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Les chimiothérapies du cancer colorectal :
Facteurs prédictifs d’efficacité des thérapies ciblées
Pr Thierry CONROY
Centre Alexis Vautrin et CHU de Nancy
La
voie
d’EGFR
membrane
TK TK TK
ligandsEGFTGFα
Dimérisation
P
P
phosphorylation=
activation
proliférationrésistance à
l’apoptose
EGFR
angiogenèse
VEGF, IL8 Cycline D1 Bad, caspase 9
EGF-r surexprimé dans 80% des cancers colorectaux
Prolifération MétastasesAngiogénèseApoptose Résistance
Shc
PI3-K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNKERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
La
voie
d’EGFR
22.5%27/120Total
23%5/223+
21%9/432+
24%13/551+
-Non éligibles0
%RépondeursIntensité marquage EGF-R
Saltz LB et al. J Clin Oncol 2004;22:1201-8
Réponse au cetuximab selon marquage EGF-R
Toxicité
cutanée : marqueur de sensibilité, mais tardif et peu fiable
Folfiri-Cetuximab en 1ère ligne Etude CRYSTAL
•
CCR métastatiques EGFR+•
Chimiothérapie de 1ère
ligne•
Objectif principal de la phase III : survie sans progression
Van Cutsem E et al. ASCO 2007 abstract 4000
R
FOLFIRI
FOLFIRI-Cetuximab
1217 patients randomisés, 1202 traités, analyse
préliminaire
: 1198 patients
Van Cutsem
E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.
Skin reaction grade 0 or 1 (n = 244)
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0PFS Time (Months)
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
PFS
Estim
ate
Skin reaction grade 2 (n = 243)Skin reaction grade 3* (n = 112)
11.3 months5.4 months
9.4 months
CRYSTAL
:PFS selon tox cutanée
VECTIBIXTM
: panitumumab (ABX-EGF)
463 patients randomisés entre panitumumab 6mg/kg (ACM humain) toutes les 2 semaines et traitement purement symptomatique (BSC)
n SD Réponses
BSC 232 10 % 0 %
Panitumumab 231 36 %* 8 %
Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2007;25:1658-64
* dont 8 % de réponse de durée médiane 17 semaines
Ciblage de la voie EGFR : les mutations KRAS : série pilote de 30 patients
BRAF mutation : 0%
KRAS mutation :43% = résistance au cetuximab
MAPK
MEK
B-Raf*
K-Ras*
TGF-α
Grb2
SosEGFR*
Lièvre A et al. Cancer Res 2006;66:3992-5
Pas d’efficacité
du panitumumab (SSP et qualité
de vie) en cas de mutations K-Ras Crossover autorisé
dans l’étude empêchant la même analyse pour la survie globale
Amado RG et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-34
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Surv
iesa
ns p
rogr
essi
on (%
)
0 4 8 12 16 20 24 28 32Semaines
36 40 44 48 52
76/84 (90) 7,4
95/100 (95) 7,3PanitumumabSoins
de support seuls
Événements (%)
Médianesemaines
HR = 0,99 (IC95 : 0,73-1,36)
SSP : K-Ras
muté
Semaines0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
115/124 (93) 12,3
114/119 (96) 7,3Panitumumab
Soins
de support seuls
Événements (%)
Médianesemaines
HR = 0,45 (IC95 : 0,34-0,59)
Comparaison
des SSP selon
statut
K-Ras : p < 0,0001
SSP : K-Ras
sauvage
Facteurs
prédictifs de réponse aux anti-EGFR Impact des mutations K-Ras
165 patients avec
mutation somatique de KRAS
Cetuximab (Erbitux®, Merck)Panitumumab (Vectibix®, Amgen)
260 patientssans mutation
somatique de KRAS
Réponse clinique : 2% Réponse
clinique : 30%
Mutations
de
KRASMarqueur de résistance aux anticorps ANTI-EGFR
Deux voies de la cancérogenèse
INstabilité Chromosomique
(LOH) :80-85 % Perte d’hétérozygotie
mutations APC,
Ki-ras, pertes
alléliques, TP53
1 % polyposefamiliale
80 % cancerssporadiques
INstabilité Moléculaire
(MSI) : 15-20 %Altération h MLH1,hMSH2, hMSH6, hMSH3
2-4% HNPCC
11-15 % cancers sporadiquesavec hyperméthylationdu promoteur de MLH1Dans les 2 voies, les mutations initiatrices sont
celles des 2 syndromes familiaux, FAP et HNPCC
Transmission signaux cellulaires: voie Kras
Facteur decroissance, e.g.EGF
raf
MEK
ERK
Mb cellulaire
Récepteur EGF
P P
RasGDP
Complexe adaptateurGrb2-SOS
RasGTP
Facteurs de transcription
P
Autres substrats:PI3 kinasePLC-gSrc
(mutation par substitution = ici une transversion)
Cancérogène chimiquerayonnements
= mutationfaux sens
Activation oncogénique de KrasFacteur decroissance, e.g.EGF
MEK
ERK
Mb cellulaire
Récepteur EGF
P Ras GDPinactif
Complexe adaptateurGrb2-SOS
raf
Facteurs de transcription
P
Ras GTPactif
activation
Inactivation parhydrolyse de GTP
P
Bloqué dans Ras muté
GAP
Conséquence d’une mutation Kras
Evénement précoce de la cancérogenèse
Une mutation de p21ras aboutit au maintien de l’interaction avec
l’adénylcyclase, d'où
transduction du signal et prolifération cellulaire
Une mutation Kras rend inefficace les inhibiteurs d’EGFR , activation de la voie de signalisation de l’EGF en aval du récepteur de l’EGF
Corrélation
entre mutations Kras et résistance aux inhibiteurs d’EGFR
Référence Traitement n patients
(wild type/muté)
réponse objective
wild type muté
Lièvre A et al. 2008 Cetuximab
±
CT 114 (78/36) 44 % 0 %
Benvenuti S et al. 2007 Panitumumab
or cetuximab
or cetuximab
+ CT48 (32/16) 31 % 6 %
DeRoock W et al. 2007 Cetuximab
ou cetuximab
+ irinotecan113 (67/46) 41 % 0 %
Finocchiaro D et al. 2007 Cetuximab
±
CT 81 (49/32) 27 % 6 %
Di Fiore F et al. 2007 Cetuximab
+ CT 59 (43/16) 28 % 0 %
Khambata-Ford S et al. 2007 Cetuximab 80 (50/30) 10 % 0 %
Survie selon le statut Kras Série rétrospective nième
ligne
Statut
KRAS Médiane
SSP (95% CI) Médiane
SG (95% CI)
KRAS mutéKRAS non muté
10.1 semaines (8-16)31.4 semaines (19-36)
10.1 mois (5.1-13)14.3 mois (9.4-20)
Lièvre
A. et al. J Clin
Oncol
2008; 26:374-9
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 20 40 60 80 100Semaine
p = 0.0001
Survie
sans progressionn=88 pts
M NM
Mois
p=0.026
Survie
globalen=88 pts
M NM
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 10 20 30
Surv
ival
pro
babi
lity
Surv
ival
pro
babi
lity
Mutations
somatiques du gène Kras
Mutations: 27-43% des cas, associées à–
résistance au cetuximab et au panitumumab
–
à
une survie réduite
KRAS non muté
: 32% de réponse aux anti EGFR
utilité
du génotypage de KRAS
Lièvre A. et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9
CRYSTAL
: réponses selon statut Kras
59
43
70
60
50
40
30
20
10
0
Cetuximab
+ FOLFIRI
Taux
de
répo
nse
(%)
Van Cutsem, et al. ASCO 2008 résumé
2
Sauvage Mutép=0.0025 p=0.46
3640
70
60
50
40
30
20
10
0
Taux
de
répo
nse
(%)
FOLFIRI
CRYSTAL
: survie sans progression selon Kras
Survie sans progression (mois)
Kap
lan-
Mei
er e
stim
ate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00
2
4
6
8
10
12
14
16
Kap
lan-
Mei
er e
stim
ate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00
2
4
6
8
10
12
14
16
18Survie sans progression (mois)
Cetuximab
+ FOLFIRIFOLFIRI
HR=1.07; p=0.47
Cetuximab
+ FOLFIRI : 7.6 mois FOLFIRI : 8.1 mois
Cetuximab
+ FOLFIRIFOLFIRI
PFS: KRAS muté PFS: KRAS sauvage
HR=0.68; p=0.017
Cetuximab
+ FOLFIRI : 9.9 moisFOLFIRI : 8.7 mois
Van Cutsem
E, et al. ASCO 2008, résumé
2
OPUS : Folfox
±
cetuximab Réponses selon statut Kras
Bokemeyer
et al. ASCO 2008, résumé
4000
70
60
50
40
30
20
10
0
OR
R (%
)
KRAS sauvage KRAS mutéOdds ratio = 2.54; p=0.011 Odds ratio = 0.51; p=0.11
61
3733
49
Cetuximab
+ FOLFOX FOLFOX
OPUS
: survie sans progression selon statut Kras
PFS: KRAS muté PFS: KRAS sauvage
Survie sans progression (mois)
Kap
lan-
Mei
er e
stim
ate
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
KRAS muté
: HR=1.83; p=0.0192 Cetuximab
+ FOLFOX: 5.5 mois
FOLFOX: 8.6 mois
Kap
lan-
Mei
er e
stim
ate
Survie sans progression (mois)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Bokemeyer
et al. ASCO 2008
Cetuximab
+ FOLFOXFOLFOX
Cetuximab
+ FOLFOXFOLFOX
Au total : anti EGFr et CCR M1
Les essais Opus et Crystal démontrent que le bénéfice d’ajouter du Cetuximab à
Folfox/Folfiri est restreint
aux tumeurs ras « sauvage »
Le Cetuximab n’apporte rien, voire est délétère (Opus) pour les ras mutés
Décision de l’EMEA de restreindre l’utilisation du Cetuximab aux tumeurs Ki-ras sauvage
Le
BEVACIZUMAB ou AVASTIN®
Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Phase III randomisée 815 pts OMS 0-1 (âge médian : 59,5 ans) 1ère
ligne à base de Campto
®
IFL+ Placebo IFL+ BEV p
N 412 403
RO 35% 45% 0,0029
Durée de réponse (m) 7,1 10,4 0,001
SSP (m) 6,24 10,6 <0,00001
SG (m) 15,6 20,3 0,00003
Anticorps monoclonal humanisé anti VEGF 5 mg/kg/14 jours
PFS : comparabilité
des résultats entre population globale et celle testée
Kras
population globale
(n = 813)Median
PFS (mo)
IFL + placebo 6.2IFL + BV 10.6
HR: 0.54; P < 0,0001Population testée K-ras (n = 230)
Median PFS (mo)
IFL + placebo 6.3IFL + BV 11.3
HR: 0.44; P < 0,0001
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30Survie sans progression (mois)
Pro
porti
on P
rogr
essi
on-F
ree
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
Survie sans progression (mois)
Pro
porti
on P
rogr
essi
on-F
ree
Réponses
selon statut Kras
KRAS sauvagep=0,006
KRAS mutép=0,8
60
3743 41
Hurwitz H et al, WCGC 2008
Taux
de
répo
nse
(%)
70
60
50
40
30
20
10
0
IFL + AvastinIFL + placebo
Survie sans progression selon Kras
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
Durée de la SSR (mois)
Pro
porti
on P
rogr
essi
on-F
ree
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25
Durée
de la SSR (mois)
Pro
porti
on P
rogr
essi
on-F
ree
Median PFS (mo)
IFL + placebo 5.5IFL + BV 9.3
Median PFS (mo)
IFL + placebo 7.4IFL + BV 13.5
HR :0.44; P < .0001HR: 0.41; P = .0008Ki ras muté
(n = 78) Ki ras
sauvage
(n = 152)
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Survie
selon statut Kras
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
Durée
de la SSR (mois)
Pro
porti
on S
urvi
ving
Ki ras muté
(n = 78) Ki ras sauvage
(n = 152)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
Durée
de la SSR (mois)
Pro
porti
on S
urvi
ving
Median OS (mo)
IFL + placebo 13.6IFL + BV 19.9
Median OS (mo)
IFL + placebo 17.6IFL + BV 27.7
HR: 0.58; P = .04HR: 0.69; P = .26
Combinaison Kras sauvage et PTEN +
Réponse objective selon le statut KRAS :25% si KRAS sauvage versus 6% si muté (p=0,023)
Combinaison KRAS sauvage et PTEN conservé
PTEN (méta) KRAS (prim) KRAS WT et PTEN+ Les autres p
RO (%) 47% 4% 0,0008
SSP (mois) 5,5 3,8 0,001
SG (mois) 15,1 10,8 0,006
Loupakis
F et al. ASCO 2008, A 4003
Profil d’expression génique et statut Kras
AREG, EREG DUSP6 et SLC26A3 Score 4 gènes
≥0,54 (n=84) Score 4 gènes
<0,54 (n=60)
Contrôle
tumoral 71 (85%) 16 (27%)
Ligands EGFR: Amphiréguline (AREG)
Epiréguline (EREG)
Sur les 226 patients Parmi
lesquels
Parmi les 144 pts KRAS sauvage :30 gènes significativement associés au contrôle tumoral (p<0,05)12 gènes significativement associés à la réponse objective (p<0,05)
40 gènes
prédictifs du contrôle
tumoral
(p<0,05)
J. B. Baker et al., ASCO 2008, A 3512
Profil d’expression génique et statut Kras
J. B. Baker et al., ASCO 2008, A 3512
No. of subjects Median
survival
(95% CI)
K-Ras Mutant 82 41 (40, 51)
Wild Type 4-Gene Score < 0.54 60 40 (38, 46)
Wild Type 4-Gene Score >= 0.54 84 163 (126, 180)
All Wild Type 144 103 (78, 126)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 100 200 300Time to progression (days)
Surv
ival
Prob
abilit
y
Product-Limit
Survival
Function
Estimates
K-Ras Mutant
Wild Type 4-Gene Score < 0.54
Wild Type 4-Gene Score >= 0.54
Wild Type Patients
Les autres biomarqueurs candidats
BRAF–
Les mutations de BRAF sont un marqueur de résistance
Benvenuti
et al. Cancer
Res
2007
Expression de PTEN–
L’extinction de PTEN est un marqueur de résistance
Frattini
et al.
Br
J Cancer 2007, Loupakis F et al. ASCO 2008
NF-kappa B –
Localisation nucléaire en IHC: marqueur de résistance
Scartozzi
et al. J Clin Oncol
2007
Degré
de phosphorylation des protéines de la voie AKTPerkins
et al. JFPD 2008
Antagonisme bevacizumab-anti
EGFr
PACCE (n=1053) Folfox ou Folfiri + beva + panitumumab
< Folfox ou Folfiri + beva en SSR (9,6 vs 11,1 mois)
Hecht JR et al., ASCO GI 2008, résumé
273
CAIRO-2 (n=755) Xelox + beva
+ cetuximab < Xelox + beva
en SSR (p < 0,05)
Punt CJ et al., ASCO 2008, résumé
4011
CAIRO-2: cetuximab + beva délétère si ras muté PFS selon Kras
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
PFS
estim
ate
0
6
12
18
24
30mois
XELOX + Avastin (n=103): 12.5 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=93): 8.6 monthsp=0.043
KRAS muté
XELOX + Avastin (n=152): 10.7 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=153): 10.5 monthsp=0.10
KRAS sauvage
Punt CJ et al. ASCO 2008, résumé
4011
Conclusions
Rechercher Kras en routine pour tout cancer colorectal métastatique en 1ère
ligne
Il est difficile de prédire l’effet des antiangiogéniques, espoirs :
–
Echographie avec contraste +++, PET-scan ?–
Cellules circulantes
L’association Folfiri-beva reste le standard de 1ère
ligne
L’association de chimio + beva + anti EGFr est délétère
Les recherches se poursuivent en adjuvant (AVANT ; PETACC 8)