Les immunosuppresseursLes immunosuppresseurslors des MICI lors des MICI

en pratique libéraleen pratique libérale

Maryan Cavicchi, CréteilMaryan Cavicchi, Créteil

IntroductionIntroduction

En pratique de ville, la prescription de tous les En pratique de ville, la prescription de tous les

immunosuppresseurs y compris l’infliximab est immunosuppresseurs y compris l’infliximab est

possible et même recommandablepossible et même recommandable

Il n’est pas facile de respecter les AMMIl n’est pas facile de respecter les AMM La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le méthotrexate n’ont La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le méthotrexate n’ont

pas l’AMM pour les MICIpas l’AMM pour les MICI

Nécessite donc une bonne information des Nécessite donc une bonne information des

professionnels de santé et des patientsprofessionnels de santé et des patients

Sous réserve d’une surveillance adaptéeSous réserve d’une surveillance adaptée

Un bémol, les colites aiguës gravesUn bémol, les colites aiguës graves

Pourquoi ?Pourquoi ?

Trois grandes circonstances :Trois grandes circonstances : Limiter la prescription de corticoïdes : corticodépendance, Limiter la prescription de corticoïdes : corticodépendance,

récidives fréquentes, récidive rapide après sevrage en récidives fréquentes, récidive rapide après sevrage en

corticoïdescorticoïdes

Mettre en rémission ou la favoriser: corticorésistance, Mettre en rémission ou la favoriser: corticorésistance,

maladies fistulisantes ou maladies chroniques activesmaladies fistulisantes ou maladies chroniques actives

Maladie dont l’évolution risquerait d’être péjorative : atteinte Maladie dont l’évolution risquerait d’être péjorative : atteinte

étendue notamment du grêle, lésions anopérinéales étendue notamment du grêle, lésions anopérinéales

sévères, première poussée grave, risque chirurgical élevé, sévères, première poussée grave, risque chirurgical élevé,

récidive post-opératoire précoce, terrains particuliersrécidive post-opératoire précoce, terrains particuliers

Lesquels et pour qui ?Lesquels et pour qui ?

Maladie de CrohnMaladie de Crohn

Mise en rémission : Méthotrexate, Infliximab, Azathioprine (?), Mise en rémission : Méthotrexate, Infliximab, Azathioprine (?),

6-MP (?)6-MP (?)

Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP, Méthotrexate, Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP, Méthotrexate,

InfliximabInfliximab

RCHRCH

Mise en rémission : Ciclosporine, Infliximab (?)Mise en rémission : Ciclosporine, Infliximab (?)

Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MPMaintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP

Quand ?Quand ?

De plus en plus fréquemment et de plus en plus tôtDe plus en plus fréquemment et de plus en plus tôt

30-50 % des patients après 3 ans d’évolution de la maladie30-50 % des patients après 3 ans d’évolution de la maladie

Validé chez l’enfant dès la première poussée Validé chez l’enfant dès la première poussée

(Markowitz et al., 2000)(Markowitz et al., 2000)

Etude du GETAID en cours pour l’adulte :Etude du GETAID en cours pour l’adulte :

introduction de l’azathioprine au décours de la première introduction de l’azathioprine au décours de la première

pousséepoussée

Azathioprine – 6-MPAzathioprine – 6-MP

Efficacité :Efficacité : autour de 70 % (rémission et sevrage corticoïde)autour de 70 % (rémission et sevrage corticoïde) une fois la rémission obtenue, 5-10 % de rechute par anune fois la rémission obtenue, 5-10 % de rechute par an

Dosage :Dosage : Azathioprine : 2.5 mg/kg/jAzathioprine : 2.5 mg/kg/j 6-MP : 1.5 mg/kg/j6-MP : 1.5 mg/kg/j

Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique pour Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique pour l’azathioprine, en une prisel’azathioprine, en une prise

Durée : supérieure à 4 ans Durée : supérieure à 4 ans (Lemann et al., 2002)(Lemann et al., 2002) Délai d’action : 2-3 mois, on ne parle pas d’échec Délai d’action : 2-3 mois, on ne parle pas d’échec

avant 6 moisavant 6 mois

Surveillance :Surveillance : NFS-plaq par semaine le premier mois puis une fois par NFS-plaq par semaine le premier mois puis une fois par

mois pendant 2 mois puis tous les 3 moismois pendant 2 mois puis tous les 3 mois BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous les mois BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous les mois

pendant 2 mois puis tous les 3 moispendant 2 mois puis tous les 3 mois

Marqueurs : macrocytose, leucopénie, lymphopénieMarqueurs : macrocytose, leucopénie, lymphopénie Coprescriptions à prendre en compte Coprescriptions à prendre en compte

5-ASA : risque théorique de toxicité5-ASA : risque théorique de toxicité Allopurinol : augmente la toxicitéAllopurinol : augmente la toxicité Infliximab : augmentation des 6-TGN Infliximab : augmentation des 6-TGN (Roblin et al., 2003)(Roblin et al., 2003) Vaccins vivants contre-indiquésVaccins vivants contre-indiqués

Azathioprine – 6-MPAzathioprine – 6-MP

Effets indésirables et Risques à long termeEffets indésirables et Risques à long terme

Problème fréquent : 10-20%Problème fréquent : 10-20% Divers : nausées, asthénie, alopécieDivers : nausées, asthénie, alopécie Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 %)Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 %)

Précoce et sévère : déficit en TMPT ?Précoce et sévère : déficit en TMPT ? Modérée et n’importe quandModérée et n’importe quand

Réaction d’hypersensibilité (dans les premières semaines)Réaction d’hypersensibilité (dans les premières semaines) Pancréas :Pancréas :

3-5 %3-5 % Dans les 2 premiers moisDans les 2 premiers mois très rarement sévèretrès rarement sévère

Foie Foie 1 %1 % Hépatite cytolytique, HNR, pélioseHépatite cytolytique, HNR, péliose

Lymphomes : risque faible, Cesame en coursLymphomes : risque faible, Cesame en cours cancer : pas de risquecancer : pas de risque

Que faire en cas de toxicité ?Que faire en cas de toxicité ?

Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques : Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques : 6-MP6-MP

PancréatiquePancréatique Azathioprine et 6-MP interditsAzathioprine et 6-MP interdits MéthotrexateMéthotrexate Lanvis ?Lanvis ?

Hépatique Hépatique Discutée car la physiopathologie est mal comprise (6MMP ?)Discutée car la physiopathologie est mal comprise (6MMP ?) Diminution des dosesDiminution des doses 6-MP possible sous surveillance étroite6-MP possible sous surveillance étroite

Hématologique : Hématologique :

Arrêt du traitement si GB < 3000, PNN < 1500, plaq Arrêt du traitement si GB < 3000, PNN < 1500, plaq

< 100 000< 100 000

si on peut la comprendre, c’est mieuxsi on peut la comprendre, c’est mieux

Déficit en TPMT : Azathioprine et 6-MP interditsDéficit en TPMT : Azathioprine et 6-MP interdits

Polymorphisme TPMT ou pas de dosage : diminution Polymorphisme TPMT ou pas de dosage : diminution

des doses sous surveillance, 6-MP faibles dosesdes doses sous surveillance, 6-MP faibles doses

Que faire en cas de toxicité ?Que faire en cas de toxicité ?

Que faire en cas d’inefficacité ?Que faire en cas d’inefficacité ?

LanvisLanvis®®

6-thioguanine6-thioguanine

Intérêt dans les effets indésirables graves de Intérêt dans les effets indésirables graves de

l’azathioprine et du 6-MP l’azathioprine et du 6-MP (Dubinsky et al., 2001)(Dubinsky et al., 2001)

Dose 20 – 40 mg/j, Dose 20 – 40 mg/j, per osper os

Problème de toxicité hépatique (HNR) dans Problème de toxicité hépatique (HNR) dans

l’expérience américaine l’expérience américaine (Dubinsky et al., 2003)(Dubinsky et al., 2003)

Consensus pour ne plus le prescrire (pour le Consensus pour ne plus le prescrire (pour le

moment ?)moment ?)

MéthotrexateMéthotrexate

Dosage : Dosage : 25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusqu’à rémission25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusqu’à rémission

Puis 15 mg/semainePuis 15 mg/semaine

Efficacité :Efficacité : Crohn: un peu moins bonne que la 6-MP Crohn: un peu moins bonne que la 6-MP (Feagan et al., 2000)(Feagan et al., 2000)

Non recommandé pour la RCHNon recommandé pour la RCH

IM dans les études mais biodisponibilité équivalente en SCIM dans les études mais biodisponibilité équivalente en SC

Durée : inconnue, par analogie avec l’azathioprineDurée : inconnue, par analogie avec l’azathioprine

Délai d’action : 4-6 semainesDélai d’action : 4-6 semaines

Surveillance : NFS-plaq, BH toutes les semaines pendant 1 Surveillance : NFS-plaq, BH toutes les semaines pendant 1

mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 moismois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois

CI : CI : Grossesse, y compris l’hommeGrossesse, y compris l’homme

Insuffisance rénale, respiratoire ou hépatiqueInsuffisance rénale, respiratoire ou hépatique

Coprescriptions à prendre en compte Coprescriptions à prendre en compte Folates : 5 mg une à deux fois par semaineFolates : 5 mg une à deux fois par semaine

Toxicité hématologique augmentée par la triméthoprime, les Toxicité hématologique augmentée par la triméthoprime, les

AINS, les pénicillines, la ciclosporineAINS, les pénicillines, la ciclosporine

Diminue l’absorption de la phénytoïne (DihydanDiminue l’absorption de la phénytoïne (Dihydan®®))

Vaccins vivants contre-indiqués en particulier fièvre jauneVaccins vivants contre-indiqués en particulier fièvre jaune

MéthotrexateMéthotrexate

Effets indésirablesEffets indésirables

Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de

l’injectionl’injection

Réactions allergiquesRéactions allergiques

Toxicité hématologique : peu fréquenteToxicité hématologique : peu fréquente

Pneumopathies interstitielles (3-11%) : toux Pneumopathies interstitielles (3-11%) : toux

chronique, dyspnéechronique, dyspnée

Toxicité hépatique : discuté dans le cadre des MICI Toxicité hépatique : discuté dans le cadre des MICI

(essentiellement rapportée en cas de psoriasis (essentiellement rapportée en cas de psoriasis

sévère)sévère)

Que faire en cas de toxicité ?Que faire en cas de toxicité ?

Penser à la supplémentation en acide folique Penser à la supplémentation en acide folique

Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si

possiblepossible

Pas d’efficacité reconnue en dessousPas d’efficacité reconnue en dessous

La voie orale n’est sans doute pas la solutionLa voie orale n’est sans doute pas la solution

Arrêter et remplacerArrêter et remplacer

Ciclosporine oraleCiclosporine orale

Dosage : 5 mg/kg/jDosage : 5 mg/kg/j Dans les suites de la voie IV dans le cadre des CAG Dans les suites de la voie IV dans le cadre des CAG

ou d’emblée dans les formes chroniques actives (?)ou d’emblée dans les formes chroniques actives (?) Efficacité :Efficacité :

75-80 % de mise en rémission des formes graves par voie IV75-80 % de mise en rémission des formes graves par voie IV Réponse probablement proche par voie oraleRéponse probablement proche par voie orale Pourcentage élevé de colectomie à distance : 58 % à 7 ans Pourcentage élevé de colectomie à distance : 58 % à 7 ans

(Campbell et al., 2005)(Campbell et al., 2005) Intérêt de la forme orale dans les colites chroniques actives Intérêt de la forme orale dans les colites chroniques actives

en cours d’évaluationen cours d’évaluation Orale, en deux prises, NéoralOrale, en deux prises, Néoral®® Durée : 3-6 mois, Durée : 3-6 mois, a prioria priori pas en entretien pas en entretien Délai d’action : quelques joursDélai d’action : quelques jours

SurveillanceSurveillance Créatininémie, magnésémie et cholestérolémie avant traitementCréatininémie, magnésémie et cholestérolémie avant traitement Créatininémie, NFS-plaq en cours de traitementCréatininémie, NFS-plaq en cours de traitement Ciclosporinémie discutée mais souhaitable (résiduelle entre 150 et Ciclosporinémie discutée mais souhaitable (résiduelle entre 150 et

250 ng/ml)250 ng/ml)

CI : insuffisance rénaleCI : insuffisance rénale Coprescription à prendre en compte Coprescription à prendre en compte

Vaccins vivants contre-indiquésVaccins vivants contre-indiqués Immunosuppresseurs et risque infectieux : Bactrim forte 3/semaine Immunosuppresseurs et risque infectieux : Bactrim forte 3/semaine

ou Pentacarinat tous les moisou Pentacarinat tous les mois Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques, pristinamycine : Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques, pristinamycine :

augmentent la concentration sanguine de ciclosporineaugmentent la concentration sanguine de ciclosporine

CiclosporineCiclosporine

Effets indésirablesEffets indésirables

Moins Moins per osper os que IV que IV ConvulsionsConvulsions Insuffisance rénale : dose-dépendante et en général Insuffisance rénale : dose-dépendante et en général

réversibleréversible Paresthésies, TremblementsParesthésies, Tremblements HypertrichoseHypertrichose GingiviteGingivite HTAHTA CéphaléesCéphalées Anomalies du bilan hépatiqueAnomalies du bilan hépatique HyperuricémieHyperuricémie

Que faire en cas de toxicitéQue faire en cas de toxicité

S’assurer de l’absence d’interactions S’assurer de l’absence d’interactions

médicamenteusesmédicamenteuses

Diminuer les dosesDiminuer les doses

ArrêterArrêter

InfliximabInfliximab

Dosage : 5 mg/kg/perfusionDosage : 5 mg/kg/perfusion

Rythme des perfusionsRythme des perfusions Maladie fistulisante ou mise en rémission : S0, S2, S6Maladie fistulisante ou mise en rémission : S0, S2, S6

Entretien : toutes les 8 semainesEntretien : toutes les 8 semaines

IV sur deux heuresIV sur deux heures

Durée : inconnueDurée : inconnue

Délai d’action : quelques jours à quelques semainesDélai d’action : quelques jours à quelques semaines

InfliximabInfliximab

SurveillanceSurveillance Initialement : Dépistage d’une tuberculose active ou latente, Ac Initialement : Dépistage d’une tuberculose active ou latente, Ac

antiADN, sérologies des hépatites et VIHantiADN, sérologies des hépatites et VIH Avant chaque perfusion : NFS-plaq, BH, créatininémie, Avant chaque perfusion : NFS-plaq, BH, créatininémie, ββHCGHCG Ac-antiADN régulièrementAc-antiADN régulièrement

CICI GrossesseGrossesse Infection sévère évolutive ou de moins de 3 moisInfection sévère évolutive ou de moins de 3 mois Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe III et IV de NYHA)Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe III et IV de NYHA)

Coprescription à prendre en compte Coprescription à prendre en compte Vaccins vivants CIVaccins vivants CI Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet « synergique », Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet « synergique »,

en partie parce qu’ils diminuent la formation d’Ac anti-infliximaben partie parce qu’ils diminuent la formation d’Ac anti-infliximab

Infliximab et tuberculoseInfliximab et tuberculose

Recommandations de l’AFSSAPSRecommandations de l’AFSSAPS InterrogatoireInterrogatoire

IDR (10 UI tuberculine ou 5 UI TubertestIDR (10 UI tuberculine ou 5 UI Tubertest®®))

RPRP

Tuberculose active : QSTuberculose active : QS

Tuberculose latenteTuberculose latente PIT : virage ou IDR > 5 mm après contact avec une personne PIT : virage ou IDR > 5 mm après contact avec une personne

infectéeinfectée

Sujets à fort risque de réactivation : passé tuberculeux avant Sujets à fort risque de réactivation : passé tuberculeux avant

1970 ou traités insuffisamment, contact avec personne 1970 ou traités insuffisamment, contact avec personne

infectée, IDR > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans), séquelles infectée, IDR > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans), séquelles

tuberculeuses importantes sans certitude de stérilisationtuberculeuses importantes sans certitude de stérilisation

Effets indésirablesEffets indésirables

6% d’effets indésirables sévères, 0.8 % de décès imputables à 6% d’effets indésirables sévères, 0.8 % de décès imputables à

l’Infliximab l’Infliximab (Colombel et al., 2004)(Colombel et al., 2004)

Liés aux Ac anti-infliximabLiés aux Ac anti-infliximab Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (4-5 %) : Fièvre, Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (4-5 %) : Fièvre,

frissons, rash cutané, dyspnée, oppression thoracique, frissons, rash cutané, dyspnée, oppression thoracique,

hypotension voire chochypotension voire choc

Hypersensibilité retardée (2-3 %) : œdème, urticaire, arthralgies, Hypersensibilité retardée (2-3 %) : œdème, urticaire, arthralgies,

myalgies, céphaléesmyalgies, céphalées

Infections bénignes (8-35 %) ou sévères (3 %) (sepsis grave, Infections bénignes (8-35 %) ou sévères (3 %) (sepsis grave,

tuberculose, histoplasmose, pneumocystose...)tuberculose, histoplasmose, pneumocystose...)

Lupus induit : très rare et réversible mais Ac antiADN fréquents Lupus induit : très rare et réversible mais Ac antiADN fréquents

(10-25 %)(10-25 %)

Syndromes de démyélinisation et neuropathies : raresSyndromes de démyélinisation et neuropathies : rares

Modalités pratiquesModalités pratiques

En ambulatoire, GHS dédiéEn ambulatoire, GHS dédié

Bolus de 200 mg d’HSHC si le patient n’est pas sous Bolus de 200 mg d’HSHC si le patient n’est pas sous

immunosuppresseursimmunosuppresseurs

Surveillance pendant la perfusion et deux heures Surveillance pendant la perfusion et deux heures

aprèsaprès

Température, pouls, tension toutes les 30 minTempérature, pouls, tension toutes les 30 min

Que faire en cas de toxicitéQue faire en cas de toxicité

En cas de réaction pendant la perfusionEn cas de réaction pendant la perfusion

Réaction grave : stopRéaction grave : stop

Réaction peu sévère : Réaction peu sévère :

Arrêter temporairement ou ralentir la perfusionArrêter temporairement ou ralentir la perfusion

AtaraxAtarax®® 25-50 mg et 40 mg de prednisone 25-50 mg et 40 mg de prednisone per osper os

Reprendre à débit progressivement croissant si Reprendre à débit progressivement croissant si

disparition des symptômesdisparition des symptômes

Grossesse et ImmunosuppresseursGrossesse et Immunosuppresseurs

Methotrexate : strictement contre-indiqué chez la femme et Methotrexate : strictement contre-indiqué chez la femme et

chez l’homme, délai de 3 mois après interruptionchez l’homme, délai de 3 mois après interruption

Azathioprine – 6-MP chez la femme: la grossesse est possible Azathioprine – 6-MP chez la femme: la grossesse est possible

mais en discuter avec la patientemais en discuter avec la patiente

La 6-MP chez l’homme :La 6-MP chez l’homme : A fait l’objet d’articles contradictoiresA fait l’objet d’articles contradictoires

Etude rétrospective de l’équipe de Present Etude rétrospective de l’équipe de Present (Francella et al., 2003)(Francella et al., 2003)

Ciclosporine : la grossesse est possible mais il s’agit d’un Ciclosporine : la grossesse est possible mais il s’agit d’un

traitement court, dans une période active de la maladie et le traitement court, dans une période active de la maladie et le

problème ne se pose généralement pasproblème ne se pose généralement pas

Infliximab : contre-indication en cas de grossesse mais de plus Infliximab : contre-indication en cas de grossesse mais de plus

en plus de données récentes laissent penser qu’il n’y a pas de en plus de données récentes laissent penser qu’il n’y a pas de

risque particulierrisque particulier

ConclusionConclusion

L’évolution de la prise en charge des MICI passe L’évolution de la prise en charge des MICI passe

indéniablement par une prescription plus large et plus précoce indéniablement par une prescription plus large et plus précoce

des immunosuppresseurs et à une diminution nette des des immunosuppresseurs et à une diminution nette des

hospitalisations et donc à une prise en charge accrue en libéralhospitalisations et donc à une prise en charge accrue en libéral

L’amélioration de la qualité de vie des patients qui répondent L’amélioration de la qualité de vie des patients qui répondent

aux immunosuppresseurs est considérable, contrebalançant aux immunosuppresseurs est considérable, contrebalançant

les précautions d’usage et la surveillanceles précautions d’usage et la surveillance

La connaissance des effets indésirables et de leur gestion ainsi La connaissance des effets indésirables et de leur gestion ainsi

qu’une bonne information et une responsabilisation des qu’une bonne information et une responsabilisation des

patients est essentiellepatients est essentielle

La formation des médecins généralistes m’apparaît également La formation des médecins généralistes m’apparaît également

souhaitable dans ce cadresouhaitable dans ce cadre