Les encéphalopathies auto-immunesasmiq.org/wp-content/uploads/2014/10/Conférence-Dr...• Le plus souvent non paranéoplasique (sommes toute à rechercher) • Chronique, rôle des

Les encéphalopathies auto-immunes

Martin Savard, MD FRCPC Hôpital de l’Enfant-Jésus du CHU

de Québec

Plan • Présentation de cas • Généralités • Présentation clinique

– Anticorps vs antigènes de surface – Anticorps vs antigènes intracellulaires

• Traitement • Retour sur les cas • Conclusion

Plan • Présentation de cas

• Généralités • Présentation clinique



Présentation de cas #1 • F 54 ans • ATCD : S/P • Depuis 6 mois :

– Perte de poids significative • Depuis 1 mois :

– Vertige et surdité droite – Engourdissement facial droit – Ralentissement cognitif et perte de mémoire

• Depuis 5 jours : – Douleur et parésie du bras gauche – Vision floue des deux yeux

• Le jour de la consultation à l’urgence : – Crises focales avec altération de la conscience de novo

Présentation de cas #1 (suite) • E/P :

– ↓ mémoire à court terme – Pupilles d’Adie bilatérales – Surdité D – Faiblesse MSG 3-4/5 avec perte du bicipital

PLEDs G à l’EEG

Dénervation chronique biceps et brachioradialis G à l’EMG

• F 26 ans • ATCD: dépression à 24 ans • HMA:

– X 1 sem: propos incohérents, hallucinations visuelles, rires inapropriés

– X 3 jours : dysarthrie – Vient à l’urgence et évaluée en

psychiatrie pour psychose de novo • E/P : déviation de la langue vers la

droite (allure dystonique) • TDM tête N; IRM demandé (ref.

image)

Présentation de cas #2

• F 38 ans • ATCD: Db type 1 • HMA:

– X 3 sem: sent une odeur de cadavre partout où elle va

– X 2 sem: hospitalisation en psychiatrie pour trouble anxieux vu nombreux épisodes de « crises de panique »

– La veille : crises de paniques crescendo, T HDL, Dx status epilepticus, intubée et transférée à HEJ

• IRM demandée (ref. image)


Plan • Présentation de cas • Généralités

• Présentation clinique – Anticorps vs antigènes de surface – Anticorps vs antigènes intracellulaires


Généralités • Auto-immunité en neurologie :

– Années ’70 • D’abord en neuromusculaire • ARA vs MG, Anti-VGCC vs LEMS • En conséquent, immunothérapie tentée, avec succès

– Années ’80 • Ac onconeuraux • Moins de succès vs tx

– Années 2000 • Découverte de nombreux syndromes avec Ac de

surface • Plus facile à traiter, mais réponse moins rapide que les

entités neuromusculaires

Généralités • « Encéphalites limbiques »

– Première description en 19681 – Entité comprenant à l’époque :

• Syndrome amnésique • Épilepsie • Atteinte neuro-psychiatrique • Association avec une néoplasie

1. Corsellis JA, Goldberg GJ, Norton AR. ‘’Limbic encephalitis’’ and its association with carcinoma. Brain 1968; 91: 481-96.

Généralités • Mode de présentation habituelle :

– Clinique • Subaigu (mais rapide) • Multifocal (SNC, SNP, SNA, SNE) • Fluctuation possible • Paranéoplasique / Parainfectieux / Idiopathique

– Para-clinique • Trouvailles radiologiques • LCR : ↑ GB et protéines, Bandes oligoclonales • Marqueurs de routines d’autoimmunité peuvent

être + (ex.: FAN, anti-TPO…)

Généralités Auto-immunité neurologique

Marqueur IgG

Vs membrane vs noyau ou peptide plasmatique cytoplasmique (appelés

onconeuraux)

Généralités • Ac vs membrane plasmatique :

– L’IgG cause le problème (cellule B) – 20-30% d’association avec néoplasie – Plus réversible (>70% récupèrent) car pas de mort cellulaire – Ex.: Anti-VGKC, Anti-NMDA

• Ac vs noyau ou peptide cytoplasmique :

– Les cellules T causent la maladie (IgG = marqueur slmnt) – Association + forte avec cancer – Moins réversible (<10% récupèrent) car mort cellulaire – Ex.: Anti-HU


– Anticorps vs antigènes de surface

– Anticorps vs antigènes intracellulaires • Traitement • Retour sur les cas • Conclusion

Auto-immunité vs membrane Atteinte principale limbique/temporale

• Le complexe anti-VGKC – Incidence annuelle de 1-2 : 1 000 000 – Comprend surtout 2 antigènes1 :

• LGI1 (Leucin-rich glioma inactivated-1) • CASPR2 (Contactin associated protein-like 2)

– Association principalement avec 3 entités • Neuromyotonie (« syndrome d’Isaac ») • Encéphalite limbique • Syndrome de Morvan (« chorée fibrillaire »)

– Association neuromyotonie avec atteinte SNC, incluant insomnie

1. Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and aquired neuromyotonia. Brain 2010; 133: 2734-48.


• Hyponatrémie chez 36-80% des patients1,2,4 • Hypersignal IRM chez 55-82% des patients, mésiotemporal, uni-

ou bilatéral – PET-Scan serait plus sensible

• PL: pléocytose légère (qq cellules) et/ou protéinorachie chez 40%, VGKC pas toujours + à ce niveau

• Tumeur chez 5-30% des patients1,2 • Réponse à l’immunothérapie (cortico, IVIg, phérèses) chez 50-

89% des patients1-3 – Avec résolution de l’hypoNa+ et de l’anti-VGKC – Habituellement monophasique, très rares récidives

1. Tan KM, Lennon VA, Klein CJ, et al. Clinical spectrum of voltage-gated potassium channel autoimmunity. Neurology 2008;70:1883-90.

2. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127:701-12.

3. Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, et al. Potentially reversible autoimmune limbic encephalitis with neuronal potassium channel antibody. Neurology 2004;62:1177-82.

4. Geschwind MD, Tan M, Lennon VA, et al. Voltage-gated potassium channel autoimmunity mimicking Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 2008;65:1341-6.


1. Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann

Neurol 2011;69:892-900.

• « Faciobrachial dystonic seizure » :


• Patients anti-VGKC CJD-like1 : – Cohorte de 15 patients – Manifestations neuro subaiguë, incluant : déclin cognitif,

myoclonies, ataxie, hallucination visuelles, troubles psychiatriques, convulsions

– Paracliniques : • 14-3-3 ↑ chez 5/8 testés • HypoNa+ chez 60% • EEG : lent, anomalies épileptiformes focales occ, mais pas de

périodicité • Néoplasie chez 33%

– Amélioration à l’immunothérapie chez 92%




2 patients avec anomalies corticales au DWI, mais sans restriction à l’ADC


• Entités autres que l’Anti-VGKC : – Anti-AMPA1 :

• Encéphalite limbique typique • Semble plus fréquente chez les femmes, avec néo chez 70% (sein, thymus), et a davantage tendance

à récidiver – Anti-GABAB

2: • Encéphalite limbique typique avec épilepsie prédominante • Cause la plus commune d’encéphalite limbique si néoplasie pulmonaire type « oat-cell » (qui est

présent dans 60% des cas) lorsque anti-HU négatif • Évolution plus favorable que l’anti-HU • Nouvelle série de 20 patients3 l’associe à opsoclonus-myoclonus, ataxie et status epilepticus (un de

chaque en plus de 17 EL, 50% avec oat cells; 5 avec d’autres Ac onconeuronaux – Ri, amphyphysin, SOX1).

– Anti-GAD4 (note – ressemble aux entités ci-haut mais le GAD est intra-cellulaire) • Plus connu pour le stiff-person syndrome, aussi cause d’ataxie cérébelleuse • Lien Db de type 1? • Jeunes femmes surtout • Épilepsie temporale avec atteinte cognitive légère (pouvant aller jusqu’à la sclérose mésiotemporale) • Le plus souvent non paranéoplasique (sommes toute à rechercher) • Chronique, rôle des tx immunosupresseurs incertain

1. Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptors antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009; 65: 424-34. 2. Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characteristic of the antigen. Lancet Neurol

2010; 9: 67-76. 3. Höftberger R, Titulaer MJ, Sabater L, et al. Encephalitis and GABAb receptor antibodies: Novel finding in a new case series of 20 patients. Neurology 2013; 81(17):

1500-6. 4. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol 2010; 67: 470-

8.


• Entités autres que l’Anti-VGKC : et l’histoire continue…. – Anti-GABAA

• Analyse du sérum et du LCR chez 140 patients mondiaux avec SE/Encephalite/Convulsion suspectée d’être auto-immunes

• 6 hautement positifs sérum + LCR pour anti-GABAA – Tous avec SE/EPC réfractaires et atteinte cortico-sous-

corticale extensive à l’IRM – 416 autres patients neurologiques et 75 contrôles normaux :

slmnt 12 faiblements positifs

1. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet neurol 2014; 13(3): 276-286.

Auto-immunité vs membrane Atteinte diffuse / sous-corticale

• Encéphalite à anti-NMDA : – Popularisé aux USA par Susannah Cahalan,

journaliste au NY Post, qui a en a souffert à 24 ans – Âge moyen 23 ans (5-76), 73-91% sont des femmes – Plus le patient est âgé, plus le risque de tumeur est

grand (ped < 10% vs 50% population adulte) • Classique = tératome ovarien • Aussi décrit : oat-cell pulmonaire, pancréas, sein,

Hodgkin, testicule • Si screening initial négatif, recherche à poursuivre

annuellement du néo – Parfois provoqué par encéphalite herpétique ?4

1. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: case series and analysis of the effect of antibodies. Lancet Neurol 2008; 7: 1091-8.

2. Florance NR, Davis RL, Lam C, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (MNDAR) encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009; 66: 11-8.

3. Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010; 133: 1655-67.

4. Desena A, Graves D, Warnack W, Greenberg DM. Herpes Simplex Encephalitis as a Potential Cause of Anti-N-Methyl-d-Aspartate Receptor Antibody Encephalitis: Report of 2 Cases.

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Brain_on_Fire_Susannah_Cahalan.jpg


• Encéphalite à anti-NMDA (suite) : – Séquence classique :

• 1) Souvent, infection prodromique

• 2) Psychose, confusion, amnésie, aphasie (souvent vu initialement en psychiatrie)

• 3) À l’intérieur de 1-2 semaines, apparition de :

– Trouble du mouvement (86%) » Principalement

choréoathétoïde, surtout orofacial

» Parfois avec mutisme / catatonie

– Instabilité autonomique (69%) – Hypoventilation (66%) – ↓ EC, catatonie-like, avec

admission aux USI – Parfois, épilepsie prédominante


• Encéphalite à anti-NMDA (suite) : – Titre sérique généralement corrélé avec état

clinique, mais plus élevé dans le LCR – IRM souvent négative (50%), avec anomalies

lorsque présente tant corticales que sous-corticales

– PL: • 5-480 lymphocytes (médiane 32) /µL • Protéinorachie légère • BOC à l’occasion

1. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptors encephalitis: case series and analysis of the effect of antibody. Lancet Neurol 2008; 7: 1091-98.


• Encéphalite à anti-NMDA (suite) : – Traitement :

• 1ère ligne: cortico, IvIg, phérèses • 2e ligne: rituximab, cyclophosphamide

– Pronostic : • Récupération bonne, souvent selon la séquence inverse, mais

rarement complète, et souvent longue malgré tx (semaines/mois – cas de bon outcome rapportés malgré 8-10 mois sous ventilation mécanique)

• Passage fréquent par une période de support ventilatoire à 8 semaines (2-40 sem.)

• Meilleur si tx hâtif ou si paranéo avec chx dans les 4 mois de la présentation

• Risque de rechute chez 10-25% (contrairement aux anti-VGKC), plus fréquent en l’absence de tumeur

1. Finke C, Kopp UA, Prüss H, et al. Cognitive deficits following anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(2): 195-8.


• Syndrome de Morvan: – Rare – Apparition d’insomnie, trouble psychiatrique, ↓

mémoire, convulsions, confusion, associé avec fasciculations, crampes et hypersudation (ou autre dysautonomie)

– Paranéo chez 10% des cas (thymome, parfois autre tumeur)

– Anti-VGCK +, surtout CASPR2 – Tx: immunothérapie – Pronostic variable, moins bon si thymome




Auto-immunité vs composante intra-cellulaire

• Anti-Hu (ANNA-1): – Âge 30-80, parfois pédiatrique – Généralement paranéoplasique

• Poumons (oat cell) chez adulte, neuroblastome chez l’enfant

• Présentation clinique précède la tumeur d’environ 4 mois (ad 3.5 ans) – dx tumeur au préalable chez 12%

1. Senties-Madrid H, Vega-Boada F. Paraneoplastic Syndromes Associated with Anti-HU Antibodies. IMAJ 2001; 3: 94-103.


• Anti-Hu (ANNA-1): – Clinquement :

• Habituellement multifocal (73%) • Possibilités :

– Neuronopathie sensitive : 60% – Encéphalite limbique : 40% – Encéphalite du tronc cérébral : 32%

» Dysarthrie, diplopie, dysphagie, oscillopsie, OIN ou SN – Dysautonomie : 28% – Atteinte du neurone moteur : 14%

» Faiblesse proximale des MS – Opsoclonus-Myoclonus rapporté


• Anti-Hu (ANNA-1): – IRM : Hypersignal T2/FLAIR cortical / mésial temporal /

tronc / cervelet / moëlle – LCR :

• Légère protéinorachie • Pléiocytose : 3 cellules (1-8) • BOC possibles

– Pronostic : • Souvent pauvre malgré immunothérapie, survie moyenne de 7

mois – Atteinte cardiaque par dysautonomie ou atteinte respiratoire par atteinte

motrice • Amélioration ou stabilisation possible par tx tumoral hâtif


• Anti-Ri (ANNA-2) – Surtout femme (80%) 50-80 avec néo poumon ou sein – EL et/ou opsoclonus et/ou autre atteinte SNC

• SOX-1 (AGNA) – EL et/ou autre atteinte SNC et/ou Lambert-Eaton

– Néo pulmonaire oat cell • Anti-Ma1/Ma2

– Surtout hommes, surtout néo testiculaires (mais femmes et autres néo possibles)

– EL et/ou autre atteinte SNC • CRMP-5 (myélite et névrite optique, parfois EL et/ou atteinte

périphériques), tumeur multiples • Anti-Amphiphysin (EL, stiff-person syndrome, atteinte SNP) • ANNA-3, Anti-CV2 (CRMP-3), Anti-PCA2 • (Notes : Yo / Tr = principalement cérébellite )

Plan

• Présentation de cas • Généralités • Présentation clinique


• Traitement

• Retour sur les cas • Conclusion

Traitement

1. Rosenfeld MR, Dalmau J. Anti-NMDA-Receptors Encephalitis and Other Synaptic Auto-Immune Disorder. Curr Treat Options Neurol 2011; 13(3): 324-32.

Traitement • Tx anti-cellule T :

– Paranéoplasique : Réponse pauvre usuellement à cortico / IVIg / phérèses

– Approche générale : • Tx oncologique (chx, chimio, radiotx) • Cyclophosphamide

Traitement – Se souvenir qu’il ne s’agit que d’opinions d’experts – AMPA, GABAB et LGi1: 60-80% de réponse – CASPR-2: moins bon, tx plus agressif nécessaire – NMDA : meilleure réponse à l’immunothérapie si tératome – Tx à long terme si tendance aux récidives

• Inclus anti-NMDA sans tumeur, Caspr2 et AMPA • On utilise mycophenolate mofetil ou azathioprine

– Ac onconeuraux : peu/pas de réponse (exception = amphyphisine) au tx (10% seulement d’amélioration ou rémission)

– Recherche de la tumeur : • PET-Scan utile sauf pour le tératome ovarien : favoriser IRM abdomino-

pelvien • Le Tx de la tumeur accélère la guérison et prévient les rechute chez les

anticorps de surface; pour les anticorps onconeuraux, le dommage est souvent déjà fait, avec peu de réponse au tx

• Continuer le screening ad 2 ans post-Dx minimalement



• Traitement • Retour sur les cas

• Conclusion

Présentation de cas #1 • F 54 ans • ATCD : S/P • Depuis 6 mois :

– Perte de poids significative • Depuis 1 mois :

– Vertige et surdité droite – Engourdissement facial droit – Ralentissement cognitif et perte de mémoire

• Depuis 5 jours : – Douleur et parésie du bras gauche – Vision floue des deux yeux

• Le jour de la consultation à l’urgence : – Crises focales avec altération de la conscience de novo

Présentation de cas #1 (suite) • E/P :

– ↓ mémoire à court terme – Pupilles d’Adie bilatérales – Surdité D – Faiblesse MSG 3-4/5 avec perte du bicipital

PLEDs G à l’EEG

Dénervation chronique biceps et brachioradialis G à l’EMG

• Dosage de l’anti-HU = + • FDG-PET Scan : hypercaptation utérine

– Chx : tumeur utérine de haut grade réséquée 2 mois après la présentation initiale

• Malgré la chirurgie : – Persistance de l’épilepsie – Évolution vers un « man-in-a-barrel » syndrome

• Troisième cas rapporté dans la littérature d’anti-HU associé avec cancer gynécologique

Retour sur le cas #1

• F 26 ans • ATCD: dépression à 24 ans • HMA:

– X 1 sem: propos incohérents, hallucinations visuelles, rires inapropriés

– X 3 jours : dysartrie – Vient à l’urgence et évaluée en

psychiatrie pour psychose de novo • E/P : déviation de la langue vers la

droite (allure dystonique) • TDM tête N; IRM demandé (ref.

image)


• Admise en neurologie • Progression d’agitation et d’agressivité, nécessitant un transfert aux USI pour mener l’investigation • Dosage sérique anti-NMDA négatif • PL :

– 5 GB (4 mono), 0 GR, 4 BOC IgG – Anti-NMDA = hautement positif

• Echo abdo et TDM TAP : N • Tx : IVIg, Solumédrol, puis Rituximab vu aucune réponse à 2 semaines • Au départ (6 semaines post début des tx): beaucoup moins agressive et agitée, demeure anxieuse et avec une importante labilité émotionnelle • IRM à 2 mois : ref. image


• F 35 ans • ATCD: Db type 1 • HMA:

– X 3 sem: sent une odeur de cadavre partout où elle va

– X 2 sem: hospitalisation en psychiatrie pour trouble anxieux vu nombreux épisodes de « crises de panique »

– La veille : crises de paniques crescendo, T HDL, Dx status epileticus, intubée et transférée à HEJ

• IRM demandée (ref. image)


• Admise aux USI en neurologie • Tx pendant 3 semaines d’un

status epilepticus réfractaire, répondant éventuellement à la kétamine et aux Ig

• Résultat du « panel » auto-immun : – Anti-GAD sérique modérément ↑ – Anti-GAD LCR hautement ↑ – Anti-GABAa ↑ sérique et LCR

• Tx rituximab et mycophénolate mofétil





Conclusion • Présentation multifocale • Recherche des auto-anticorps pour

permettre de préciser néo à rechercher, tx et outcome – PL parfois nécessaire

• Domaine en pleine effervescence, avec nouvelles découvertes constamment

• Melzer N, Meuth SG, Wiendl H. Paraneoplastic and non-paraneoplastic autoimmunity to neurons in the central nervous system. J Neurol 2013; 260: 1215-1233.

• Vincent A, Bien CG, Irani SR, Waters P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol 2011; 10: 759-72.

Lectures suggérées

Documents

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