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Les médicaments du remodelage osseux et de
l’ostéoporose
PCEM2 2006-2007
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe fémininRéduction activité physique
Vitamines D
Médicaments
Les vitamines D
ColécalciférolVitamine D3)
Ergocalciférol(Vitamine D2)
Calcifédiol(1-OH D3)
Calcitriol(1,25-OH D3)
Foie
Rein
Cholestérol
Prévitamine D3Peau, UV
Alimentation Ergostérol(provitamine D2)
Alfacalcidol
(1)OH
OH(25)
PTHOestrogènes
Les vitamines D
• Vitamines D naturelles– Ergocalciférol: Stérogyl°– Colécalciférol: Uvédose°
• Vitamines D3 hydroxylées– 25(OH)D3: Dédrogyl°– 1alpha(OH)D3: Un-Alpha°– 1,25(OH): Rocaltrol°
• Vitamines D3+calcium
– Carences en vitamine D
– Ostéomalacie, Insuffisance rénale
– HyperPTH de insuffisance rénale
– Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants
– Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence
Vitamine D + Calcium
• Pharmacodynamie (vit D)– Augmente la synthèse des calbindines et
absorption intestinale du calcium– Augmente synthèse des phosphatases
alcalines et absorption des phosphates– Inhibe la sécrétion de PTH
• Action indirecte: élévation Calcémie• Action directe: gène codant pour PTH
Vitamine D + Calcium
• Effets indésirables– Troubles digestifs: constipation, flatulence,
nausées…– Surdosage:(traitement prolongé à forte dose)
• Hypercalciurie ou hypercalcémie • Nausées, vomissements• Polyurie, polydipsie• Hypertension artérielle• Calcifications artérielles…
Vitamine D + Calcium
• Interactions médicamenteuses– Liées au Calcium
• Biphosphonates: diminution absorption• Cyclines: complexe insoluble• Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie• Digitaliques: troubles du rythme
– Liées à la vitamine D• Phénytoïne: inhibition métabolisme D3• Association à autres spécialités contenant vit D
Vitamine D + Calcium
• Contre-indications– Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase
calcique– Immobilisation prolongée– Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe fémininRéduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Les biphosphonates
• Alendronate, Fosamax°• Etidronate, Didronel°• Risédronate, Actonel°• Tiludronate, Skelid°• Pamidronate, Aredia°• Zolédronate, Aclasta°• Ibandronate• Clodronate
P C
O
P
O
O
OH
HO
HO
R1
R2
Na + 3H2O
Les biphosphonates
• Pharmacodynamie– Incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite – Inhibition de l’activité des ostéoclastes– Inhibition de la résorption osseuse induite par
la parathormone ou spontanée– Augmentation de la densité osseuse
Les biphosphonates• Pharmacocinétique
– Absorption: Administration A JEUN• Biodisponibilité faible: 1-5%• Diminuée par:
– repas, café, jus d’orange:– Médicaments contenant du calcium, anti-acides
– Diffusion• ½ vie plasmatique courte: • ½ vie osseuse longue: plusieurs années
– Métabolisme: aucun– Élimination
• Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère
Les biphosphonates• Effets indésirables
– Gastro-intestinaux• Ulcère oesophagien, sténoses (mode d’administration)• PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine)• Constipation, flatulence, douleurs abdominales
– Musculo-squelettiques• Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires• Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction
dentaire car cicatrisation retardée)– Neurologiques
• Céphalées– Métaboliques
• Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement)– Immunitaires
• Hypersensibilité: urticaire, angioedème• Syndrome pseudo-grippal
Les biphosphonates• Utilisations
– Ostéoporose • post-ménopausique
– Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate)
– Traitement curatif en cas de fracture (étidronate)
• Cortisonée (Étidronate, alendronate)
– Maladie de Paget • étidronate, risédronate• Pamidronate, tiludronate, zolédronate
– Métastases osseuses
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe fémininRéduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Ranélate de Strontium
-+
Ranélate de Strontium
• Augmente la formation osseuse:– Réplication des ostéoblastes– Production de collagène
• Inhibe la résorption osseuse– Diminue la différentiation des
ostéoclastes
• Ne se substitue pas au calcium– Adsorption à la surface d’un
cristal osseux normal
Ranélate de Strontium• Pharmacocinétique
Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique »
– Absorption:• Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou
les antiacides• Prise à distance des repas (le soir de préférence)• Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines
– Distribution• VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os)• ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?)
– Métabolisme: aucun– Elimination:
• rein et foie• Surveillance fonction rénale
Ranélate de Strontium• Effets indésirables
– Gastro-intestinaux:• Nausées, diarrhées
– Neurologiques• Céphalées, • Troubles de la mémoire, crises convulsives
– Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42)
– Cutanés• Dermatites, eczéma
– Biologiques• Augmentation transitoire des CPK
Ranélate de Strontium
• Indications / utilisations– Ostéoporose post-ménopausique pour réduire
le risque de fractures vertébrales et de hanche
– Études SOLI et TROPOS • Diminution du risque de nouvelle fracture
vertébrale sur 3 ans de traitement:– Diminution du risque relatif: 40%– Diminution du risque absolu: 9.7%– NNT: 10
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe fémininRéduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Ranélate de Strontium
-+
Parathormone
+
Analogues de la parathormone
• Une seule molécule– Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence
active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34))
• Pharmacodynamie– Stimulation activité ostéoblastes: augmente
l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire et cortical
– Métabolisme phospho-calcique• Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca• Augmente excrétion rénale du phosphate
Tériparatide
• Pharmacocinétique– Absorption
• Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-cutanée
– Distribution• ½ vie: 1 heure
– Métabolisme ?– Elimination: hépatique et rénale
• CI insuffisance rénale sévère
Tériparatide• Effets indésirables
– Liés au mode d’administration• Douleur, érythème, hématomes
– Dysimmunitaires• Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème• Production d’anticorps: 2.8%
– Musculo-squelettiques• Myalgies, arthralgies
– Métaboliques• Hypercalcémie (autres hypercalcémiants,
digitaliques)• hyperuricémie
Tériparatide• Indications/Utilisation
– Ostéoporose post-ménopausique avérée• Réduction des fractures vertébrales• Contre-indications:
– maladie de Paget– Tumeurs osseuses primitives ou secondaires– Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines
– Utilisation• Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois)• Supplémentation calcium et Vit D
– Remboursement• Femmes présentant au moins 2 fractures
vertébrales• Médicament d’exception
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe fémininRéduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Ranélate de Strontium
-+
Parathormone
+
Oestrogènes
-
Les médicaments hormonaux
• Les oestrogènes– Effets « anti-ostéoporose »
• anabolisants et trophiques (inhibition de la résorption osseuse)
• « activent » la vitamine D
• Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose– Les THS (risque accru de K sein et utérus)– Les modulateurs sélectifs du récepteur des
oestrogènes (SERMs)
Les SERMs: raloxifène• Pharmacodynamie
– Action agoniste des récepteurs estrogènes• Os
– Freine la résorption osseuse– Augmente l’absorption du calcium (effet indirect)
• Métabolisme du cholestérol– Réduction du LDL cholestérol (effet modéré)
– Action antagoniste• Sein et utérus
– Pas de risque accru de cancer démontré
• Facteurs de la coagulation– Risque modéré d’accidents thromboemboliques
Les calcitonines• Différents types
– Humaines: Cibacalcine°– Saumon: Calsyn°, Miacalcic°
• Mécanismes d’action (calciotrope)– Inhibition de activité ostéoclastique– Inhibition résorption tubulaire du Calcium
• Effets indésirables– Douleurs abdominales, diarrhées…– Eczéma– Syndrome pseudo-grippal
• Utilisations– Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation– Maladie de paget– Hypercalcémie d’origine maligne
Ostéoporose médicamenteuse• Héparines
– Non fractionnées et HBPM ostéoclastes, synthèse collagène
• Corticoïdes– Effet temps (dose) dépendant– Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois
• Antiépileptiques– Phénobarbital, phénytoïne
• Thiazolidinediones (rosiglitazone)– Augmentation du risque fracturaire
• Analogues LH-RH (leuproréline)– Inhibe la sécrétion des oestrogènes– Traitement de endométriose
• Médicaments de infection VIH– Rôle du médicament et/ou du virus