs endocrines
Rein, hepatocarcinome
-
-
-
HDAC Vorinostat Lymphome cutané -
NF-κB Bortezomib Myélome -
CTLA4 Ipilumumab Mélanome -
RAF Vemurafenib Mélanome Mutation V600E BRAF
ALK Crizotinib Poumon Translocation ALK
RET Vandetanib/Cabozantinib Cancer médullaire thyroïde -
Introduction
Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie
Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée
Introduction
Ciriello et al. Nature Genet 2013;45:1127-33
Introduction
Profil
moléculaire
Anomalie
moléculaire
Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée
Introduction
ADENOCARCINOME BRONCHIQUE – MUTATION V659E de HER2 – LAPATINIB
Serra et al. Cancer Discov 2013;3:1238-44
Introduction
MELANOME – MUTATION de KIT – IMATINIB
Hodi et al. JCO 2013;31:3182-90
Introduction
Introduction
Stratton et al. Nature 2009;458:719-24
Introduction
Collins et al. NEJM [19 novembre 2013]
Introduction
Tsimberidou et al. CCR 2012;18:6373-83
Patients recevant la thérapie ciblée correspondante Patients ne recevant pas la thérapie ciblée correspondante
Introduction
Tsimberidou et al. CCR 2012;18:6373-83
Survie sans échec Survie globale
Patients recevant la thérapie ciblée
correspondante
Patients ne recevant pas la thérapie ciblée correspondante
Patients recevant la thérapie ciblée
correspondante
Introduction
Houellebeque et al. ASCO 2013
• MOSCATO (IGR)
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
Stratification moléculaire
• Essai BATTLE
Kim et al. Cancer Discov 2011;1:44-53
• Essai FOCUS4
Stratification moléculaire
Kaplan et al. JCO 2013;31:4592-8
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur
Altérations
moléculaires
Traitements
Test
Résumé
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1
Altérations
moléculaires
Traitements
Test
Résumé
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1
Altérations
moléculaires
N
Traitements
Test
Résumé
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1
Altérations
moléculaires
N
Traitements N
Test
Résumé
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
Stratification histologique
• 1 thérapie ciblées
• Multiple types tumoraux porteurs d’une ou
plusieurs altérations moléculaires
• V-BASKET: vemurafenib (mutation V600E BRAF)
• CREATE: crizotinib (altérations ALK/MET)
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1 N
Altérations
moléculaires
N 1 ou N
Traitements N 1
Test
Résumé
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1 N
Altérations
moléculaires
N 1 ou N
Traitements N 1
Test Efficacité médicamenteuse
Résumé
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
• Etude pilote study de Von Hoff et al.
Essais non randomisés
Von Hoff et al. JCO 2010;28:4877-83
Essais non randomisés
Von Hoff et al. JCO 2010;28:4877-83
• 18/66 patients (27%): ratio>1,3
• Essai WINTHER
Essais non randomisés
WIN consortium – Juin 2012
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
• Question:
SHIVA
> ?
SHIVA
• Promotion: Institut Curie (Paris & Saint-Cloud)
• Centres participants:
- Institut Paoli-Calmettes (Marseille)
- Centre Léon Bérard (Lyon)
- Centre René Gauducheau (Nantes)
- Institut Claudius Régaud (Toulouse)
- Centre Georges-François Leclerc (Dijon)
- Centre Alexis Vautrin (Nancy)
R
Thérapeutique moléculaire ciblée
basée sur le profil moléculaire
Chimiothérapie cytotoxique au
choix du médecin référent
Ampliseq
+Cytoscan HD
+ IHC
Profil
moléculaire
Biopsie
tumorale +
Prélèvement
sanguin
Consentement
éclairé
Thérapie ciblée
approuvée
pertinente
Staff de
biologie
moléculaire
OUI NON
Patient
non éligible
Patient
éligible
Consentement
éclairé
Patients réfractaires
aux traitements
standard
Cross-over
SHIVA - Essai de phase II randomisé de preuve de concept
comparant l’efficacité d’un traitement orienté à partir du
profil moléculaire de la tumeur à celle d’un traitement
conventionnel chez des patients atteints d’un cancer
réfractaire (PI: Christophe Le Tourneau)
Le Tourneau et al. BJC (publié en ligne le 24 avril 2014)
SHIVA
705
SHIVA
150
MOST
Jean-Yves Blay (données personnelles)
MPACT (NCI)
Kummar et al. NCI-EORTC-ASCO 2013
SAFIR02 breast (UNICANCER)
SAFIR02 lung (UNICANCER)
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1 N 1 ou N
Altérations
moléculaires
N 1 ou N
Traitements N 1
Test Efficacité médicamenteuse
Résumé
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1 N 1 ou N
Altérations
moléculaires
N 1 ou N N
Traitements N 1
Test Efficacité médicamenteuse
Résumé
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1 N 1 ou N
Altérations
moléculaires
N 1 ou N N
Traitements N 1 N
Test Efficacité médicamenteuse
Résumé
Essais de médecine personnalisée
Essais stratifiés Essais testant des
algorithmes
Stratification
moléculaire
Stratification
histologique
Non
randomisés
randomisés
Types tumeur 1 N 1 ou N
Altérations
moléculaires
N 1 ou N N
Traitements N 1 N
Test Efficacité médicamenteuse Pertinence de l’algorithme
Résumé
Plan
• Essais stratifiés:
- Stratification moléculaire
- Stratification histologique
• Essais évaluant des algorithmes:
- Essais non randomisés
- Essais randomisés
• Défis liés aux essais de médecine
personnalisée
• Logistiques:
- biopsie tumorale
- accès
- risques
Défis
• Logistiques:
- biopsie tumorale
- accès
- risques
Développement de nouvelles techniques
moins invasives: CTC, ctDNA (biopsies
liquides)
Défis
• Technologiques:
- extraction ADN
- techniques de séquençage/amplifications
- bioinformatique
- délais
Défis
Défis
Ratan et al. Plos One 2013;8
Défis
O’Rawe et al. Genomic Medicine 2013;5:28
• Techniques:
- extraction ADN
- techniques de séquençage/amplifications
- bioinformatique
- délais
Nécessité de contrôles de qualité
Défis
• Biologiques:
- valeur prédictive des anomalies
biologiques détectées sur la réponse au
traitement choisi
- quid si multiples anomalies moléculaires?
- hétérogénéité tumorale
- résistance au traitement
Défis
• Biologiques:
- valeur prédictive des anomalies
biologiques détectées sur la réponse au
traitement choisi
- quid si multiples anomalies moléculaires?
- hétérogénéité tumorale
- résistance au traitement
Interaction entre les chercheurs, les
biologistes et les médecins
Défis
• Statistiques:
- nombre de sujets nécessaires si plusieurs
types tumoraux + plusieurs traitements +
plusieurs voies de signalisation
- efficacité du traitement
Défis
• Statistiques:
- nombre de sujets nécessaires si plusieurs
types tumoraux + plusieurs traitements +
plusieurs voies de signalisation
- efficacité du traitement
Nécessité de nouveaux plans
d’expérience statistiques
Défis
• Coûts:
- financement pour les essais
- coût pour la société si démocratisation
Défis
• Coûts:
- financement pour les essais
- coût pour la société si démocratisation
Nécessité d’analyses médico-
économiques
Défis
• Ethiques:
- ADN constitutionnel
- que doit-on regarder?
- quelles informations retourner aux
patients?
Défis
• Ethiques:
- ADN constitutionnel
- que doit-on regarder?
- quelles informations retourner aux
patients?
Nécessité de consentements éclairés
précis
Défis
• Accès aux médicaments:
- casse-tête pour les industriels lorsque
plusieurs médicaments sont impliqués dans
un même essai (même si issus de la même
compagnie!)
- problème des associations de médicaments
Défis
• Accès aux médicaments:
- casse-tête pour les industriels lorsque
plusieurs médicaments sont impliqués dans
un même essai (même si issus de la même
compagnie!)
- problème des associations de médicaments
Dialogue entre les autorités de santé, les
industriels et les investigateurs
Défis
Conclusions
• La technologie à haut-débit permet
d’évaluer plusieurs biomarqueurs à la fois
• Les essais de médecine personnalisée
utilisant cette technologie ont démarré
• Certains essais évaluent des algorithmes
et non pas des médicaments
• Il reste à démontrer que l’utilisation des
technologies à haut-débit améliore le devenir
des patients