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INTRODUCTION

Bien que rarement diagnostiqué à l’âgeadulte, le syndrome XYY n’est pas un fait rare.Ce syndrome peu connu concerne effectivement1/1000 naissances masculines (1), et doit êtreintégré au diagnostic différentiel du gigantisme.A l’occasion de la rencontre d’un cas à laconsultation d’endocrinologie, nous rapportonsici une description du syndrome de grandestailles.

PRÉSENTATION DU CAS

Mr X., âgé de 41 ans, est adressé à la consul-tation d’endocrinologie pour exploration degigantisme. L’anamnèse ne relève rien de parti-culier au niveau des antécédents familiaux. Dansles antécédents personnels du patient, onretrouve une gastroplastie dont l’anneau a étéenlevé dans les suites d’une éventration, et unefibrillation auriculaire.

A l’examen clinique, on note une obésitémorbide, avec un poids de 177kg pour 1m98, etdonc un BMI de 45. Le patient chausse du 48.La pression artérielle est dans les limites de lanormale, le pouls est régulier. Il n’y a pas dedysmorphie, ni de signes d’acromégalie.

Le reste de l’examen clinique est sans parti-cularité, à l’exception d’ulcères de jambes.

Le traitement actuel consiste en amiodarone,paracétamol, acide acétylsalicylique, cilazapril,naftidrofuryl oxalate et diosmine. Une biologieet un caryotype sont alors réalisés.

La biologie ne montre aucune hypersécrétionhormonale, au contraire, l’IGF-1 est légèrementdiminuée. On retrouve par ailleurs une concen-tration sanguine trop élevée en insuline et enacide urique.

Le caryotype démontre que le patient est por-teur d’une constitution chromosomique 47,XYY, ainsi que d’une inversion péricentriqued’un des deux chromosomes Y, en principe sansrépercussion phénotypique.

Aucune proposition thérapeutique n’est avan-cée, à l’exception d’un régime diététique ayantpour objectif une nécessaire perte de poids.

DISCUSSION

LE SYNDROME XYY

Comme nous l’avons déjà signalé, le syn-drome XYY est assez fréquent, concernanteffectivement 1/1000 naissances masculines. Uncertain nombre de cas sont rapportés dans la lit-térature. En pratique, tous ces individus mâlessont phénotypiquement normaux. Il y a peu demalformations associées. On décrit surtout unepropension au lymphoedème, aux anomaliesrénales (agénésie, dysplasie kystique), génitales(hypospadias) et au colobome. Un allongementde l’espace P-Q est observé à l’électrocardio-gramme. Ces individus présentent une taillesupérieure à la moyenne. La taille à la naissance,tout comme le périmètre crânien et le poids, sont

(1) Etudiante en médecine, ULg.(2) Professeur, Uni té de génét ique cl in ique, Hôpi ta lRobert DEBRE, Paris, France.(3) Assistant , (4) Professeur de c l in ique, Chef deService Associé, Service d’Endocrinologie, CHU SartTilman, Liège.

LES GRANDES TAILLES :quelques grands syndromes et revue

de la littérature

RÉSUMÉ : A l’occasion de la rencontre d’un cas de syndromeXYY en consultation d’endocrinologie, nous rapportons unedescription de ce syndrome bien particulier. En effet, le syn-drome XYY est assez fréquent mais peu connu. Il se caractériseessentiellement par une taille supérieure à la moyenne. Le chro-mosome Y surnuméraire pourrait être lié à ce symptôme de parson rôle dans la détermination de la taille chez l’homme.A partir de ce cas, un diagnostic différentiel des grandes taillesest proposé, ainsi qu’un descriptif des principaux grands syn-dromes associés au gigantisme. Ce sont principalement le syn-drome de Klinefelter, le syndrome de Marfan, la résistance auxandrogènes et l’excès en hormone de croissance. Ces différentesentités sont décrites au niveau symptomatologique, biologique,physiopathologique et thérapeutique.MOTS-CLÉS : Syndrome XYY - Grandes taille - Chomosome Y

TALL STATURE : SOME CLASSICAL SYNDROMES

SUMMARY : We describe the findings of XYY syndrome in thesetting of encountering an individual with this particular condi-tion in the endocrinology clinic. XYY syndrome is a relativelyfrequent if unfamiliar condition, which is characterized by tal-ler than average height. The extra Y chromosome may play arole in determining the height of these individuals.From this case, a differential diagnosis of tall stature is outlined,in addition to a description of the principal syndromes associa-ted with gigantism. These primarily include Klinefelter syn-drome, Marfan syndrome, androgen resistance and growthhormone excess. These various entities are described from thepoint of view of their symptomatology, biology, pathophysiologyand therapeutic characteristics.KEYWORDS : Syndrome XYY - Gigantism - Y Chromosome

N. GUSBIN (1), A. VERLOES (2), A. DALY (3), A. BECKERS (4)

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dans les limites de la normale. La vitesse decroissance augmente de manière significativevers l’âge de deux ans, et se maintient tout aulong de l’enfance pour atteindre une taille nota-blement plus élevée avant le début de la puberté(7,6 cm en moyenne). Par la suite, la croissancese poursuit de manière prolongée par rapport àce qui est observé chez les individus XY, ce quiaboutit à une taille adulte nettement plus impor-tante (188 cm en moyenne) (2).

La majorité de ces hommes sont normalementféconds. Leurs méioses se déroulent commechez les individus XY. En effet, le Y supplé-mentaire n’est pas transmis et les gamètescontiennent soit X, soit Y (3).

On peut aussi retrouver chez ces personnes,de manière plus inconstante, une acné sévère,des ulcères veineux, un hypospadias, une ecto-pie testiculaire, ainsi que des lésions histolo-giques d’importance variable au niveau desgonades.

Le diagnostic de syndrome XYY est presquetoujours fortuit. Il survient dans le cadre d’unbilan systématique de retard de développementneuro-psychologique, ou lors d’une amniocen-tèse demandée pour un signe qui sera, de toutefaçon, sans rapport avec le syndrome.

Il a été montré dans les années 70 qu’il exis-tait un excès d’hommes 47, XYY dans les insti-tutions de haute sécurité comparé à la populationgénérale. Cette surreprésentation est attribuée denos jours non à une propension aux comporte-ments délictueux, mais plutôt à une fragilitépsychologique qui, dans des circonstances défa-vorables, et compte tenu du développement phy-sique imposant, favorise l’apparition decomportements violents.

Les données recueillies par le suivi de patients47, XYY détectés fortuitement par le diagnosticprénatal, ont fourni des informations très inté-ressantes, et très nuancées, sur le profil cognitifet comportemental de ces sujets.

Le quotient intellectuel est en moyenne unpeu inférieur à celui des apparentés, tout en res-tant dans les limites de la normale. Le déficitrelatif porte sur les capacités cognitives en géné-ral et peut se traduire par un retard d’acquisitiondu langage et des difficultés d’apprentissage del’écriture (d’où un recours accru à la logopédie,à la psychomotricité,…) (2, 3). Le profil com-portemental se caractérise par une tendance àl’impulsivité, à l’agressivité, à l’anxiété, asso-ciée à des difficultés à établir un contact socialou à s’adapter au contexte. On peut retrouver destroubles envahissants du comportement (autismeau sens large). La grande majorité des hommes

XYY ont une vie normale, sans comportementviolent ou antisocial, mais sont plus fréquem-ment socialement mal-adaptés. La prise encharge précoce, possible en cas de diagnosticfortuit, permet de dépister tôt ces difficultés, etconduit à un meilleur pronostic socio-éducatif.

RÔLE DU CHROMOSOME Y

L’influence de la génétique dans la détermina-tion de la taille semble évidente au vu des résul-tats d’études menées sur des familles, et surtoutsur les jumeaux monozygotes. Les chromo-somes sexuels ont tous deux été impliqués dansla détermination de la taille. En ce qui concernele chromosome Y, on peut effectivement retrou-ver dans la littérature un certain nombre de casrapportés d’hommes de petite taille porteursd’une délétion au niveau de ce chromosome. Apartir de ces données, l’hypothèse d’un rôlesignificatif de ce chromosome dans la détermi-nation de la taille adulte chez l’homme a étéavancée.

En 2001, Elis JA et al. ont évalué le rôle duchromosome Y et du gène de l’aromatase, res-ponsable de la conversion de la testostérone enoestrogènes (4). Ils ont pu montrer un lien entrece chromosome Y et la taille chez l’homme.

Deux ans plus tard, une autre étude, obtint desrésultats différents (5).

En 2004, Weedon et al. ont étudié, situé etdécrit avec précision le locus mis en cause auniveau du chromosome Y (6). Il s’agirait dulocus GCY, situé dans la région péricentromé-rique sur le bras long de ce chromosome (7). Ilreste encore à déterminer le rôle précis de cetterégion et la manière dont elle interviendrait dansla détermination de la taille.

A partir de ces informations, on peut imaginerque la présence de deux chromosomes Y chezles individus XYY pourrait être responsable dela grande taille de ces patients. Actuellementaucune donnée ne permet de confirmer cettehypothèse.

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES GRANDES TAILLES À

L’ÂGE ADULTE (8)

Le tableau I reprend les causes principales degrandes tailles et les éléments anamnestiques,propédeutiques ou biologiques qui peuventconfirmer le diagnostic.

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QUELQUES GRANDS SYNDROMES ET REVUE DE LA

LITTÉRATURE

I. Le syndrome de Klinefelter (9)

A) Généralités

Avec une prévalence de 0,1 à 0,2 % de lapopulation générale, le syndrome de Klinefelterconstitue la première cause génétique d’inferti-lité chez l’homme. Dans 80% des cas, ce syn-drome est lié à une aberration chromosomiquede type 47, XXY. Pour les 20% restants onretrouve des anomalies de sévérité plus impor-tante, comme 48, XXXY, 48, XXYY,…, ainsique des mosaïques 46, XY/47, XXY. Le dia-gnostic est posé dans la moitié des cas dans lecadre d’un bilan de retard ou d’insuffisance dedéveloppement pubertaire. Les autres patientssont dépistés lors de consultations pour inferti-lité. De nombreux patients ne sont jamais dia-gnostiqués, en raison du peu de manifestationscliniques de cette pathologie.

B) Physiopathologie

Les anomalies chromosomiques associées àce syndrome sont liées à une non-disjonction aucours des divisions méiotiques ou des premièresmitoses de l’embryon. Ces erreurs se produisentle plus souvent au cours des méioses.

Le mécanisme reste en grande partie incom-pris. Au stade fœtal, le contingent de cellulesgerminales primordiales paraît normal, mais

dégénère de manière accélérée pendant l’en-fance. On peut penser que les cellules germi-nales sont elles-mêmes incapables de survivre,ou que les cellules de Sertoli ne sont pas équi-pées pour assurer leur développement.

Le rôle du récepteur aux androgènes reste luiaussi encore à élucider. Le gène codant ce récep-teur se trouve au niveau des chromosomes X. Ordans le syndrome de Klinefelter, un des deuxchromosomes est inactivé dans toutes les cel-lules de l’organisme, et il apparaît que cetteinactivation va toujours dans le même sens. Eneffet, le gène en question contient une séquencenon codante formée d’une répétition en nombrevariable de triplets de nucléotides. Cetteséquence répétée présente donc un polymor-phisme de longueur. Il apparaît que le chromo-some porteur de la séquence la moins longuesera inactivé, et que la longueur de la séquencerépétitive est directement proportionnelle à lataille de l’individu et à la fréquence de la gyné-comastie.

C) Symptomatologie

La présentation clinique varie fort en fonctionde l’âge du patient.

Avant la puberté, les signes sont très discrets.On peut retrouver un volume testiculaire un peufaible, ou des membres longs par rapport autronc.

Pendant l’adolescence et à l’âge adulte, lesyndrome est caractérisé par de petits testiculesfermes, accompagnés des symptômes de défi-cience en androgènes. On retrouve fréquemmentune histoire de testicules non-descendus. Cespatients présentent une haute taille, due pour laplus grande partie à la longueur de leurs jambes.Au cours de la puberté, la moitié des patientsdévelopperont une gynécomastie douloureusebilatérale. Le risque de carcinome mammaire nesemble toutefois pas plus élevé que chezl’homme normal. Après l’âge de 25 ans, lespatients non traités présentent une chute de lalibido et une impuissance, ainsi qu’une pilositépeu développée. L’ostéoporose, la réduction deforce musculaire, ainsi que les varices, lesulcères veineux et la pathologie thromboembo-lique sont associés à la déficience en andro-gènes. L’obésité, une diminution de la toléranceau glucose ou encore un diabète peuvent êtreobservés. Au niveau tumoral, il a été rapportéque ces patients ont un risque plus élevé dedévelopper une leucémie, un lymphome ou unetumeur dérivée des cellules germinales que lesindividus XY.

Du point de vue neuro-psychologique, ilssemblent posséder un quotient intellectuel un

TABLEAU I : DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES GRANDES TAILLES À L’ÂGEADULTE

Diagnostic Clé du diagnostic

Familiale ou Histoire familiale.constitutionnelle Examen clinique normal.

Biologie sans particularité.

Déficience ou résistance Oestrogènes abaissés ou aux oestrogènes. élevésRésistance complète Phénotype externe fémmininaux androgènes sans dérivés mullé

riens, avec testicules normaux ectopiques.Analyse génétique

Sécrétion excessive en GH Croissance accélérée / Phénotype acromégaleIGF-1 et GH augmentés

Syndrome de Marfan Triade symptomatique caractéristiqueAnalyse génétique

Syndrome de Klinefelter HypogonadismeCorpuscules de BarrAnalyse chromosomique (XXY)

XYY Analyse génétique

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peu inférieur à celui de leurs proches, mais dansles limites de la normale. Il existe fréquemmentun retard de langage et de difficultés d’appren-tissage, une dyslexie. On retrouve aussi plussouvent une hyperactivité avec déficit attention-nel et des difficultés relationnelles durant l’en-fance et l’adolescence, qui, toutefois, sont engénéral bien compensées à l’age adulte, où lesproblèmes d’adaptation sont moindres que chezles patients 47, XYY.

Il apparaît que les patients atteints de ce syn-drome présentent un risque relatif de décès decause métabolique, cardio-vasculaire ou respira-toire significativement plus élevé que dans lapopulation générale. Il convient toutefois de serappeler que les 2/3 de ces patients ne sont pasdétectés et, donc, peu symptomatiques (Fig.1).

D) Diagnostic

Le diagnostic peut être évoqué dès que l’on seretrouve en présence de certains signes typiques,le plus parlant d’entre eux et le plus sensibleétant les testicules petits et fermes. On peut aussisuspecter le syndrome de Klinefelter dans lecadre de la mise au point d’une infertilité. Auniveau du sérum, les concentrations de testosté-rone diminuent dès l’âge de 15 ans pour êtreplus basses que la moyenne dans 80% des cas àl’âge adulte. Par contre la concentration d’oes-tradiol est plus élevée que dans la populationgénérale, ainsi que les taux de LH et de FSH.

L’analyse des corpuscules de Barr est un testrapide et fiable, présentant une haute sensibilité(82%) et spécificité (95%). L’analyse chromoso-mique des lymphocytes confirme le diagnostic.

E) Prise en charge

Le traitement substitutif en testostérone est àmettre en place le plus rapidement possible, afind’éviter les symptômes de la déficience enandrogènes. Il a été prouvé que ce traitement ini-tialisé au plus tôt permettait une amélioration dela qualité de vie et prévenait l’apparition deconséquences néfastes pour la santé du patient.Chez les patients souffrant de gynécomastie, lachirurgie peut être utilisée. En ce qui concerne lafertilité, l’azoospermie est quasi totale. Desgrossesses ont néanmoins pu être obtenues aprèsprélèvement de spermatozoïdes ou de sperma-tides par ponction testiculaire, et fécondation invitro. Le conseil génétique revêt ici toute sonimportance.

II. Le syndrome de Marfan

A) Généralités

Ce syndrome concerne une personne sur dixmille. Il se transmet de manière autosomiquedominante, mais il s’agit de mutations de novodans un quart des cas.

Le diagnostic est essentiellement clinique,reposant sur une triade caractéristique de symp-tômes : • Extrémités longues et fines souvent associéesà des articulations lâches et à une arachnodacty-lie.• Troubles visuels associés à la luxation du cris-tallin.• Anévrysmes aortiques.

Au niveau squelettique on peut aussi retrou-ver des déformations thoraciques, de type pectusexcavatum, des scolioses et cyphoses, un palaisogival, des pieds creux ou plats…

Une dilatation de la racine de l’aorte, ainsiqu’un prolapsus mitral d’évolution rapidementpéjorative, font aussi partie du tableau.

De manière plus isolée, on peut égalementrencontrer des vergetures, des hernies inguinaleset des pneumothorax spontanés.

Si la reconnaissance du syndrome de Marfanest aisée quand les trois éléments sont présents,le diagnostic clinique est souvent difficile en rai-son de la progressivité des symptômes, ainsi quede leur grande variabilité.

En cas de doute diagnostique, une analysegénétique peut être demandée (1), mais il fautsavoir que le gène de la fibrilline étant trèsgrand, son screening est coûteux et long.

Figure 1 a et Figure 1 b : Patient atteint d’un syndrome de Klinefelter.Ce patient mesure 1,90 cm.

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B) Caractéristiques de la taille

Ces individus présentent une taille élevée dèsla naissance (53cm en moyenne). Le pic puber-taire de croissance survient avec environ deuxans d’avance par rapport à la population géné-rale. A l’âge adulte, la taille moyenne est de191,3cm chez l’homme, et de 175,4cm chez lafemme (en l’absence de scoliose).

C) Physiopathologie (10)

Il s’agit d’une mutation du gène FBN1, situésur le bras long du chromosome 15. Ce gènecode une protéine appelée fibrilline, qui entredans la composition des microfibrilles associéesà l’élastine. Plus de 600 mutations différentes dugène FBN1 ont pu être identifiées. L’immensemajorité des mutations conduit à un syndromede Marfan plus ou moins floride, certaines pou-vant par contre se traduire par d’autres phéno-types.

On peut, par exemple, trouver une prédomi-nance des symptômes oculaires ou cardiovascu-laires, un syndrome de Spritzen-Goldberg(syndrome marfanoïde avec contractures articu-laires et craniosténoses) ou encore un syndromede Weill-Marchesani (luxation du cristallin,microsphérophakie et petite taille).

Le modèle explicatif utilisé jusqu’à aujour-d’hui avançait que la mutation causait une pertede la structure de la fibrilline, structure indis-pensable à sa fonction au sein de la matriceextracellulaire. Ce modèle ne permet toutefoispas d’expliquer l’excès de croissance des os

longs, l’altération de la croissance musculaire etle trouble du métabolisme lipidique.

Tout récemment, une étude a repris ces élé-ments et a avancé l’hypothèse d’une diminutionde production de la fibrilline plutôt qu’une alté-ration de sa structure.

Cette étude a également pu mettre en évi-dence le rôle probable de la fibrilline en tant quedéterminant du réservoir de TGFβ (Transfor-ming Growth Factor b) au niveau extracellulaire.Il apparaît effectivement que l’altération destructure de la fibrilline est associée à des tauxplus élevés de TGFβ au niveau de la matriceextracellulaire (Fig. 2).

En bref, il faut savoir se rappeler que larechercher génétique en est à ses balbutiements,et qu’à terme, on peut espérer trouver des traite-ments étiologiques plutôt que symptomatolo-giques au syndrome de Marfan. A titred’exemple, l’étude en question envisage pourl’avenir l’utilisation d’antagoniste au TGFβ.

D) Traitement

Actuellement, le traitement de ce syndromecomplexe consiste en l’administration de b-blo-quants afin de diminuer ou de retarder la dilata-tion de l’aorte. La chirurgie apporte égalementune aide considérable dans le remplacement devalvules cardiaques, de la racine de l’aorte, ouencore dans le traitement de scolioses souventfort évolutives.

III. Résistance aux androgènes

A) Généralités

Figure 2 : Place de la fibrilline ausein de la matrice extracellulaireLe gène FBN-1, situé sur le chro-mosome 15, code pour une pro-téine appelée fibrilline. Celle-ci, enassociation avec d’autres éléments,entre dans la composition desmicrofibrilles. Ces microfibrillesforment la base des fibres élas-tiques. On sait par ailleurs que lafibrilline est associée au TGF-_ parle biais de sa protéine porteuse,appelée LTBP-1.

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Le récepteur aux androgènes (AR) est codépar un gène situé sur le chromosome X. Undéfaut à ce niveau occasionne un large spectrede phénotypes, de la féminisation complète à lasimple infertilité masculine. Entre ces deuxpôles, on retrouve, entre autres, deux formesintermédiaires, la féminisation incomplète et lesyndrome de Reifenstein. La féminisationincomplète est définie par une morphologie desorganes génitaux externes féminine avec clitoro-mégalie et fusion postérieure des lèvres. Dans lesyndrome de Reifenstein, ce sont des individusmasculins qui présentent des anomalies, commeune gynécomastie et un hypospadias. Dans lecadre du diagnostic différentiel des grandestailles, nous nous attacherons à décrire ici larésistance complète aux androgènes.

B) Symptomatologie clinique (11)

La forme complète de résistance aux andro-gènes est une forme fréquente de pseudo-herma-phrodisme masculin. Sa fréquence est estiméeentre 1/20.000 et 1/64.000. Les signes cliniquessont caractéristiques. Le développement desseins, la physionomie et la distribution desgraisses corporelles ont un aspect féminin, detelle sorte que ces individus sont considéréscomme tels. La pilosité pubienne et axillaire estabsente ou éparse, l’implantation des cheveux sefait comme chez la femme normale, la pilositéfaciale est absente. Les organes génitauxexternes sont de type féminin sans ambiguïté etd’aspect normal. Le vagin est court et à termi-naison borgne. Il peut être absent ou rudimen-taire.

Il n’y a pas d’organes génitaux internes d’ori-gine mullérienne, et les gonades sont des testi-cules qui contiennent des cellules de Leydignormales et des tubes séminifères sans sperma-togenèse. Les patients sont plus grands que lamoyenne à l’âge adulte (174 cm). Le développe-ment psychosexuel est incontestablement fémi-nin, sur le plan du comportement, de l’aspect, etmême de l’instinct maternel.

C) Complications

La complication majeure est, comme danstoute absence de descente des organes génitauxinternes masculins, le risque d’apparition d’unetumeur. L’ablation des gonades est donc recom-mandée après la puberté chez ces individus, auvu de la féminisation correcte de ces patientes etde la rareté des tumeurs avant la puberté. Uneoestrogénothérapie de substitution est ensuitenécessaire.

D) Physiopathologie

Le caryotype est 46, XY. La pathologie estliée à une mutation du gène du récepteur auxandrogènes ayant pour conséquence une résis-tance à l’action de ceux-ci. Le gène est situé surle chromosome X et se transmet donc avec celui-ci. Ces trois dernières années, le nombre demutations connues du récepteur aux androgènesest passé de 374 à 605. Ce récepteur appartient àla famille des récepteurs nucléaires, comme tousles récepteurs aux stéroïdes, aux hormones thy-roïdiennes, à la vitamine D, … La mutation peuts’exprimer de différentes manières, soit par unediminution de l’affinité du récepteur, soit parune diminution du nombre de ceux-ci, ou encorepar les deux phénomènes (12).

On a essayé de relier les mutations à un phé-notype précis. Pour les mutations occasionnantun glissement du cadre de lecture, la gravité dela perte de fonction du gène permet de penserque ce récepteur sera tout à fait inefficace et lerésultat en sera une résistance complète auxandrogènes.

Par contre, pour les substitutions ponctuellesd’acides aminés, il est nettement plus difficilesd’y associer une symptomatologie précise. Depetites variations de l’activité du récepteur peu-vent en effet avoir des répercussions sensible-ment différentes au niveau de la virilisation (13).

Au niveau biologique, la concentration en tes-tostérone plasmatique et les taux de synthèse dela testostérone par les testicules sont normauxou élevés. Cette production de testostérone est laconséquence de la concentration plasmatiquemoyenne élevée en LH, qui elle-même est due àun déficit de rétrocontrôle hypotalamo-hypo-physaire provoqué par la résistance à l’actiondes androgènes à ce niveau. Les concentrationsélevées de LH sont aussi responsables de l’aug-mentation de la production d’œstrogènes par lestesticules.

E) Traitement

Ces individus doivent donc être castrés pouréviter le développement de tumeur, et doiventrecevoir une oestrogénothérapie de substitutionpour maintenir la féminisation, éviter les bouf-fées de chaleur et protéger les os. Les vagins peuprofonds peuvent généralement être corrigés defaçon chirurgicale.

IV. L’excès en hormone de croissance

A) Introduction

L’excès en GH occasionne des phénotypesdifférents en fonction du moment de l’apparition

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de cet excès. Si celui-ci survient avant la fin dela période de croissance, et donc avant la fusiondes cartilages de croissance, il aboutit à unecroissance accélérée, une taille adulte plusimportante que la moyenne. Si l’hypersécrétionhormonale se déroule à l’âge adulte, la taillereste normale et on parle alors d’acromégalie.Ces deux entités, décrites pour la première foisen 1886 par Pierre Marie (14), présentent parailleurs toute une série de symptômes associésque nous décrirons ici (Fig. 3).

B) Etiologies

Dans plus de 95% des cas l’affection est cau-sée par un adénome hypophysaire sécrétant de laGH. Ce type d’adénome peut faire partie d’unsyndrome NEM1.

La production ectopique de GHRH paranéo-plasique est aussi à suspecter (pancréas endo-crine, carcinoïdes, pulmonaires à petitescellules,...). La sécrétion ectopique de GH estexceptionnelle.

Le diagnostic est le plus souvent posé chezdes patients entre 40 et 50 ans, après 10 ans d’évolution (14). L’incidence est de 3 à 4 nou-veaux patients par millions d’habitants par an.La prévalence est estimée entre 40 et 70/millionsd’individus (15).

C) Symptomatologie

La symptomatologie résulte des concentra-tions plasmatiques élevées en GH et IGF-1.

Le tableau clinique s’installe lentement surplusieurs années. Le patient et ses proches peu-vent très bien ne pas s’apercevoir des change-ments subis. Il peut être intéressant de recueillirdes photographies plus anciennes du patient etde les comparer.

Ces individus doivent changer de pointurepour leurs chaussures, de taille pour leurs gantset chapeaux, et ne peuvent plus porter leuralliance ou autre bague.

L’aspect de la face devient caractéristique :traits modifiés, lèvres épaissies, nez allongé etélargi, hyperostose frontale, prognathisme etmalocclusion dentaire. La voix devient plusgrave. La peau est grasse, la transpiration exces-sive. La langue aussi prend un volume plusimportant (Fig. 4), ainsi que les glandes sali-vaires, la thyroïde (goitre), le foie, la rate, lecœur... Les articulations sont augmentées devolume, voire douloureuses (15).

D) Complications

Il est acquis que la mortalité chez ces patientsest plus élevée que dans la population générale.Cette mortalité est essentiellement liée aux

Figure 3 : Patient atteint de gigantisme.

Figure 4 : Patient acromégale.Chez ce patient, on peut facilement remarquer les traits du visage quisont épaissis, ainsi que la macroglossie.

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pathologies cardiaques et respiratoires apparais-sant dans le décours de l’affection.

Au niveau cardio-vasculaire, on retrouve leplus souvent une hypertrophie biventriculaire.Cette hypertrophie n’est pas occasionnée parl’hypertension ou par l’une ou l’autre complica-tion métabolique, mais peut être aggravée parcelles-ci. L’importance de la perte de fonctionsystolique et diastolique est variable d’un patientà l’autre, dépendant essentiellement de l’âge etde la durée de la maladie. Les autres anomaliescardio-vasculaires sont les arythmies, l’hyper-tension, la pathologie valvulaire, l’athérosclé-rose et la dysfonction endothéliale. Letraitement permet de prévenir ces problèmes.

Au niveau respiratoire, on retrouve essentiel-lement les apnées du sommeil (60 à 80% descas), ainsi que des anomalies de la ventilationliées aux modifications de la cage thoracique(cyphose dorsale, thorax en tonneau).

L’intolérance au glucose, le diabète sucré etl’hypertriglycéridémie sont les anomalies méta-boliques les plus fréquentes. Ces anomalies sontaussi précoces dans le développement de lamaladie, et potentiellement réversibles. Onretrouve aussi un hypogonadisme, une hyper-phosphorémie, des concentrations élevées envitamine D et donc une hypercalciurie, avec lerisque de lithiase urinaire que cela implique.

Du point de vue néoplasique, il est clairementétabli que ces patients sont plus à risque de déve-lopper des polypes du colon, et, donc à priori,une tumeur à ce niveau. Pour ce qui est desautres organes, rien n’a été formellement prouvéà ce jour.

La pathologie articulaire est clairement asso-ciée à la morbidité élevée. Elle peut théorique-ment toucher tous les os, et particulièrement lesquelette appendiculaire et axial. A un stade pré-coce, l’hypertrophie est essentiellement cartila-gineuse. A ce moment, le problème est encoreréversible sous traitement. Lorsque les phéno-mènes dégénératifs apparaissent, le traitementsera inefficace (16).

E) Diagnostic

Le meilleur test diagnostic reste la mise enévidence de niveaux élevés d’IGF-1 au niveausanguin. Le diagnostic peut être confirmé pardifférents tests fonctionnels. Une HGPO nemontre pas de diminution de la concentrationsanguine de GH. Elle permet aussi d’objectiverune diminution de la tolérance au glucose. Letest à la TRH provoque une riposte paradoxaleen GH chez certains patients.

F) Suivi

La surveillance des différents facteurs derisque est essentielle. Il s’agit principalement dela mesure de la pression sanguine, de la glycé-mie et de l’hémoglobine glycosylée, de l’évalua-tion de la fonction pituitaire résiduelle et desapnées du sommeil.

Il convient aussi de contrôler les facteurs derisque dits modifiables, c’est à dire le tabac, lesdyslipémies et l’obésité (17).

G) Traitement

Quel qu’il soit, le but du traitement choisi estde contrôler les niveaux de GH. La chirurgie estle traitement de choix chez la majorité despatients. Toutefois, la tumeur peut récidiver, oula chirurgie peut ne pas être un moyen suffisantau contrôle de la GH, en cas de macroadénomepar exemple. Le traitement préopératoire paranalogue de la somatostatine permet de réduirela taille de la tumeur et améliore les résultats.

La radiothérapie peut être utilisée en cas derécidive, ou en première intention dans les casoù la tumeur est peu opérable, du fait de sa tailleou de l’invasion des tissus avoisinants. Efficacepour réduire la taille de la tumeur, la radiothéra-pie est plus longue à contrôler l’hypersécrétionde GH. Cela peut prendre plusieurs années, d’oùl’intérêt des traitements médicaux. Différentesclasses sont ainsi disponibles.

Les agonistes dopaminergiques sont surtoututilisés en cas d’adénome mixte sécrétant égale-ment de la prolactine, ou en cas de reliquat depetite taille après chirurgie. Les agonistes de lasomatostatine représentent le gold standard dutraitement médicamenteux. Ils sont capables deréduire le volume tumoral chez une bonne pro-portion de patients, mais surtout ils contrôlentl’hypersécrétion de GH dans 65% des cas. Endépit de ces bons résultats, une bonne partie despatients atteints de cette pathologie gardent desniveaux élevés de GH.

L’arrivée des antagonistes des récepteurs àGH constitue une avancée non négligeable dansle traitement de l’acromégalie. L’indication quisemble la plus évidente est le traitement despatients déjà traités par chirurgie, réfractaires ouintolérants aux analogues de la somatostatine.Actuellement, peu de données concernant l’effetde ce traitement sur la croissance tumorale sontdisponibles. Pour cette raison, les analogues dela somatostatine restent le premier choix enmatière de traitement. Les avantages des antago-nistes au récepteur de GH sont toutefois à ne pasnégliger. Ils permettent en effet de normaliserles niveaux de IGF-1 et de corriger les anoma-lies métaboliques rencontrées dans l’acroméga-lie. Ils constituent donc une alternative

N. GUSBIN ET COLL.

Rev Med Liege 2006; 61 : 7-8 : 572-580580

intéressante dans le traitement de l’intoléranceau glucose et du diabète, pendant ou après trai-tement par analogues de la somatostatine parexemple (18). Cette stratégie pourrait à longterme réduire la mortalité et la morbidité.

CONCLUSION

La grande taille d’un individu, du fait del’augmentation indéniable de celle-ci au sein dela population générale, est souvent négligée entant que symptôme. Pourtant, une grande taillepeut être le signe d’appel d’une pathologie bienspécifique. En cas de symptôme isolé, il fautpouvoir penser à la résistance complète auxandrogènes, à un syndrome XYY ou encore à unsyndrome de Klinefelter. Dans le cas contraire,et en fonction des symptômes associés, l’hyper-sécrétion de GH ainsi que le syndrome de Mar-fan sont autant de diagnostics à ne pas laisserpasser. Il convient donc de garder un certainesprit critique en face de cette symptomatologie.

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Les demandes de t i rés à par t sont à adresser auProfesseur Albert Beckers Service d’Endocrinologieclinique, CHU Sart Tilman, Liège, Belgique. email : ALBERT.BECKERS@chu.ulg.ac.be