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1
• Houssem BAGHOUS
CHU MUSTAPHA PACHA
Les inhibiteurs du SGLT2 en pratique Cas de la Canagliflozine
Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
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Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
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Le rein dans la physiopathologie du diabète sucré
4 Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.
Le rein : rôle clé dans l’homéostasie glucidique
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Néoglucogenèse rénale : 20 % production de glucose Filtration rénale de glucose : 180 g/j de filtration glomérulaire réabsorption rénale de glucose : o[GLU]
SGLT2 dans le diabetes de type 2 :
6
Dans le diabète de type 2 : Surexpression des SGLT2 et des GLUT2 au niveau tubulaire ↑ capacité de réabsorption du Glucose (Tmax ↑) Absence de glycosurie à des niveaux élevé de glycémie Moins de glucose éliminé → aggravation de l’hyperglycémie
Inhibition du SGLT 2: déviation de la Tmax vers la gauche favorisant l’élimination de l’excès de glucose
Les inhibiteurs du SGLT2
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Glycosurie familiale rénale : •Anomalie tubule rénale caractérisée une glycosurie isolée persistante ( > 100 g/j ) sans hypoglycémie . •Liée à une mutation du gène codant SGLT2 , SLC5A2 •Profil patient : asymptomatique ,sans diabète ,sans obésité et sans altération de la fonction rénale
Blocage pharmacologique SGLT2 •Inhibition des SGLT2 dans le TCP •Pas d’effet direct sur le pancréas ,le foie ou le tissu adipeux •Traitement oral
Spectre des i-SGLT2 •Canagliflozine (03/2013) •Dapagliflozine (01/2014) •Empagliflozine (08/2014) •Ertagliflozine
“Apple Trees to Sodium Glucose Co-Transporter Inhibitors”
Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
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Actions des i-SGLT2
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Effets métaboliques des SGLT2 : réduction modérée mais persistante de l’HbA1c
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415. 9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.
oi-SGLT2 en monothérapie : ↓ HbA1c de 0.6-1 %
oEn association : •i-SGLT2 + Met = ↓ A1c ~ 0.7 % •i-SGLT2 + SH = ↓ A1c ~ 0.6 % •i-SGLT2 + i-DPP4 = ↓ A1c ~ 0.5 % •i-SGLT2 + insuline basale = ↓ A1c ~ 0.6-1 %
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Réduction A1c Risque hypoglycémique
Canagliflozine Vs Glimepiride
W.T Cefalu .Lancet 2013
SGLT2 et réduction pondérale : perte de poids en monothérapie et en association
Perte de poids de 2.5 kg en Moyenne .
Perte de poids plus importante dans l’association Met-i-SGLT2 .
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415. 9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.
SGLT2 et risque hypoglycémique : très faible risque hypoglycémique
Absence d’hypoglycémie en monothérapie ou en association avec la Met , incretines . Potentialisation du risque hypoglycémique des SH et de l’insuline
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415. 9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.
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SGLT2 et effets indésirables :
Lytvyn et al . Circulation. 2017
Cardio et Réno-protection avec les SGLT-2i
15 Heerspink HJ. et al. Circulation. 2016
i-SGLT2 et hémodynamique glomérulaire
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Diabète → hyperglycémie oDilatation artériole afférente oHyperpression glomérulaire
i-SGLT2 o Vasoconstriction artériole afférente o ↓ pression glomérulaire + hyperfiltration
BSRA o Vasodilatation artériole efférente o↓ pression glomérulaire + hyperfiltration
SGLT2 + BSRA o Normalisation de la P. glomérulaire oProtection rénale
Les SGLT-2i et “Thrifty Substrate” Hypothesis
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Hyperglycémie → activation NHE → ↑ *Na++c → ↑ *Ca2++c → ↓ *Ca2++m → ↓ATP +↑ROS → IC i-SGLT2 → ↑ *Ca2++m → ↑ATP
i-SGLT2 → ↓ GLY → ↓ rapport insuline/glucagon → lipolyse → ↑ ́β-OH-butyrate = •Meilleur rendement Energétique + ↓ MO2 •Inhibition du stress oxydatif •Effet stabilisateur potentiel Mb …..anti arythmie
Vettor R. Diabetologia 2017 Ferrannini E . DiabCare 2016
Plan
● Introduction :
▶ Rein et homéostasie glucidique
▶ SGLT-2 chez le diabétique
▶ Les inhibiteurs du SGLT2
● i-SGLT2 :
▶ Effets métaboliques
▶ Effets secondaries
▶ Protection renale et cardiovasculaire
● Evidence clinique : étude Canvas +++
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EMPA-REG OUTCOME 2016
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Les inhibiteurs du SGLT2 : d’abord l’Empagliflozine
Median Duration of Follow-up
Cardiovascular Outcome Trial Update in Diabetes: New Evidence, Remaining Questions Curr Diab Rep (2017) 17:67 Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28
Empagliflozin 10 mg
Empagliflozin 25 mg
Placebo
CVC A1c 7-10.0%
N = 7,020
Primary Endpoint
R EMPA-REG OUTCOME7
CVC death nonfatal MI, or nonfatal stroke
Randomization Year 1 Year 2 Year 3
Months
7
6
5
4
3
2
1
0
Pat
ien
ts w
ith
eve
nt
(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Placebo
Empagliflozin
HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) P = 0.0017
N = 7020
35%
6
5
4
3
2
1
0
Pat
ien
ts w
ith
eve
nt
(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Placebo
Empagliflozin
HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) P < 0.0001 38%
7
8
9
Months
CV death
Hospitalization for heart failure
Etude CANVAS : design et caractéristiques de la population
● 10 142 sujets diabétiques à haut risque CV (Etude CANVAS + CANVAS-R)
● Randomisés entre Canagliflozine (100 ou 300 mg/jour) et placebo
● Suivi médian de 118,2 semaines
● Critère principal composite : décès CV, IDM ou AVC non fatal
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PRIMARY CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke
SECONDARY All-cause mortality CV death
EXPLORATORY Nonfatal MI
Nonfatal stroke Hospitalization for HF
Hospitalization for HF or CV death Total hospitalizations
Albuminuria progression Albuminuria regression
Renal composite : 40% reduction in eGFR, end-stage renal disease, or renal death
Critères d’inclusion : ▶ DT2 ≥ 30 ans +MCV
ou ≥ 50 ans + 2 FDRCV
▶ HbA1c = 7 - 10.5 %
▶ DFG ≥ 30 ml/mn/1.73m²
Design de l’étude
Caractéristique de la population
Canagliflozin (n=5795)
Placebo (n=4347)
Mean age, y 63 63
Female, % 35 37
Mean duration of diabetes, y 14 14
Hypertension, % 90 91
Heat failure (NYHA I-III), % 14 15
Cardiovascular disease, % 65 67
Effets de la Canagliflozine sur les FDR
POIDS
HbA1c PAS
Résultats sur les critères primaire et secondaires
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Critères Canagliflozine
(n = 5 795) Placebo
(n = 4 347) HR (IC95) HR (IC95)
Décès CV, IDM ou AVC, non fatal 26,9 31,5 0,86 (0,75-0,97)
Décès CV 11,6 12,8 0,87 (0,72-1,06)
IDM non fatal 9,7 11,6 0,85 (0,69-1,05)
AVC non fatal 7,1 8,4 0,90 (0,71-1,15)
IDM fatal ou non 11,2 12,6 0,89 (0,73-1,09)
AVC fatal ou non 7,9 9,6 0,87 (0,69-1,09)
Hospitalisation toutes causes 118,7 131,1 0,94 (0,88-1,00)
Hospitalisation pour ins. cardiaque 5,5 8,7
Décès CV ou hospitalisation pour ins. cardiaque 16,3 20,8 0,78 (0,67-0,91)
Décès toutes causes 17,3 19,5 0,87 (0,74-1,01)
Progression de l’albuminurie 89,4 128,7
40% de réduction du DFGe, dialyse ou décès de cause rénale
5,5 9,0 0,60 (0,47-0,77)
0,5 1,0 2,0
En faveur de canagliflozine En faveur du placebo
0,67 (0,52-0,87)
0,73 (0,67-0,79)
Inhibiteurs du SGLT-2 et insuffisance cardiaque
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Zinman B et al. N Engl J Med 2015
Risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque
No. à risque
Mois
Évèn
eme
nts
(%
)
Placebo
Empaglizogin
Neal B et al. N Engl J Med 2017
CANVAS EMPAREG
Canagliflozine et protection rénale
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Albuminurie Critère composite: ↓ 40% DFG ,IRCT et mort rénale
•Réduction de l’albuminurie et sa progression •Réduction du déclin du DFG et le passage vers l’IRCT
Neal B et al. N Engl J Med 2017
CANVAS : Augmentation du nombre d’amputation
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EI (taux d‘évènements/ 1 000 patients, année)
Canagliflozine Placebo p
Amputations 6,3 3,4 < 0,001
Fractures (adjudiquées)
Toutes
Suite à traumatisme mineur
15,4 11,6
11,9 9,2
0,02 0,06
Evènements veineux
thrombo-emboliques 1,7 1,7 0,63
Infections génitales (femmes) 68,8 17,5 < 0,001
Infections génitales (hommes) 34,9 10,8 < 0,001
100
80
40
60
0
20
Incidence (par 1000 patients sur 5 ans)
Amputation
15 more patients
5 au dessus chevilles
10 orteils/avant pied
Placebo
Canalgliflozine
Neal B et al. N Engl J Med 2017
i-SGLT2 et amputation : données du FAERS
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US Food and Drug Administration (FDA) adverse event Reporting System
G.P .Fadini .Lancet Diabetes Endocrinol 2017
Données FAERS jusqu’au 31/03/2017 : 9 217 555 effets secondaires reportés
66 amputations associées aux i-SGLT2
57 (86%) sur 66 ,associées à la CANA
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Les conclusions de l’étude CANVAS
28 Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment Standards of Medical Care in Diabetes—2017
i-SGLT2 : un nouveau positionnement dans les algorithmes de prise en charge du DT2
Conclusion :
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Les objectifs de la prise en charge du diabète de type 2 :
o Améliorer le contrôle glycémique pour réduire les complications microvasculaires .
o Normaliser les FDR d’événements et de maladies cardiovasculaires .
Dans la personnalisation de l’approche médicale en prenant en considération ce risque CV , les i-SGLT2 avec des preuves solides en matière de protection rénale et cardiaque ,devraient être les thérapeutiques de première ligne chez les DT2 à haut risque (MCV ,IC,MRC) .
Les données cliniques futures vont clarifier le lien entre i-SGLT2 et amputations ,ainsi que les populations à risque .
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Merci de votre attention