Les frontières floues entre SILICOSE et SARCOIDOSE

Dr Michel VincentMinapath Développement

Colloque Université lumière Lyon 2

17 Janvier 2017

Les acteurs de la santé humaine

EXPOSOME GENOME

Santé et maladie

Le cancer du sein chez la femme portant la mutation BRCA

EXPOSOME GENOME

Cancer du sein

Exposome minéral et fibrose pulmonaire mortelle des ouvriers d’une usine de textile base d’amiante

EXPOSOME GENOME

Fibrose pulmonaire

amiante

Tous les ouvriers de l’atelier sont décédés avant 40 ans

Le cancer du poumon

EXPOSOMETabac

Amiante - Silice - ChromeNickel - Cadnium

HAP - Radon

GENOME

Cancer du poumon

• Le questionnaire « Silicosis »

• L’analyse minéralogique environnementale

• L’analyse minéralogique tissulaire

• sur un échantillon de tissu de l’organe digéré et filtré

• sur l’analyse in situ

Les moyens de mesurer l’exposome minéral

Une proposition de score d’empoussièrement : schéma général (1/2)

Question-

filtre

agriculture

Question-filtre

labourage,

récolte…

Question suivante

(Q36)

< 1 an

1-5 ans

+ de 5

ans

Toujours protégé-e

Parfois protégé-e

Jamais protégé-eOUI

EXPOSCORE1=0

Toujours protégé-e

Parfois protégé-e

Jamais protégé-e

Toujours protégé-e

Parfois protégé-e

Jamais protégé-e

NON

1

2

2

3

3

4

4

5

3

EXPOSCORE1=0

NON

O

U

I

Unité Minéralo-pathologie- Recherche de corps asbestosiques (01/01/2005)

- Études minéralogiques

1- Digestion

2- Filtration

3- Observation

LLBATissus

Association St Luc

Centre Hospitalier St Joseph St Luc de Lyon

Société Européenne de pneumologie

Differents levels of dust load from surgical biopsies ( x400)

Different levels of Filtrated Dusts lungobserved by optical microscopy

Observations en microscopie optique sur dépôts filtrés

200x 630x

40 000 CA/gr de tissu sec (LS : 1000 /gr poumon sec)

Apport de la microscopie

électronique

Détection

EDS

Document MSSMAT UMR CNRS 8579

In situ asbestos body observation

Etude minéralogique in situ

Biological samples in paraffin (5µm)

SEM CarbonConductive

Adhesives Tabs, Double Coated

(Φ=25mm, h=2mm)

Analyse in situ de lésions nodulaires ou granulomateuses

Nodules fibrohyalins chez un homme de 27 ans liés à des

séquelles de varicelle pulmonaire

23

In situ mineralogical analysis on post infectious scarring nodular

lesionsFeasability study: Fibrohyalin

nodules related to pulmonaryyvaricella consequences Only

Calcium phosphate

24

Silicose chez un prothésiste dentaire

Analyse in situ dans un cas de silicose

25

Découverte à l’intérieur du nodule uniquement de

particules de phosphates de calcium

Etude in situ d’un nodule silicotique

26

Etude in situ d’un nodule silicotique

27

Découverte de particules de silice et silicates en dehors du

nodule133 Si O, 2 Si Al ….

Mlle Ba 1991 Alvéolite macrophagique avec aspects de cristaux de cholestérol

Mlle B nombreux cristaux biréfringents en lumière polarisée

Qu’est ce que la sarcoïdose?

• Maladie considérée comme idiopathique

• Touche environ 6000 personnes en France tous les ans.

• Maladie systémique : peut toucher tous les organes

• Mais atteinte pulmonaire et ganglionnaire prédominante: la deuxième maladie pulmonaire du sujet jeune en France

• En général diagnostiquée par une lésion biopsique : le granulome épithelioide et gigantocellulaire associée à un tableau clinique

• La cause environnementale est suspectée

EXPOSOME GENOME

Sarcoïdose

Quelle est la part de l’exposome minéral dans la sarcoïdose?

Proc R Soc Med. May 1965 ; 58(5): 295–300Austin Bradford Hill

Pouquoi Minasarc ?

• Les critères de Hill:• La force (Risque relatif, Odd ratio…)..

• La consistence: reproductibilité des études

• La spécificité

• La temporalité

• La notion de gradient biologique

• La plausibilité

• La cohérence

• Les données expérimentales

• Les données analogiques

Pourquoi Minasarc?

• Les études épidémiologiques• Gentry 1955

• Les mangeurs d’Argile 1961

• L’impact environnemental d’une usine de terres à diatomées 1998

• Les sarcoïdoses de la Navy Jajosky 1998

• L’étude ACCESS : Newman et coll 2004

• Les victimes du WTC 2011

• Le revirement de Newman 2012

Pourquoi MINASARC ?

• Les mots clés de la réflexion:

• Conférence de Johanesbourg et la troncature de la définition pathologique de la silicose

• Nano

• Amiante

International Silicosis Conference, Johannesburg, 13th to 27th August, 1930

Revisiting the 1930 Johannesburg conference in Paris, September 2013

http://www.sciencespo.fr/silicosis/content/colloquium-2013

Pourquoi Minasarc ?

• Napierska D and al Particle and fibre toxicology 2010:

• « Most of the in vitro studies of SNPs report results of cellular uptake, size –and dose-dependent cytotoxicity … Evidence from a limited number of in vivo studies demonstrates largely reversible lung inflamation , granuloma formation and focal emphysema, with no progressive lung fibrosis »

Oberdörster G et al ; Environ Health Perspect ; ehponline.org 22 march 2005

Réunion Sarcoïdose

Paris 8 janvier 2013

Oberdörster G et al ; Environ Health Perspect ; ehponline.org 22 march 2005

Réunion Sarcoïdose

Paris 8 janvier 2013

Chrysotile Chrysotile du du QuebecQuebec

Le modèle amiante

• La surcharge pulmonaire en amiante ( Si Mg) entraine inflammation (pleurésie), fibrose (asbestose) , calcifications bénignes et cancer (mésothéliome , autres cancers…)… L’amiante est l’emblème du risque exposome minéral .

• La silice est classée cancérigène comme l’amiante, donne des inflammations granulomateuses chez l’animal, favorise des calcification ganglionnaires, peut donner des fibroses. La différence avec l’amiante est qu’il ne s’agit pas d’une fibre et qu’il n’y a pas de magnésium

• Le talc est aussi un silicate de magnésium mais non fibreux…

Etude Minasarc : la population étudiée

• 6 Femmes, 14 Hommes dans chaque bras

• Age moyen patients: 36 ans (25-46) sujets sains: 33 ans (20-47)

• Tabagisme: 1: sup 10PA, 2: 5 à 10 PA, 17 inf 5 PA (8 non fumeurs)

• 11 malades d’origine étrangère, 2 sujets sains d’origine étrangère

• Services pneumologie d’origine: Grenoble : 9, Bobigny: 8, Lyon:3

• Stades Radios: I:6, II: 10, III: 2, IV: 2

• EFR: Normale: 7, TVR: 5, TVO: 5, TV Mixte: 1 , inconnue: 3

L’analyse électronique

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

900000

part

icul

es /

ml d

e LB

A

Alumino-silicates Silice

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

50000

part

icul

es /

ml d

e LB

A

Composé Ti Oxyde de Cr Composé Cr Oxyde de Fe Acier Composé STalc Composé Al

Le questionnaire

Représentation graphique des résultats du questionnaire

Un test de rang de Wilcoxon montre que les patients avec Sarcoïdoseont un score significativement plus élevé que les volontaires sains(p=0,036)

Résultats étude Minasarc Tableau 1MALADES SUJETS SAINS

IP Age Sexe StaTab Sc E TPI MET /ml AM AM TPI MET / ml Sc E StaTab Sexe Age IP

Bel F 41 F 0 18 119 000 normale normale 96 000 15 0 F 47 Adj F

Ben A 37 M 0 7 163 000 normale normale 122 000 16 0 M 33 Cas R

Ber B 29 M 0 12 85 200 normale normale 99 800 6 0 F 38 Cle C

Cha L 40 F 0 5 92 000 normale ininterprétable ininterprétable 6 1 M 41 Das P

Dec D 39 M 0 41 85 200 normale normale 114 000 12 0 F 22 Dep A

Gui C 40 M 0 38 73 700 suspecte (1er comp Cr) suspecte (2ème en TiO) 206 000 32 0 F 36 Eli N

JuK J 46 M 2 118 71 700 suspecte (1 er oxyde fer) normale 92 700 9 0 M 38 Fer F

Ken J 38 M 0 48 142 000 normale normale 113 000 20 0 F 23 Gil J

Kes A 29 F 0 21 102 000 normale normale 75 500 34 2 M 44 Gou M

Laa H 35 M 0 12 60 100 normale normale 70 200 18 0 M 22 Jug T

Lan C 25 M 0 73 522 000 suspecte (1er silice cristalline) normale 116 000 14 0 H 40 Har E

Lul P 39 M 0 14 153 000 suspecte (1er acier et titane) normale 150 000 23 0 F 32 Hen S

Mar G 36 M 0 23 463 000 suspecte (3ème Si cris, 2ème en SiAl) normale 161 000 7 0 M 33 Lad B

Mar J 48 M 1 76 82 200 normale suspecte (Cr, Al, amas Ti) 206 000 71 0 M 20 Lan T

Mol A 26 M 1 60 509 000 (2ème en silice cristalline) normale 57 200 9 0 M 33 Mai A

Mou M 40 M 0 53 144 000 suspecte (2ème comp Cr) normale 131 000 0 0 M 33 Sab H

Pic M 29 F 0 32 266 000 suspecte (1er sulfure NA et Ca) suspecte (2ème amas tpp et compo Al) 161 000 75 1 M 29 Tap D

Sto V 34 F 0 27 202 000 normale suspecte (1er en composé Ti) 224 000 31 0 M 34 Tou N

Xec C 40 F 0 73 43 300 normale normale 260 000 15 0 M 37 Vau D

Zac G 41 M 0 23 69 300 normale Suspecte (3ème compo Ti) 122 000 69 0 M 36 Yah T

Bonne corrélation entre l’analyse minéralogique et le questionnaire (Test de Wilcoxon : p=0,0007)

Résultats Minasarc Tableau 4a sujets sainsIP Pays d'origine Sc E métier en cours BTP ancien BTP hobby Sc BTP AM

Adj F France 15 agent d'accueil cité scolaire non non 1 normale

Cas R France 16 enquèteur sondage non non 1 normale

Cle C France 6 femme au foyer non non 1 normale

Das P France 6 responsable rayon dans commerce high tech non non 1 ininterprétable

Dep A France 12 externe en médecine non non 1 normale

Eli N France 32 esthéticienne en parapharmacie non non 1 suspecte (2ème en TiO)

Fer F Italie 9 Animateur non moins d'un an 4 normale

Gig J France 20 photographe studio mode non non 1 normale

gou M France 34 chomeur non moins d'un an 4 normale

Jug T France 18 étudiant salarié d'une collectivité HLM moins d'un an moins d'un an 40 normale

Har E France 14 chomeur moins d'un an non 10 normale

Hen S France 23 enseignante collège non non 1 normale

Lad B France 7 enseignant lycée non non 1 normale

Lan T France 71 Agent de sécurité boite de nuit 1 à 5 ans moins d'un an 80 suspecte (1er en CrO et en compo Al)

Mai A France 9 opérateur télépone gendarmerie non non 1 normale

Sab H France 0 conducteur de poids lourd non non 1 normale

Tap D France 75 vendeur de matériaux de construction moins d'un an moins d'un an 40 suspecte (2ème en compo Al)

Tou N France 31 policier non moins d'un an 4 suspecte (1er en compo Ti)

Vau D France 15 policier non non 1 normale

Yah T Tunisie 69 conducteur routier 1 à 5 ans moins d'un an 80 suspecte (3ème en compo Ti)

IP Pays d'origine Sc E métier en cours BTP ancien BTP hobby Sc BTP stade AM

Bel F Algérie 18 Chomage non moins d'un an 4 1 normale

Ben B Tunisie 7 Gérant entreprise de transport non non 1 2 normale

Ber B France 12 Médecin non non 1 2 normale

Cha L Algerie 5 Femme au foyer non non 1 1 normale

Dec D France 41 Boulanger dep 21 ans non moins d'un an 4 2 normale

Gui C France 38 Salarié collectivité, communication non moins d'un an 4 2 suspecte (1er en CrO)

Juk J France 118 Peintre en batiment plus de 5 ans plus de 5 ans 400 4 suspecte (1er FeO)

Ken J Cameroun 48 Couturier retoucheur non 1 à 5 ans 20 2 normale

Kes A France 21 Agent administratif 1 à 5 ans non 8 1 normale

laa H Maroc 12 Salarié dans assurances non moins d'un an 4 2 normale

Lan C France 73 Marchand mat de construction 1 à 5 ans moins d'un an 80 2 suspecte (1er en Si cristalline)

Lul P Angola 14 Chef d'équipe sécurité incendie moins d'un an moins d'un an 40 4 suspecte (1er en acier et TiO)

Mar P Irak 23 Electricien du batiment 1 à 5 ans moins d'un an 80 2 suspecte (3ème en silice et silice cristalline)

Mar J Portugal 76 Maçon plus de 5 ans 1 à 5 ans 320 1 normale

Mol A France 60 Maçon plus de 5 ans 1 à 5 ans 320 2 suspecte (2ème en silice etsilice cristalline)

Mou M Etats-Unis 53 Chomeur moins d'un an 1 à 5 ans 80 1 suspecte (2ème composé Chrome)

Pic M France 32 Esthéticienne manucure non moins d'un an 4 1 suspecte (1er en Sulfure de Na et Ca)

Sto V France 27 Chef de projet agence de com non non 1 3 normale

Xec C Portugal 73 Décoratrice d'intérieur et restauration cadres moins d'un an 1 à 5 ans 80 2 normale

Zac G Etats-Unis et Italie 23 Salarié marketing communication non 1 à 5 ans 8 3 normale

Résultats Minasarc Tableau 4b sujets malades

Talc et sarcoïdose ?

• 9/20 sujets sains se talquent contre 11/20 malades

• 9/12 malades avec AM négative contre 7/15 sujet sains

• Pas de différence significative

• Mais:• Cas cliniques de dissémination de talc à partir de peau excoriée

• Cas cliniques de dissémination de talcs après talcage pleural

• Le modèle podoconiose…

Le modèle PODOCONIOSE (AYELE FT N E J Med 2012)

SARCOIDOSE et EXPOSOME MINERALHypothèse d’un modèle physiopathologique

Modes d’exposition

- Aérien (professionnel, environnemental, hobby…)- Cutané (peau abrasée :

talc, crème…)- Génital (talc…)

- Digestif (médicaments, argile, géophagie…)

Empoussièrement

- Silice- Silicates (talc, argiles,

mica…) - Métaux (chrome, nickel, titane, fer, aluminium…)

Surcharge

Hypersensibilité

Auto-immunité

Techniques Diagnostic

Score empoussièrement(Questionnaire SILICOSIS)

Analyse minéralogique MEB (LBA ou In Situ)

Etude génomique (HLA DRB1…)

Tests cutanés et/ou TTL

Organisme

Conclusions limites floues entre sarcoïdose et granulomatose d’empoussièrement• On ne peut parler de maladie idiopathique qu’après un interrogatoire

exhaustif et une analyse minéralogique.

• Si on retiens une exposition suspecte et qu’on identifie une surcharge des mêmes particules suspectées , il peut être légitime de discuter et déclarer hors tableau une granulomatose en relation avec cet empoussièrement anormal